WO1995005827A1

WO1995005827A1 - Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestodenester

Info

Publication number: WO1995005827A1
Application number: PCT/EP1994/002496
Authority: WO
Inventors: Ralph Lipp; Henry Laurent; Clemens Günther; Jutta Riedl; Peter Esperling; Ulrich Täuber
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1993-08-26
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1995-03-02
Also published as: JPH09504783A; NO960724L; US5858394A; HU9503654D0; FI960800A0; NO960724D0; AU693802B2; CA2170371A1; HUT73236A; EP0715518A1; FI960800A; DE4329242A1; AU7533694A

Abstract

Ein Mittel zur transdermalen Applikation wird beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Gestodenester mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder zwei Estrogen(en) enthält.

Description

Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß es Gestodenester mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) enthält.

Diese Gestodenester sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

worin R einen Acylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung solche Mittel zur transdermalen Applikation mit Gestodenestern mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen im Acylrest und insbesondere solche Mittel die Gestodenalkanoate mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest enthalten. Als geeignete bislang unbekannte Gestodenester seien das Gestodenpropionat, das Gestodenvalerat und insbesondere das Gestodencapronat besonders hervorgehoben , die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und deren Herstellung an späterer Stelle beschrieben wird.

Gestoden selbst ist bekanntlich eine Substanz mit außergewöhnlich hoher gestagener Wirksamkeit (B. Düsterberg, Steroids 43, 1984, 43ff), welche in Kombination mit estrogen wirksamen Substanzen Herstellung von oral zu applizierenden Kontrazeptiva, (Femovan®) eingesetzt wird. Es ist vorbekannt, daß Gestoden selbst transdermal appliziert werden kann (EP-A 0370220). Femer ist vorbekannt, daß auch die Ester des Gestodens bei oraler Applikation eine starke gestagene Wirksamkeit entfalten (US-A 4,081,537).

Es wurde nun gefunden, daß die Gestodenester überraschenderweie gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogenen oft besser zur Herstellung eines Mittels zur transdermalen Applikation der Wirkstoffe verwendet werden kann, als Kombinationspräparate, die Gestoden selbst enthalten. Durch die Veresterung der 17ß-ständigen Hydroxylgruppe des Gestodens werden die physikochemischen Eigenschaften dieser Substanz gezielt und bioreversibel im Sinne einer Pro-drug-Bildung verändert.

Vergleicht man die Hautpenetration des Gestodens mit der seiner Ester, so zeichnen sich letztere im allgemeinen durch deutlich höhere transdermale Flüsse aus. Dies gilt vor allem bei der Verarbeitung der Ester in Matrix-Transdermalsysteme, wie beispielsweise solche vom Acrylat-Typ (wie sie an späterer Stelle in Beispiel 2 beschrieben sind.

Die außergewöhnlich hohen transdermalen Flüsse erklären sich insbesondere aus den überraschend günstigen Löslichkeiten, die für die genannten Ester des Gestodens in den üblichen Hauthaftklebern und deren Mischungen mit Cosolventien respektive Penetrationsverstärkern gefunden wurden. Aufgrund dieser Eigenschaft können nun erstmals hochbeladene und stabile Matrixtransdermalsysteme mit molekulardispers verteilten Gestoden-pro-drugs hergestellt werden. Selbst Wirkstoffbeladungen, die auf molekularer Basis um den Faktor 10 höher sind als die vergleichbaren für Gestoden realisierbaren, führen zu stabilen Systemen. Dies ist ein entscheidender Vorteil gegenüber den Gestoden-haltigen Systemen, die aus der EP-A 0370220 vorbekannt sind,da das Konzentrationsgefälle zwischen Transdermalsystemen und Haut maßgeblich für die Höhe der erreichbaren transdermalen Flüsse verantwortlich ist.

So ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels möglich, mit vergleichsweise kleinen Transdermalsystemen hohe gleichmäßige Flüsse von Gestodenestem zu erzielen.

Es wurde bereits erwähnt, daß das erfindungsgemäße Mittel neben Gestodenestem noch ein oder mehrere Estrogene enthalten kann. Geeignete Estrogene sind beispielsweise das Estradiol, das Estriol, das Ethinylestradiol, das Mestranol, das 14α,17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (WO 88/01275), das 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol (WO 91/08219) und deren Ester (EP-A 163596), wie das Estradioldipropionat, das Estradioldihexanoat und das Estradioldidecanoat. Diese erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben 1 oder 2 Gestodenestem vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 bis 2 Estrogen(e).

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirkstoff¬ gemisch in geeigneten flüchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsverstärkenden Mitteln gelöst oder suspendiert werden. Die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen können mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Matrixbildnem und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach Sterilisation in übliche Dosierbehältnisse abgefüllt werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterzuverarbeiten. Man kann auch - gegebenenfalls unter Zugabe von Treibgas - Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältnissen abgefüllt werden können.

Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsäureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Trichlortrifluorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.

Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlen¬ stoffatomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen.

Fettsäureester, die sich pentrationverstärkende Mittel eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure oder Ölsäure.wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure oder Ölsäure, wie deren Methylester, deren Isopropylester oder deren Monoglycerinester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Diisopropylsebacat.

Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatidderivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel Diethylenglycolmonoethylether oder Dimethylisosorbid. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels geeignet sind. Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch optimalerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für Gestodenester üblicherweise 0,01 bis 40 Gewichtsprozent. Bei den Estrogenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der ange¬ strebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfall mittels der dem Fachmann geläufi¬ gen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Wirkstoff- zentrationen im Plasma, nach dermaler Applikation ausgewählter erfindungsgemäßer Systeme ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25 Gewichtsprozent Estrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von Gestodenester(n) zu dem oder den Estrogen(en) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5:1 bis 1:10.

Die therapeutisch erforderliche transdermale Tagesdosis ist indikationsabhängig und liegt im Bereich von ca. 25-75μg Gestoden pro Tag. Die Gestodenester werden equimolar dosiert um die Molekulargewichtserhöhung durch die Prodrug-Bildung zu berücksichtigen. Beispielsweise beträgt die Tagesdosis für Gestodencaproat ca. 30- lOOμg. Bezogen auf ein Transdermalsystem mit 20cm2 Fläche bedeutet dies, daß transdermale Flüsse von bis zu 0,2μg Gestodencapronat/cm^/h erforderlich sind. In in vitro-Studien mit geeigneten Formulierungen konnte gezeigt werden, daß diese deutlich übertroffen werden.

Eine sehr gleichmäßige Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches kann man erzielen, wenn man den Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicherweise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medi- cations", Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).

So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwen¬ den, welches aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, in bis drei an der Deckschicht haftenden, den oder die Gestodenester gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder

b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Gestodenester gegebenenfalls das oder.die Estrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder

c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, den oder die Gestodenester, gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrations¬ verstärkende Mittel enthaltenden Arzneimitelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en) einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung oder Suspension von bis zu 40 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoff¬ gemisch, 0-40 Gewichtsprozent eines penetrationsverstärkenden Mittels, 30-70 Ge¬ wichtsprozent eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittels zu 100 Gewichtsprozent wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsver¬ stärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.

Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaft- kleber abdecken oder umgeben. Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinisch übliche Kleber eigenen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrol-Butadien- Kopolymere sowie natürliche oder synthestische Kautschuke, wie zum Beispiel Polyisobutylene. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinyl- verbindungen oder Silikate in Betracht. Zur Erhöhung der Klebrigkeit können der erhaltenen Matrix die üblichen Additive, wie zum Beispiel klebrig machende Harze und Öle zugesetzt werden.

Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.

Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielswiese 10 bis 100 μm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert ver¬ wenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm².

Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragenen Matrix das den oder die Gestodenester und gegebenenfalls die Penetrationsverstärker eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenenfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Andererseits ist es aber auch möglich in einem solchen transdermalen System mehrere wirkstoffhaltige Matrizes nebeneinander anzuordnen.

Ein transdermales therapeutisches Matrixsystem gemäß Variante b kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden.

Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese pro TTS ein bis drei ausgestanzte Areale einer mit einer undurchlässigen Abdeckung versehenen, den oder die Gestodenester, gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschichten so auf, daß die Abdeckung einen ausreichenden Rand zur Befestigung auf der Haut und bei mehreren Arealen auch ausreichende Zwischenräume besitzt und versieht sie mit einer abziehbaren Schutzschicht. Die in diesen Matrixsystem verwendeten Materialien können die gleichen sein, wie in denjenigen der Variante a.

Ein transdermales therapeutisches Reservoirsystem gemäß Variante c kann beispiels¬ weise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt dargestellt werden;

Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine bis drei 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtungen entstehen. Diese wird mit einer wirkstoff- haltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1 - 50 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch mit einem penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt. Die wirkstoff- haltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10 Gewichtsprozent Matrix¬ bildner verdickt sein.

Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufgeklebte durchlässige Polymerschicht, aufweiche eine durchlässige Hauthaftkleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht an 'sge*bracht wird.

Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstärkenden Mittel angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweise eine 20 bis 200 μm dicke Folie aus Celluloseestern, Celluloseethern, Siliconen oder Polyolefinver- bindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb weiter Grenzen variieren.

Als Kleber und Schutzschicht eigenen sich die gleichen Materialien, die bei dem transdermalen therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind.

Bei der Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen mit zwei oder drei nebeneinander angeordneten wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder Arzneimittel¬ reservoiren ist es oft zweckmäßig in dem einen den oder die Gestodenester und in dem anderen das oder die Estrogene einzubringen. In derartigen Fällen können die wirk¬ stoffhaltigen Matrixsysteme oder Arzneimittelreservoire nicht nur unterschiedliche Wirkstoffe sondern zusätzlich auch noch unterschiedliche penetrationsverstärkende Mittel enthalten.

Im Falle der Marixsysteme gemäß Variante a oder b muß man für einen ausreichenden Abstand der Areale Sorge tragen um eine Diffusion der Wirkstoffe in das jeweils andere Areal zu unterbinden. Im Falle der Reservoirsysteme gemäß Variante c ist es möglich, die einzelnen Reservoire mit unterschiedlich durchlässigen Polymerschichten zu versehen um so den Diffusionsfluß der einzelnen Wirkstoffe den jeweiligen Bedürfnissen anzupassen.

Weitere Merkmale der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme seien anhand der beigefügten, nicht maßstabgerechten Zeichnungen erläutert.

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch ein einfaches rundes Matrixsystem gemäß Variante a ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 1 und der arzneimittelhaltigen Matrixschicht 2.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch ein Matrixsystem gemäß Variante b ohne die abziehbare Schutzschicht. Fig. 3 zeigt die Aufsicht auf dieses System. Das System besteht aus der Abdeckung 3, die mit einer Haftkleberschicht 4 versehen ist. An dieser Haftkleberschicht sind mittels undurchlässiger Abdeckungen 5 und 7 zwei arzneimittel- haltige Matrixschichten 6 und 8 befestigt.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes einkammeriges Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 9, dem Arzneimittelreservoir 10, der durchlässigen Polymerschicht 11 und der Hauthaftkleberschicht 12.

Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes zweikammeriges Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 13, den beiden halbkreisförmigen Arzneimittelreservoiren 14 und 15, der durchlässigen Polymerschicht 16 und der Hauthaftkleberschicht 17.

Neben transdermalen therapeutischen Systemen eignen sich auch weitere galenische Zubereitungen zur transdermalen Applikation von Gestodenestem.

Ein Emulsionsgel zur transdermalen Applikation besteht beispielsweise aus dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, penetrationsverstärkenden Mitteln, Emulgatoren (wobei ambiphile Vertreter der penetrationsverstärkenden Mittel als Emulgatoren dienen können) und gegebenenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur besteht aus 0,1 - 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0 - 10 Gewichtsprozent Emulgator, 0 - 5 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 50 Gewichtsprozent penetrationsverstärkenden Mitteln und Wasser zu 100 Gewichtsprozent. Das Mittel wird in üblicher Weise emulgiert, und erforderlichenfalls mit den üblichen Antioxidantien, Konservierungstoffen etc. versetzt.

Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen oder Suspendieren des Wirk¬ stoffs oder das Wirkstoffgemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, gegebenenfalls unter Zusatz von penetrationsverstärkenden Mitteln und verdicken mit Matrixbildnern.

Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01 - 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1 - 20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 40 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100 Gewichtsprozent.

Auch diese Gele können gewünschtenfalls Antioxidantien, Konservierungsstoffe etc. enthalten.

Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweise folgende:

1-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0-60 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100 %. Verwendet man Druckgas¬ packungen, so kann das Treibmittel entfallen.

Die erfindungsgemäßen Gestodenester-haltigen Mittel zur transdermalen Applikation können zur Behandlung der gleichen Erkrankungen angewendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittel die hochwirksame Gestagene enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen gegebenenfalls estrogenhaltigen Präparate auch zur Konzeptionsverhütung Anwendung finden. Besondere Vorteile haben die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosiemng der Wirkstoffe erfordern. Hier kann die Applikations frequenz wesentlich verringert werden und ein wesentlich gleichrnäßigerer_^Blutplasmaspielgel erzielt werden. Vorteilhaft ist femer, daß gastrointestinale Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind und bei östrogenhaltigen Kombinationspräparaten die erste Leberpassage umgangen wird und daß die Dosis an Estrogen vermindert werden kann. Diese Vorteile lassen die estrogenfreie Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen um beispielsweise die Endometriose, gestagenab- hängige Tumore, benigne Brusterkrankungen oder das prämenstruelle Syndrom zu behandeln.

Die transdermale Anwendung von Estrogenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit Gestodenestem bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfin¬ dung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:

Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (Skotchpak ® 1009 des Herstellers 3M; Polypropylenfolie (Celgard ® 2500) des Herstellers Celanese, Linerfolie Skotchpak ® 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferkleber 9871 vom Hersteller 3M, Polyacryl- ester-Kleber vom Typ Sichello ® J 6610-21 des Herstellers Henkel KG, Polyiso- butylen-Kleber vom Typ Oppanol ® B 15SF des Hersellers BASF, Polyacrylatester- Kleber vom Typ Gelva ® Monsanto, Silikonklebstoff vom Typ X-7-4502 des Herstellers Dow Coming und Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel ® HXF des Herstellers Hercules.

A: Mittel zur transdermalen Applikation

Beispiel 1

In 62,4 g einer 50 %igen Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden unter Rühren nacheinander

0,8 g Gestodencapronat

8,0 g 1,2 Propandiol

eingetragen. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschich- tungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in mnde Einzelpflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch dieses Pflaster ohne Polyester-Liner. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm² im Mittel.

Beispiel 2

In 80 g einer 50 %igen Lösung von Polyacrylsäureester in Ethylacetat (g:g) werden unter Rühren 10 g Gestodencapronat eingetragen und aufbereitet, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 8 mg/crn^ im Mittel.

Beispiel 3

In 170 g einer 50 igen Lösung von Polyisobutylen-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander 5,0 g Gestodenvalerat 10,0 g Isopropylmyristat

unter Rühren gelöst. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung mittels einer Be¬ schichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfer¬ nung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 100 g/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzel¬ pflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Der Gehalt an Gestodenvalerat beträgt im Mittel 0,5 mg/cm².

Beispiel 4

Zu 112 g einer 50 %igen Lösung von Polyacrylester- Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander

3,5 g Estradiol

3,5 g Gestodencapronat und

7,0 g 1,2-Propandiol mit 10 % 1-Dodecanol

unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 70 g m² Fest¬ stoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner- Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 5 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Der Gehalt an Estradiol und Gestodencapronat liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm².

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 werden zwei unterschiedliche segmentartige Matrixsysteme herge¬ stellt, die die in Fig. 2 und 3 dargestellte Formgebung haben. Das Matrixsystem I be- steht aus der mit einer Polyesterfolie 7 versehenen Matrixschicht 8 folgender Zu¬ sammensetzung

1,0 mg Gestodenacetat

5,0 mg Isopropylmyristat und

44 mg Acrylatkleberfeststoff und hat eine Fläche von 5 cm².

Das Matrixsystem II besteht aus der mit einer Polyesterfolie 5 versehenen Matrix¬ schicht 6 folgender Zusammensetzung

2,0 mg Estradiol

10,0 mg Isopropylmyristat und

88 mg Acrylatkleberfeststoffe

und hat eine Fläche von 10 cm².

Beide Matrixsysteme werden auf eine mit Hauthaftkleber beschichtete Abdeckfolie aufgeklebt, wie Fig. 3 zeigt. Nach Kaschieren und Ausstanzen entstehen so Pflaster der in Fig. 2 und 3 gezeigten Art.

Beispiel 6

Eine Polyesterfolie von 7,4 cm Durchmesser wird mittels Zug und Wärme so verformt, daß eine mnde Ausbuchtung von 10 cm² Fläche entsteht. Diese wird mit 1 ml einer Sus¬ pension von

2,5 mg Ethinyl-estradiol und

2,5 mg Gestodenvalerat

in 1,2-Propandiol, welches 10 % Laurinsäure enthält, gefüllt. Eine Polypropylen- oder Celluloseacetatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeitein¬ heit liegt die Siegeltemperatur zwischen 70 °C und 100 °C. Auf die durchlässige Poly¬ merschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein Pflaster dieser Art ohne Liner. Beispiel 7

Analog Beispiel 6 wird eine Polyesterfolie so verformt, daß zwei halbkreisförmige, durch einen Steg voneinander getrennte Ausbuchtungen von je 7,5 cm² Fläche entstehen.

Reservoir I wird mit 0,75 ml einer Suspension von

1,5 mg Gestodenacetat in 1,2-Propandiol

und Reservoir II mit 0,75 ml einer solchen von

3,0 mg Estradiol in 1,2-Propandiol

gefüllt. Die weitere Fertigstellung des Pflasters erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein derartiges Pflaster ohne Liner.

Beispiel 8

In 76,78 g Ethanol (96 Vol %ig) oder Isopropanol werden nacheinander

0,2 g Estradiol 0,02 g Gestodenpropionat 10,0 g 1,2-Propandiol und 10,0 g Isopropylmyristat

gelöst. Dann setzt man der Lösung 3 g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das Gel in Aluminiumtuben mit dreifacher Innenschutzlackierung abgefüllt.

Die Gehaltsbstimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95 % bei 105 % des Sollwertes. Beispiel 9

20,00 g Gestodencapronat werden in 1000 g Isopropylmyristat gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Arzneiflaschen ä 5 ml abgefüllt.

B:Synthesen:

Beispiel 1

Eine Lösung von 25 g Gestoden in 150 ml Pyridin wird mit 75 ml Propionsäure- anhydrid versetzt, nach Zugabe von 2,5 g 4-Pyrrolidinolpyridin 16 h bei Raum¬ temperatur gehalten und anschließend 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 3 1 Eiswasser gefällt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 29,6 g wird mit Aktivkohle behandelt und aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 24,2 g Gestodenpropionat mit einem Schmelzpunkt von 171,9 °C. [CX]D = - 117° (Chloroform). UV ε₂38 = 18500 (Methanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 10 g Gestoden in 60 ml Pyridin wird mit 30 ml Valeriansäureanhydrid versetzt und nach Zugabe von 1,0 g 4-Pyrrolidinopyridin 20 Stunden lang bei 60 °C gehalten. Die Reaktionslösung wird in 500 ml Wasser eingerührt, die Mischung 5 Stunden gerührt und der entstandene Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einem Pentan-Diethylether- Gradienten (0-50 % Diethylether) an Kieselgel chromatographiert (Durchmesser der Säule 6 cm, Füllhöhe 30 cm, Korngröße 0,015-0,04 mm). Man eluiert 11,8 g, die aus Diethylether-Diisopropylether umkristallisiert 7,9 g Gestodenvalerat ergeben. Schmelzpunkt 114,4 °C. [α]^D = - 102° (Chloroform). UV: ε₂38 = 18900 (Methanol).

Beispiel 3

Eine Lösung von 15 g Gestoden in 90 ml Pyridin wird mit 45 ml Capronsäureanhydrid versetzt und nach Zugabe von 1,5 g 4-Pyrrolidinopyridin 20 Stunden bei 60 °C gehalten. Die Reaktionslösung wird in 1 1 Wasser eingerührt und das Gemisch anschließend 3 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das entstandene ölige Produkt wird in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 19,5 g wird mit einem Hexan-Essigsäureethylester-Gradienten (0-30 % Essigsäureethylester) an Kieselgel chromatographiert (Durchmesser der Säule 8 cm, Füllhöhe 35 cm, Korngröße.0,015-0,04 mm). Man eluiert 11,9 g Gestodencapronat als Öl. [CC]D = - 101° (Chloroform) UV: ε₂38 = 18200 (Methanol)

Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es ein bis drei Gestodenester mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit Gestoden und/oder mit einem bis drei Estrogen(en) enthält.

2. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß es Gestodenester mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen im Esterrest- enthält.

3. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gestodenalkanoat mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest enthält.

4. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Estrogen(e) Estradiol, Estriol, 17α-Ethinylestradiol, Mestranol, 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,16α, 17ß-triol, Mestranol oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.

5. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.

6. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, der oder die Gestodenester gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer undurchlässigen Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Gestodenester, gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und penetrations¬ verstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder

c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, den oder die Gestodenester, gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsver¬ stärkende Mittel enthaltenden Arzneimitelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en), einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

7. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 6, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß es eine wirkstoffhaltige Matrixschicht oder ein Arzneimittelreservoir enthält.

8. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 6, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß es zwei oder drei wirkstoffhaltige Matrixschichten oder Arzneimittel¬ reservoire enthält.

9. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 8, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder die Arzneimittelreservoire unterschiedliche Wirkstoffe enthalten.

10. Verwendung von Gestodenestem mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches.

11. Verwendung von Gestodenestem mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspmch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Estrogen(e) Estradiol, Estriol, 17α-Ethinylestradiol, Mestranol, 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3ß,17α-diol, 14α,17 -Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3ß,16 ,17α-triol,oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.

12. Verwendung von Gestodenestem mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspmch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.

13. Verwendung von Gestodenestem mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspmch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein transdermales therapeutisches System gemäß Patentanspmch 6 bis 9 ist.

14. Verwendung von estrogenfteien Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 1 bis 9 zur transdermalen Kontrazeption, zur Behandlung der Endo- metriose, zur Behandlung von gestagenabhängiger Tumoren und zur Behandlung des prämenstruellen Syndroms.

15. Verwendung von Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspmch 1 bis 9 gegebenenfalls in Kombination mit estrogenhaltigen Mitteln zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Prävention der Osteoporose, zur Zyklusregu¬ lierung, zur Zyklusstabilisation und zur transdermalen Kontrazeption.

16. Gestodenalkanoate mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest.

17. Gestodenpropionat

18. Gestodenvalerat

19. Gestodencapronat