DE19912623A1

DE19912623A1 - Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile

Info

Publication number: DE19912623A1
Application number: DE19912623A
Authority: DE
Inventors: Achim Berthold
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1999-03-20
Filing date: 1999-03-20
Publication date: 2000-09-28
Also published as: AR023100A1; BR0010516A; CN1343117A; CA2366859A1; EP1162957A1; AU771819B2; AU3809100A; JP2002539238A; ZA200107523B; KR20010114231A; HK1039277A1; TR200102604T2; WO2000056289A1

Abstract

Ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen, ist dadurch gekennzeichnet, daß Absorptions- oder Reflexionsmittel verwendet werden, deren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum den Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Sta bilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsub stanzen.

Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneiformen wie therapeu tische Systeme oder deren Bestandteile, bei welchen die Stabilität lichtempfindlicher Teile oder Komponenten durch Mittel zur Verhinderung des Zutritts stabilitätsbeeinträch tigender elektromagnetischer Strahlung oder anderer Ein flüsse, wie z. B. Luftsauerstoff, erhöht ist.

Die Ursachen, welche die Instabilität einer Arzneiform be dingen, sind zweifacher Natur. Zum einen ist es die Labili tät der Arznei- und Hilfsstoffe selbst, die letztlich aus ihrem chemischen oder physikalisch-chemischen Aufbau resul tiert, zum anderen sind es die äußeren Faktoren wie Tempe ratur, Feuchtigkeit, Luftsauerstoff und Licht, die wir kungsmindernde Reaktionen induzieren oder beschleunigen. Das Ausmaß, in dem die genannten Faktoren wirksam werden, ist in hohem Maße von der galenischen Zusammensetzung der Zubereitungen abhängig. Generell kann zwischen physikalischer, chemischer und mi krobieller Instabilität unterschieden werden. Physikalische stabilitätsbeeinträchtigende Vorgänge können beispielsweise sein:

- Änderung der Kristallstruktur,
- Änderung des Verteilungszustands,
- Änderung dar Konsistenz bzw. des Aggregatzustandes,
- Änderung der Löslichkeitsverhältnisse, oder
- Änderung der Hydrationsverhältnisse.

Haltbarkeitbeeinträchtigende chemische Reaktionen sind bei spielsweise:

- Hydrolyse,
- Oxidation,
- Reduktion,
- sterische Umlagerungen,
- Decarboxylierungen bzw. Polymerisationen.

Praktisch ist eine exakte Zuordnung einer Instabilität zu einer dieser Kategorien vielfach nicht möglich, weil es sich oft um komplexes Zusammenwirken handelt, dessen Ergeb nisse erst durch den Endeffekt erfaßbar oder wahrnehmbar werden.

Bei bekannten Stabilisierungsmaßnahmen kommt dem Licht schutz eine wesentliche Bedeutung zu. Lichteinwirkung kann die Stabilität eines aktiven Substrats selbst, aber auch die Stabilität eingesetzter Hilfsstoffe beeinträchtigen. So ist beispielsweise die Aufbewahrung oxidationsempfindlicher Stoffe in lichtundurchlässigen bzw. teilweise durchschei nenden Behältnissen, z. B. Porzellankruken oder Behältnissen aus braunem Glas, bestens bekannt und unbedingt erforder lich, um eine ausreichende Lagerstabilität zu gewährlei sten.

Untersuchungen haben gezeigt, daß für Instabilitäten, wel che durch Licht verursacht werden, immer nur ein bestimmter Spektralbereich des Lichts verantwortlich ist. Weiter konn te gezeigt werden, daß der effektivste Lichtschutz durch Substanzen oder Maßnahmen erreicht wird, deren Absorptions maxima im Bereich derjenigen Wellenlängen liegt, welche für den Abbau hauptsächlich verantwortlich sind. Im folgenden ist dieser Sachverhalt anhand von Beispielen näher erläu tert:
Am Beispiel der sehr lichtempfindlichen Vitaminen-A-Säure, einem zur Behandlung der Acne vulgaris eingesetzten Wirk stoff, konnte nachgewiesen werden, daß deren Instabilität hauptsächlich durch elektromagnetische Wellen mit einer Wellenlänge von 400 nm verursacht wird. Ferner konnte ge zeigt werden, daß durch Einsatz eines gelben Farbstoffes, der sein Absorptionsmaximum im Bereich der genannten Wel lenlänge besitzt, die Abbaurate des Wirkstoffes wesentlich reduziert werden kann. Andere Maßnahmen, wie beispielsweise der Einsatz von Lichtschutzsubstanzen, welche UV-A- oder UV-B-Strahlen absorbieren und üblicherweise in Sonnencremes eingesetzt werden, führten nicht zum erwünschten Ergebnis. (Briseart, M.; Plaizier-Vercammen, J. A.; Investigation on the Photostability of Tretinoin Lotion and Stabilization with Additives; Proc. 2^nd World Meeting on Phamaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/APV, Paris, 25-28 May 1998, 1231-1232).

Von 1,4-Dihydropyridinderivaten ist bekannt, daß sie sehr lichtempfindlich sind. 1,4-Dihydropyridine werden medizi nisch als sogenannte Calciumkanalblocker eingesetzt. Die Wirkstoffgruppe dient zur Behandlung der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheiten. Beispiele sind Nifidipin (Ada lat®), Nitrendipin (Bayotensin®), Nimodipin (Nimotop®), Felodipine (Modip®), Nicardipin (Antagonil®), Lacidipin (Motens®), Nisoldipin (Baymycard®), Nilvadipin (Escor®), Isradipin (Lomir®), Amlodipin (Norvasc®). Aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften sind 1,4-Dihydro pyridinderivate für die transdermale Applikation geeignet.

Es ist weiterhin bekannt, daß die Art der Verpackung einen starken Einfluß auf die Stabilität der 1,4-Dihydropyridin derivate hat. Die Stabilität kann durch Zusatz von lichtab sorbierenden oder lichtreflektierenden Zusätzen gesteigert werden. Am Beispiel des gelbgefärbten Nifidipins konnte der Einfluß, den unterschiedlich gefärbte Packungen auf die Stabilität ausüben, nachgewiesen werden. Die besten Ergeb nisse wurden erzielt, wenn wirkstoffhaltige Tabletten in einer grünen Blister-Packung verpackt wurden. Der Licht schutz wurde in der Reihenfolge gelb, rot und orange zuneh mend schwächer. Keinen Schutz boten blaue bzw. farblose Durchdrück-Packungen, sogenannte Blister. Auch der Einsatz von UV-A-Strahlen absorbierenden Substanzen brachte keine Verbesserung.

Daraus ist zu schließen, daß der beste Schutz durch Folien gewährleistet wird, deren Absorbtionsspektrum die Wellen länge umfaßt, welche für den Wirkstoffabbau verantwortlich ist.

Die Schutzwirkung solcher gefärbter Folien konnte weiterhin durch Einarbeitung opaleszierender Substanzen wie Titandi oxid gesteigert werden.

Zahlreiche Arzneistoffe, welche Bestandteile von transder malen therapeutischen Systemen bzw. Formulierungen sind, verhalten sich lichtempfindlich und werden abgebaut, wenn sie über einen längeren Zeitraum dem Einfluß von Licht aus gesetzt werden. Um deren Stabilität, insbesondere bei der Lagerung zu erhöhen, ist daher ein besonderer Lichtschutz erforderlich. Hierfür sind verschiedene Maßnahmen bekannt und in der Literatur beschrieben.

WO 91/09 731 beschreibt ein Verpackungsmaterial, daß für Langzeitlagerung von Nikotinzubereitungen geeignet ist. Zur Herstellung des Verpackungsmaterials wird ein Laminat ein gesetzt, welches als Barriere dient. In dieser Funktion soll das Laminat den Einfluß verschiedener äußerer Faktoren wie Luft, Wasser und/oder Licht, welche die Stabilität von Nikotin beeinträchtigen, neutralisieren.

US 5,008,110 beschreibt ein transdermales Pflaster, bei spielsweise zur Applikation von Buprenorphin. Kennzeichnend ist, daß dieses transdermale therapeutische System (TTS) in einem hermetisch verschlossenen Kompartment eingekapselt ist, welches die Formulierung vor Umweltfaktoren schützt.

Die Schutzwirkung wird durch die Verwendung von Materialien erzielt, die für Luft, Wasser und Licht impermeabel sind. Durch diese Maßnahme wird die Stabilität der Zubereitung gesteigert und die Effizienz gesichert.

US 4,597,961 beschreibt ein TTS zur Verabreichung von Niko tin. Dieses TTS besteht aus einer Trägerfolie, einem für Nikotin durchlässigen Film, einer das Nikotin enthaltenden Matrix und einem Kleber zur Fixierung des TTS auf der Haut. Kennzeichnend ist, daß die Trägerfolie für Luft, Wasser und Licht undurchlässig ist. Die Licht- und Luftundurchlässig keit schützt das Nikotin vor dem Abbau und die Wasserun durchlässigkeit verhindert eine Nikotindiffusion.

Die beschriebenen Maßnahmen bieten einen allgemeinen Schutz. Es werden Folien oder Laminate eingesetzt, die Be standteile der Primärverpackung oder des therapeutischen Systems sind. Kennzeichnend ist, das diese Maßnahmen keinen spezifischen Schutz bieten, sondern vielmehr darauf abzie len, die therapeutischen Systeme im generellen vor Um welteinflüssen zu schützen. In diesem Zusammenhang werden die Faktoren Luft, Wasser und Licht genannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Zubereitungen, Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen anzugeben, um insbesondere bei therapeutischen Systemen zur Applikation von Wirkstoff auf bzw. durch die Haut die Stabilität licht empfindlicher Bestandteile durch Entfaltung eines jeweils spezifischen Schutzes gegen Abbau durch schädliche Faktoren wie Luftsauerstoff, Wasser und/oder Licht zu gewährleisten.

Zur Lösung der Aufgabe wird mit der Erfindung vorgeschla gen, daß zum Schutz der therapeutischen Zubereitungen, Sy steme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, Absorptions- oder Reflexionsmittel verwendet werden, deren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum denjenigen Wellenlän genbereich umfaßt, der für die Instabilität des lichtemp findlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist.

Durch die beschriebene erfinderische Maßnahme wird ein op timaler Schutz gewährleistet, weil gezielt die für die In stabilität verantwortlichen Noxen zurückgehalten werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Beispiels er läutert:

Beispiel Erhöhung der Stabilität durch Einsatz gefärbter Polymere

Als Vertreter der sehr lichtempfindlichen 1,4-Dihydro pyridinderivate wird Lacidipin eingesetzt. Am Beispiel des Lacidipins kann gezeigt werden, welchen Einfluß das Absorp tionsspektrum eines eingesetzten Polymers z. B. auf der Ba sis von Polypropylen auf die Stabilität des 1,4-Dihydro pyridinderivats hat.

Zur Versuchsdurchführung wurde Lacidipin in einem Lösungs mittel gelöst. Da Lacidipin in Lösung sehr empfindlich ge genüber elektromagnetischer Strahlung ist, konnte der Ein fluß der untersuchten Polymere eindeutig bestimmt werden. Die Lacidipinlösung wurde in unterschiedlich gefärbte Gefä ße aus Polypropylen gefüllt und über einen definierten Zeitraum dem Tageslicht ausgesetzt. Die Gefäße dienten in diesem Zusammenhang als Modell für eine gefärbte Folie. Nachdem eine bestimmte Bestrahlung (über eine Zeit von 6-8 Stunden) erfolgt war, wurde der Lacidipingehalt der Proben bestimmt. Aus der bekannten Anfangskonzentration und den wiedergefundenen Wirkstoffmengen konnte eine Aussage über die Schutzwirkung der eingesetzten Polymere erfolgen. Die Ergebnisse zeigten, daß der effektivste Lichtschutz dann gewährleistet ist, wenn das Absorptionsspektrum des einge setzten Polymers den Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität des Lacidipins verantwortlich ist. Die Er gebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengetragen:

Tabelle 1

Im Absorptionsspektrum des Lacidipins sind drei Maxima ent halten [238,4 nm; 282,8 nm; 367,4 nm]. Diese Wellenlängen bereiche bestimmen die Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffs. Der Tabelle ist zu entnehmen, daß nur das braun gefärbte (bzw. aluminisierte) Polypropylen das gesamte Absorptions spektrum des Lacipidins umfaßt und daher ausreichenden Lichtschutz bietet. Demzufolge kann geschlossen werden, daß zur Gewährleistung einer maximalen Stabilität im vorliegen den Fall braun gefärbte bzw. aluminisierte Polymere einge setzt werden sollten.

Weitere Ausgestaltungen des Verfahrens nach der Erfindung sind entsprechend den Unteransprüchen vorgesehen.

Schließlich umfaßt die Erfindung eine Arzneiform, bei wel cher die Stabilität lichtempfindlicher Teile oder Komponen ten durch Mittel zur Verhinderung des Zutritts stabilitäts beeinträchtigender Komponenten wie Luft, Wasser und/oder Licht dadurch wesentlich erhöht ist, daß die Mittel Mate rialien wie Glas, Folien, Polymere usw. umfassen, deren Ab sorptions- bzw. Reflexionsspektrum den Wellenlängenbereich umfaßt, der für den Abbau von Wirk- oder Hilfsstoffen ver antwortlich ist, und die zumindest für den Zutritt von Luft und Licht impermeabel sind.

Claims

1. Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Sy steme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbieren den bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen, dadurch ge kennzeichnet, daß Absorptions- oder Reflexionsmittel ver wendet werden, deren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum den Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stabilität lichtempfindlicher Stoffe durch Einsatz ge färbter Polymere oder Folien erhöht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß die Stabilität lichtempfindlicher Stoffe durch Zu sätze von lichtabsorbierendem oder lichtreflektierendem Ma terial erhöht wird.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Schutz von lichtempfind lichen, insbesondere therapeutischen Stoffen durch Folien, insbesondere Verpackungsfolien, verwirklicht wird, deren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum diejenigen Wellenlän gen umfaßt, die für einen lichtverursachten Abbau bzw. Schwächung von Wirk- oder Hilfsstoff verantwortlich sind.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtschutzfilter Stoffe verwendet werden, deren Absorptions- oder Reflexionsmaxima im Bereich derjenigen Wellenlängen liegen, die für den Ab bau der zu schützenden Wirk- oder Hilfsstoffe verantwort lich ist.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verpac kung für licht- sowie umweltempfindliche Wirk- oder Hilfs stoffe Laminate, Folien oder Polymere verwendet werden, die als Barriere gegen den schädlichen Einfluß von Licht, Luft oder Feuchtigkeit dienen und außer der Fähigkeit zur Ab sorption oder Reflexion aggressiver Lichtstrahlen für Luftsauerstoff und Feuchtigkeit impermeabel sind.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß für eine die Abgaberate ei nes Wirkstoffs steuernde Membran eines therapeutischen Sy stems bzw. einer Zubereitung ein Material mit einer Barrie refunktion gegen Licht, Luftsauerstoff und/oder Feuchtig keit verwendet wird.

8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zube reitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente der Rückschicht als Lichtbarriere ausgebildet wird.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zube reitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente des polymerhaltigen Wirk- oder Hilfsstoffes als Lichtbarriere ausgebildet wird.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zube reitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente der Haftkleberschicht und/oder einer ablösbaren Schutzschicht als Lichtbarriere ausgebildet wird.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher bzw. oxidationsempfindlicher Bestandtei le von Wirkstoff, Hilfsstoff oder anderen Systembestandtei len eine aus lichtabsorbierenden und/oder für Luftsauer stoff impermeablen und/oder lichtreflektierenden Materiali en bestehende Primär- oder Sekundärverpackung verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als lichtempfindlicher Bestandteil ein 1,4-Dihydropyridin, vorzugsweise Lacidipin, eingesetzt wird.

13. Arzneiform wie therapeutische Zubereitung, System oder deren Bestandteile, bei welchen die Stabilität lichtemp findlicher Teile oder Komponenten durch Mittel zur Verhin derung des Zutritts stabilitätsbeeinträchtigender elektro magnetischer Strahlung oder anderer Einflüsse, wie z. B. Luftsauerstoff, erhöht ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel Materialien wie Glas, Folien, Polymere umfassen, de ren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum den Bereich der Wellenlängen umfaßt, welcher für einen Abbau des Wirk- oder Hilfsstoffes verantwortlich ist, und welche zumindest für den Zutritt von Sauerstoff impermeabel sind.

14. Arzneiform nach Anspruch 13, die als lichtempfindli chen Bestandteil 1,4-Dihydropyridin, vorzugsweise Lacidi pin, enthält.