JPH09504783A - ゲストーデンエステルを含有する経皮適用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エステル基中に炭素原子１〜２０個を有するゲストーデンエステルを、必要に応じて１又は２種のエストロゲンと組み合わせて含有することを特徴とする、経皮適用剤について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 ゲストーデンエステルを含有する経皮適用剤 本発明は、エステル基中に炭素原子１〜２０個を有するゲストーデンエステル （Gestodenester）を、場合により一種以上のエストロゲンと組み合わせて含有 している、経皮適用剤に関する。 このゲストーデンエステルは、一般式： ［式中、Ｒは炭素原子１〜２０個を有するアシル基を表す］により特徴付けられ る。 特に、本発明は、アシル基中に炭素原子２〜１２個を有するゲストーデンエス テルを有するこのような経皮適用剤及び殊にアルカノイル基中に炭素原子２〜８ 個を有するゲストーデンアルカノエートを含有するこのような剤に関する。適当 な、今まで知られていなかったゲストーデンエステルとして、ゲストーデンプロ ピオネート(Gestodenpropionat)、ゲストーデンバレレート(Gestodenvalerat)及 び殊にゲストーデンカプロネート(Gestodencapronat)は殊に優れていて、これら は、同様に、本発明の目的物であり、かつその製造を 後記する。 ゲストーデン自体は、著しく高いゲスターゲン作用 ids 43,1984,43ff）、これは、エストロゲン作用物質と組み合わせて、経口的に 投与すべき避妊薬（Femova 用されうることは公知である（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３７０２２０号明細書 ）。更に、ゲストーデンのエステルは、経口投与の際に、強いゲスターゲン作用 を発揮することも公知である（米国特許（ＵＳ−Ａ）第４０８１５３７号明細書 ）。 さて、ゲストーデンエステルが意外にも、場合により一種以上のエストロゲン と組み合わせて、ゲストーデンそれ自体を含有する組み合わせ調剤よりも、作用 物質の経皮適用剤の製造のために、しばしばよりよく使用されうることが分かっ た。 ゲストーデンの１７β位のヒドロキシル基のエステル化によって、この物質の 物理化学的特性が得られ、かつプロドラック形成（Pro‐drug‐Bildung）の意味 でバイオリバーシブル(bioreversibel)に変換される。 ゲストーデンの皮膚浸透性をそのエステルのそれと比較する場合に、後者は、 一般的に、明らかにより高い経皮的流動性により優れている。このことは、とり わけ、エステルの、マトリックス−経皮系、例えば、アクリレートタイプのもの （例２で後記する）への加 工の際に有効である。 非常に高い経皮流動性は、殊に、慣例の皮膚粘着剤、及び共溶剤(Cosolventie n)又は浸透強化剤とのその混合物中での前記ゲストーデンのエステルに関して見 つけられた意外にも有利な溶解性から明らかになる。この特性に基づいて、分子 分散的に分配されるゲストーデン−プロドラッグを有する高負荷の及び安定性の マトリックス経皮系が初めて製造されうる。ゲストーデンのために比較可能な実 現可能なものより、分子を基礎として１０倍高い作用物質負荷でさえ、安定な系 をもたらす。これは、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３７０２２０号明細書から公知 であるゲストーゲン含有系に対する決定的な利点である。それというのも、経皮 系と皮膚との間の濃度格差は、かなり、達成可能な経皮流動性の高さの原因とな るからである。 本発明による剤により、比較的小さな経皮系を用いて、ゲストーデンエステル の高い均一な流動性を得ることができる。 本発明による剤がゲストーデンエステルの他に一種以上のエストロゲンも含有 していてよいことは既に記載した。適当なエストロゲンは、例えば、次のもので ある；エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メスト ラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオール（ＷＯ８８／０１２７５）、１ ４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α， １７β−トリオール（ＷＯ９１／０８２１９）及びそれらのエステル（ＥＰ−Ａ １６３５９６）、例えばエストラジオールジプロピオネート、エストラジオール ジヘキサノエート及びエストラジオールジデカノエート。これらの本発明による 組み合わせ調剤は、ゲストーデンエステル１又は２種の他に、エストロゲン特に １〜３種、殊に１〜２種を含有する。 医薬調剤を製造するために、作用物質又は作用物質混合物を、適当な液体溶剤 及び／又は浸透強化剤中に溶かすか又は懸濁させることができる。得られた溶液 又は懸濁液に、慣例の助剤、例えばマトリックス形成剤(Matrixbildnern)及び殺 菌剤(Bakteriziden)を加え、かつ場合により、滅菌後に、慣例の供給容器中に充 填する。しかし、他方で、この溶液又は懸濁液を乳化剤及び水の包含下にローシ ョン又は軟膏に加工することもできる。（場合により噴射ガスの添加下で）慣例 の供給容器中に充填することができるスプレーを製造することもできる。 適当な揮発性溶剤は、例えば次のものである；低級アルコール、ケトン又は低 級カルボン酸エステル、例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン又はエ チルアセテート、極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例 えばｎ−ヘキサン、シクロ ヘキサン又はベンジン又はハロゲン炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロ ロメタン、トリクロロトリフルオロエタン及びトリクロロフルオロメタン。この 溶剤の混合物が適当であるということを詳しく説明する必要はない。 適当な浸透強化剤は、例えば次のものである；一価以上のアルコール、例えば エタノール、１，２−プロパンジオール又はベンジルアルコール、炭素原子８〜 １８個を有する飽和及び不飽和の脂肪族アルコール、例えばラウリルアルコール 又はセチルアルコール、炭化水素、例えば鉱油、炭素原子８〜１８個を有する飽 和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸又は油酸、炭素原子２４個までを有する脂肪 酸エステル又は炭素原子２４個までを有するジカルボン酸ジエステル。 浸透強化剤として適当である脂肪酸エステルは、例えば酢酸、カプロン酸、ラ ウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸又は油酸のもの、例えば これらの酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ ルエステル、ブチルエステル、ｓ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ− ブチルエステル又はモノグリセリンエステルである。殊に有利なエステルは、ミ リスチン酸又は油酸のもの、例えばそのメチルエステル、イソプロピルエステル 又はそのモノグリセリンエステルである。適当なジカルボン酸ジエステルは、例 えばジイソプロピルアジペ ート、ジイソブチルアジペート及びジイソプロピルセバセートである。 他の浸透強化剤は、ホスファチド誘導体、例えばレシチン、テルペン、アミド 、ケトン、尿素及びその誘導体又はエーテル、例えばジエチレングリコールモノ エチルエーテル又はジメチルイソソルバイド（Dimethylisosorbid)である。これ らの浸透強化剤の混合物も本発明による剤を製造するために適当であるというこ とを詳述する必要はない。 作用物質又は作用物質混合物が好適に溶剤中に溶けるか又は懸濁される濃度は 、ゲストーデンエステルに関しては、通常０．０１〜４０重量％である。エスト ロゲンにおいて、濃度は、もちろん、使用した作用物質の種類及び得ようとする １回用量に依存し、これを、個々の場合に、当業者によく知られている予備試験 、例えば選択された本発明による系の皮膚適用後の血漿中での達成可能な作用物 質濃度の測定により測定すべきである。一般的に、本発明による剤中、０．０１ 〜２５重量％のエストロゲンの作用物質濃度は十分である。ゲストーデンエステ ルのエストロゲンに対する重量比は、組み合わせ調剤において５：１〜１：１０ である。 治療に必要な経皮的一日量は、症状に依存し、かつ１日当たりゲストーゲン約 ２５〜７５μｇの範囲である。プロドラッグ形成による分子量上昇を考慮するた めに、ゲストーデンエステルを当モル量で供給する。例えば、ゲストーデンカプ ロエートの一日量は、約３０〜１００μｇである。２０ｃｍ²の面積を有する経 皮系に関して、ゲストーデンカプロネート０．２μｇ／ｃｍ²／ｈまでの経皮流 動性が必要であることを意味する。適当な処方物を用いる試験管内研究において 、これらが明らかに優れていることが示されうる。 作用物質又は作用物質混合物を経皮治療系（ＴＴＳ）中に埋め込む場合に、一 定用量の作用物質又は作用物質混合物で非常に均一な適用が得られうる。適当な 経皮治療系は、作用物質の経皮適用に通常使用するものである（Yie W.Chien； “Transdermal Controlled Systemic Medications”,Marcel Dekker Inc.,New Y ork and Basel 1987,Dr.Richard Baker；“Analysis of Transdermal Drug Deli very Patents 1934to1984”及び“Analysis of Recent Transdermal Delivery P atents,1984-1986 and Enhancers”Membrane Technology & Reseach 1030 Hamil ton Court Menlo Park CA 94025(415)328‐2228)。 例えば、 ａ） 不透過性カバー層、 カバー層に付着し、（一種以上の）ゲストーデンエステル、場合により （ 一種以上の）エストロゲン及び必要に応じて浸透強化剤を含有する、これ らの成分に関して透過性の、自己粘着するか、又は所望により浸透強化剤を含有 する皮膚粘着物により覆われた(abgedecktem)又は取り囲まれた(umgebenen)１〜 ３つのマトリックス層、 引き剥がし可能な保護層、又は ｂ） 所望により浸透強化剤を含有する粘着剤を備えるカバー、 （それぞれ）粘着剤縁取(Haftkleberumradung)を覆わずに、カバーを用いて 粘着剤に固定された、（一種以上の）ゲストーデンエステル、場合により（一種 以上の）エストロゲン及び浸透強化剤を含有する１〜３つのマトリックス層及び 引き剥がし可能な保護層、又は ｃ） 不透過性カバー層、 カバー層に接して又はカバー層中に存在する、（一種以上の）ゲストーデン エステル、場合により（一種以上の）エストロゲン及び必要に応じて浸透強化剤 を含有する１〜３つの薬剤貯蔵部（Arzneimitelreservoir(e)）、 これらの成分に関して透過性の１〜３つのポリマー層、 透過性の、場合により浸透強化剤を含有する皮膚粘着剤層及び 引き剥がし可能な保護層 からなる経皮治療系を使用することができる。 変法ａ）による経皮治療系は、簡単なマトリックス系を示す。これは、例えば 、丸形、だ円形又は四角形であってもよく、かつ次のようにして製造することが できる。 作用物質又は作用物質混合物４０重量％まで、浸透強化剤０〜４０重量％、医 薬的に慣例の粘着剤３０〜７０重量％からなる溶液又は懸濁液を、適当な揮発性 溶剤を１００重量％まで充填して、平らな不透過性カバーに塗布する。乾燥後に 、この層上に、第２の及び所望により後に第３の、場合により作用物質、浸透強 化剤及び粘着剤を含有する層を施与し、かつ乾燥させることができる。次いで、 マトリックス系に、引き剥がし可能保護層を備える。 系の乾燥後に皮膚に付着しないか又は十分に付着しない医薬的に慣例のマトリ ックス形成体を使用する場合、系を、引き剥がし可能な保護層の施与の前に、更 に付加的に皮膚粘着剤で覆うか又は取り囲むことができる。 適当な溶剤及び浸透強化剤は、例えば、この種の既に前記した液体である。医 薬慣例の粘着剤としては、例えば、ポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタ ン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエン−コポリマー並びに天然又は合成 ゴム、例えばポリイソブチ レンが適当である。他のマトリックス形成剤としては、セルロースエーテル、ポ リビニル化合物又はシリケートがこれに該当する。粘着性を高めるために、得ら れたマトリックスに、慣例の添加物、例えば粘着する樹脂及び油状物を添加する ことができる。 保護層として、通常、経皮治療系で使用する全ての箔が適当である。このよう な箔は、例えば、シリコーン被覆(silikonisiert)又はフッ素ポリマー被覆され ている。 カバー層としては、この系において、ポリエチレン又はポリエステルからなる 例えば１０〜１００μｍ厚の箔を、選択的に顔料化して(pigmentiert)又は金属 化して(metallisiert)使用することができる。この上に塗布される薬剤層は、特 に、２０〜５００μｍの厚さを有する。作用物質の放出は、特に、５〜１００ｃ ｍ²の面積にわたって達成される。 多層マトリックス系において、例えば不透過性カバー層に施与されたマトリッ クス中に、ゲストーデンエステル及び場合により浸透強化剤を入れることができ 、一方でその下に存在する層は、エストロゲン及び場合により同様に浸透強化剤 を含有する。しかし、もう一方では、このような経皮系において、複数の、作用 物質含有マトリックスを、並列して配置することもできる。 変法ｂによる経皮治療マトリックス系は、例えば、 同様に丸形、だ円形又は四角形であってもよく、かつ次のようにして製造するこ とができる。 カバーを皮膚粘着剤で被覆する。次いで、このプロＴＴＳ上に、不透過性カバ ーを備える（一種以上の）ゲストーデンエステル、場合により（一種以上の）エ ストロンゲン及び浸透強化剤を含有するマトリックス層の打抜いた面(Areale)１ 〜３個を接着し、その際、カバーが、皮膚上に固定するために十分な縁(Rand)を 、かつ複数の面においてやはり十分な間隔を有し、かつこれは、引き剥がし可能 な保護層を備える。このマトリックス系中で使用される材料は、変法ａのそれと 同様であってよい。 変法ｃによる経皮治療貯蔵系は、例えば、同様に丸形、だ円形又は四角形であ ってよく、かつ次のように示されうる； 不透過性箔を、熱及び／又は引張により、０．１〜３ｍｌ容量隆起(Ausbuchtu ng)１〜３個が生じるように変形させる。これを、浸透強化剤を有する作用物質 又は作用物質混合物１〜５０重量％を含有する作用物質含有溶液又は懸濁液で充 填する。作用物質溶液又は懸濁液は、１０重量％までのマトリックス形成剤で増 粘(verdickt)されていてもよい。 皮膚のための貯蔵部のカバーとして、溶接された又は張り付けられた透過性ポ リマー層を使用し、その上に、透過性皮膚粘着剤層及び引き剥がし可能保護層を 施与する。 この系において、前記した浸透強化剤を使用することができる。透過性ポリマ ー層としては、例えばセルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン又 はポリオレフィン化合物からなる２０〜２００μｍ厚の箔を使用する。このポリ マー層の変化により、作用物質又は作用物質混合物の拡散速度は広い範囲内で変 化しうる。 粘着剤及び保護層としては、変法ａによる経皮治療系で記載したのと同じ材料 が適当である。 ２又は３つの隣接して配置される作用物質含有マトリックス層又は薬剤貯蔵部 を有する経皮治療系の製造の際に、しばしば、一方に（一種以上の）ゲストーデ ンエステルを、かつもう一方に（一種以上の）エストロゲンを組み込むことは有 利である。このような場合に、作用物質含有マトリックス系又は薬剤貯蔵部は、 異なる作用物質だけではなく、付加的に更に異なる浸透強化剤も含有していてよ い。 それぞれ他の面への作用物質の拡散を阻止するために、変法ａ又はｂによるマ トリックス系において、十分な面の間隔を取るべきである。変法ｃによる貯蔵系 の場合、個々の作用物質の拡散流動性をそれぞれの必要性に合わせるために、個 々の貯蔵部に種々異なる透過性のポリマー層を備えることもできる。 本発明による経皮系の更なる特徴は、添付する、縮 尺どうりではない図によって示される。 図１は、引き剥がし可能保護層を有しない変法ａによる簡単な丸形マトリック ス系の断面図を示す。これは、不透過性カバー層１及び薬剤含有マトリックス層 ２からなる。 図２は、引き剥がし可能保護層を有しない変法ｂによるマトリックス系の断面 図を示す。図３は、この系の平面図を示す。この系は、カバー３からなり、これ は、粘着剤層４を備える。この粘着剤層に、不透過性カバー５及び７により、薬 剤を含有する２つのマトリックス層６及び８が固定されている。 図４は、引き剥がし可能保護層を有しない変法ｃによる丸形１空間(einkammer iges)貯蔵系の断面図を示す。これは、カバー層９、薬剤貯蔵部１０、透過性ポ リマー層１１及び皮膚粘着剤層１２からなる。 図５は、引き剥がし可能保護層を有しない変法ｃによる丸い２空間貯蔵系の断 面図を示す。これは、不透 つの薬剤貯蔵部１４及び１５、透過性ポリマー層１６及び皮膚粘着剤層１７から なる。 経皮治療系と共に、ゲストーデンエステルの経皮適用のための他のガレヌス製 剤も適当である。 経皮適用のためのエマルションゲルは、例えば、作用物質又は作用物質混合物 、浸透強化剤、乳化剤（その際、浸透強化剤のアンビファイル(ambiphile)代表 物 を、乳化剤として使用することができる）及びマトリックス形成剤からなる。典 型的処方物は、作用物質又は作用物質混合物０．１〜２５重量％、乳化剤０〜１ ０重量％、マトリックス形成剤０〜５重量％、浸透強化剤０〜５０重量％及び水 １００重量％までからなる。剤を、慣例法で乳化し、かつ必要に応じて慣例の酸 化防止剤、保存剤等を加える。 単相ゲル(Einphasige Gele)を、例えば、場合により、浸透強化剤の添加下で の、溶剤、例えば水、低級アルコール又はそれらの混合物中への作用物質又は作 用物質混合物の溶解又は懸濁によって得、かつマトリックス形成剤で増粘する。 このようなゲルの典型的処方物は、作用物質又は作用物質混合物０．０１〜２ ５重量％、マトリックス形成剤１〜２０重量％、浸透強化剤０〜４０重量％を、 １００重量％までの溶剤で補完して含有する。 このゲルも、所望に応じて酸化防止剤、保存剤等を含有していてよい。 典型的スプレー処方物は、次のようなものである： 作用物質又は作用物質混合物１〜２５重量％、マトリックス形成剤０〜２０重 量％、浸透強化剤０〜６０重量％を溶剤及び場合により噴射剤で１００まで補完 する。加圧ガス包装(Duruckgaspackungen)を使用する場合、噴射剤を省くことが できる。 経皮適用するための本発明によるゲストーデンエス テル含有剤は、公知の、高い有効性のゲスターゲンを含有する例えば経口投与す べき剤と同じ疾病の治療のために使用することができる。更に、本発明による場 合によりエストロゲン含有調剤は、避妊のためにも使用することができる。作用 物質の比較的高い供給での長時間治療が必要である疾病の治療の際に、本発明に よる剤は殊に有利である。ここで、適用頻度を実質的に少なくすることができ、 かつ実質的に均一な血漿濃度を得ることができる。更に、胃腸副作用が予期され ず、かつエストロゲン含有組み合わせ調剤において最初の肝臓通過(Leberpassag e)が避けられ、かつエストロゲンの用量を少なくすることができることは利点で ある。 この利点は、本発明のエストロゲン不含単治療系(Monotherapeutika)は、例え ば、子宮内膜症、ゲスターゲン依存性腫瘍、良性乳房疾患又は月経前症候群を治 療するために殊に適当であると思われる。 逐次に(sequentieller)又は連続的(kontinuierlicher)にゲストーデンエステ ルと組み合わせたエストロゲンの経皮使用は、殊に更年期障害の治療のために、 骨粗鬆症の予防のために、周期調節のために及び周期安定化のために、殊に利点 を供する。 次の実施例で、本発明を詳述する。例中、次の市販生成物を使用した： 360（製造元３Ｍ）；Transferkleber9871（製造元３Ｍ 5SFのポリイソブチレン粘着剤（製造元ＢＡＳＦ）、タ 着剤、タイプＸ‐7‐4502のシリコーン粘着剤（製造元D ピルセルロース（製造元Hercules）。 Ａ：経皮適用剤 例１ ベンジン中のシリコーン粘着物質の５０％溶液６２．４ｇ中に、撹拌下に、連 続して、 ゲストーデンカプロネート ０．８ｇ １，２−プロパンジオール ８．０ｇ を導入する。バッチの脱気後に、混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステル箔 上に、揮発性溶剤の除去後に４０ｇ／ｍ²の固体塗布の均一なフィルムが生じる ように塗布する。引き続き、フルオロポリマー被覆されたポリエステル−ライナ ー(Liner)で積層する。こうして得られたラミネートを、打抜き装置を用いて、 １０ｃｍ²の面積の丸形単独プラスターに分け、かつアルミニウム箔中に包装す る。図１は、ポリエステル−ライナーを有しないこのプラスターの断面図を示す 。プ ラスターは、ライナー箔の引き剥がし後に、皮膚に粘着する。 含量測定は、剤中、０．０８ｍｇ／ｃｍ²の均一な作用物質分布を生じる。 例２ 酢酸エチル中のポリアクリル酸エステルの５０％溶液（ｇ：ｇ）８０ｇ中に、 撹拌下に、ゲストーデンカプロネート１０ｇを導入し、例１に記載したのと同様 にして後処理する。 含量測定は、剤中、８ｍｇ／ｃｍ²の均一な作用物質分布を生じる。 例３ アセトン／ベンジン中のポリイソブチレン−粘着物質の５０％溶液１７０ｇ中 に、連続して、 ゲストーデンバレレート ５．０ｇ イソプロピルミリステート １０．０ｇ を撹拌下に溶かす。バッチの脱気後に、溶剤を、被覆装置を用いて、ポリエステ ル箔上に、揮発性溶剤の除去後に１００ｇ／ｍ²の固体塗布の均一なフィルムが 生じるように塗布する。引き続き、シリコーン被覆された作用物質不含ポリエス テル−ライナー箔で積層する。こうして得られたラミネートを、打抜き装置を用 いて、１０ｃｍ²の面積の単独プラスターに分け、かつアルミニウム箔中に包装 する。プラスターは、ライナー−箔の引き剥がし後に、皮膚に粘着する。 ゲストーデンバレレートの含量は、剤中０．５ｍｇ／ｃｍ²である。 例４ アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル−粘着物質の５０％溶液１１２ ｇ中に、連続して、 エストラジオール ３．５ｇ ゲストーデンカプロネート ３．５ｇ １−ドデカノール１０％を有する１，２−プロパンジ オール ７．０ｇ を撹拌下に溶かすかもしくは懸濁させる。バッチの脱気後に、混合物を、被覆装 置を用いて、ポリエステル箔上に、揮発性溶剤の除去後に７０ｇ／ｍ²の固体塗 布の均一なフィルムが生じるように塗布する。引き続き、シリコーン被覆された 作用物質不含ライナー箔で積層する。こうして得られたラミネートを、打抜き装 置を用いて、５ｃｍ²の面積の単独プラスターに分け、かつアルミニウム箔中に 包装する。プラスターは、ライナー箔の引き剥がし後に、皮膚に粘着する。 エストラジオール及びゲストーデンカプロネートの含量は、それぞれ０．３５ ｍｇ／ｃｍ²で均一である。 例５ 例１と同様に、図２及び３で示される変形を有する２つの異なるセグメント様 マトリックス系を製造する。マトリクス系Ｉは、ポリエステル箔７を備える、次 の組成： ゲストーデンアセテート １．０ｍｇ イソプロピルミリステート ５．０ｍｇ アクリレート粘着固体 ４４ｍｇ のマトリックス層８からなり、かつ５ｃｍ²の面積を有する。 マトリックス系ＩＩは、ポリエステル箔５を備える、次の組成： エストラジオール ２．０ｍｇ イソプロピルミリステート １０．０ｍｇ及び アクリレート粘着固体 ８８ｍｇ のマトリックス層６からなり、かつ１０ｃｍ²の面積を有する。 双方のマトリックス系は、図３が示すように、皮膚粘着剤で被覆されたカバー 箔上に粘着されている。積層及び打抜き後に、図２及び３に示された種類のプラ スターを生じる。 例６ 直径７．４ｃｍのポリエステル箔を、引張及び熱を用いて変形させて、１０ｃ ｍ²の面積の丸い隆起を生じる。これに、１０％ラウリン酸を含有する１，２− プロパンジオール中の エチニル−エストラジオール２．５ｍｇ及び ゲストーデンバレレート２．５ｍｇ の懸濁液１ｍｌを充填する。ポリプロピレン−又はセルロースアセテートブチレ ート−箔の縁を溶接する。 時間単位当たりの圧力により、シーリング温度は７０〜１００℃である。透過性 ポリマー層上に、粘着箔を移動する。プラスターにライナーを備え、かつアルミ ニウム箔中に包装する。 図４は、ライナーを有しないこの種のプラスターの断面図を示す。 図７ 例６と同様にして、ポリエステル箔を変形して、細路(Steg)を介して互いに分 離されるそれぞれ７．５ｃｍ²の面積の２つの半円形隆起が生じる。 貯蔵部Ｉを、 １，２−プロパンジオール中の ゲストーデンアセテート １．５ｍｇ の懸濁液０．７５ｍｌで、かつ 貯蔵部ＩＩを、 １，２−プロパンジオール中の エストラジオール ３．０ｍｇ の懸濁液０．７５ｍｌで満たす。プラスターの更なる仕上げを、例５に記載した のと同様にして行う。図５は、ライナーを有しないこのようなプラスターの断面 図を示す。 例８ エタノール（９６容量％）又はイソプロパノール７６．７８ｇ中に、連続して 、 エストラジオール ０．２ｇ ゲストーデンプロピオネート ０．０２ｇ １，２−プロパンジオール １０．０ｇ及び イソプロピルミリステート １０．０ｇ を溶かす。次いで、溶液に、ヒドロキシプロピルセルロース３ｇを添加し、かつ それから大気を除去する。２時間の膨化時間後に、ゲルを、アルミニウムチュー ブ中に、３回の内部保護塗装を用いて充填する。 含量測定は、目標値の１０５％で９５％の値を有する、ゲル中での均一作用物 質分布を生じる。 例９ ゲストーデンカプロネート２０００ｇを、イソプロピルミリステート１０００ ｇ中に溶かし、滅菌濾過し、かつ無菌条件下で薬ビン中に５ｍｌずつ詰める。 Ｂ：合成： 例１ ピリジン１５０ｍｌ中のゲストーデン２５ｇの溶液に、プロピオン酸無水物７ ５ｍｌを添加し、４−ピロリジノールピリジン２．５ｇの添加後に室温で１６時 間保持し、かつ引き続き６０℃まで３時間加熱する。反応生成物に、氷水３１を 充填し、沈殿物を濾別し、洗浄し、かつジクロロメタン中に取る。有機層を乾燥 させ、かつ真空中で蒸発濃縮する。２９．６ｇの残分をアルコールで処理し、ジ クロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。融点１７１．９℃を 有するゲストーデンプロピオネート２４．２ｇが得ら れる。［α］_D＝−１１７°（クロロホルム）。ＵＶε₂₃₈＝１８５００（メタノ ール）。 例２ ピリジン６０ｍｌ中のゲストーデン１０ｇの溶液に吉草酸無水物３０ｍｌを添 加し、かつ４−ピロリジノピリジン１．０ｇの添加後に６０℃で２０時間保持す る。反応溶液を、水５００ｍｌ中に撹拌導入し、混合物を５時間撹拌し、かつ生 じた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を、ペンタン −ジエチルエーテル−勾配（ジエチルエーテル０〜５０％）を用いて、シリカゲ ルで、クロマトグラフィーにかける（カラムの直径６ｃｍ、充填高さ３０ｃｍ、 粒度０．０１５〜０．０４ｍｍ）。１１．８ｇを溶離し、これを、ジエチルエー テル−ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、ゲストーデンバレレート７． ９ｇが生じる。融点１１４．４℃。［α］_D＝−１０２°（クロロホルム）。Ｕ Ｖε₂₃₈＝１８９００（メタノール）。 例３ ピリジン９０ｍｌ中のゲストーデン１５ｇの溶液に、カプロン酸無水物４５ｍ ｌを加え、かつ４−ピロリジノピリジン１．５ｇの添加後に、６０℃で２０時間 保持する。反応溶液を水１ｌ中に撹拌導入し、かつ引き続き混合物を３時間水蒸 気蒸留させる。生じた油状生成物をジクロロメタン中に取り、溶液を水で洗浄し 、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮する。１９．５ｇの 残分をヘキサン−酢酸エチルエステル−勾配（酢酸エチルエステル０〜３０％） を用いて、シリカゲルで、クロマトグラフィーにかける（カラムの直径８ｃｍ） 充填高さ３５ｃｍ、粒度０．０１５〜０．０４ｍｍ）。ゲストーデンカプロネー ト１１．９ｇが油状物として溶離される。［α］_D＝−１０１°（クロロホルム ）。ＵＶε₂₃₈=１８２００（メタノール）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リートル，ユッタ ドイツ連邦共和国 14057 ベルリン フ リートベルクシュトラーセ 21 (72)発明者 エスパーリング，ペーター ドイツ連邦共和国 12107 ベルリン フ ルカシュトラーセ 15 ツェー (72)発明者 トイバー，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 13359 ベルリン ゾ ルディナー シュトラーセ 13

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．経皮適用剤において、エステル基中に炭素原子１〜２０個を有するゲストー デンエステル１〜３種を、必要に応じてゲストーデン及び／又は１〜３種のエス トロゲンと組み合わせて含有することを特徴とする、経皮適用剤。 ２．エステル基中に炭素原子２〜１２個を有するゲストーデンエステルを含有す る、請求項１記載の経皮適用剤。 ３．アルカノイル基中に炭素原子２〜８個を有するゲストーデンアルカノエート を含有する、請求項１又は２記載の経皮適用剤。 ４．エストロゲンとして、エストラジオール、エストリオール、１７α−エチニ ルエストラジオール、メストラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、１４α，１７α−エタノエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α，１７β−トリオール、メ ストラノール又はこれらの化合物のエステルを使用する、請求項１から３までの いずれか１項記載の経皮適用剤。 ５．剤は経皮治療系（ＴＴＳ）である、請求項１から４までのいずれか１項記載 の経皮適用剤。 ６．経皮治療系が、 ａ） 不透過性カバー層、 カバー層に付着し、ゲストーデンエステル、場合によりエストロゲン及び必 要に応じて浸透強化剤を含有する、これらの成分に関して透過性の、自己粘着す るか、又は所望により浸透強化剤を含有する皮膚粘着剤により覆われた又は取り 囲まれた１〜３つのマトリックス層、 引き剥がし可能な保護層、又は ｂ） 必要に応じて浸透強化剤を含有する粘着剤を備えるカバー、 （それぞれ）粘着剤縁取を覆わずに、不透過性カバーを用いて粘着剤に固定 された、ゲストーデンエステル、必要に応じてエストロゲン及び浸透強化剤を含 有する１〜３つのマトリックス層及び引き剥がし可能な保護層、又は ｃ） 不透過性カバー層、 カバー層に接して又はカバー層中に存在する、ゲストーデンエステル、必要 に応じてエストロゲン及び必要に応じて浸透強化剤を含有する１〜３つの薬剤貯 蔵部、 これらの成分に関して透過性の１〜３つのポリマー層、 透過性の、必要に応じて浸透強化剤を含有する皮膚粘着剤層及び 引き剥がし可能な保護層 からなる、請求項５記載の経皮適用剤。 ７．作用物質含有マトリックス層又は薬剤貯蔵部を含有する、請求項６記載の経 皮適用剤。 ８．作用物質含有マトリックス層又は薬剤貯蔵部を２又は３含有する、請求項６ 記載の経皮適用剤。 ９．作用物質含有マトリックス層又は薬剤貯蔵部が異なる作用物質を含有する、 請求項８記載の経皮適用剤。 10．必要に応じて１種以上のエストロゲンと組み合わせた、エステル基中に炭素 原子１〜２０個を有するゲストーデンエステルの、作用物質又は作用物質混合物 の経皮適用剤を製造するための使用。 11．エストロゲンとして、エストラジオール、エストリオール、１７α−エチニ ルエストラジオール、メストラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３β，１７α−ジオール、１４α，１７α−エタノ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３β，１６α，１７α−トリオール 又はこれらの化合物のエステルを使用する、１種以上のエストロゲンと組み合わ せた、エステル基中に炭素原子１〜２０個を有するゲストーデンエステルの、請 求項１０記載の剤を製造するため の使用。 12．剤が経皮治療系（ＴＴＳ）である、必要に応じて１種以上のエストロゲンと の組み合わせた、エステル基中に炭素原子１〜２０個を有するゲストーデンエス テルの、請求項１１又は１２記載の剤を製造するための使用。 13．請求項６から９までのいずれか１項記載による経皮治療系である、必要に応 じて１種以上のエストロゲンと組み合わせた、エステル基中に炭素原子１〜２０ 個を有するゲストーデンエステルの、請求項１２記載の剤を製造するための使用 。 14．経皮的避妊のための、子宮内膜症の治療のための、ゲスターゲン依存性腫瘍 の治療のための、及び月経前症候群の治療のための、請求項１から９までのいず れか１項記載のエストロゲン不含の経皮適用剤の使用。 15．更年期障害の治療のための、骨粗鬆症の予防のための、周期調節のための及 び周期安定化のための及び経皮的避妊のための、必要によりエストロゲン含有剤 と組み合わせた、請求項１記載から９までのいずれか１項記載の経皮適用剤の使 用。 16．アルカノイル基中に炭素原子３、５又は６個を有するゲストーデンアルカノ エート。 17．ゲストーデンプロピオネート。 18．ゲストーデンバレレート。 19．ゲストーデンカプロネート。