PT1594483E - Penso transdérmico estável aos uv - Google Patents

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PT1594483E
PT1594483E PT04707912T PT04707912T PT1594483E PT 1594483 E PT1594483 E PT 1594483E PT 04707912 T PT04707912 T PT 04707912T PT 04707912 T PT04707912 T PT 04707912T PT 1594483 E PT1594483 E PT 1594483E
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transdermal therapeutic
therapeutic system
acid
absorber
active substance
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PT04707912T
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Jan-Peter Ingwersen
Jochen Schumacher
Manfred Suesse
Michael Dittgen
Thomas Langguth
Dirk Schenk
Hubert Kaffl
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Schering Ag
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Description

DESCRIÇÃO "PENSO TRANSDÉRMICO ESTÁVEL AOS UV" A invenção refere-se a um novo sistema terapêutico transdérmico (TTS) estável aos UV, o qual consiste numa camada posterior, pelo menos uma matriz contendo substância activa e opcionalmente uma película destacável, bem como contém um absorvedor de UV, em que, entre a camada posterior e a matriz contendo substância activa mais afastada da superfície da pele, está prevista pelo menos uma camada adesiva contendo absorvedor de UV e, entre a camada adesiva contendo o absorvedor de UV e a matriz contendo substância activa mais afastada da superfície da pele, está contida pelo menos uma camada separadora que é impenetrável à substância activa e impenetrável para o absorvedor de UV. São conhecidas tentativas de empregar substâncias activas fotossensiveis que absorvem raios UV-A e UV-B e habitualmente em cremes solares, como descrito por Briscart & Plaizier-Vercammen (Proc. 2nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/APV, 1998,1231-1232).
Além disso, é conhecida a protecção de sistemas terapêuticos transdérmicos providos de substâncias activas fotossensiveis, por meio de películas de cobertura laçadas ou aluminizadas que sobressaem opticamente como camada posterior do TTS. 0 documento DE-A1-19912623 descreve um processo para a protecção de preparações farmacêuticas, sistemas ou seus componentes, em que em cada caso deve ser realizada uma 1 protecção específica contra a decomposição por factores prejudiciais, como o oxigénio atmosférico, água e/ou luz. São utilizadas substâncias absorvedoras de ondas electromagnéticas ou substâncias fotoprotectoras reflectoras, em que são empregues agentes de absorção ou de reflexão cujo espectro de absorção ou de reflexão abrange a gama de comprimentos de onda que é responsável pela instabilidade da substância fotossensível ou seus componentes. Neste caso, são utilizadas, entre outros, películas de material sintético coloradas como película de cobertura, exemplificadas pelo derivado de 1,4-di-hidropiridina, lacidipina. A coloração de películas de material sintético de elevada flexibilidade provou ser difícil e não proporciona uma fotoprotecção segura devido às fissuras frequentemente ocorrentes na camada de cor da película de material sintético.
Além disso, a partir do documento DE-C1-10053375, são conhecidos sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) que consistem numa matriz polimérica contendo substância activa e numa camada posterior, em que a matriz polimérica e a camada posterior estão unidas fixamente ou formam um laminado e tanto a matriz polimérica como também a camada posterior contêm uma substância incolor absorvedora na gama de UV, que não apresenta qualquer acção farmacológica própria. Desvantajoso nesta solução é, o facto de na matriz polimérica se registar uma influência indesejada da estabilidade do TTS, eventualmente por interacção da substância incolor absorvedora na gama de UV com a substância activa, 2 o facto de através da união fixa entre a matriz polimérica e a camada posterior penetrável à substância activa poder ocorrer uma difusão elevada inaceitável da substância activa a partir da matriz polimérica para a camada posterior, principalmente em camadas posteriores em polipropileno, polietileno ou poliuretano e finalmente emergir ou cristalizar no lado superior da camada posterior/pelicula de cobertura, o facto de poderem ser provocadas irritações da pele pelo contacto directo da pele com as substâncias absorvedoras na gama de UV, as quais se encontram na camada posterior/pelicula de cobertura.
Objectivo da invenção é por conseguinte disponibilizar uma preparação farmacológica a aplicar por via transdérmica, provida de uma substância activa fotossensivel, a qual realiza uma elevada estabilidade sem as desvantagens indicadas anteriormente. O objectivo é solucionado, de acordo com a invenção, por um sistema terapêutico transdérmico (TTS), consistindo numa camada posterior, pelo menos uma matriz contendo substância activa e opcionalmente uma película destacável, bem como contendo um absorvedor de UV, em que, entre a camada posterior e a matriz contendo substância activa mais afastada da superfície da pele, está prevista pelo menos uma camada adesiva contendo absorvedor de UV e, entre a camada adesiva contendo o absorvedor de UV e a matriz contendo substância activa mais afastada da superfície da pele, está contida pelo menos uma camada separadora que é impenetrável à substância activa e impenetrável para o absorvedor de UV. 3 0 sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode apresentar, partindo do lado afastado da pele, a sequência de camadas, camada posterior, camada adesiva contendo absorvedor de UV, camada separadora e finalmente uma matriz contendo substância activa de uma ou duas camadas, cuja superfície aderente adesiva está coberta por uma película de protecção destacável. Além disso, no caso do sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, a camada separadora pode apresentar uma espessura de camada de 4 até 23 ym, de um modo preferido de 4 até 10 ym, e consistir num polímero barreira. Como polímeros barreira adequam-se o tereftalato de polietileno, poliacrilonitrilo, cloreto de polivinilo, cloreto de polivinilideno ou seus copolímeros ou colaminados. No sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, a matriz pode estar realizada de forma a ser autoadesiva e não apresentar qualquer membrana reguladora da libertação da substância activa, bem como consistir essencialmente em polímeros que são seleccionados do grupo poliisobutileno, polibuteno, poliacrilato, polidimetilsiloxano, polímeros em bloco de estireno-isopreno ou poliisopreno. O peso por unidade de área da matriz pode perfazer, de acordo com a invenção, 30 até 150 g/m2, de um modo preferido 50 até 120 g/m2, de um modo preferido em particular 100 g/m2.
No sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, a camada posterior pode ser uma película transparente do grupo polipropileno, polietileno, poliuretano, poliéster, copolímero etileno-acetato de vinilo ou tereftalato de polietileno ou suas misturas, e pode ser penetrável à substância activa. 4
Além disso, no sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, o absorvedor de UV pode estar presente na camada adesiva numa concentração de 0,5 até 10% (p/p) , de um modo preferido 1,0 até 5,0% (p/p), de um modo preferido em particular 2,0 até 4,0% (p/p), na forma dissolvida, a camada adesiva estar realizada de forma a ser autoadesiva e consistir no essencial em polímeros que são seleccionados do grupo poliisobutileno, polibuteno, poliacrilato, polidimetilsiloxano, polímeros em bloco de estireno-isopreno ou poliisopreno. Além disso, a camada adesiva pode possuir um peso por unidade de área de 5 até 50 g/m , de um modo preferido 20 até 30 g/m .
No sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, a camada adesiva pode conter também exclusivamente o/os absorvedores de UV, em que estes podem ser incolores ou amarelados.
Além disso, no sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, a camada adesiva pode conter um conteúdo de absorvedor de UV composto por uma mistura de duas ou várias substâncias absorvedoras na gama de UV, em que o/os absorvedores de UV pode/podem ser seleccionados do grupo de ácido p-aminobenzóico, derivado de ácido aminobenzóico, de um modo preferido éster 2-etil-hexílico do ácido 4-dimetilaminobenzóico e/ou éster polietoxietílico do ácido 4-bis-(polietoxil)aminobenzóico, ácido cinâmico, derivados do ácido cinâmico, de um modo preferido éster isoamílico do ácido 4-metoxicinâmico e/ou éster 2-etil-hexílico do ácido 4-metoxicinâmico, 3-benzilidenobornan-2-ona, derivados de benzilidenobornan-2-ona, de um modo preferido 3 — (4') — metilbenzilindeno-bornan-2-ona, 3-(4-sulfona)benzilidenobornan-2-ona e/ou metilsulfato de 3-(4'-trimetil- 5 amónio)benzilidenobornan-2-ona, derivado de ácido salicilico, de um modo preferido 4-isopropilbenzilsalicilato, éster 2-etil-hexílico do ácido salicilico e/ou 3, 3, 5-trimetilciclo- hexilsalicilato, benzotriazoles, de um modo preferido 2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-6-(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol, 2,4,6'-trianilin-p-(carbo-2'-etil-hexil-1'-oxi)-1,3,5-triazina, ácido 3-imidazol-4-il-acrilico, éster do ácido 3-imidazol-4-il-3-imidazol-4-il-acrílico, ácido 2-fenilenobenzimidazol-5- sulfónico e/ou seus sais de K, Na e trietanolamina (= TEA) , ácido 2-ciano-3,3-difenilacrílico, ácido tereftaloilideno-di-canfor-sulfónico, butilmetoxi-dibenzoilmetano, benzofenona e/ou derivados de benzofenona, de um modo preferido benzofenona-3 e/ou benzofenona-4. Além disso, o/os absorvedores de UV pode/podem ser incolores ou amarelados.
Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção pode ser transparente ou ligeiramente opaco.
No sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, pelo menos uma hormona pode tornar-se activa como substância farmacêutica activa e ser gestagénio/s, de um modo preferido gestodeno ou levonorgestrel. 0 sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, possui as seguintes vantagens face a sistema convencionais com conteúdo de substância activa fotossensivel: variando a espessura da camada que contém o absorvedor de UV ou a concentração do absorvedor de UV na mesma, a protecção UV desejada pode ser ajustada com precisão. Isto é uma vantagem considerável face à utilização de TTS convencionais com protecção UV incorporada. 6 é excluído um contacto entre o absorvedor de UV com a substância activa ou as substância activas na matriz contendo substância activa, de modo que nem o absorvedor de UV nem os seus produtos de decomposição, que podem resultar sob influência de luz, podem reagir com a ou as substâncias activas. se for utilizada uma película de cobertura penetrável à substância activa, então a difusão de substância activa no armazenamento do sistema pode alcançar valores inadmissivelmente elevados, de modo que a substância activa pode emergir do lado superior da película de cobertura ou pode cristalizar. Este efeito pode ser observado, por exemplo, em películas de cobertura em polipropileno, polietileno ou poliuretano. A camada separadora prevista, de acordo com a invenção, entre a camada com absorvedor de UV e a camada contendo substância activa representa agora uma barreira contra uma perda de substância activa por difusão através da película de cobertura.
Além disso, pode ser evitado um contacto da pele com absorvedores de UV e deste modo uma possível irritação de pele. A invenção e suas propriedades vantajosas são explicadas mais detalhadamente através dos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Foram preparadas duas formulações de uma substância activa fotossensível do grupo dos gestagénios. A formulação I contém 7 uma camada adesiva e uma camada separadora, em que a camada adesiva contém 3% em peso de um absorvedor de UV. A formulação II não contém qualquer camada adesiva ou camada separadora e serve como formulação de comparação. Ambas as formulações contêm uma matriz contendo substância activa com um gestagénio fotossensivel e foram providas de uma camada posterior em polietileno, resultando respectivamente num TTS. A formulação I tem a seguinte composição: 1. Matriz contendo substância activa: 1,9% de gestagénio 98,1% de agente adesivo à base de poliisobutileno 2. Camada adesiva: 3% de Tinuvin® 326 97% de agente adesivo à base de poliisobutileno
Tinuvin® 326 (firma CIBA, Lampertheim) é um absorvedor de UV da classe hidroxifenilbenzotriazole.
Para a pesquisa da acção de fotoprotecção, ambas as formulações foram irradiadas com luz com um espectro UV de 300-800 nm, ao longo de um periodo de até 14 h. Como fonte de radiação foi utilizada uma lâmpada de xénon. Entre a fonte de radiação e as amostras a irradiar foi colocado um sistema de filtros (tipo: filtro Suprax®) , de modo a simular a irradiação sob condições realísticas de aplicação dos TTS. Subsequentemente foi determinado o conteúdo em substância activa nos TTS.
Verificou-se que os TTS da formulação A, que continha uma camada adesiva com substância absorvedora de UV e uma camada separadora, continham ainda cerca de 99% da quantidade da substância activa fotossensivel empregue originalmente, após irradiação ao longo de 14 h, enquanto que os TTS da formulação B já só continham cerca de 24% da quantidade da substância activa fotossensivel empregue originalmente, logo após a irradiação de 7 h (fig. 1). Isto mostra que o sistema de acordo com a invenção apresenta uma protecção solar melhorada sob condições realísticas de aplicação, dado que a acção de protecção de UV do sistema de acordo com a invenção (formulação A) foi consideravelmente superior à do sistema de comparação (formulação B).
Figura 1 (ti > •H O n) m •H O c <(« u w 8 8 (ti Ό H +J c (ti P d (ti •d •H u n n)o, •8 •8 '3 +j c o o o d
---- □ Formulação A— · |]j] Formulação B
Exemplo 2
Formulação com uma substância activa fotossensivel do grupo dos gestagénios com, respectivamente, uma camada adesiva e uma 9 camada separadora, em que a camada separadora consiste em tereftalato de polietileno (Hostaphan®, firma Mitsubishi
Polyester, Wiesbaden). A formulação tem a seguinte composição: 1. Matriz contendo substância activa: 1,9% de gestagénio 98,1% de agente adesivo à base de poliisobutileno 2. Camada adesiva 1 e 2: 3% de Uvinul®MC80 97% de agente adesivo à base de poliacrilato
Uvinul®MC80 (firma BASF, Ludwigshafen) é um derivado de ácido metoxicinâmico.
Exemplo 3
Formulação com uma substância activa fotossensivel do grupo dos gestagénios com, respectivamente, duas camadas adesivas e camadas separadoras, em que as camadas separadoras consistem em tereftalato de polietileno (Hostaphan®, firma Mitsubishi Polyester, Wiesbaden). A formulação I tem a seguinte composição: 3. Matriz contendo substância activa: 10 1,9% de gestagénio 98,1% de agente adesivo à base de poliisobutileno 4. Camada adesiva 1 e 2: 3% de Uvinul®M40 97% de agente adesivo à base de poliacrilato
Uvinul®M40 (firma BASF, Ludwigshafen) é um derivado de benzofenona.
Exemplo 4 até 12
Formulação com uma substância activa fotossensível do grupo dos gestagénios com, respectivamente, pelo menos uma camada adesiva e uma camada separadora, em que a matriz contendo substância activa está realizada analogamente aos exemplos 1 até 3 e a camada adesiva possui as composições indicadas de seguida.
Composição da camada adesiva Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 Tinuvin® 326 [%] 2 2 2 3 3 3 4 4 4 Agente adesivo à base de poliisobutileno [%] 98 98 98 97 97 97 96 96 96 Peso por unidade de superfície [g/m2] 20 30 50 20 30 50 20 30 50 11
Exemplo 13 até 21
Formulação com uma substância activa fotossensível do grupo dos gestagénios com, respectivamente, pelo menos uma camada adesiva e uma camada separadora, em que a matriz contendo substância activa está realizada analogamente aos exemplos 1 até 3 e a camada adesiva contém um agente adesivo à base de poliacrilato e possui as composições indicadas de seguida.
Composição da camada adesiva Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo 15 Exemplo 16 Exemplo 17 Exemplo 18 Exemplo 19 Exemplo 20 Exemplo 21 Tinuvin® 326 [%] 2 2 2 3 3 3 4 4 4 Agente adesivo à base de poliacrilato [%] 98 98 98 97 97 97 96 96 96 Peso por unidade de superfície [g/m2] 20 30 50 20 30 50 20 30 50
Exemplo 22 até 30
Formulação com uma substância activa fotossensível do grupo dos gestagénios com, respectivamente, pelo menos uma camada adesiva e uma camada separadora, em que a matriz contendo substância activa está realizada analogamente aos exemplos 1 até 3 e a camada adesiva possui as composições indicadas de seguida. 12
Composição da camada adesiva Exemplo 22 Exemplo 23 Exemplo 24 Exemplo 25 Exemplo 26 Exemplo 27 Exemplo 28 Exemplo 29 Exemplo 30 Uvinul®MC80 2 5 8 - - - - - - Uvinul®M40 - - - 2 5 8 2 5 8 Agente adesivo à base de poliisobutileno [%] 98 95 92 98 95 92 - - - Agente adesivo à base de poliacrilato [%] - - - - - - 98 95 92 Peso por unidade de superfície [g/m2] 20 30 50 20 30 50 20 30 50
Lisboa, 17 de Outubro de 2006 13

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS), consistindo numa camada posterior, pelo menos uma matriz contendo substância activa e opcionalmente uma película destacável, bem como contendo um absorvedor de UV, caracterizado por entre a camada posterior e a matriz contendo substância activa mais afastada da superfície da pele, estar prevista pelo menos uma camada adesiva contendo absorvedor de UV, entre a camada adesiva contendo absorvedor de UV e a matriz contendo substância activa mais afastada da superfície da pele, estar contida pelo menos uma camada separadora que é impenetrável à substância activa e impenetrável para o absorvedor de UV.
  2. 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sistema apresentar, partindo do lado afastado da pele, a sequência de camadas, camada posterior, camada adesiva contendo absorvedor de UV, camada separadora e finalmente uma matriz contendo substância activa de uma ou duas camadas, cuja superfície aderente adesiva está coberta por uma película de protecção destacável.
  3. 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o peso por unidade de superfície da camada adesiva perfazer 5 até 50 g/m2, de um modo preferido 20 até 30 g/m2. 1
  4. 4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou várias das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada separadora apresentar uma espessura de camada de 4 até 23 ym, de um modo preferido de 4 até 10 ym.
  5. 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada separadora consistir num polimero barreira, de um modo preferido em tereftalato de polietileno, poliacrilonitrilo, cloreto de polivinilo, cloreto de polivinilideno ou seus copolimeros ou colaminados.
  6. 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a matriz e/ou a camada adesiva estar realizada de forma a ser/serem autoadesivas e consistir/consistirem essencialmente em polímeros que são seleccionados dos grupos poliisobutileno, polibuteno, poliacrilato, polidimetilsiloxano, polímeros em bloco de estireno-isopreno ou poliisopreno.
  7. 7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o peso por unidade de área da matriz perfazer 30 até 150 g/m2, de um modo preferido 50 até 120 g/m2.
  8. 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada posterior ser penetrável à substância activa e consistir de um modo preferido em polipropileno, polietileno, poliuretano, copolimero vinilacetato de 2 etileno ou um compósito de multicamadas destes materiais entre si ou com outro materiais.
  9. 9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o absorvedor de UV estar presente na camada adesiva numa concentração de 0,5 até 10% (p/p), de um modo preferido 1,0 até 5,0% (p/p), na forma dissolvida.
  10. 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada adesiva, exclusivamente, conter o/os absorvedor(es) de UV.
  11. 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por no caso do absorvedor de UV se tratar de uma substância ou uma mistura de substâncias seleccionada/seleccionadas do grupo p-aminobenzóico, derivado de ácido aminobenzóico, de um modo preferido éster 2-etil-hexílico do ácido 4-dimetilaminobenzóico e/ou éster polietoxietílico do ácido 4-bis-(polietoxil)aminobenzóico, ácido cinâmico, derivados do ácido cinâmico, de um modo preferido éster isoamilico do ácido 4-metoxicinâmico e/ou éster 2-etil-hexílico do ácido 4-metoxicinâmico, 3-benzilidenobornan-2-ona, derivados de benzilidenobornan-2-ona, de um modo preferido 3 — (47) — metilbenzilindeno-bornan-2-ona, 3-(4-sulfona)benzilideno-bornan-2-ona e/ou metilsulfato de 3-(4'-trimetil- amónio)benzilidenobornan-2-ona, derivado de ácido salicílico, de um modo preferido 4-isopropilbenzilsalicilato, éster 2-etil-hexílico do ácido salicílico e/ou 3, 3, 5-trimetilciclo-hexilsalicilato, 3 benzotriazoles, de um modo preferido 2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-6-(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol, 2,4, 6'-trianilin-p-(carbo-2'-etil-hexil-1'-oxi)-1, 3, 5- triazina, ácido 3-imidazol-4-il-acrilico, éster do ácido 3-imidazol-4-il-3-imidazol-4-il-acrilico, ácido 2- fenilenobenzimidazol-5-sulfónico e/ou seus sais de K, Na e trietanolamina (= TEA), ácido 2-ciano-3,3-difenilacrilico, ácido tereftaloilideno-di-canfor-sulfónico, butilmetoxi-dibenzoilmetano, benzofenona e/ou derivados de benzofenona, de um modo preferido benzofenona-3 e/ou benzofenona-4.
  12. 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o/os absorvedor(es) de UV ser/serem incolores ou amarelados.
  13. 13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o sistema ser transparente ou ligeiramente opaco.
  14. 14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por, como substância activa, ser activa pelo menos uma hormona.
  15. 15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a/as substância (s) farmacêutica (s) ser/serem gestagénio (s), de um modo preferido gestodeno ou levonorgestrel. 4
  16. 16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com pelo menos uma das sistema membrana reivindicações anteriores, caracterizado por o terapêutico transdérmico não apresentar qualquer reguladora da libertação da substância activa. Lisboa, 17 de Outubro de 2006 5
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