DE1163806B - Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Aminoalkyliden)-3-oxo-steroiden der 5ª‡- oder 5ª‰-Androstan-, der Pregnan- oder Allopregnanreihe oder von deren 4(5)-Dehydroanalogen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

St 17397 IVb/12 ο

26. Januar 1961

27. Februar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(l -Aminoalkyliden)-3-oxosteroiden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind als 3-Oxosteroide zu definieren, welche 17 bis 23 Kohlenstoffatome, ausschließlich der Esterreste, s aufweisen und welche weiterhin in der 2-Stellung durch die Gruppierung B = N — C(R) = substituiert sind, worin B = N — ein basischer Aminorest ausschließlich der Polymethyleniminogruppe mit fünf Ringgliedern ist, falls das Steroid ein Glied der 4-Androstenreihe ist, oder — NH₂ bedeutet und worin R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht.

Die Art des Steroidanteiles ist nicht kritisch. Er kann ein Glied der Androstan-, Äthiocholan-, Pregnan- oder Allopregnanreihe sein. Die aufgeführten Steroide können unterschiedliche NichtSättigungsgrade oder eine Vielzahl von Substituenten in Gestalt von Kohlenwasserstoffresten oder funktioneilen Gruppen aufweisen, wie sie gebräuchlicherweise in der Steroidchemie vorkommen. Beispiele für den Steroidanteil, den die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen enthalten können, sind solche, die in der 17-Stellung einen Hydroxy-, Acyloxy-, Oxo- oder sowohl einen Hydroxy- als auch einen niederen Alkylrest aufweisen, wie sie charakteristisch für die androgen und anabolisch wirksamen Steroide sind, oder einen niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkinyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1-Hydroxyäthyl- und ähnliche Reste, gewünschtenfalls zusammen mit einer 17-ständigen Hydroxygruppe, wie sie für die progestationell wirksamen und die Corticosteroide charakteristisch sind, aufweisen. Der Steroidteil kann ebenso einen oder mehrere Substituenten in anderen Stellungen des Kerns enthalten, z. B. Hydroxy-, Acyloxy- oder Oxoreste in 6-, 7-, 11-, 12-, 14- oder 16-Stellung, Halogenatome, vorzugsweise Fluor oder Chlor, z. B. in 4-, 6-, 7-, 9-, 12- oder 21-Stellung, und niedere Alkylgruppen, z. B. in 4-, 6-, 7-, 11- oder 16-Stellung. Die Steroidhälfte kann ebenso eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, insbesondere in 4(5)- und/oder 6(7)-Stellung. Die Steroideinheit besitzt üblicherweise winkelständige Methylgruppen in 10- und 13-Stellung, obwohl auch 18-und 19-Norsteroideund 18,19-Bisnorsteroide ebenso in Betracht kommen.

Falls Acyloxyreste in dem Steroidteil vorhanden sind, leiten sich die Acylreste vorzugsweise von Carbonsäuren mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen ab, wie sie gebräuchlicherweise in der Steroidchemie verwendet werden, und besitzen ein Molekulargewicht von weniger als etwa 200. Beispiele für Acylreste, die vorhanden sein können, sind niedere Alkanoylreste, z. B. der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Verfahren zur Herstellung von
2-(l-Aminoalkyliden)-3-oxo-steroiden der
5a- oder 5^-Androstan-, der Pregnan-
oder Allopregnanreihe oder von deren
4 (5)-Dehydroanalogen

Anmelder:

Sterling Drug Inc., New York, N.Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Raymond Otto Cünton, East Greenbush, N.Y.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 27. Januar 1960 (Nr. 4882)

Isobutyryl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- oder Trimethylacetylrest; ferner Carboxy-niedere-alkanoylreste, z. B. der Succinyl-(/9-carboxypropionyl)-rest, Cycloalkyl-niedere-alkanoylreste, z. B. der /3-Cyclopentylpropionyloder/5-Cyclohexylpropionylrest; monocarbocyclische Aroylreste, z. B. der Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Nitrobenzoyl- oder 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest; monocarbocyclische Aryl-niedere-alkanoyl- oder -alkenoylreste, wie der Phenylacetyl-, /3-Phenylpropionyl- oder Cinnamoylrest, und monocarbocyclische Aryloxy-niedere-alkanoylreste, wie der p-Chlorphenoxyacetylrest. Es kommen auch Ester von anorganischen Säuren, z. B. solche der Phosphorsäure, in Betracht.

Bei dem 2 - (1 - Aminoalkyliden) - substituenten B = N- C(R) = bedeutet der Teil B = N die NH₂-Gruppe oder einen basischen sekundären oder tertiären Aminorest mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 200, wie oben definiert. Unter einem sekundären Aminorest ist ein Rest der Art YHN — zu verstehen, worin Y ein organischer Substituent ist, so daß das gesamte Molekül, an welches er gebunden ist, ein sekundäres Amin darstellt. Unter einem tertiären Aminorest ist ein Rest der Art YY'N — zu verstehen, worin Y und Y' beides organische Sub-

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stituenten bedeuten, so daß das gesamte Molekül, an welches er gebunden ist, ein tertiäres Amin darstellt. Basische Aminoreste sind solche der aliphatischen oder araliphatischen Art, die den Molekülen, in denen sie enthalten sind, eine ausreichende Basizität verleihen, so daß die Verbindungen leicht Säureadditionssalze mit starken anorganischen und organischen Säuren bilden. Eine speziell bevorzugte Gruppe der Aminoreste sind die NH₂-Gruppe, niedere Alkylaminoreste, z. B. der Methylamino- oder Äthylaminorest, Cycloalkylaminoreste, worin die Cycloalkylgruppe drei bis sieben Ringglieder besitzt, z. B. der Cyclopropylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino- oder Cycloheptylaminorest; Phenyl-niederealkylaminogruppen, z. B. der Benzylamino- oder Phenyläthylaminorest; Di-niedere-alkylaminogruppen, z. B. der Dimethylamino- oder Diäthylaminorest; Dicycloalkylaminogruppen, in welchen der Cycloalkylrest drei bis sieben Ringglieder besitzt, z. B. der Dicyclopentylamino- oder Dicyclohexylaminorest; N-CcycloalkyO-niedere-alkylaminogruppen, worin der Cycloalkylrest drei bis sieben Ringglieder besitzt, z. B. der N-methyl-cyclohexylamino- oder N-äthylcyclopentylaminorest; Polymethyleniminogruppen mit fünf bis sieben Ringgliedern, ζ. B. der 1-Pyrrollidyl-, 1-Piperidyl-, Hexamethylenimino- oder deren mit niederen Alkylgruppen substituierte Reste; die 4-Morpholinylgruppe; Di-(phenyl-niedere-alkyl)-aminogruppen, z. B. der Dibenzylamino- oder Bis-(phenyläthyl)-aminorest; N-(phenyl-niedere-alkyl)-niedere-aIkylaminogruppen, z. B. der N-benzylmethylaminorest; Diniedere-alkylamino-niedere-alkylaminogruppen, z. B. der Dimethylaminoäthylaminorest, und Polymethylenimino-niedere-alkylaminogruppen, z. B. der 1-Piperidyläthylaminorest. Bei den vorstehend aufgeführten Resten bedeutet der Ausdruck »niederes Alkyl» Alkylgruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen mit dem zusätzlichen Vorbehalt, daß bei den Di-niederenalkylamino-niederen-alkylamino- und Polymethylenimino-niederen-alkylaminoresten die 2 Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind. Erfindungsgemäß wird ein 2-(l-Hydroxyalkyliden)-3-oxosteroid mit Ammoniak oder einem basischen Amin der allgemeinen Formel B = NH, entsprechend der folgenden Gleichung, umgesetzt:

HOC=/

Eine speziell bevorzugte Verbindungsgruppe sind die 2-(l-Aminoalkyliden)-3-oxosteroide der 5a- oder 5/5-Androstan- oder Pregnenreihen, in welchen die Steroidhälfte 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome, ausschließlich der Esterreste, aufweist, wozu die Verbindungen von folgender Strukturformel gehören:

R'

Y'

B = N-C =
O =

worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R' Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Acetyl-, ketalisierten Acetyl-, Hydroxyacetyl-, ketalisierten Hydroxyacetyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl- oder 1-Hydroxyäthylrest, X = H₂, (H, OH) oder = O, Y und Y' Wasserstoff oder den Methylrest, Z Wasserstoff oder den Hydroxyrest bedeutet, wobei Z auf die Hydroxygruppe beschränkt ist, falls R' Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest darstellt, und B = N eine primäre Amino- oder eine basische sekundäre oder tertiäre Aminogruppe mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 200 bedeutet, wobei ein Polymethyleniminorest mit fünf Ringgliedern ausgeschlossen ist, falls das Steroid ein Glied der 4-Androstenreihe ist. Ebenso kommen Carbonsäureester der Verbindungen, welche Hydroxygruppen besitzen, ebenso wie Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4(5)-Stellung und solche mit zwei Doppelbindungen in 4(5)- und 6(7)-Stellung in Betracht.

In der obigen allgemeinen Formel besitzt R', wenn es einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest bedeutet, 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Pro-

penyl, Äthinyl, Propargyl u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 2-(l-Hydroxyalkyliden)-3-oxosteroids der allgemeinen Formel

B = NH

R'

H„O

R
HO — C =

X
Y

Y'

worin Q den verbleibenden Rest des oben beschriebenen Steroidanteils darstellt. Die Kondensation findet beim Erhitzen des 2-(l-HydroxyalkyHden)-3-oxosteroids mit mindestens einem molaren Äquivalent des Amins B = NH in einem inerten Lösungsmittel oder Reaktionsmedium bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 150⁰C statt. Die Art des inerten Lösungsmittels ist nicht kritisch, obwohl Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder niedere Alkanole, z. B. Äthanol, bevorzugt werden.

oder der entsprechenden Verbindungen, in welchen eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung oder zwei Doppelbindungen in 4(5)- und 6(7)-Stellung vorliegen, mit einem Amin B = NH, wobei B = N, R, R', X, Z, Y und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ausgenommen, daß, falls der Steroidteil Oxogruppen zusätzlich zu der einen in 3-Stellung enthält, diese vorzugsweise als Ketalderivate geschützt sind, um

mögliche Nebenreaktionen mit dem Amin zu verhüten, und insbesondere, um die Bildung der intermediären Hydroxyalkylidenverbindung ohne Acylierung in anderen Stellungen als in der 2-Stellung zu erlauben. Wenn z. B. die Herstellung von Verbindungen, bei welchen R' den Acetyl- oder Hydroxyacetylrest bedeutet, gewünscht wird, werden diese Reste vorzugsweise durch bekannte Verfahren ketalisiert, z. B. mit Äthylenglykol, bevor der Hydroxyalkylidenrest in der 2-Stellung eingeführt und die erhaltene Verbindung mit einem Amin umgesetzt wird. Die 20-Monoketale der 3,20-Dioxosteroide werden aus den 3,20-Diketalen durch selektive Hydrolyse nach bekannten Verfahren hergestellt, z. B. durch Stehenlassen des Diketals bei Raumtemperatur in einer eine Spur p-Toluolsulfonsäure enthaltenden Acetonlösung. Die Ketalgruppen werden leicht durch verdünnte Säure entweder vor oder nach der Kondensation mit einem Amin gespalten. Andererseits werden 20-Monoketale von 3,20-Dioxosteroiden hergestellt durch Darstellung des 20-Ketals aus einem 3-Hydroxy-20-oxosteroid und Oxydation der 3-Hydroxygruppe zu einer 3-Oxogruppe mittels Chromsäure in Pyridin. Es wurde jedoch gefunden, daß 3,20-Dioxosteroide die Hydroxygruppen in den 17- und 21-Stellungen tragen, selektiv in der 2-Stellung formyliert werden können, ohne daß die 20-Oxogruppe durch Ketalisierung geschützt wird, insbesondere, falls die 21-Hydroxygruppe mit einem Trityl- oder Pyranylrest veräthert ist. Eine Oxogruppe in der 11-Stellung ist relativ träge und braucht nicht vor der Umsetzung mit einem Amin oder einem Derivat davon geschützt zu werden.

In dem Fall, daß R' = Hydroxyacetyl und Z = OH bedeutet, wie es charakteristisch für Cortison und verwandte Corticohormone ist, kann als Variante bei der Ketalbildung die Seitenkette gegen Formylierung geschützt werden, indem zuerst die Verbindung zu dem 17,20 ;20,21-Bismethylendioxyderivat durch Umsetzung desselben mit Formaldehyd in Gegenwart einer starken Säure nach bekannten Verfahren übergeführt wird.

Die als Ausgangsprodukte dienenden 2-(l-Hydroxyalkyliden)-3-oxosteroide werden durch Kondensation eines entsprechenden 3-Oxosteroids mit einem niederen Fettsäureester der allgemeinen Formel RCOOR", worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R" einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen hergestellt. Die starke Base besteht vorzugsweise aus einem Alkalimetall-niederen-alkoxyd, -amid oder -hydrid. Eine Acylgruppe tritt in die 2-Stellung unter Abspaltung eines Moleküls Alkohol wie folgt ein:

RCOOR" +

R"OH

Das 2-Acylsteroid in der Lösung ist in tautomerem Gleichgewicht mit seiner Enolform, und die letztere Form wird der Einfachheit halber in den in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Strukturformeln angewandt.

In dem Fall, daß der Rest R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, besteht eine andere und bevorzugte Methode in der Behandlung des 3-Oxosteroids mit einem niederen Alkanoylsäureanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid. Steroide, die eine 17-Hydroxygruppe enthalten, insbesondere die n-Hydroxy-H-alkylsteroide, können gegen Wasserabspaltung durch vorhergehende Veresterung geschützt werden.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind von basischer Natur und bilden Säureadditionssalze bei Zugabe von starken Säuren. Diejenigen Verbindungen, die tertiäre Amine sind, bilden ebenso quaternäre Ammoniumsalze nach Zugabe von Estern

»ο von starken Säuren. Diese Salze sind hinsichtlich ihrer physiologischen Eigenschaften die vollen Äquivalente der entsprechenden freien Basen.

Die Säureaditionssalze werden hergestellt, indem das wie vorstehend erhältliche 2-(l-Aminoalkyliden)-steroid mit einer starken anorganischen oder organischen Säure üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel oder Reaktionsmedium umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Chinasäure oder Benzolsulfonsäure.

Die quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden hergestellt, indem ein 2-(l-tert.-Aminoalkyliden)-steroid mit einem Ester einer starken anorganischen oder organischen Säure oder Sulfonsäure umgesetzt wird, wobei dieser Ester vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als etwa 200 besitzt. Bevorzugte Ester sind die niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- und monocarbocyclischen

Aryl-niederen-alkylester, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Allylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylchlorid, o-Chlorbenzylchlorid u. ä. Die Reaktion des 2-(l-tert.-Aminoalkyliden)-steroids und des Quaternisierungsmittels findet durch einfache Zusammenmischung der Bestandteile statt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, obwohl auch Erhitzung angewandt werden kann, um die Reaktion zu beschleunigen.

Die Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze besitzen vorzugsweise Anionen, die pharmakologisch verträglich sind, d. h., die Anionen steigern nicht merklich die Toxizität der Verbindung als Ganzes gegenüber dem tierischen Organismus. Solche Salze sind z. B. die Chloride, Bromide, Jodide, Sulfate und sauren Sulfate, Methansulfonate oder Benzolsulfonate. Salze mit toxischen Anionen sind jedoch insofern brauchbar, als sie als charakterisierende

6c Derivate der 2-(l-Aminoalkyliden)-steroide dienen und als Zwischenprodukte für nichttoxische quaternäre Salze durch gebräuchliche Ionenaustauschreaktionen dienen. Sämtliche Säureadditionssalze, ohne Rücksicht auf die Art der Anionen, sind als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Basen brauchbar.

Endokrinologische Untersuchungen der Verbindungen nach vorliegender Erfindung zeigten, daß sie

brauchbare und Stoffwechsel-, hormoneile und antihormonelle Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie anabolische und die Drüsensekretion der Hypophyse hemmende Aktivitäten. Anabolische Mittel sind brauchbar bei der Behandlung von Bedingungen, die sich aus dürftiger Stickstoffverwertung ergeben. Pituarisch hemmende Mittel sind brauchbar bei der Behandlung von endokrinologischen Fehlordnungen, die durch hormoneile Unausgewogenheit hervorgebracht wurden.

Die pharmakologische Auswertung ergab, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ebenso hypotensive Eigenschaften besitzen, was ihre Brauchbarkeit bei der Erniedrigung des Blutdrucks anzeigt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden im allgemeinen in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die die Verbindung und einen pharmazeutischen Träger enthalten. So können die Verbindungen zur Verwendung durch Dispermethylen] - 17λ - methylandrostan - 17/3 - öl - 3 - on erhalten, welche nach drei Umkristallisationen aus Essigsäureäthylester und Trocknung bei 9O⁰C während 8 Stunden im Vakuum den Schmelzpunkt von 224,2 bis 231,6⁰C aufwiesen; [x]f = -109,6 ±0,2° (1 % iⁿ Chloroform); Ultraviolettmaximum bei 339 πιμ (E = 23 400).

Analyse: (C₂₅H₃₉NO₂)

Berechnet ... C 77,87, H 10,20, N 3,63; gefunden ... C 77,99, H 9,92, N 3,63.

Es zeigte sich, daß 2-[(l-Pyrrolidyl)-methylen]-17«-methylandrostan-17/?-ol-3-on bei der Untersuchung nach der Methode von M i η a t ο y a und anderen, Arch. Internat, de Pharmacodynamie et de Therapie, 108, S. 102 bis 128 (1956), ein aktives hypotensives Mittel mit einer Dosierungshöhe von 200 mg/kg ist, welches einen maximalen Abfall von

g g p

gierung derselben in einer wäßrigen Suspension oder 20 32,8 mm Quecksilber im Blutdruck nach 24 Stunden durch Auflösen derselben in einem pharmakologisch erzeugt, wenn es oral als wäßrige Suspension an renal verträglichen Öl oder öl-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung oder durch Einverleibung in Tablettenform mit Trägerstoffen für orale Verabreichung hergestellt werden. 25 Die Struktur der erfindungsgemäß

hypertensive Ratten verabreicht wurde. Beispiel 3

herstellbaren

Verbindungen wurde durch den Syntheseweg, ihre Ultraviolett- und ihre Infrarotspektren und durch die Tatsache, daß die bei der Elementaranalyse gefundenen Werte mit den für die angenommene Struktur berechneten Werten übereinstimmten, sichergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

2-(Diäthylaminomethylen)-ätiocholan-17/?-ol-3-on

[I; R und R' = H, X = H₂₅Y und Y' = CH₃, Z = OH,

B = N = (C₂H₅)₂N] 2-[(l-Hexamethylenimino)-methylen]-17a-methylandrostan-17,tf-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = (CH₂)_eN]

Ein Gemisch von 4,9 g 2-Hydroxymethylenätiocholan-17/5-ol-3-on und 1,5 g Diäthylamin in 75 ml Benzol wurde 2 Stunden in einem Bidwell-Sterling-Feuchtigkeitsfallenapparat zur Sammlung des während der Reaktion gebildeten Wassers am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand ergab nach Verreiben mit Äther 3,9 g 2-(Diäthylaminomethylen)-ätiocholan-17/3-ol-3-on; F. = 175 bis 186⁰C (unkorrigiert). Nach Umkristallisation aus Äther zeigte eine Probe den F. 181,6 bis 188,4°C (korrigiert); [«]? = +232,4° (1 % ^m Chloroform); Ultraviolettmaximum bei 333ΐημ (E = 21500).

Analyse: (C₂₄H₃₉NO₂)
Berechnet
gefunden

Diese Verbindung wurde aus 5,00 g 2-Hydroxymethylen-17«-methylandrostan-17/9-ol-3-on und 1,65 g Hexamethylenimin in 300 ml Benzol entsprechend dem arbeitsmäßigen Verfahren, das oben im Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt. Das Produkt wurde pacheinander aus Methanol, ÄthyJessigester—Äther, Äthylessigester und Methanol—Äther umkristallisiert und bei 85°C 8 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei man 2 - [(I - Hexamethylenimino) - methylen] - 17« - methylandrostan- 17;β-ο1-3-οη erhielt; F. = 219,0 bis 222,6°C (korrigiert); [*]£ = -205,0° (1 % in Chloroform); Ultraviolettmaximum bei 334 ΐημ (E = 23 300).

Analyse: (C27	H43NO2)	H	10,48,	N	3,39;
Berechnet .	.. C 78,40,	H	10,43,	N	3,40.
gefunden .	.. C 78,70,	Pi	el 4
	Beis

C 77,18, H 10,44, N 3,75;
C 77,25, H 10,74, N 3,76.

Beispiel 2

2-[( 1 -Pyrrolidyl)-methylen]-17<x-methylandrostan-

17/?-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂,
Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = (CH₂)₄N] in

F. = 232,0 bis
Chloroform).

Diese Verbindung wurde aus 3,0 g 2-Hydroxy- 65 Analyse· (C H methylen-17«-methylandrostan-17^-ol-3-on und 1 ml Pyrrolidin in 200 ml Benzol entsprechend Beispiel 1 Berechnet ...

hergestellt. Dabei wurden 3,17g 2-[(l-Pyrrolidyl)- gefunden ...

2-[(l-Piperidyl)-methylen]-17«-methylandrostan-

Πβ-οϊ-3-οη [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = (CH₂)₅N]

Ein Gemisch aus 1,8 g 2-Hydroxymethylen-17a-methylandrostan-17je-ol-3-on, 1,7 g Piperidin, 25 ml Aceton und 1,2 g Essigsäure wurde am Rückfluß 72 Stunden erhitzt. Das Produkt, das sich nach der Kühlung der Reaktionsmischung abschied, wurde durch Filtration abgetrennt und die 1,55 g des Produktes aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und bei 80°C für 8 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei man das 2 - [(I - Piperidyl) - methylen] - 17« - methylandrostan-17jS-ol-3-on in Form von gelben Platten erhielt; 239,2°C; [*]£ = -266,8

(1%

C 78,14, H 10,34, N 3,51; C 77,98, H 10,07, N 3,43.

Beispiel 5

2-[2-Diäthylaminoäthylamino)-methylen]-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N

= (CH₂₅)₂NCH₂CH₂NH; in 4(3)-Stellung befindet

sich eine Doppelbindung]

Diese Verbindung wurde aus 5,00 g 2-Hydroxymethylen -17« - methyl - 4 - androsten -17/3 - öl - 3 - on und 1,93 g 2-Diäthylaminoäthylamin in 200 ml Benzol entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Die erhaltenen 4,21 g, F. = 170 bis 175°C (nicht korrigiert), wurden auf 180 g Aluminiumoxyd chromatographiert und danach aufeinanderfolgend aus Aceton, Äther—Methanol und Aceton umkristallisiert und während 8 Stunden im Vakuum bei 90⁰C getrocknet, wobei man das 2-[(2-Diäthylaminoäthylamino)-methylen]-17«-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on erhielt; F. = 181,4 bis 184,4⁰C (korrigiert); [«]? = 101,5 ±0,4° (1% in Chloroform); Ultraviolettmaxima bei 248 und 366 ΐημ (E = 16,320 und 14 700).

Analyse: (C₂₇H₄₄N₂O₂)
Berechnet ... C 75,65, H 10,35, N 6,54;
gefunden ... C 75,90, H 10,12, N 6,46.

Beispiel 6

2- [(2-Methyl-1 -piperidyi)-methylen]-17a-methyl-4-androsten-17^-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃,

X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N
= 2-Methyl-1-piperidyl; in 4(5)-Stellung befindet
sich eine Doppelbindung]

Diese Verbindung wurde aus 5,50 g 2-Hydroxymethylen - 17« - methyl - 4 - androsten - Π β - öl - 3 - on und 1,81g 2-Methylpiperidin in 200 ml Benzol entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Das Produkt wurde auf 200 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Benzo—Äther eluiert, wobei man 3,17 g 2-[2-Methyl-1 -piperidyl)-methylen]- 17«-methyl-4-androsten-17)S-ol-3-on erhielt, F. = 199,6 bis 214,2° C (korrigiert), nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton; [«]» = -322,9 ± 0,3°(1°/₀ in Chloroform); Ultraviolettmaxima bei 248 und 373 ηιμ (E = 17 400 und 15 200).

Analyse: (C₂₇H₄₁NO₂)
Berechnet ... C 78,78, H 10,04, N 3,40;
gefunden ... C 78,61, H 9,81, N 3,41.

Beispiel 7

2-(Diäthylaminomethylen)-ätiocholan-17/?-ol-3-on

[I; R und R' = H, X = H₂, Y und Y' = CH₃,

Z = OH, B = N = (C₂Hj)₂N] Bei der Untersuchung nach der Methode von

M i η a t ο y a und anderen a. a. O., zeigte das 2 - (Diäthylaminomethylen) - ätiocholan -17)3 - öl - 3 - on einen durchschnittlichen Abfall von 32 bis 35 mm Quecksilber beim Blutdruck nach 4 bis 6 Stunden, nachdem es oral an Ratten in Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg verabreicht worden war. Nach subkutaner Verabreichung wurden ähnliche Effekte erhalten bei Dosierungen von 2,5 bis 10 mg/kg. Der hypotensive Effekt war von langer Dauer.

Beispiel 8

2-(Diäthylaminomethylen)-17«-methylätiocholan-17)5-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = (C₂H₅)₂N]

Diese Verbindung wurde aus 2-Hydroxymethylen-17«-methylätiocholan-17)3-ol-3-on und Diäthylamin entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Das Produkt wurde in Gestalt blaßgelber Prismen erhalten, F. = 176,4 bis 180,2⁰C (korrigiert), nach Umkristallisation aus Aceton und Trocknung während 15 Stunden bei 80°C im Vakuum; [a]f? = +195,6 ±0,1° (1 °/o in Chloroform); Ultraviolettmaximum bei 333 ηιμ (E = 22 600).

Analyse: (C₂₅H₄₁NO₂)

Berechnet ... C 77,46, H 10,66, N 3,61, O 8,26; gefunden ... C 77,80, H 10,55, N 3,60, O 8,40.

Beispiel 9

2- [(1 -Piperidyl)-methylen]-17«-methylätiocholan-

17)S-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = (CH₂)₅N]

Diese Verbindung wurde aus 2-Hydroxymethylen-17«-methylätiocholan-17)3-ol-3-on und Piperidin entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab das 2-[(I-Piperidyl)-methylen]-17oc-methylätiocholan-17/S-ol-3-on in Gestalt blaßgelber kurzer Nadeln; F. = 190,2 bis 198,0°C (korrigiert;) [«]£ = +236,3° (1% in Chloroform); Ultraviolettmaximum bei 334 ΐημ (E = 21 900).

Analyse: (C₂₆H₄₁NO₂)
Berechnet ... C 78,18, H 10,34, N 3,50; gefunden ... C 78,21, H 10,31, N 3,44.

Bei der Untersuchung nach der Methode von M i η a t 0 y a und anderen, a. a. O., zeigte das 2 - [(1 - Piperidyl) - methylen] -17a - methyl - ätiocholan-17)3-ol-3-on einen durchschnittlichen Abfall von 13 mm Quecksilber im Blutdruck, wenn es oral an Ratten mit einer Dosierung von 100 mg/kg verabreicht wurde.

50

55

Diese Verbindung wurde aus 4,9 g 2-Hydroxymethylenätiocholan-17/S-ol-3-on und 1,5 g Diäthylamin in 75 ml Benzol entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Man erhielt so 3,9 g 2-(Diäthylaminomethylen)-ätiocholan-17)S-ol-3-on, F. = 181,6 bis 1,884⁰C (korrigiert), nach Umkristallisation aus Äther; [«]?f = +232,4° (l°/o in Chloroform); Ultraviolettmaximum bei 333 ηιμ (E = 21 500).

Analyse: (C₂₄H₃₉NO₂) ^6s

Berechnet ... C 77,18, H 10,44, N 3,75;
gefunden ... C 77,25, H 10,74, N 3,72. Beispiel 10

2-(Di-n-butylaminomethylen)-17a-methylätiocholan-

17j3-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X= H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = (n-C₄H₉)₂N]

Diese Verbindung wurde aus 2-Hydroxymethylen-17«-methylätiocholan-17/9-ol-3-on und Di-n-butylamin entsprechend Beispiel 1 _ hergestellt. Das Produkt wurde zweimal aus einer Äther-Pentan-Mischung umkristallisiert und ergab das 2-(Di-n-butylaminomethylen)-17«-methylätiocholan-17)3-ol-3-on in Gestalt von blaßgelben kurzen Nadeln; F. = 140,4 bis 143,2°C

409 510/552

11 12

(korrigiert); [«]S⁵ = +145° (1% ^m Chloroform); 2,36 g 2-(l-Hexamethylenimino)-propylamin in 200 ml Ultraviolettmaximum bei 334 πιμ (E = 23 200). Benzol entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines Öls erhalten. Analyse: (C₂₉H₄₉NO₂)

Berechnet ... C 78,48, H 11,13, N 3.15; 5 Beispiel 15

gefunden ... C 78,76, H 11,23, N 3,15.

2-Aminomethylen-17*-methyl-4-androsten-17/8-01-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂,

Beispiel 11 Y und Y'= CH₃, Z = OH, B = N = H₂N;

2-[(3-Acetamido-l-piperidyl)-methylen]-17*-methyl- ^{10 in} 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]

ätiocholan-17/S-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, _. , _{c t} . . . ,

_v tr ν „„λ v nxi -7 rw Ein rascher Strom von trockenem Ammoniakgas

ο Tvr ι A„^„™;^^ ι · ^ -A ,n wurde m eine Losung von 6,60 g 2-Hydroxymethylen-

B = N = 3-Acetamido-l-piperidylJ ,„ ^ , _Λ j r mo ι ■? ■ 1™ ι /-u.;

^ ^ 17*-methyl-4-androsten-17/?-ol-3-on m 200 ml Chloro-

Diese Verbindung wurde aus 2-Hydroxymethylen- 15 form bei Raumtemperatur eingeleitet. Nachdem die

17*-methylätiocholan-17/3-ol-3-on und 3-Acetamido- Lösung nahezu mit Ammoniak gesättigt war, wurde

piperidin entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Das die Lösung mit einem Calciumchloridrohr verschlossen

Produkt wurde zweimal aus Äther umkristallisiert und und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

ergab das 2-[(3-Acetamido-l-piperidyl)-methylen]- Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzen-

17\-methylätiochoIan-17/?-ol-3-on in Form eines blaß- 20 triert und der Rückstand mit n-Pentan verrieben und

gelben Pulvers; F. = 139,8 bis 147,O⁰C (korrigiert); bei 50°C getrocknet, wobei man 6,71 g 2-Amino-

|>]f = +143° (1% in Chloroform); Ultraviolett- methylen-17a-methyl-4-androsten-17/S-oI-3-on erhielt;

maximum bei 334 ηιμ (E = 17 600). F. = 225 bis 24O⁰C (unkorrigiert). Nach Umkristalli-

Analvse- (C H NO) sation aus einer Benzol—Äthanol—Mischung wurde

¹² 25 eine Probe in Form von gelben Nadeln erhalten;

Berechnet ... C 73,66, H 9,64, N 6,13; F. = 272 bis 277° C (unkorrigiert); Ultraviolettmaxima

gefunden ... C 73,42, H 9,40, N 5,93. , bei 246 und 352 πιμ (E = 14 300 und 10 300).

Beispiel 12

2-(Dibenzylaminomethylen)-l 7*-methylätiocholan- ³°

17jff-ol-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂,
Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = (C_eH₅CH₂)₂N]

Diese Verbindung wurde aus 2-Hydroxymethylen-

17«-methylätiocholan-17/?-ol-3-on und Dibenzylamin 35
entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Das Produkt 2-Aminomethylenandrostan-17/3-ol-3-on [I; Rund wurde zweimal aus Äther umkristallisiert und ergab r/ ₌ jr, X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH,

das 2 - (Dibenzylaminomethylen) - 17« - methylätio- ' ß'₌ ν ₌ H₂N]

cholan-17/5-ol-3-on in Gestalt von blaßgelben kurzen

Nadeln; F. = 157,0 bis 161,4°C (korrigiert); [xf₀ ^! 40 Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von =+48,1° (1% in Chloroform); Ultraviolettmaximum 2-Hydromethylenandrostan-17/J-ol-3-on mit Ammobei 332 πιμ (E = 21 900). niak entsprechend Beispiel 15 hergestellt. 2-Amino-

_Ät,„i_WA. (r ta wnv methylenandrostan-17/?-ol-3-on zeigte nach Umkri-

Analyse. (C₃₅H₄₅NU₂). stallisation aus Äthanol unter Zusatz von Benzol

Berechnet ... C 82,15, H 8,87, N 2,74; _{45 e}j_nen p. = 256 bis 259⁰C (unkorrigiert); Ultraviolettgefunden ... C 82,47, H 8,85, N 2,71. maximum bei 315 ηιμ (E = 14 600).

Analyse: (C₂₁H₃₃O₂N) Beispiel 13 Berechnet ... C 76,09, H 10,03, N 4,23;

Analyse: C21	H31O2N)	H	9,48,	N	4,25,	O	9,71;
Berechnet	... C 76,55,	H	9,17,	N	4,05,	O	9,60.
gefunden	... C 76,51,	i (	il 16
	B eisp

2-(Diäthylaminomethylen)-ätiocholan-3,17-dion ⁵° Senden ...0 75,91,HlO₁OO₁N^.

Diese Verbindung wird hergestellt durch Oxydation . .

von 2 - (Diäthylaminomethylen) - ätiocholan - 17β - öl- B e 1 s ρ 1 e J 1 /

3-on (Beispiel 1) mit einer Lösung von Chromoxyd in l-Aminomethylen-17_Ä-methylenandrostan-

Pyndin bei Raumtemperatur. Das Prolukt wird iso- 55 nß._o\-3-on [I; R = H, R' = CH₃, X = H₂,

liert durch Zugabe der Reaktionsmischung zu Wasser, v\,„,i ν Vu ύ nu d xt u mi _ . . j ^σ_ J₁. .. ν., , j _τ, ι und Y = CrI₃, Z, = UrI, rs = JN = H₂INJ Extraktion des Produkts mit Athylessigester und Konzentrierung der Äthylessigesterlösung. Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von

2 - Hydroxymethylen -17a - methylandrostan -17/3 - ol-

Beispiel 14 g₀ 3__{on m}jt Ammoniak entsprechend Beispiel 15 her-

2-[2-(l-Hexamethylenimino)-propylaminomethylen]- f^stf\ ^Nach Umkristallisation aus Äthanol zeigt

17,x-methyl-4-androsten-17^-oI-3-on [I; R = H, ^as 2-Aminomethylen-17«-methylandrostan-17^-ol-

R' = CH₃, X = H₂, YundIY' = CH₃, Z = OH, ³:°,^{n einen}.^F· = }^{12 bls 274},^C (^korrigiert); Ultra-

B = N = (CH₂)₆CH₂CH₂NH; in 4(5)-Stellung Violettmaximum bei 315 ma (E = 14 600).

befindet sich eine Doppelbindung] ^6s Analyse: (C₂₁H₃₃O₂N)

Diese Verbindung wurde aus 5,00 g 2-Hydroxy- Berechnet ... C 76,09, H 10,03, N 4,23;

methylen-17a-methyl-4-androsten-17|8-ol-3-on und gefunden ... C 75,91, H 10,00, N 4,12.

Beispiel 18

2-Aminomethylen-4-androsten-17ß-ol-3-on [I; R und R' = H, X = H₂, Y und Y' = CH₃, Z = OH, B = N = H₂N; in 4(5)-Stellung befindet sich eine Doppelbindung]

Diese Verbindung wurde hergestellt durch Umsetzung von 2 - Hydroxymethylen -A- androsten -1 Iß - öl - 3 - on mit Ammoniak entsprechend Beispiel 15. Nach Umkristallisation aus Äthanol zeigte das 2-Amino- ίο methylen-4-androsten-17^-ol-3-on einen F. = 252 bis 250⁰C unter Zersetzung (unkorrigiert); Ultraviolettmaxima bei 246 und 352 ΐημ (E = 18 300 und 13 100).
Analyse: (C₂₀H₂₉NO₂) ¹S

Berechnet ... C 76,15, H 9,27, N 4,44; gefunden ... C 76,01, H 8,89, N 4,13.

Beispiel 19

20

2-Aminomethylen-4-pregnen-17«,21-diol-3,ll, 20-trion-17,20; 20,21-bismethylendioxy-Derivat

Diese Verbindung wird hergestellt durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,20;20,21-bismethylendioxy - Denvat mitAmmoniak entsprechend Beispiel 15. Nach der Umkristallisation aus einer Benzol—Äthanol-Mischung zeigte das 2-Aminomethylen-4-pregnen-17Ä,21-diol~ 3,11,20-trion-17,20; 20,21-bismethylendioxy-Derivat einen F. = 303 bis 308 ° C (unkorrigiert).

Analyse: (C₂₁H₃₁NO₆)
Berechnet... C 67,11, H 7,28, N 3,26; gefunden ... C 67,21, H 7,49, N 2,86.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-(l-Aminoalkyliden)-3-oxosteroiden der 5a- oder 5/?-Androstan-, der Pregnan- oder Allopregnanreihe oder von deren 4(5)-Dehydroanalogen, die 17 bis 23 Kohlenstoffatome im Perhydrocyclopentanphenantrengerüst ausschließlich der Esterreste enthalten und deren 1-Aminoalkylidenrest der allgemeinen Formel B = N—C(R)= entspricht, worin B = N— einen basischen sekundären oder tertiären Aminorest mit einem Molekulargewicht von weniger als 200, ausschließlich einer PoIymethyleniminogruppe mit fünf Ringgliedern, wenn das Steroid ein Glied der 4-Androstenreihe ist, oder —NH₂ und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie von deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2-(l-Hydroxyalkyliden)-3-oxosteroid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B = NH oder mit NH₃ in einem inerten Medium durch Erhitzen auf 50 bis 150°Cumsetzt, vorzugsweise andere freie Ketogruppen als die in der 3-Stellung befindliche in an sich bekannter Weise vor der Umsetzung ketalisiert und anschließend entketalisiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die so erhaltenen 17-Hydroxy- oder 17-Hydroxyäthylverbindungen zu der entsprechenden Oxoverbindung oder Acetylverbindung oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in ihre Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze überführt.

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