HUT73236A

HUT73236A - Agent for transdermal application containing gestoden esters

Info

Publication number: HUT73236A
Application number: HU9503654A
Authority: HU
Inventors: Peter Esperling; Clemens Guenther; Henry Laurent; Ralph Lipp; Jutta Riedl; Ulrich Taeuber
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1993-08-26
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1996-07-29
Also published as: FI960800A0; US5858394A; WO1995005827A1; NO960724D0; CA2170371A1; AU693802B2; EP0715518A1; NO960724L; HU9503654D0; AU7533694A; FI960800A; JPH09504783A; DE4329242A1

Description

A találmány tárgyát transzdermális alkalmazásra szolgáló szer képezi, amely észtercsoportjában 1-20 szénatomos gesztoden észtert tartalmaz, adott esetben egy vagy több ösztrogénnel kombinált formában.

Ezeknek a gesztoden-észtereknek általános képlete (I) ,

mely képletben R jelentése 1-20 szénatomos acilcsoport.

A találmány tárgyát előnyös módon acilcsoportjukban 2-12 szénatomos gesztoden-észtereket és különösen az alkanoil csoportjukban 2-8 szénatomos gesztoden-alkanoátokat tartalmazó szerek képezik. Alkalmas, eddig nem ismert gesztodén-észterekként a gesztoden-propionátot, gesztoden-valerátot és különösen a gesztoden-kapronátot emeljük ki, melyek szintén a jelen találmány tárgyát képezik, és amelyeknek előállítását a továbbiakban írjuk le.

A gesztoden maga, mint ismeretes, egy rendkívül nagy gesztagén hatású anyag [B. Düsterberg, Steroids 43, 43. old. (1984)], amelyet ösztrogén hatású anyagokkal kombinálva orálisan adagolandó fogamzásgátló szerként (FEMOVAN^R) használnak fel. Ismeretes, hogy maga a Gestoden transzdermálisan alkalmazható (lásd az A-0370220 számú euórpai szabadalmi leírást). Ismeretes továbbá, hogy orális adagolásnál a gesztoden észterei is erőteljes gesztagén hatást fejtenek ki (lásd a 4 081 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).

Azt találtuk, hogy az adott esetben egy vagy több ösztrogénnel kombinált gesztoden-észterek gyakran jobban használhatók fel a hatóanyag transzdermális adagolására szolgáló szer előállítására, mint magát a gesztodent tartalmazó kombinált készítmények.

A gesztoden 17E-helyzetú hidroxilcsoportjának észterezése útján ennek az anyagnak tulajdonságait célzottan és bioreverzibilis, gyógyszerképzésre alkalmas módon változtatjuk meg.

Ha a gesztodén bőráthatoló képességét annak észtere bőráthatoló képességével hasonlítjuk össze, akkor az utóbbi általában egyértelműen nagyobbnak mutatkozik. Ez különösen az észternek mátrix-transzdermális rendszerekben, például (az alábbiakban, a 2. példában leírt) akrilát-típusú rendszerekben történt feldolgozása esetén érvényes.

A rendkívül nagy transzdermális átáramlás különösen azzal a meglepően jó oldhatósággal magyarázható, amelyet a gesztoden nevezett észterei a szokásos bőrtapasz-anyagokban és ezek társoldószerekkel képezett keverékeiben mutatnak fel. E tulajdonság következtében most először állíthatók elő molekulárisán diszperz eloszlású, pro-gesztogén gyógyszert tartalmazó, nagy koncentrációjú és stabilis transzdermális mátrix-rendszerek. Még az olyan hatóanyag-töltetek is stabilis rendszerekhez vezetnek, amelyek molekuláris tekintetben tízszeresei a megvalósítható, velük öszszehasonlítható gesztoden-tölteteknek. Ez döntő jelentőségű előny az A-0 370 220 számú európai szabadalmi leírásból eddig ismert gesztoden-tartalmú rendszerekkel szemben, mert a transzdermális rendszerek és a bőr közötti koncentráció-csökkenés szabja meg az elérhető transzdermális áramlás mértékét.

Ily módon a találmány szerinti szer segítségével viszonylag kis transzdermális rendszerekkel nagy, egyenletes gesztoden-észter áramlás érhető el.

Már említettük, hogy a találmány szerinti szer a gesztoden-észtereken kívül még egy vagy több ösztrogént is tartalmazhat. Alkalmas ösztrogének például az ösztradiol, az ösztriol, etinil-ösztriol, a mesztranol, a 14a,17a-etanoösztra-l,3,5(10)-trien-3,17E-diol (lásd a 88/01275 számú nemzetközi szabadalmi leírást), a 14a,17a-etanoösztra-1,3,5(10)-trien-3,16a,17S-triol (lásd a 91/08219 számú nemzetközi szabadalmi leírást) és ennek észterei (lásd az A-163596 számú európai szabadalmi leírást), mint az ösztradiol-dipropionát, ösztradiol-dihexanoát, és ösztradiol-didekanoát. Ezek a találmány szerinti kombinált készítmények 1 vagy 2 gesztoden-észter mellett előnyös módon 1-3, különösen 1-2 ösztrogént tartalmaznak.

A gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék alkalmas illékony oldószerekben és/vagy az áthatolást erősítő szerekben oldható fel vagy szuszpendálható. A kapott oldatokhoz vagy szuszpenziókhoz szokásos segédanyagok, mint mátrix-képző anyagok és baktericid anyagok adhatók, és azok - adott esetben sterilizálás után - a szokásos dózisedényekbe tölthetők le. Arra is lehetőség van, hogy ezeket az oldatokat vagy szuszpenziókat emulgeátorok és víz felhasználásával lotionokká vagy kenőcsökké dolgozzuk fel. Adott esetben hajtató gáz felhasználásával sprayk állíthatók elő, melyeket a szokásos adagolóflakonokba töltünk le.

Alkalmas illékony oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, ketonok vagy karbonsav-észterek, mint az etanol, izopropanol, aceton, etil-acetát, poláros éterek, mint a tetrahidrofurán, rövidszénláncú szénhidrogének, mint az n-hexán, ciklohexán vagy benzin vagy a halogénezett szénhidrogének, mint a diklór-metán, triklór-metán, triklór-trifluor-etán és triklór-trifluor-metán. Természetesen ezen oldószerek elegyei is alkalmasak.

Alkalmas penetrációt elősegítő szerek például az egy- vagy többértékű alkoholok, mint az etanol, 1,2-propándiol vagy benzilalkohol, a telített és telítetlen 8-18 szénatomos zsíralkoholok, mint a laurilalkohol vagy cetilalkohol, szénhidrogének, mint az ásványolaj, telített és telítetlen 8-18 szénatomos zsírsavak, mint a sztearinsav vagy olaj sav, 24-ig terjedő szénatomszámú zsírsavészterek vagy 24-ig terjedő szénatomszámú dikarbonsav-diészterek.

A penetrációt elősegítő szerként alkalmasak zsírsavészterek, mint például az ecetsav, kapronsav, laurinsav, mirisztinsav, sztearinsav, palmitinsav vagy olaj sav zsírsavészterei, mint például e savak metilészterei, etilészterei, propilészterei, izopropil-észterei, butil-észterei, szek-butil-észterei, izobutil-észterei, terc-butil-észterei vagy monoglicerin-észterei. Alkalmas dikarbonsav-diészterek például a diizopropil-adipát, diizobutil-adipát és diizopropil-szebekát.

• ·

- 6 További, penetrációt elősegítő szerek a foszfatid-származékok, mint a lecitin, terpének, amidok, ketonok, karbamid és származékai vagy éterek, mint például a dietilén-glikol-monoetil-éter vagy dimetil-izoszorbid. Nem igényel további magyarázatot, hogy ezeknek az anyagoknak keverékei is alkalmasak a találmány szerinti szerek előállítására.

Az a koncentráció, amellyel a hatóanyagot vagy hatóanyag keveréket az oldószerben optimális módon oldjuk vagy szuszpendáljuk, a gesztodenészter esetében szokásos módon 0,01-40 tömeg%. Az ösztrogének esetében a koncentráció természetesen a hatóanyag minőségétől és a szándékozott dózisegységtől függ, az minden egyes esetben a szakember által végzett elókisérletekkel, mint például a plazmában elérhető hatóanyagkoncentráció megállapításával határozható meg, a kiválasztott, találmány szerinti rendszerek dermális alkalmazása után. Általában itt is elegendő a találmány szerinti szerek 0,01-25 tömeg%-os ösztrogén koncentrációja. A gesztoden-észter(ek) ösztrogén(ek)hez viszonyított aránya kombinált készítményekben 5:1 és 1:10 között van.

A gyógyászatilag szükséges transzdermális dózis az indikációtól függ és körülbelül a napi 25-75 gesztoden-tartományban van. A gesztoden-észtert ekvimoláris mennyiségben adagoljuk azért, hogy figyelembe vegyük a gyógyszerképzés által bekövetkező molekulatömeg-növekedést. A gesztoden-kapronát esetében például a napi dózis kb. 30-100 gg. Egy 20 cm² felületű transzdermális rendszer esetében ez azt jelenti, hogy 0,2 gg gesztoden-kapronát/cm²/óráig terjedő transzdermális áramlásra van szükség. Alkalmas receptú• · · · • · « · f *······

- 7 rákkal végzett in vitro kísérletekkel kimutatható volt, hogy ezt a dózist jelentősen meghaladjuk.

A hatóanyag vagy hatóanyag-keverék beállított adagolása útján igen egyenletes alkalmazás érhető el akkor, ha a hatóanyagot vagy a keveréket egy transzdermális terápiás rendszerbe (TTS) ágyazzuk be. Az alkalmas transzdermális terápiás rendszerek azok, amelyeket szokásos módon hatóanyagok bőrön keresztül történő alkalmazásánál használnak (lásd Yie W. Chien: Transdermal controlled systemic medications, Marcel Dekker Inc. kiad., New-York-Basel, 1987; Dr. Richard Baker: Analysis of transdermal drug delivery Patents, 1934 to 1984; és Analysis of recent transdermal delivery Patents, 1984-1986 and enhancers, Membráné Technology & Research, 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228) .

így például olyan transzdermális terápiás rendszer használható, amely

a) egy át nem eresztő fedőrétegből, egy lehúzható védőrétegnek - a fedőréteghez tapadó, a gasztoden-észtert, adott esetben az ösztrogén(eke)t, és kívánt esetben az áthatolást elősegítő szert tartalmazó, e komponenseket áteresztő, öntapadó vagy kívánt esetben áthatolást elősegítő szert tartalmazó, bőrre tapadó ragasztóval fedett vagy azt körülvevő - egytől háromig terjedő számú mátrix rétegéből vagy

b) egy adott esetben áthatolást elősegítő szert tartalmazó, tapadó ragasztóval ellátott fedélből, egyenként egy tapadó ragasztószegélyt fedetlenül hagyó - egy fedél segítségével a tapadó ragasztóhoz erősített, a gesztoden-észter(eke)t, adott esetben az ösztrogén(eke)t és áthatolást elősegítő szert tartalmazó - egytől háromig terjedő számú mátrixrétegből és egy lehúzható védőrétegből vagy

c) egy át nem eresztő fedőrétegből, a fedőrétegnél vagy abban található - a gesztoden-észter(eke)t, adott esetben az ösztrogén(eke)t és kívánt esetben az áthatolást elősegítő szert tartalmazó egytől háromig terjedő számú - gyógyszertartályból, e komponenseket áteresztő egytől háromig terjedő számú polimer rétegből, egy áteresztő, adott esetben áthatolást elősegítő szert tartalmazó, bórtapadó ragasztórétegből, és egy lehúzható védőrétegből áll.

Az a) változat szerinti transzdermális rendszer egy egyszerű mátrix-rendszer. Lehet például kerek, ovális vagy négyszögletes alakú és a következő módon állítható elő.

Egy 40 tömeg%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket, 0-40 tömeg% áteresztést elősegítő szert, 30-70 tömeg% gyógyászatban szokásos ragasztóanyagot tartalmazó, alkalmas illékony oldószerrel 100 tömeg%-ra feltöltött oldatot vagy szuszpenziót sík, át nem eresztő fedőrétegre kenünk fel. Megszáradás után erre a rétegre egy második, kívánt esetben később egy harmadik, adott esetben hatóanyagot, áteresztést elősegítő szert és ragasztóanyagot tartalmazó réteg hordható fel, majd szárítható meg. Ezután a mátrix-rendszert fedőréteggel látjuk el.

Ha a gyógyászatban szokásos, olyan mátrixképző anyagot használunk, amely a rendszer megszáradása után nem tapad kellően a bőrön, akkor a rendszer a lehúzható védőréteg felvitele előtt még egy bőrtapadó ragasztóval fedhető be vagy vehető körül.

Alkalmas oldószerek és áthatolást elősegítő szerek például a már említett, ilyen típusú folyadékok. Gyógyászatban szokásos ragasz tóanyagként alkalmasak például a poliakrilátok, szilikonok, poliuretánok, blokk-polimerek, sztirol-butadién kopolimerek, valamint a természetes és szintetikus kaucsukok, mint például a poli-izobutilén. További mátrixképző anyagokként a cellulóz-éterek, polivinil vegyületek vagy szilikátok jönnek számításba. A ragadóképesség növelésére a kapott mátrixhoz szokásos adalékanyagok, mint például ragadóssá tevő gyanták és olajok adhatók.

Védőrétegként minden fajta olyan fólia alkalmas, amelyet szokásos módon transzdermális terápiás rendszerekben használnak. Az ilyen fóliák például szilikonizáltak vagy fluorpolimerrel vannak rétegelve.

Fedőrétegként ennél a rendszernél például 10-100 μτη vastag polietilén- vagy poliészter fóliák használhatók, amelyek vagy pigmentáltak vagy fémbevonatosak. Az ezekre felhordott gyógyszerréteg vastagsága előnyös módon 20-500 gm. A hatóanyagok leadása előnyös módon 5-100 cm²-es felületen történik.

A többrétegű mátrixrendszereknél az át nem eresztő fedőrétegre felhordott mátrix, a gesztoden-észter(eke)t és áteresztést mátrixképző anyaggal lehet súrúsítve.

A tartálynak bőrfelöli oldala lefedésére egy felhegesztett vagy felragasztott, áteresztő polimerréteg szolgál, amelyre egy áteresztő, bőrtapadő ragasztóréteget és egy védőréteget viszünk fel.

Ezeknél a rendszereknél a fentiekben nevezett áteresztést elősegítő szerek alkalmazhatók. Áteresztő polimerrétegként például 20-200 μηι vastag cellulózészter, cellulózéter, szilikon vagy poliolefin vegyületet használunk. Ennek a polimerrétegnek a változtatásával a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék diffúziósebessége tág határok között változtatható.

Ragasztóanyagként és védőrétegként ugyanazok az anyagok alkalmasak, mint az a) változat szerinti transzdermális terápiás rendszereknél leírtak.

A két vagy három, egymás mellett elrendezett, hatóanyagtartalmú mátrixrétegnél vagy gyógyszertartályoknál gyakran célszerű az egyikben a gesztodén-észter(eke)t és a másikban az ösztrogén(eke)t elhelyezni. Ilyen esetekben a hatóanyagtartalmú mátrixrendszerek vagy gyógyszertartályok nemcsak különböző hatóanyagokat, de ezenkívül különböző áteresztést elősegítő szereket is tartalmazhatnak.

Az a) vagy b) változat szerinti mátrixrendszereknl figyelemmel kell lenni arra, hogy a felületek között megfelelő távolság legyen, hogy megakadályozzuk a hatóanyagok egyik felületből a másik felületbe történő diffúzióját. A c) változat szerinti tárolóedény rendszernél az egyes tartályokat különböző mértékben át- 10 elősegítő anyagokat tartalmazhatja, míg az alatta található réteg (ek) az ösztrogéneket és adott esetben áteresztést elősegítő anyagot tartalmazza (tartalmazzák). Másfelől az is lehetséges, hogy az ilyen transzdermális rendszerben több hatóanyagot tartalmazó mátrixot helyezzünk el egymás mellett.

A b) változat szerinti transzdermális terápiás mátrixrendszer szintén lehet például kerek, ovális vagy négyszögletes alakú és a következő módon állítható elő.

A fedelet bőrtapadó ragasztóval vonjuk be. Azután erre a TTS-re szolgáló anyagra egy át nem eresztő fedéllel ellátott, a gesztoden-észter(eke)t, adott esetben az ösztrogén(eke)t és áteresztést elősegítő szert tartalmazó, kistancolt mátrixréteg felületet ragasztunk fel úgy, hogy a fedélnek elegendő szegélye legyen a bőrre erősítéshez és több felület esetén ezek között megfelelő távolság legyen, majd azokat lehúzható védőréteggel látjuk el. Az ehhez a mátrixrendszerhez használt anyagok ugyanazok lehetnek, mint az a) változat esetében.

A c) változat szerinti transzdermális terápiás tartályrendszer szintén lehet kerek, ovális vagy négyszögletes és a következő módon állítható elő.

Egy át nem eresztő fóliát hőkezeléssel és/vagy húzással úgy formázunk, hogy egytől háromig terjedő számú, 0,1-3 ml befogadó képességű bemélyedés képződjön benne. Ezeket 1-50 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyag keveréket és áteresztést elősegítő anyagot tartalmazó oldattal vagy szuszpenzióval töltjük meg. A hatóanyagtartalmú oldat vagy szuszpenzió 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségű

eresztő polimerrétegekkel lehet ellátni, hogy ily módon az egyes hatóanyagok diffúziós áramlását a mindenkori igényekhez igazítsuk .

A találmány szerinti transzdermális rendszerek további jellemzőit a mellékelt, nem méretpontos rajzok világítják meg.

Az 1. ábra egy, az a) változat szerinti egyszerű, kerek mátrixrendszer keresztmetszeti képe a lehúzható védőréteg nélkül. Ez egy át nem eresztő 1 fedőrétegből és egy, a gyógyszert tartalmazó 2 mátrix-rétegből áll.

A 2. ábra egy, a b) változat szerinti mátrixrendszer keresztmetszeti képe a lehúzható védőréteg nélkül. A 3. ábra ennek a rendszernek felületi nézete. A rendszer a 4 tapadó ragasztóréteggel ellátott 3 fedélből áll. E tapadó ragasztóréteghez az 5 és 7 át nem eresztő fedelek segítségével két, 6 és 8 mátrixréteg van erősítve.

A 4. ábra egy, a c) változat szerinti kerek, egykamrás tartályrendszer keresztmetszeti képét mutatja. Az át nem eresztő 9 fedőrétegből, a 10 gyógyszertartályból, a 11 áteresztő polimer rétegből és a 17 bőrtapadó ragasztórétegből áll.

Az 5. ábra egy, a c) változat szerinti kerek, kétkamrás tartályrendszer keresztmetszeti képe a lehúzható védőréteg nélkül. Ez a 13 át nem eresztő fedőrétegből, a két félkör alakú gyógyszertartályból, 16 áteresztő polimer rétegből és 17 bőrtapadó ragasztórétegből áll.

A transzdermális terápiás rendszerek mellett további galenusi készítmények is alkalmasak gesztoden-észterek transzdermális »· « ·

- 13 alkalmazására .

Egy transzdermális alkalmazásra alkalmas emulziós gél például a hatóanyagból vagy hatóanyag keverékből, áteresztést elősegítő szerekből, emulgeátorokból (ahol az áteresztést elősegítő szer ambifil képviselői emulgeátorokként szolgálhatnak) és adott esetben mátrix-képző anyagokból állhat. Egy tipikus receptúra 0,1-25 tömeg% hatóanyagból vagy hatóanyag keverékből, 0-10 tömeg% emulgeátorból, 0-5 tömeg% mátrix képzőből, 0-50 tömeg% áteresztést elősegítő szerből és a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségű vízből áll. A szert a szokásos módon emulgeáljuk és szükség esetén a szokásos antioxidánsokat, tartósítószereket, stb. adjuk hozzá.

Egyfázisú géleket például úgy kapunk, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyag keveréket oldószerben, mint vízben, rövidszénláncú alkoholban vagy ezek keverékében oldjuk vagy szuszpendáljuk adott esetben az áteresztést elősegítő szerek hozzáadása mellett és mátrixképzőkkel végzett súrúsítéssel.

A jellegzetes ilyen gél receptúrák 0,01-25 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyag keveréket, 1-20 tömeg% mátrixképző anyagot, 0-40 tömeg% áteresztést elősegítő szert tartalmaznak 100 tömeg%ra kiegészített mennyiségű oldószerrel.

Ezek a gélek is tartalmazhatnak kívánt esetben antioxidánsokat, tartósítószereket, stb.

Egy tipikus spray receptúra például a következő:

1-25 tömeg% hatóanyag vagy hatóanyag keverék, 0-20 tömeg% mátrixképző anyag, 0-60 tömeg% áteresztést elősegítő szer, majd a ··»·

- 14 készítményt oldószerrel és adott esetben hajtatószerrel 100 %-ra egészítjük ki. Ha sűrített gáz csomagolást alkalmazunk, akkor a hajtatószer elhagyható.

A találmány szerinti, transzdermális alkalmazásra szolgáló, gesztoden-észter tartalmú szerek ugyanazon betegségek kezelésére használhatók, mint a korábban ismert, például orálisan adagolandó szerek, amelyek nagyhatású gesztagéneket tartalmaznak. Ezen túlmenően a találmány szerinti, adott esetben ösztrogén tartalmú készítmények terhességmegelőzésre is alkalmazhatók. Különösen előnyösek a találmány szerinti szerek olyan betegségek kezelésére, amelyek hosszú idejű, viszonylag nagy hatóanyagdózissal végzett kezelést tesznek szükségessé. Ilyen esetben az adagolás frekvenciája lényegesen csökkenthető és egy lényegesen egyenletesebb vérplazmaszint érhető el. Előnyös továbbá, hogy gasztrointesztinális mellékhatások nem várhatók, és ösztrogéntartalmú, kombinált készítmények esetében az első májon keresztüli áthaladást megkerüljük, és az ösztrogéndózis csökkenthető.

Ezek az előnyök különösen alkalmassá teszik a találmány szerinti, ösztrogénmentes mono-terapentikumokat például az endometriózis, gesztagán-függő tumorok, rosszindulatú mellbetegségek vagy a menstruáció előtti szindróma kezelésére.

Az ösztrogén anyagok gesztoden-észterekkel kombinált módon egymás utáni vagy folyamatos alkalmazása különös előnyöket kínál például klimakterikus panaszok kezelésére, az osteoporosis megelőzésére, a ciklus szabályozására és a ciklus stabilizálására.

A következő kiviteli példák a találmány közelebbi megvilá4 * χ · * ··· ···· «

- 15 gítását célozzák. Ezekben az alábbi kereskedelmi termékeket használtuk: 0,074 mm vastag poliészter fólia (Skotchpak^R 1009, a 3M cég terméke; polipropilén fólia (Celgard^R 2500), a Celanese cég terméke; Skotchpak^R 1022 és 1360 bélésfólia, a 3M cég terméke; Transfer adhesive 9871, a 3M cég terméke; Sichello^R J 6610-21 típusú poliakril-észter ragasztó, a Henkel KG cég terméke; Oppanol^R B 15SF típusú poliizobutilén ragasztó, a BASF cég terméke; Gelva^R típusú poliakrilát-észter ragasztó, a Monsanto cég terméke; X-7-4502 típusú szilikonragasztó, a Dow Corning cég terméke; és Klucel^R HXF típusú ragasztó, a Hercules cég terméke.

A) Transzdermális alkalmazásra szolgáló szer

1. példa

62,4 g 50 %-os benzines szilikonragasztó oldathoz keverés közben egymás után

0,8 g gesztoden-kapronátot és

8,0 g 1,2-propándiolt adunk. Az oldat gázmentesítése után azt egy rétegeid készülékkel oly módon hordjuk fel poliészter fóliára, hogy az illékony oldószer eltávolítása után egy egyenletes, 40 g/m²-es szilárd anyagbevonat képződik. Ezután a fóliára egy fluor-polimerrel bevont poliészter bélésfóliát (Polyester-Liner) kasírozunk. Az így kapott laminátumból stancoló készülékkel 10 cm² felületű, kerek, egyedi flastromokat vágunk ki és azokat alumíniumfóliába csomagoljuk. Az 1. ábra ilyen, poliészter bélésfólia nélküli flastrom keresztmetszetét mutatja.

A hatóanyag tartalom meghatározás azt mutatja, hogy a hatóanyag egyenletes, 0,08 mg/cm² átlagos eloszlásban van jelen.

2. példa g 50 %-os etil-acetátos poli-akrilsav oldathoz (g:g) keverés közben 10 g gesztoden-kapronátot adunk és az elegyet az

1. példában leírt módon dolgozzuk fel.

A hatóanyagtartalom meghatározás azt mutatja, hogy a hatóanyag egyenletes, 8 mg/cm² átlagos eloszlásban van jelen.

3. példa

170 g 50 %-os, aceton/benzines poliizobutilén ragasztóanyag oldatban egymás után

5,0 g gesztoden-valerátot és

10,0 izopropil-mirisztátot oldunk fel keverés közben. Az elegy gázmentesítése után az oldatot egy rétegeid készülékkel oly módon hordjuk fel poliészter fóliára, hogy az illékony oldószer eltávolítása után egyenletes, 100 g/m²-es szilárdanyag bevonat képződik. Ezután a fóliára egy szilikonozott, hatóanyag mentes bélésfóliát kasírozunk. Az így kapott laminátumból stancoló készülékkel 10 cm² felületű, egyedi flastromokat vágunk ki és azokat alumíniumfóliába csomagoljuk. A flastrom a bélésfólia lehúzása után tapad a bőrön.

A gesztoden tartalom átlagosan 0,5 mg/cm².

4. példa

112 g 50 %-os aceton/benzines poliakril-észter ragasztóanyag oldatban egymás után

3,5 g ösztradiolt, • · · ·

3,5 g gesztoden-kapronátot és

7,0 g 10 % 1-dodekanolt tartalmazó 1,2-propándiolt oldunk fel, illetve szuszpendálunk keverés közben. Az elegy gázmentesítése után azt egy rétegeid készülékkel poliészter fóliára hordjuk fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után egyenletes, 70 g/m² szilárdanyag tartalmú bevonat képződik. Ezután a fóliára egy szilikonozott, hatóanyag mentes bélésfóliát kasírozunk. Az így kapott laminátumból stancoló készülékkel 5 cm² felületű egyedi flastromokat vágunk ki és azokat alumíniumfóliába csomagoljuk. A flastrom a bélésfólia lehúzása után tapad a bőrön.

Az ösztradiol- és gesztoden-kapronát tartalom egyenként 0,35 mg/cm².

5. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon két különböző, szegmens-szerű mátrixrendszert állítunk elő, melyek kiképzését a

2. és 3. ábra mutatja. Az I mátrixrendszer egy 7 poliészter fóliával ellátott,

1,0 mg gesztoden-acetát,

5,0 mg izopropil-mirisztát és mg akrilát ragasztó összetételű, 8 mátrixréteggel van ellátva és 5 cm² felületű.

A II mátrixrendszer egy 5 poliészterfóliával ellátott

2,0 mg ösztradiol,

1,0 mg izopropil-mirisztát és mg akrilát ragasztó összetételű, 6 mátrixréteg, melynek felülete 10 cm².

Mindkét mátrixrendszerre egy bőrtapadó ragasztóval bevont fedőfóliát ragasztunk fel, mint ezt a 3. ábra mutatja. Kasírozás és stancolás után így a 2. és 3. ábrán szemléltetett flastromok jönnek létre.

6. példa

Egy 7,4 cm átmérőjű poliészter fóliát húzással és hőkezeléssel úgy alakítunk, hogy abban egy 10 cm² felületű, gömbölyű bemélyedés képződik. Ebbe 1 ml 10 % laurinsavat tartalmazó 1,2propándiollal készült

2,5 mg etinil-ösztradiolt és

2,5 mg gesztoden-valerátot tartalmazó szhuszpenziőt töltünk. A peremre egy polipropilén vagy cellulóz-acetobutirát fóliát hegesztünk fel. Az időegység alatti nyomástól függően a hegesztési hőmérséklet 70°C és 100°C között van. Az áteresztő polimerrétegre tapadó ragasztóióliát viszünk fel. A flastromot bélésfóliával látjuk el és alumíniumfóliába csomagoljuk.

A 4. ábra egy ilyen bélésfólia nélküli flastom keresztmetszeti képét tünteti fel.

7. példa

A 6. példával analóg módon egy poliészter fóliát úgy alakítunk, hogy benne két, egymástól egy gáttal elválasztott, egyenként 7,5 cm² felületű bemélyedést alakítunk ki.

Az I tartályt 0,75 ml

1,2-propanolban oldott • · · ·

1,5 mg gesztoden-acetáttal és a II tartályt

1,2-propanolban oldott

3,0 mg ösztradiollal töltjük meg. A flastrom további kialakítását az 5. példában leírt módon végezzük.

Az 5. ábra egy bélésfólia nélküli ilyen flastrom egy keresztmetszetét mutatja.

8. példa

76,78 g (96 térf.%-os) etanolban vagy izopropanolban egymás után

0,2 g ösztradiolt

0,02 g gesztoden-propionátot

10,0 g 1,2-propándiolt és

10,0 g izopropil-mirisztátot oldunk fel. Ezután az oldathoz 3 g hidroxi-propil-cellulózt adunk és eltávolítjuk belőle a levegőt. 2 óra duzzadási idő után a gélt háromszoros belső lakkozással ellátott alumínium tubusokba töltjük.

A hatőanyagtartalom meghatározás azt mutatja, hogy a 105 %os számított értékhez képest a gélben 95 % hatóanyag van homogénen eloszlatva.

9. példa

20,00 g gesztoden-kapronátot 1000 g izopropil-mirisztátban oldunk, az oldatot sterilen szűrjük és aszeptikus körülmények között 5 ml-es gyógyszeres flakonokba töltjük le.

- 20 B) Szintézisek

1. példa g gesztoden 150 ml piridinnel készült oldatához 75 ml propionsav-anhidridet adunk, az elegyet 2,5 g 4-pirrolidino-l-piridin hozzáadása után 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 3 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióterméket 3 liter jeges vízzel kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, mossuk és diklór-metánban oldjuk fel. A szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 29,6 g maradékot aktívszénnel kezeljük és diklór-metán/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 24,2 g, 171,9°C olvadáspontú gesztoden-propionátot kapunk, [a] _D törésmutató (kloroformban): -117°. UV-fényelnyelés, ^238” 18500 (metanol).

2. példa g gesztoden 60 ml piridinnel készült oldatához 30 ml valeriánsav-anhidridet adunk és az elegyet 1,0 g 4-pirrolidino-piridin hozzáadása után 20 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióoldatot 500 ml vízbe keverjük bele, az elegyet 5 órán át keverjük, majd a képződött csapadékot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket (0-50 %) dietil-éter tartalmú, pentán-dietil-éter grandienssel szilikagélen kromatográfáljuk (oszlopátmérő: 6 cm, töltetmagasság: 30 cm, szemcseméret 0,015-0,04 mm). 11,8 g anyagot eluálunk, ami dietil-éter-diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 7,9 g gesztoden-valerátot eredményez. Olvadáspont: 114,4°C. [a]β = 102° (kloroformban).

UV-fényelnyelés ε₂38 ⁼ Ιθ^θθ (metanol).

• · · ·

3. példa g gesztoden 90 ml piridinnel készült oldatához 45 ml kapronsav-anhidridet adunk, és az elegyet 1,5 g 4-pirrolidino-piridin hozzáadása után 60°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 1 liter vízbe keverjük be, majd azt 3 órán át vízgőz-desztillációnak vetjük alá. A képződött olajos terméket diklőr-metánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 19,5 g maradékot hexán-(ecetsav-etil-észter) gradienssel (0-30 % ecetsav-etil-észter) gradiens mellett szilikagélen kromatográfáljuk (oszlopátmérő 8 cm, töltésmagasság 35 cm, szemcseméret 0,015-0,04 mm). 11,9 g gesztoden-kapronátot eluálunk olaj alakjában, [a]_D = -101° (kloroform); UV; e₂38 ^{= 18200} (metanol).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy észtercsoportjában 1-20 szénatomos, egytől háromig terjedő számú gesztoden-észtert tartalmaz, adott esetben gesztodennel és/vagy 1-3-ig terjedő számú ösztrogénnel kombinált alakban .
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy észtercsoportjában 2-12 szénatomos gesztoden-észtert tartalmaz.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti, transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy alkanoilcsoportjában 2-8 szénatomos gesztoden-alkanoátot tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy öszterogén(ek)ként ösztradiolt, ösztriolt, 17a-etinil-ösztradiolt, mesztranolt, 14a,17a-etano-ösztra-1,3,5(10)-trien-3,17S-dióit, 14a,17a-etano-ösztra-1,3,5(10)-trien-3,16a,17S-triolt, mesztranolt tartalmaznak vagy e vegyületek észtereit tartalmazzák.
5. Az 1-4. igénypontok szerinti, transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy transzdermális terápiás (TTS) rendszer.
6. Az 5. igénypont szerinti, transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy a transzdermális terápiás rendszer

a) egy át nem eresztő fedőrétegből, egy lehúzható védőrétegnek - a fedőréteghez tapadó, a gasztoden-észtert, adott esetben az ösztrogén(eke)t, és kívánt esetben az áthatolást elősegítő szert tartalmazó, e komponenseket áteresztő, öntapadó vagy kívánt esetben áthatolást elősegítő szert tartalmazó, bőrre tapadó ragasztóval fedett vagy azt körülvevő - egytől háromig terjedő számú mátrix rétegéből vagy

b) egy adott esetben áthatolást elősegítő szert tartalmazó, tapadó ragasztóval ellátott fedélből, egyenként egy tapadó ragasztószegélyt fedetlenül hagyó - egy fedél segítségével a tapadó ragasztóhoz erősített, a gesztoden-észter(eke)t, adott esetben az ösztrogén(eke)t és áthatolást elősegítő szert tartalmazó - egytől háromig terjedő számú mátrixrétegből és egy lehúzható védőrétegből vagy

c) egy át nem eresztő fedőrétegből, a fedőrétegnél vagy abban található - a gesztoden-észter(eke)t, adott esetben az ösztrogén(eke)t és kívánt esetben az áthatolást elősegítő szert tartalmazó egytől háromig terjedő számú - gyógyszert tároló edényből, e komponenseket áteresztő egytől háromig terjedő számú polimer rétegből, egy áteresztő, adott esetben áthatolást elősegítő szert tartalmazó, bőrtapadó ragasztórétegből, és egy lehúzható védőrétegből áll.
7. A 6.igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra • · ·· • ···

- 24 szolgáló szer, melyre jellemző, hogy egy hatóanyag tartalmú mátrixréteget vagy egy gyógyszertároló edényt tartalmaz.
8. A 6. igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy két vagy három, hatóanyagtartalmú mátrixréteget vagy gyószertároló edényt tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti transzdermális alkalmazásra szolgáló szer, melyre jellemző, hogy a hatóanyag tartalmú mátrixrétegek vagy gyógyszertároló edények különböző hatóanyagokat tartalmaznak .
10. Észtercsoportjukban 1-20 szénatomos gesztoden-észterek, adott esetben egy vagy több ösztrogénnel kombinált formában történő alkalmazása a hatóanyag vagy hatóanyag-keverék transzdemális adagolására szolgáló szer előállítására.
11. Észtercsoportjukban 1-20 szénatomos gesztoden-észterek, adott esetben egy vagy több ösztrogénnel kombinált formában történő alkalmazása a 10. igénypont szerinti szer előállítására, mely abban áll, hogy ösztrogénként ösztradiolt, ösztriolt, 17a-etinil-ősztrádióit, mesztranolt, 14a,17a-etano-ösztra-l,3,5(10)-trien-3S,17a-dióit, 14a,17a-etano-ösztra-1,3,5(10)-trien-3E,16a-17a-triolt használunk vagy e vegyületek észtereit.
12. Észtercsoportjukban 1-20 szénatomos gesztoden-észterek, adott esetben egy vagy több ösztrogénnel történő alkalmazása a

11. és 12. igénypont szerinti szer előállítására, melyre jellemző, hogy a szer transzdermális terápiás rendszer (TTS) .
13. Észtercsopotjukban 1-20 szénatomos gesztoden-észterek, adott esetben egy vagy több ösztrogénnel történő alkalmazása a • ···

12. igénypont szerinti szer előállítására, melyre jellemző, hogy az egy, a 6-9. igénypontok szerinti transzdermális terápiás rendszer.
14. Az 1-9. igénypontok szerinti transzdermális felhasználásra szolgáló, ösztrogénmentes szerek alkalmazása endometriose, gesztagen-függő tumorok és menstruációt megelőző szindrómák kezelésére .
15. Transzdermális felhasználásra szolgáló, 1-9. igénypont szerinti, adott esetben ösztrogén tartalmú szerekkel kombinált szerek alkalmazása klímaxos panaszok kezelésére, osteoporosis megelőzésére, menstruációs ciklus stabilizására és transzdermális fogamzásgátlásra.
16. Alkanoil-csoportjukban 3,5 vagy 6 szénatomos gesztoden-alkanoátok.
17. Gesztoden-propionát.
18. Gesztoden-valerát.
19. Gesztoden-kapronát.