DE2749105A1

DE2749105A1 - Delta hoch 15 -steroide

Info

Publication number: DE2749105A1
Application number: DE19772749105
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Annen; Helmut Dr Hofmeister; Henry Dr Laurent; Rudolf Prof Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-10-31
Filing date: 1977-10-31
Publication date: 1979-05-03
Also published as: DE2749105C2

Description

#15-Steroide
Zusatz zur Patentanmeldung P 26 36 405.6 #15-Steroide Zusatz zur Patentanmeldung P 26 36 405.5 Im Hauptpatent ................... (Patentanmeldung P 26 36 405.6) werden u.a. t15-Steroide der allgemeinen Formel 1 beschrieben, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl oder Acylgruppe und R² eine Chloräthinyl oder Propinylgruppe bedeuten.
Als Acylreste R1 kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1 - 16, insbesondere 1 - 11, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aro-atisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder wehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Bydroxy-, Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Die Alkylgruppen der Trialkylsilylgruppe sollen jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Trimethylsilylgruppe bevorzugt ist.
Die 15-Steroide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden.
Die Herstellung der 15-Steroide der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß Hauptpatent ....................... (Patentanmeldung P 26 36 405.6) dadurch, daß man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel II worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der ---- Bindungen in 4,5, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert.
Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-, oder Dialkylsilyl-, insbesondere Dimethylsilylreste, in Frage.
Als Acylreste R' sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit etwa 1 - 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl und Benzoylrest.
Von den Sulfonylresten R' sind beispielsweise der Mesyl-, Äthansulfonyl-, Propionylsulfonyl- und p-Tosylrest geeignet.
Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Chloräthinyl- oder Propinylverbindung trorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumchloracetylid bzw. Kalium-und Lithiummethylacetylid, Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel zur Chloräthinylierung auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel 1,2-Dichloräthylen und eine ätherische Lithiummethyllösung einwirken lassen.
Die Umsetzung des 17-Oxosteroids mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels wird gemäß Hauptpatent ..............
(Patentanmeldung P 26 36 405.6) in einer bevorzugten Ausführungsform beim Vorliegen einer als Ketal geschützten 3-Ketogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkohole ab, beispielsweise genannt sind Äthylenglykol und 2,2-Dimethyl-1,3-propan-diol.
Es wurde nun gefunden, daß die Ketalbildung in 3-Stellung besonders günstig verläuft, wenn man das 3,17-Diketon mit Äthandithiol-(1,2) umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ................ (Patentanmeldung P 26 36 405.6) zur erstellung von a 15-Steroiden der allgemeinen Formel I durch R2-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß Y in Formel II eine mit Äthandithiol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 4,5-Position liegt.
Die Vorteile des neuen Verfahrens bestehen darin, daß das 3,3-Dithioäthylenketal in fast quantitativer Ausbeute gebildet wird und daß eine Verbindung mit einer stabilen Schutzgruppe entsteht, die nach der R²-Alkinylierung leicht wieder abgespalten werden kann.
Bei dem erfindungsgemäßen Schutz der 3-Ketogruppe mit Äthandithiol-(1,2) entsteht eine einheitliche Verbindung mit einer 4-En-Struktur, die in einfacher Weise durch Kristallisation gereinigt werden kann. Bei dem Verfahren des Hauptpatents entsteht durch Schutz der 3-Ketogruppe mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol ein Substanzengemisch von 5(6)- und 5(10)-En-Struktur, das durch Chromatographie gereinigt werden muß.
Die Bildung des Thioketals erfolgt nach Synthesis 1974., Seite 32, in polaren Lösunssmitteln, wie zum Beispiel in einem niederen Alkohol insbesondere Methanol, oder in einer niederen Carbonsäure, insbesondere Eisessig, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel Bortrifluorid-Ätherat, bei Temperaturen von etwa 0 - 500 C; Die Spaltung des Thioketals erfolgt nach Tetrahedron Letters 1972, Seite 1989, mit Methyljodid in einem lfäßrigen niederen Alkohol unter Zusatz von Calciumcarbonat.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemä.ße Verfahren näher erläutern: Beispiel 1 50,0 g 15a-Hydrosy-18-methyl-4-östren-3,17-dion in 750 ml Methanol werden unter Argon bei Raumtemperatur mit 25 ml Äthandithiol-(1,2) und 10 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt.
Innerhalb einer Stunde kristallisiert ein Teil des Produktes aus, während der Rest der Substanz durch Kühlung mit Eis/ Wasser zur Kristallisation gebracht wird. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Es werden 54,0 g 3,3-Äthylendithio-15«-hydroxy-18-methyl-Z-östren-17-on erhalten.
Schmelzpunkt: 213,50 C.
Beispiel 2 Zu 14,6 g 3,3-Äthylendithio-15«-hydroxy-18-methyl-4-östren-17-on in 75 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 15 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 1,5 Stunden gibt man 75 ml Dimethylformamid und 45 g Natriumacetat (wasserfrei) hinzu, rührt das Cemisch 28 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dieses dann in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Die 7 Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt. Es werden 12,1 S 3,3-Äthylendithio-18-methyl-4, 15-östradien-17-on erhalten.
Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 215,80 C.
Beispiel 3 Zu 65 ml 1,2-Dichloräthylen in 325 ml Äther tropft man bei 0° C unter Einleiten von Argon 320 ml einer 5 zeigen ätherischen Lithiummethyllösung. Nach 1 Stunde gibt man 28,2 g 3, 3-Äthylendithio-18-methyl-4, 15-östradien-17-on in 700 ml Tetrahydrofuran zu und rührt bei Raumtemperatur. Nach 2,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 33,2 g 3,3-Äthylendithio-17a-chloräthinyl-18-methyl-4, 15-östradien-17ß-ol als öliges Produkt.
= = -115,2°.
Beispiel 4 33,2 g 3,3-Athylendithio-17a-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol in 500 ml 95 Xigem Methanol werden mit 70 ml Methyljodid und 15 g Calciumcarbonat 22 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 13 - 15 % Aceton/Hexan werden 16,5 g 17-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on mit dem Schmelzpunkt 1550 C erhalten.

Claims

Patentanspruch Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ..................... (Patentanmeldung P 26 36 405.6) zur herstellung von #15-Steroiden der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe und R² eine Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten, durch R2-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der ---- Bindungen in ls,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohl enstoff-Einfachbindungen und A-fl eine Kohl enstoff -E;ohlenst off-Doppelbindung oder die Gruppierung bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyl oder Nitrogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß Y in Formel II eine mit Äthandithiol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 4,5-Position liegt.