DE1643005A1 - 15,16ss-Methylen-testosterone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

SCHERING AG Pat ent abt ellung

16A3005

15»16ß-Methyleh-testosterone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft das 15_fI6ß-Methylentestosteron und seine Ester der allgemeinen Formel .

worin R Wasserstoff oder einen physiologisch verträglichen Acylrest darstellt und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise

a) das entsprechende 17-Ketosteroid - gewünschtenfalls unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe - reduziert und gegebenenfalls die mitreduzierte Ketogruppe in 3-Stellung zurückoxydiert und, je nach¹ dem letztlich gewünschten Endprodukt, gegebenenfalls die 17-ständige Hydroxygruppe verestert oder

b) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teilformel

TOS

3/ 1894

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SCHERING AO - 2 -

worin i^*⁴^ eine Δ - oder Δ -Doppelbindung und X ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrafaydropyranylrest bedeutet, in 17-5teilung reduziert und die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach Abspaltung eines anwesenden Acyl- bzw, Tetrahydropyranylreßtes, oxydiert und, gegebenenfalls vor Abspaltung eines Tetrahydropyranylrestea oder nach Oxydation der 3-Hydroxygruppe, die anwesende 17-Hydroxygruppe gewünschtenfallo acyliert
oder

c) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teilformel

worin Y «. 0,

oder <C und ^{a eia} Wasserst of fat on, OR

einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, nach a) oder

*■■ *

b) umsetzt und eine Δ -Doppelbindung einfuhrt·

Zur Veresterung kommen alle in der Steroldchemie üblicherweise angewandten Säuren bzw. reaktionsfähigen Derivate dieser Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren Bind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatiache Carbonsäuren. Weitorhin können dio Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxy¹-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatiach-aliphatiocho und heterocyclische Säuren, die

XMX--^ -109815/1894 "*■³ "BAD ORIGINAL

SClIiiiiliiG AG - 3 -

ebenfalls cubutituiert sein können. Als bevorzugte Säuren sei gh beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthßäure, Undecylsäurs, Trinethylessigsäure, Mönochloressigsäure, Dichlorecsigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. ä., ferner die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie Phosphor- und Schwofelsäure.

Die neuen Verbindungen v/erden durch Beduktion der 17-ständigen Λ Ketogruppe von 15,16ß-I'Iethylen-17~ketosteroiden (herstellbar gemäss der deutschen Patentanmeldung P 15 93 500.9) und gewünschtenfalls nachträgliche Veresterung der erhaltenen 17-Ole hergestellt. Die Reduktion kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien die Umsetzungen mit gemischten Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und Natriumborhydrid.

Als Ausgangsverbindungen eignen sich beispielsweise 15»16S-Methylen-17-ketosteroide, die im A-Eing bereits die gewünschte Δ -3 -Ketostruktur enthalten·.

Je nach Art des angewandten Reduktionsmittels kann bei der Reduktion ein ungeschütztes 3-Keton teilweise mitreduziert werden, das dann anschliessend wieder zurückoxydiert werden muss. Es kann daher zweckmässig sein, die 3-ständige Ketogruppe vor der Reduktion beispielsweise durch Ketalieierung, Enamin-, Enolather-.oder

Enö.lesterbildung zu schützen.

• ι _{f s n}, BAD OWGINAL

JiISRIIiG AG

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Ss ist natürlich auch möglich, die letztlich geväin sehte Δ -3-Ketogruppierung im Α-Ring erst nach erfolgter Reduktion der 17-ständigen Ketogruppe einzuführen. So kann man beispielsweise nach Reduktion der 17-Ketogruppe im 15»16ß-Hethylen-A^-androsten~3ß-ol-17-o3i-3-tetrahydro~ pyranyläther die entstandene 17ß-Hydroxygruppe verestern, den Tetrahydropyranyläther in 3-Steilung hydrolytisch spalten und den erhaltenen 15,16ß-.Methylen-A^-androsten-3ß,17ß-diol-17-ester in 3-Stellung nach Oppenäuer oxydieren. Die Reaktionsfolge sei anhand eines Reaktionsschemas erläutert:

R as Acyl

THP = Tetrahydropyranyl

BAD ORIGINAL

Sin anderer Weg führt vom 15_tl6ß~Hirttiylen-5/3-.androstan.-3,17~clion-3~äthylerLketal U¹OGi' die Reduktion der 17-Ketogruppe, Spaltung des 3-Atliylenketa.ls, wahlweise Veresterung der 17-Hydrozygruppe und Einführung eines Δ -Doppelbindung zum 15>16ß"Kiethylentesto8teron« Die Uiasietzun.gen erfolgen nach folgendem Schema:

OR

Die Einführung der Δ -Doppelbindung geschieht in an sich bekannter V/eise, beispielsweise durch chemische oder mikrobiologische Dehydrierung oder durch Bromierung, gefolgt von einer Dehydrobromierung .

1 0 ·

»i 9 h-

BAD

1645OOSu

Die erfindungr.gejnäß herstellbaren Verbindungen oind dürpli eine überraschend hoho androgene Wirkung auogeseichnet, die aolbat noch die deα Testogteronpropionats übertrifft. jDarüberhinaua besitzen die Verfahrense.rzeußniase au oh starke anabol β Wirksamkeit. · . ...,_■ .

Dio Wirkstoffe, können mit geeigneten Zusätzen beispielsweise zu .inträmusculEi.r applizierbaren öligen Injektionslösuig en verarbeitet werden. .. . ......... .._.."■

In der oedizinischen Praxis sind; die erfindungsgemäßen Arz- . neimittal beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten, die. durch endogenen Androgenmangel bedingt sind, geeignet. Haupt» anwondungsgebiet dos 15,16ß~Methylentestosteröns und seiner Ester ist'die Behandlung folgender Krankheiten:

Beim Manns Hypo.gonadiD.mus,, Sterilität, Pote.nzstörungen, Klimakterium virile,, Her zbesohwerden, pektanginöse. Störungen, ™ .depressive Zustände, Altersprur.itus_r reduzierter Allgeineinzustand bei EiweißVorarmung, Kachexie». zur OperationsvorbeT. . reitung und -nachbehandlung, Leberzirrhose, '.OateopproBei . "verzögerte Prakturheilung·, ..*..-. ^" :__... ,

Bei der Prau: Mammakarzinom, Genitalkarzinom_r Klimakterium, Mastopathia ohroriica cystioa, Frigidität, " ·

BAD

SCHEBING AG - 7 - '

Aus den Lösungen, von 3 g 15ll6ß-Methylen-A 17-on (hergestellt aus Δ^* -Andrestadien-3ß-ol-17-on durch Methylenierung mit Dirnethylmethylensulfoniumoxid) in 100 ml Bensol bzw. von 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol ^Kwird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt* Die erkalteten Lösungen werden vereinigt und nach Zugabe von 20 ml Dihydropyran 24 Stunden gerührt. Dann neutralisiert man die p-Toluolsulfonsäure durch Eintragen von Natriumbicarbonat, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und erhält nach dem Eindampfen 3,8 g 15,i6ß-Methylen-A*-andro8ten-3ß-ol-I7-on·- 3-tetrahydropyranyläther·

3,7 g 15,16ß-Methylen-A^-androsten-3ß-ol-17-on-3-tetrahydro-. pyranyläther löst man in 200 ml Tetrahydrofuran, trägt unter Rühren-760 mg LiAlIK ein und rührt eine Stunde nach und zerstört Überschüssiges Reduktionsmittel duroh Zugabe von Essigester. Dann wird mit Äther verdünnt, aotirmals mit Kalilauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 3,6 g 15|l6ß-Methylon-A^-androBten-3ß,17ß-diol-3-tetrahydropyranyläther, die man in einer Misohung aus 20 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid löst und Über Nacht stehen läßt. Man führt dann eine Eiswaseerfällung durch, löst das erhaltene Rohprodukt in 250 ml Äthanol und 10 ml Wasser und erwärmt nach Zugabe Von 3 ml konzentrierter Salzsäure 1/2 Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad. Durch

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Eiswaesevfallung isoliert man ein Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselßel gereinigt wird. Ea werden 2,6 g l?,16ß-I'Iethylen-A -androoten-3ß,17ß-diol-17~propionat erhalten,

2»6 g lS

werden in 20 ml Toluol und 2,5 ml Cyclohexanon gelöst. Dann werden 5 ml Toluol abdestilliert und 0,13 g Aluminium! eopr ο pylat in 2 ml Toluol zugegeben. Man erhitzt 30 Minuten zum Sieden, schüttelt nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 1 #-iger Schwefelsäure und dann mit 0,5 jS-iger Sodalösung aus und wäscht mit Wasser neutral. Den naoh dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel· Man erhält 1,85 g 15|16ß-Methylen-A -androeten-lTß-ol-J-on-lT-propionat vom Schmelzpunkt 132,5 - 134 ⁰C, =

Beispiel 2

12,5 g 15,16ß-Methylen-5ß-androstan-3,17-dion-3-äthylenlcetal (hergestellt aus Δ ⁵-5ß-Androsten-3,17-dion-3-äthylenketal durch Methylenierung mit Dirnethylmethylensulfoniumoxid; Ps 191 - 193 ⁰C) wefden in Tetrahydrofuranlösung mit überschüa sigem Lithiumaluminiumhydrid reduziert (l Stunde bei Raumtemperatur). Das erhaltene Rohprodukt (12 g) wird in 160 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g Oxalsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man führt dann eine EiswasDerfällung durch und kristallisiert das Rohprodukt aus

1 0 S b 1 5 / 1 8 9 Λ

SCHEEIHG AG - 9 ~ .

DilDopropyXäthor um. Man erhält 9,52 g 15,l6ß-Mathylen-5ßandrostan-17B-ol-3-on vom Schmelzpunkt 129 - 130,5 ⁰C

Zu 3102 g 15|l6ß-Möthylen-5ß-euidroetan-17ß-ol-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,78 g Pyridiniumbromid-perbromid (92,5 f'~i-s) und rührt 15 Minuten nach. Das durch Eiswasserfällung isolierte Rohprodukt wird sorgfältig getrocknet, dann in 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5 g Lithiumcarbonat und 2,5 g Lithiumbromid 15 Stunden unter Stickstoff bei 100 ⁰C gerührt. Man saugt dann die anorganischen Salze ab, engt das Filtrat ein und filhrt eine Eiswasserfällung durch. Das isolierte Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 1,62 g 15,l6ß-Methylen-A*~ androsten-17ß-ol-3-on vom Sshmelzpunkt 157 - 158 ⁰C,

Beispiel 3 . ·. ' .

1 g 15,16ß-I-Iethylen-A⁴-androsten-17ß-ol-3-on wird in 5 ml Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen· Durch Eiswasserfällung isoliert man 1,1 g Rohprodukt, das man durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther reinigt. Man erhält 860 mg 15fl6ß-Methylen-A^-androsten~17ß-ol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt 134· 135 ⁰O.

- 10 v-

i.

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1 g 15,loß-Methylen-A -androsten-O^ß-Ol^-on wird in einer Mischung aus 5 ml Pyridin und 2 ral Propionsäureanhydrid gelöst und über liacht bei ^Raumtemperatur gerührt. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch und kristallisiert das Rohprodukt aus

Diisopropyläther um. Man erhält 910 mg 15,16ß~Metbylen-A'^fandrosten-17ß-01-3-on-17~propionat vom Schmelzpunkt 132-133,5 C

Beispiel 5

5 g 15,16ß-Methylen-A -androsten-lTß-Ol-^-on v/erden in 20 ral absolutem Pyridin mit 10 ml Önanthsäureanhydrid 2 Stunden auf 125⁰G erhitzt, dann werden 0,4 ral Wasser zugegeben und es wird 1 Stunde lang.auf 100°G erhitzt. Anschliessend werden Pyridin und überschüssiges Önanthsäureanhydrid mit V/asserdampf abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,3 g 15,16ß-Methylen-A androsten-17ß-01-3-on-17-önanthat als Öl.

- 11 -

ÖÄÖ ■ 1 Ö : - ν / 1 8 9 4 B^₀ ORIGINAL

Claims (1)

1. SÜLBKING AG - 11 -

   P a t e η t a η s ρ r ü c Ii e

   1.) Verfaliren sur Herstellung des 15,16ß-KethylenteBtos.terons und seiner Ester der allgemeinen Fcrael

   "vrorin E "l'/asserstoff oder einen physiologiscli verträglichen Acylrest darstellt, dadurch, gekennzeichnet, daß man in an sich, "bekannter Weise

   a)--das entsprechende 17-Ketosteroid - gevränschtenfalls unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe - reduziert und gegebenenfalls die mitreduzierte Ketogruppe in 3-Stellung zurüclcoxydiert und, je nach, dem letztlich geviünsehten Endprodukt, gegebenenfalls die 17-ständige Hydroxygruppe verestert
   oder -

   "b) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teilformel .

   - 12 -

   SCIiERlHG AG

   - 12 -

   worin ^j^~^<^ eine Δ - oder Δ ^-Doppelbindung und X ein V/'asserstoffatoiTi, einen Acyl- oder Tetrahydröpyranylrest "bedeutet, in 17-Steilung reduziert und die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach Abspaltung eines anwesenden Acyl- bzw. Tetrahydropyranylrestes, oxydiert und, gegebenenfalls voiv Abspaltung eines Tetrahydropyranylrestes oder nach Oxydation der 3-Hydroxygr\ippe, die anwesende 17-Hydroxygruppe gewünschtenfalls acyliert oder

   c) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teilformel

   worin Y =

   ¹O-

   oder

   H
   OR

   und R ein Wasser-

   stoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, nach a) oder b) umsetzt und eine Δ -Doppelbindung einführt.

   2.) Verbindungen der allgemeinen Pormel ..

   worin R Wasserstoff oder einen physiologisch verträglichen

   Acylrest darstellt.

   10 K -.'5/1894

   - 13 BAD ORtGtNAL

   SCESRIHG- AG : . - 13 -

   4,) 15,16ß~Methylen~A⁴'-androsten-17ß-01~3-on-17-acetat.

   6.) 15₁ l6ß~MetIiylen-A -andresten-17ß~01-3ron-17-önaiitlia't;.

   7.) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel OR

   worin R Wasserstoff oder einen physiologisch, verträglichen Acylrest darstellt.

   8·) Methode zur Behandlung von Patienten mit endogenem Androgenmangel, dadurch gekennzeichnet, dass man Arzneimittel gemäss Anspruch 6 verabreicht·

   109*. ί 5/1 894