DK171578B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden Download PDFInfo
- Publication number
- DK171578B1 DK171578B1 DK197586A DK197586A DK171578B1 DK 171578 B1 DK171578 B1 DK 171578B1 DK 197586 A DK197586 A DK 197586A DK 197586 A DK197586 A DK 197586A DK 171578 B1 DK171578 B1 DK 171578B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- estradien
- methoxy
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 171578 B1
Opfindelsen angår en sarlig fremgangsmåde til fremstilling af 17a-ethynyl-17/8-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on (Gestoden) og de hidtil ukendte mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden. Gestoden er et stærkt virksomt gestagen, som 5 f.eks. kan anvendes i præparater til svangerskabsforebyggelse.
Der kendes allerede adskillige fremgangsmåder til fremstilling af gestoden. Fremstillingen sker ved ethynylering af en 17-keton.
2q I dansk patentskrift nr.138.749 beskrives ethynyleringer af
17-ketoner med følgende almene formel III
0 (IH), hvori Y betegner en fri eller fortrinsvis som ketal beskyttet keto- gruppe og en af---bindingerne i 4,5-, 5,6- eller 5,10-stil- 15 lingen betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding og de andre hver en carbon-carbon-enkeltbinding, og A-B betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding eller gruppen
C-C
I 15 16 20 1 OR" hvor R" betegner et hydrogenatom, en silyl-, acyl-, sulfonyl-eller nitrogruppe.
25 Lader man 1 ithiumacety1 id indvirke på 18-methyl-4,15-østradi- en-3,17-dion (formel III: Y 0, A-B CH-=CH), så opnår man gestoden i et højt udbytte på ca. 75¾. Denne metode er imidlertid kun anvendelig ved stofmcngder på maksimalt 100 g.
DK 171578 B1 2
Ethyny1eringen mislykkes, hvis den skal gennemføres på denne måde i teknisk målestok. Derudover blev det konstateret, at 18-methyl-4,15-østradien-3,17-dion kan være sensibiliserende ved kontakt med huden, således at der må iagttages beskyttende 5 foranstaltninger.
Gestoden-fremsti 11 ingen over 3-ketaler (formel III: Y - ethy-lendioxy eller 2,2-dimethyl-l,3-propylendioxy) har den ulempe, at 3-ketalerne foreligger som isomerblandinger i olieagtig form, der kun lader sig rense på kromatografisk måde.
I dansk patentskrift nr. 147.005 beskrives ethynylering af 17-ketoner, ved hvilke 3-ketogruppen er beskyttet med ethandi-thiol — (1 ,2) (formel III: Y = ethylendithio med en carbon-car- bon-dobbeltbinding i 4,5-sti 11ing). Ethandithiol er allerede 1 5 i små mængder en miljøbelastning på grund af den ubehagelige lugt. Yderligere har thioketal-beskyttelsesgruppen den ulempe, at den efter ethynyleringen kun lader sig fraspalte med et stort overskud af methyljodid, et dyrt reagens. Dermed ophæves igen fordelene ved thioketaler, som består i den lette kry- 2 0 sta 11 i serbarhed og næsten kvantitative omsættelighed.
Ulemperne ved de kendte fremgangsmåder gør det nødvendigt at søge en bedre fremstillingsmetode til gestoden.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte 17-ketoner med den 2 5
almene formel II
0 30 Η I i -A (ID, 35 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, og DK 171578 Bl 3
B
I betegner gruppen A
HCig c
5 1|16 eller V
HC15 HC15---OR' hvor R' betegner en acylgruppe, der indeholder indtil 10 carbonatomer.
er godt krystalliserende forbindelser, der er særligt vel-10 egnede til fremstillingen af gestoden. Ethynyleringen og enoletherspaltningen til gestoden kan gennemføres med høje udbytter i en enkeltbeholder-fremgangsmåde.
Opfindelsen angår følgelig en særlig fremgangsmåde til fremstilling af gestoden gennem ethynyleringen af forbindelser 15 med den almene formel II, såvel som forbindelserne med den almene formel II som hidtil ukendte udgangsforbinde1 ser til ge-stodensyntesen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
20 I formel II betegner R en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, idet methyl- eller ethylgruppen foretrakkes. Som acylgrupper R’ kommer grupperne fra organiske carboxylsyrer med Indtil 10 carbonatomer på tale; f.eks. skal navnes acetyl-, trifluorac-etyl-, trimethylacetyl-, propionyl-, butyryl-, heptanoyl- og 25 benzoylgruppen, hvor acetylgruppen foretrakkes.
Ethynyleringen af 17-ketonen med den almene formel II foregår med 1 i thiumacetylid på i og for sig kendt måde. Lithiumace-tylid kan også dannes in situ og bringes til omsetnlng med 17-ketonen med formel II. Således kan man f.eks. lade en op-3Q løsning af alkyllithium og acetylen 1 tetrahydrofuran og hexan eller tetrahydrofuran og diethylether ved temperaturer mellem -70eC og stuetemperatur indvirke på 17-ketonen i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Alkyllithium tilscttes DK 171578 B1 4 fortrinsvis son n-butyl1ithiun i en 15*'s opløsning i hexan eller som methyllithium i en etherisk opløsning.
En gruppe OR', der indeholdes i 17-ketonen, bliver under ethy-nyleringen fraspaltet som HOR' til dannelse af 15,16-dobbelt-5 bindingen. Den påfølgende spaltning af 3-dienolethergruppen til 3-ketogruppen gennemføres efter de af fagmanden kendte metoder. Til dienoletherspaltningen kommer f.eks. mineralsyrer i betragtning, f.eks. perchlorsyre, svovlsyre eller saltsyre, eller organiske syrer, såsom f.eks. oxalsyre. Spaltningen 10 gennemføres fortrinsvis i alkoholisk opløsning ved temperaturer mellem ca. 20 og 100°C.
De hidtil ukendte 17-ketoner med den almene formel II fremstilles ud fra den i dansk patentskrift nr. 138.749 beskrevne 15o-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion, enten gennem vand-15 fraspaltning fra 15,16-sti11 ingen og omdannelse til 3-dienol-etheren eller gennem acylering af 15a-hydroxygruppen og omdannelse til 3-dienoletheren.
Vandfraspaltningen til dannelse af 15,16-dobbeltbindingen foregår på i og for sig kendt måde med methansulfonylchlorid i pyridin over 15a-mesy1atet og viderebehandling af mesylatet med • u dimethy1formamid og vandfrit natriumacetat.
Til acyleringen af 15a-hydroxygruppen, som forløber på sædvanlig måde, skal f.eks. nevnes omsætningen med et tilsvarende carboxylsyreanhydrid eller -chlorid (R' = acylgruppe med ind til 10 carbonatomer) i nærværelse af en tertiær amin. Som tertiære aminer er pyridin og dimethylaminopyridin eller blandinger af pyridin og dimethylaminopyridin særligt egnede.
Den selektive omdannelse af 3,17-diketonen til 3-dienoletheren (R - alkyl med 1-3 carbonatomer) gennemføres med trialkylor-thoformiat i dioxan eller med 2.2-dialkoxypropan i dimethyl-30 formamid, tetrahydrofuran eller dioxan i nærværelse af en syre, såsom p-toluensulfonsyre eller pyridiniumtosylat.
De hidtil ukendte 3-dienolethere fremkommer i et næsten kvantitativt udbytte som et ensartet produkt. Trods deres lette 5 DK 171578 B1 spaltelighed er de krystallinske dienolethere holdbare og lagringsdygtige. De er derfor særlig velegnede til den videre omsætning til gestoden (ethynylering og enoletherspaltning).
_ Fremstillingen af de hidtil ukendte 17-ketoner med den almene o formel II belyses ved hjælp af de følgende eksempler.
Forskrift I
a) 18-methvl-4.15-østradien-3,17-dion.
10
Til 250 g 15o-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 704 ml pyridin dryppes ved 0°C 77,5 ml methansulfonylchlorid i løbet af 10 minutter. Efter 3¾ time tilsætter man 350 ml dimethylformamid og 283 g vandfrit natriumacetat, omrører „ _ under argon i 20 timer ved stuetemperatur og hælder reak- 15 tionsblandingen i isvand. Det udfældede produkt frasuges, vaskes med vand og tørres i vakuum. Til rensning behandler man råproduktet (212 g) i 1500 ml eddikeester og 0,4 ml pyridin med 21 g aktivt kul. Efter inddampningen af opløs-2Q ningen til 420 ml udkrystalliseres ved 0°C 188 g 18-methyl- 4.15- østrad i en - 3,17-di on. Smeltepunkt 156,9°C (fra acetone/ hexan).
b) 3-methoxy-18-methyl-35,15-østratrien-17-on .
25 20 g 18-methy 1-4 , 15-østradien-3,17-dion i 100 ml 1,4-dioxan og 100 ml trimethylorthoformiat omrøres under argon med 800 mg to 1uensu1 fonsyre ved 50eC. Efter 2¾ time tilsætter man 10 ml pyridin og destillerer opløsningen vidtgående i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og 30 tørres. Efter kromatografer ing af råproduktet med 0-20% eddikeester-hexan opnår man 14,0 g 3-methoxy-18-methyl- 3.5.15- østratrien-17-on med smeltepunkt 162,1°C (fra methanol).
35 Forskrift II
a) 15g-acetoxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion.
Til 100 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 350 ml pyridin drypper man 200 ml eddikesyreanhydrid. Efter 1 time 6 DK 171578 B1 omrøres reaktionsblandingen i isvand. Det udfældede produkt frasuges, vaskes neutralt med vand og tørres i vakuum ved 50°C. Der opnås 100 g 15g-acetoxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion. En ud fra acetone/hexan omkrystalliseret prøve smel-5 tede ved 165eC.
b) 15g-acetoxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-østradien-17-on.
60 g 15a-acetoxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 500 ml DMF 0 omrøres med 2,2-dimethoxypropan, 20 ml methanol og 6,0 g pyridiniumtosylat ved 110eC under argon. Efter 3¾ time tilsætter man 9,0 g fast natriumhydrogencarbonat, omrører reaktionsblandingen i 10 liter is/vand, frasuger det udfældede produkt, vasker flere gange med vand og tørrer i vakuum ved 70°C. Råproduktet suspenderes i 375 ml methanol 1 o og omrøres under tilbagesvaling i 15 minutter. Efter langsom afkøling ved stuetemperatur frasuger man det farveløse krystallisat og vasker derefter med kold methanol. Udbytte 56 g 15g-acetoxy-3-methoxy-18-methy1-3,5-2Q østradien-17-on. Smeltepunkt 190°C.
Forskri ft III
15g-acetoxy-3-ethoxy-18-methyl-3,5-østradien-17-on.
25 2,0 g 15g-acetoxy-18-methy1-4-østren-3,17-di on i 60 ml dioxan omrøres med 6 ml o-myresyretriethylester og 40 mg p-toluensul-fonsyre i 20 timer ved stuetemperatur under argon. Efter tilsætning af 2 ml pyridin fortynder man med ether, vasker med vand og tørrer. Råproduktet omkrystalliseres med acetone/hex-3Q an. Udbytte: 1,6 g 15g-acetoxy-3-ethoxy-18-methy1-3,5-østra- dien-17-on. Smeltepunkt 202°C.
Forskrift IV
a) 15g-benzoyloxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion.
Til 5 g 15g-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 20 ml pyridin tilsætter man ved 0°C dråbevis 5 ml benzoylchlorid. Efter 45 minutter tilsætter man 2 ml vand, omrører yderligere 35 7 DK 171578 B1 i 30 minutter og hælder reaktionsblandingen i is/vand. Det udfældede produkt frasuges, opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografe-ring af råproduktet på kiselgel med en acetone-hexan-gra-5 dient opnås 5,6 g 15a-benzoyloxy-18-methy1-4-østren-3,17- dion som skum.
b) 15g-benzoyloxy-3-methoxv-18-methyl-3,5-østradien-17-on.
7,8 g 15a-benzoyloxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion bliver 10 analogt med forskrift II b) omsat med dimethoxypropan og oparbejdet. Der opnås 6,8 g 15a-benzoyloxy-3-methoxy-18-methy1-3,5-østrad i en-17-on som skum.
Forskrift V 15 a) 18-me thyl-15α-trlmethylacetoxy-4-østren-3.17-dion.
10 g 15a-hydroxy-18-methy 1-4-østren-3,17-dion i 200 ml py-ridin tilsættes 2 g dimethylaminopyridin og 20 ml piva-1insyreanhydrid og omrores i 1 time ved 50°C. Man hælder 20 blandingen i is/vand, ekstraherer med eddikeester, vasker neutralt med vand og tørrer over natriumsulfat. Efter kromatograf ering af råproduktet på kiselgel med en acetone-hexan-gradient opnås der 9,5 g 18-methyl-15a-trimethylacet- oxy-4-østren-3,17-dion som skum.
25 b) 3-methoxy-18-methyl-15a-trimethylacetoxy-3.5-østradien-17-on.
5,6 g 18-methyl-15a-trimethylacetoxy-4-østren-3,17-dion bliver analogt med forskrift II b) omsat med dimethoxypropan og oparbejdet. Man opnår 4,9 g 3-methoxy-18-methyl-15a-trimethylacetoxy-3,5-østradien-17-on.
Eksempe 1.
35 17a-ethynyl-17g-hydroxy-18-methyl-4.15-østradien-3-on. a) Fra 3-methoxy-18-methyl-3,5,15-østratrien-17-on.
8 DK 171578 B1
Til en opløsning af 40 ml n-buty 11 ithium (15¾ i hexan) i 100 ml absolut tetrahydrofuran leder man ved 0eC i 15 minutter acetylen og tildrypper derpå 4,0 g 3-methoxy-18-methyl-3,5,15-østratrien-17-on i 40 ml tetrahydrofuran. Efter 15 minutter 5 tilsætter man 8 ml vand, 40 ml methanol og 8 g oxalsyre, om- rører i 1 time ved 60°C, tilsætter 600 ml vand og ekstraherer med eddikeester. Den organiske fase vaskes med vand og tørres. Der opnås efter omkrystallisation med eddikeester 2,4 g 17a-ethynyl-17/5-hydroxy-18-methyl-4 , 15-østradien-3-on. Smeltepunkt 10 197 ° C.
b) Fra 15a-acetoxv-3-methoxy-18-methyl-3.5-østradien-17-on.
Til en opløsning af 50 ml n-buty11 ithium (15¾ i hexan) i 130 ml absolut tetrahydrofuran leder man i 15 minutter acetylen. ^ Den derved opnåede 1 ithiumacety1 i dop 1øsning drypper man ved 0 ° C under argon i 5,0 g 15a-acetoxy-3-methoxy-18-methy 1 -3,5-østrad i en-17-on i 50 ml tetrahydrofuran. Efter fuldstændig tilsætning af 11 thiumacety 1 i dopiøsningen omrører man i 15 minutter, tilsætter så forsigtigt 20 ml 50¾ saltsyre, omrører o 0 yderligere i 30 minutter og fortynder derefter reaktionsblandingen med eddikeester. Den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet behandles i acetone med aktivt kul og krystalliseres fra acetone/hexan . Udbytte 3,7 g 17a-e thynyl -1 7/S-hydroxy- 2 5 18-methy1-4,15-østradien-3-on med et smeltepunkt på 197,8°C.
c) Fra 15a-benzoyloxv-3-methoxy-18-methvl-3,5-østradien-17-on.
3,6 g 15a-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-østradien-17-on omsættes som beskrevet under lb) med 1 ithiumacetylid. Efter
U
foretaget omsætning tilsættes reaktionsblandingen mættet am-moniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Den opnåede 17a-ethyny1-3-methoxy-18methyl-3,5 , 15-østratrien-17/3-ol omrøres som råprodukt i 70 ml methanol og 6 ml vand sammen med 3 g oxalsyre i 3 5 10 minutter under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen hældes i is/vand. Det udfældede produkt frasuges, opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter om-
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 17a-ethynyl-17/3-hydroxy- 18- methy1-4,15-østrad ien-3-on med formlen I . -C=CH (η, 15 kendetegnet ved, at man ethynylerer en 17-keton med den almene formel II O (II)’ RO ^ DK 171578 B1 10 hvori R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer og B I betegner gruppen 5 A HC, H5C-i c II16 eller 2|“ HC15 HC15 OR' hvor R' betegner en acylgruppe, der indeholder indtil 10 carlo bonatomer, med lithiumacetylid, hvorved HOR' fraspaltes til dannelse af en 15,16-dobbeltbinding, og at man derpå spalter 3-dienol-etheren til 3-ketonen med formlen I under indvirkning af en syre. 15
2. Forbindelser med den almene formel II H 1 A (II)’ RO kendetegnet ved, at R betegner en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer og B I betegner gruppen 20 A I16 eller 2 116 HC15 HC15---OR' DK 171578 B1 11 hvor R' betegner en acylgruppe med indtil 10 carbonatomer.
3. 3-methoxy-18-methyl-3,5,15-østratrien-17-on.
4. 15a-acetoxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-østradien-17-on.
5. 15a-acetoxy-3-ethoxy-18-methyl-3,5-østradien-17-on. 5 6. 15a-benzoy1oxy-3-methoxy-18-methy 1-3,5-østrad i en-17-on. 7. 3-methoxy-18-methyl-15a-trimethylacetoxy-3,5-østradien-17-on .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3517466 | 1985-05-10 | ||
| DE3517466 | 1985-05-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK197586D0 DK197586D0 (da) | 1986-04-30 |
| DK197586A DK197586A (da) | 1986-11-11 |
| DK171578B1 true DK171578B1 (da) | 1997-01-27 |
Family
ID=6270766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK197586A DK171578B1 (da) | 1985-05-10 | 1986-04-30 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4719054A (da) |
| EP (1) | EP0201452B1 (da) |
| JP (2) | JPH0776231B2 (da) |
| CN (1) | CN1008820B (da) |
| AT (1) | ATE45363T1 (da) |
| AU (1) | AU581138B2 (da) |
| CA (1) | CA1250570A (da) |
| CS (1) | CS268817B2 (da) |
| DD (1) | DD251356B3 (da) |
| DE (1) | DE3664916D1 (da) |
| DK (1) | DK171578B1 (da) |
| ES (1) | ES8704510A1 (da) |
| GR (1) | GR861126B (da) |
| HU (2) | HU196430B (da) |
| IE (1) | IE58798B1 (da) |
| PT (1) | PT82536B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3710728A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| FR2647452A1 (fr) * | 1989-05-24 | 1990-11-30 | Theramex | Nouveaux 19-nor steroides 6-methyles leurs procedes d'obtention, les compositions pharmaceutiques en renfermant et leur conversion en 19-nor pregnadienes 17-substitues |
| IT1271004B (it) * | 1994-09-09 | 1997-05-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione del gestodene |
| EP2354150A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
| AU2012219096A1 (en) * | 2011-02-17 | 2013-08-29 | Lupin Limited | An improved process for preparation of levonorgestrel |
| CN103319558B (zh) * | 2012-03-22 | 2016-01-20 | 华润紫竹药业有限公司 | 甾体化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3214448A (en) * | 1962-07-27 | 1965-10-26 | American Cyanamid Co | 14alpha-hydroxyestrone and ester thereof |
| BE794517A (fr) * | 1972-01-27 | 1973-07-25 | Ishihara Mining & Chemical Co | Herbicide pour l'agriculture |
| DE2223894C3 (de) * | 1972-05-17 | 1981-07-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten |
| DE2433067B2 (de) * | 1974-07-10 | 1977-11-24 | a- [4-(4" Trifluormethylphenoxy)-phenoxy] -propionsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende herbizide Mittel Hoechst AG, 6000 Frankfurt | Alpha- eckige klammer auf 4-(4' trifluormethylphenoxy)-phenoxy eckige klammer zu -propionsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende herbizide mittel |
| CS185694B2 (en) * | 1974-07-17 | 1978-10-31 | Ishihara Sangyo Kaisha | Herbicidal agent |
| DE2456068A1 (de) * | 1974-11-23 | 1976-08-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten |
| GB1560416A (en) * | 1975-09-03 | 1980-02-06 | Rohm & Haas | Trifluoromethylphenyl derivatives |
| US4081537A (en) * | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2546062A1 (de) * | 1975-10-10 | 1977-04-21 | Schering Ag | Delta hoch 15 -steroide |
| DE2601548C2 (de) * | 1976-01-16 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-[4-(2'-Chlor-4'-bromphenoxy)-phenoxy]-propionsäure und Derivate sowie diese enthaltende herbizide Mittel |
| DE2617804C2 (de) * | 1976-04-23 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-(4-Phenoxy phenoxy)-propionsäurederivate und ihre Verwendung als Herbizide |
| DE2749104C2 (de) * | 1977-10-31 | 1982-03-25 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden |
| US4375981A (en) * | 1979-05-14 | 1983-03-08 | Ppg Industries, Inc. | Method for controlling weed growth using herbicidally 5-(2-chloro-4-trifluoromethyl)-, or (4-trifluoromethyl or 2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenoxy)-2-nitro-substituted carbonyl oxime-O-alkyl ethers |
| DE3068101D1 (en) * | 1979-07-18 | 1984-07-12 | Ici Plc | Diphenyl ether compounds, and herbicidal compositions and processes utilising them |
| US4388472A (en) * | 1979-07-18 | 1983-06-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Substituted diphenyl ethers |
| US4353736A (en) * | 1980-01-17 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Method of selectively controlling weeds and herbicidal diphenyl ether oxime derivatives |
| DE3165721D1 (en) * | 1980-02-05 | 1984-10-04 | Ici Plc | Method of preparing fluorine-substituted diphenyl ether derivatives and fluorine-substituted halogeno benzene derivatives for use therein |
| US4402727A (en) * | 1981-06-04 | 1983-09-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted azolylalkyl phenoxyphenoxyalkane-carboxylates as herbicides and plant growth regulators |
| DE3122174A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxyphenyl-azolylalkylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
-
1986
- 1986-04-14 CN CN86102560A patent/CN1008820B/zh not_active Expired
- 1986-04-29 GR GR861126A patent/GR861126B/el unknown
- 1986-04-30 DK DK197586A patent/DK171578B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-05-06 AU AU57155/86A patent/AU581138B2/en not_active Expired
- 1986-05-06 CS CS863264A patent/CS268817B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 ES ES554711A patent/ES8704510A1/es not_active Expired
- 1986-05-07 AT AT86730074T patent/ATE45363T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 EP EP86730074A patent/EP0201452B1/de not_active Expired
- 1986-05-07 DE DE8686730074T patent/DE3664916D1/de not_active Expired
- 1986-05-08 PT PT82536A patent/PT82536B/pt unknown
- 1986-05-08 DD DD86290057A patent/DD251356B3/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 CA CA000508822A patent/CA1250570A/en not_active Expired
- 1986-05-09 US US06/861,775 patent/US4719054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 US US06/861,776 patent/US4751329A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-09 HU HU861931A patent/HU196430B/hu unknown
- 1986-05-09 HU HU884022A patent/HU197755B/hu unknown
- 1986-05-09 IE IE123386A patent/IE58798B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 JP JP61105062A patent/JPH0776231B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-20 JP JP7031190A patent/JP2509467B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN86102560A (zh) | 1987-01-21 |
| HU197755B (en) | 1989-05-29 |
| JPS61260096A (ja) | 1986-11-18 |
| ES8704510A1 (es) | 1987-04-16 |
| US4751329A (en) | 1988-06-14 |
| DE3664916D1 (en) | 1989-09-14 |
| GR861126B (en) | 1986-09-30 |
| DK197586D0 (da) | 1986-04-30 |
| JPH0776231B2 (ja) | 1995-08-16 |
| AU581138B2 (en) | 1989-02-09 |
| DD251356A5 (de) | 1987-11-11 |
| ES554711A0 (es) | 1987-04-16 |
| IE58798B1 (en) | 1993-11-17 |
| PT82536B (pt) | 1988-07-01 |
| PT82536A (de) | 1986-06-01 |
| IE861233L (en) | 1986-11-10 |
| CA1250570A (en) | 1989-02-28 |
| JP2509467B2 (ja) | 1996-06-19 |
| ATE45363T1 (de) | 1989-08-15 |
| EP0201452B1 (de) | 1989-08-09 |
| HUT40679A (en) | 1987-01-28 |
| EP0201452A3 (en) | 1987-07-01 |
| CN1008820B (zh) | 1990-07-18 |
| CS268817B2 (en) | 1990-04-11 |
| CS326486A2 (en) | 1989-08-14 |
| HU196430B (en) | 1988-11-28 |
| AU5715586A (en) | 1986-11-13 |
| DD251356B3 (de) | 1993-04-01 |
| DK197586A (da) | 1986-11-11 |
| EP0201452A2 (de) | 1986-11-12 |
| US4719054A (en) | 1988-01-12 |
| JPH07316184A (ja) | 1995-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012149076A (ja) | ９α，２１−ジハロ−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オンの１７−エステルの調製のためのプロセス | |
| DK171578B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| NO133806B (da) | ||
| JPH026359B2 (da) | ||
| NO304115B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 10<beta>-H-steroider | |
| US4451404A (en) | 16β-Methyl steroid process | |
| US4055562A (en) | Process for preparing pregn-20-yne compounds and novel product produced thereby | |
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| JPS6044319B2 (ja) | 新規なステロイド誘導体の製造法 | |
| CA1122591A (en) | .delta. sun15 xx-steroid | |
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
| EP3107925B1 (en) | Process for the production of 21-methoxy-11-beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives | |
| JPS61227592A (ja) | ２７−ノル−２５−オキソコレステロ−ル類 | |
| JP2989935B2 (ja) | １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン | |
| US4424362A (en) | Process for preparing a trans-6-propenyl benzimidazole | |
| JP2004513178A (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| SE178964C1 (da) | ||
| DE2749104A1 (de) | Delta hoch 15 -steroide | |
| DE2749105A1 (de) | Delta hoch 15 -steroide | |
| NO171113B (no) | Steroider | |
| SE186578C1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: PRODUCT NAME: GESTODEN + ETHINYLESTRADIOL; REGISTRATION NO/DATE: 31255 20000726 Spc suppl protection certif: CA 2001 00002 Filing date: 20010126 |
|
| PUP | Patent expired | ||
| CTFW | Supplementary protection certificate (spc) withdrawn, refused or deemed withdrawn |
Spc suppl protection certif: CA 2001 00002 |