CS268817B2 - Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production - Google Patents
Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268817B2 CS268817B2 CS863264A CS326486A CS268817B2 CS 268817 B2 CS268817 B2 CS 268817B2 CS 863264 A CS863264 A CS 863264A CS 326486 A CS326486 A CS 326486A CS 268817 B2 CS268817 B2 CS 268817B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- hydroxy
- formula
- estradien
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 2,2-dimethyl-1,3-propylenedioxy Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURPQRJHLMVQHU-TZTJZIIHSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-15-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4OC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CURPQRJHLMVQHU-TZTJZIIHSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-15-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGELGMLHTMVRKQ-VRNBSTIASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-3-methoxy-17-oxo-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-15-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(OC)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4OC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 JGELGMLHTMVRKQ-VRNBSTIASA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJALMYZFOSDDSF-LJRKRDDSSA-N (8r,9r,10s,13s,14s)-13-methyl-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(C=C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 BJALMYZFOSDDSF-LJRKRDDSSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000755710 Eilica Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Sešení se týká výroby 17alfa-ehinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4{15-estradien-3-*onn vzorce Ϊ, jejíž podstata spočívá v tom, že se 15alfa-hydroxy-18-methyl-$-estren-3,17-dion vzorce 11 přemění bud odštípením vody 2 polohy 15,16 nebo acylací 15alfa-hydroxyekupiny jakož i převedením skupiny 3-keto-4-en na odpovídající 3-enoletherovou skupinu, převede na 17-keton obecného vzorce ÍX, ve kterém značí R alkyl в 1 až 2 uhlíkovými atomy a skupina A-B značí skupinu HCygmC^pH nebo skupinu H2C16-C15H(0S), přičemž R?značí acylskupimrs až?7 uhlíkovými atomy, et7 hlnyluje lithiumaeetylidem, přičemž HOR se odštěpí na 15,16-dvojnou vazbu a potom se působením kyseliny 3-dienolether Štěpí na 3-keton. Vyráběná sloučenina má silné gestagení účinky.
CS 268 817 В 2
Vynález ae týká způsobu výroby 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-nethyl-4,15-bstra-i dien-3-onu vzorce I ' '
(I)
17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-eatradien-3-on (gestoden) je silně účinný gestagen, který se může například použít v preparátech pro antikoncepci.
Je známo již více způsobů výroby gestodenu. Výroba se vždy provádí ethinylací 17-ketonu.
V patentovém spise DB δ. 25 46 062 je popsána ethinylace 17-ketonů následujícího obecného vzorce III *
O
В
Λ (III), ve kterém značí Y volnou nebo výhodně jako ketal chráněnou ketoskupinu, jedna vazba ---- v polohách 4,5-, 5,6- nebo 5,10- značí dvojnou vazbu uhlík-uhlík
A-B a ostatní značí jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a značí dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo skupinu
OR přičemž R značí vodíkový atom, eilylovou skupinu, acylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo nitroskupinu.
Když se na 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dion (vzorec III; Y « 0; A - В « CHSCH) nechá působit lithiumacetylid, získá se gestóden ve vysokém výtěžku asi 75 Tato metoda je ale použitelná pouze pro přípravu laboratoratorních množství maximálně 100 g ; ethinylace selhává, když se má pomocí této metody postupovat v průmyslovém měřítku. Kromě toho bylo zjištěno, že 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dion může být při styku β pokožkou sensibilisovaný, takže při zacházení s 18-methylÚ4,15-estradien-3,17-dionem je třeba dbát ochranných opatření. *
Výroba gestodenu přes 3-ketaly (vzorec III; Y « ethylendioxyskupina nebo 2,2-dimethyl-l,3-propylendioxyskupina) má tu nfrýhodu, že 3-ketaly se jako isomerní směsi vyskytují v olejovité formě, která se dá čistit pouze chromatografickými postupy.
V patentovém spise DE č. 27 49 Ю4 je popsána ethinylace 17-ketonů, při které je
3-ketoskupina chráněna 1,2-ethandithiaiovou skupinou (vzorec lil; Y « ethylendithioskupina ; dvojná vazba uhlík-uhlík v poloze 4,5). Ethandithiol představuje již v nepatrných množstvích vzhledem ke svému nepříjemnému zápachu nebezpečí pro životní prostředí. Dále má thioketalová ochranná skupina tu nevýhodu, že se dá po ethinylaci
CS 268 817 B2 odStěpit pouze velikým přebytkem methyljodidu, což je velmi drahá chemikálie. Tím-.se tedy opět potlačují výhody thioketalů, totiž lehká kryetalisovatelnost a prakticky kvantitativní možnost reakce.
VýSe uvedené nevýhody známých způsobů je možno odstranit způsobem výroby gestoděnu podle předloženého vynálezu. Bylo totiž zjištěno, že ее 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion vzorce II'
O
. dť) bud odštěpením vody z polohy 15,16 nebo aoylací 15alfa-hydroxylové skupiny jakož i převedením skupiny 3-keto-4-en na odpovídající 3-enoletheovou skupinu, převede na 17-keten obecného vzorce XI
(li), ve kterém značí R alkylovou skupinu 8 1 nebo 2 uhlíkovými atomy a značí skupinu HC16
II x nebo skupinu
HC15 H2°16 | , přiJenž hc15—OR'
R*značí acylovou skupinu a až 7 uhlíkovými atomy a tento 17-keton obecného vzorce II se potom ethinyluje lithiumacetylidem, přičemž se skupina tiOR'odBtěpí na 15,16-dvojnou vazbu a potom se působením kyseliny, obzvláště při teplotě v rozmezí 20 až 100 0 C, odStěpí 3-dienolether na 3-keton.
Sloučeniny obecného vzorce XX jsou dobře krystalisující sloučeniny, které jsou obzvláště vhodné pro výrobu gestodenu. Ethinylace a Štěpení enslstheru na gestoden se může provádět v jedné rsakční nádobě ve vysokých výtěžcích.
Ve sloučenině obecného vzorce XX značí substituent R methylovou nebo ethylovou skupinu. Jako acylové zbytky R'mohou přicházet v úvahu zbytky organických karboxylových kyselin s až 7 uhlíkovými atomy, například js možno uvést acetylový zbytek, trifluoracetylový zbytek, trimethylacetylový zbytek, proplenylevý zbytek, butyrylový zbytek, heptanoylový zbytek a benzoylový zbytek.
Ethinylace 17-ketonu obecného vzorce IX se provádí lithiumacetylidem o sobě známým způsobem. Hthiumacetylid se může také tvořit in šitu a potom nechat reagovat ее
CS 268 817 B2
17-ketonem obecného vzorce II. Так ее může například na 17-keton ve vhodném rozpoušíědle, jako je tetrahydrofuran, nechat působit roztok alkyllithia a acetonu v tetrahydrofuranu a hexanu nebo tetrahydrofuranu a diethyl etheru při teplotě v rozmezí -70 °C a teplotou místnosti. Alkylllthium se výhodně používá jako n-butyllithium v*15% roztoku v hexanu nebo jako methyllithium v etherickém roztoku.
V 17-ketonu obsažená skupina OR'ee za ethinylace odštípí jako H0R*za tvorby 15,16-dvojné vazby. Následující štípení 3-dienoletherové skupiny na 3-ketoskupinu se provádí podle method v odborných kruzích známých. Štípení dienoletheru ее provádí například pomocí minerálních kyselin, jako je kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, nebo organických kyselin, jako je kyselina oxalová. Štípení se výhodní provádí, v alkoholickém roztoku při teplotí v rozmezí asi 20 až 100 °C.
Nové 17-ketony obecného vzorce II je možno vyrobit z 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-eetren-j,17-dionu, popsaného v patentovém spise DE č. 25 46 062, bu5 odštípením vody z polohy*15,16- a převedením na 3-dienolether, nebo acylací 15alfa-skupiny a převedením na 3-dienolether.
Odštípení vody za tvorby 15,16-dvojné vazby se provádí o sobí známým způsobem methansulfonylchloridem v pyridinu přes 15alfa-mesylát a dalším zpracováním mesylátu dimethylformamidem v bezvodém octanu sodném.
Pro acotylaci 15alfa-hydroxyskupiny, která ee provádí bížným způsobem, se uvádí například reakce s odpovídajícím anhydridem karboxylové kyseliny nebo jejím chloridem (R'k acylová skupina в až 10 uhlíkovými atomy) za přítomnosti terciárníhQ aminu. Jako terciární aminy jsou obzvláští vhodné pyridin a dimethylaminopyridin, popřípadě smis pyridinu a dimethylaminopyridlnu.
Selektivní provedení 3,17-diketonu na 3-dienolether (R ж alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy) se převádí trialkylorthomravenčanem v dioxanu nebo 2,2-dialkoxypropanem v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebá dioxanu za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo pyridiniumtosylát.
Nové 3-dienolethery vznikají v prakticky kvantitativním výtížku jako jednotný produkt. Přes svoji lehkou Stípitelnost jsou krystalické dienolethery stálé a dobře skladovatelné. Jsou tedy obzvláští dobře vhodné pro další reakci na gestoden (ethinilace a enoletherové štípení).
Výroba nových 17-ketonů obecného vzorce II je blíže objasnína na základě následujících příkladů provedení.
Příklad 1
a) 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dion a
Ke 250 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dionu v 704 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přikape běhen Ю minut 77,5 ml methansulfonylchíoridu. Po 3,5 hodinách se к reakční směsi přidá 350 ml dimeíóylformamidu a 283 g bezvodého octanu sodného, směs se nechá míchat po dobu 20 hodin při teplotí místnosti a potom se vlije do ledové vody. Vysrážený produkt ee odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se vysuší. Pro přečištění se surový produkt (212 g) zpracuje v 1500 ml octanu ethylnatého a 0,4 ml pyridinu 21 g aktivního uhlí. Po zahuštění roztoku na 420 ml vykry stali suje při teplotí 0 °C 188 g 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dionu. Teplota tání činí 156,9 °C (aceton/hexan).
b) 3-methoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-on
20,0 g 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dionu ve 100 ml 1,4-dioxanu a 100 ml trimethylorthomravenčanu se míchá pod atmosférou argonu e 800 mg kyseliny p-toluensulfonové při teplotí 50 °C. Po 2,5 hodinách se přidá 10 ml pyridinu a roztok se ve va
СЗ 268 817 В2 kuu oddeetiluje. Zbytek ее rozpustí v octěnu ehtylnatém, promyje es vodou a vysuší. Го chromatografii surového produktu a 0 až 20 % octan ethylnatý - hexan ее získá 14,0 g
3-methoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-onu e teplotou tání 162,1 ®C (z methanolu).
Přiklad 2
a) 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-estren-3,17-dlon a
Ke 100 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3f17-dienu ve 350 nl pyridinu se přikape 200 ml anhydridu kyseliny octová. Го jedné hodině во reakční směs vmíchá do ledové vody. Vy в rážený produkt ее odsaje, vodou ae proayje do neutrální reakce a ve vakuu во vysuší při teplotě 50 °C. Získá se 100 g 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-estren-3l17-dionu.
Vzorek pře krys táli s ováný ze směsi acetonu a hexanu má teplotu tání 165 °C.
b) 15alfa-ac6toxy-3-methoxy-18-nethyl-3,5-estradien-17-on
60,0 g 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-eetren-3,17-dioMn ve 500 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou míchá při teplotě 110 °ó e 500 ml 2,2-dimethoxypropanu, 20 ml methylalkoholu a 6,0 g pyridiniumtosylátu. Го 3,5 hodinách se к re akční směsi přidá 9,0 g pevného hydrogenuhllčitanu sodného, směs se vmíchá do 10 litrů směsi vody a ledu a vyerážený produkt se odsaje. Tento produkt se několikrát promyje vedou a ve vakuu ae se při teplotě 70 °C vysuší. Surový produkt se suspenduje ve 375 ni Methylalkoholu a míchá se pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Го pomalém ochlazení na teplotu místnosti se bezbarvý kryвtáliвát odsaje a promyje se studeným methylalkoholem. Výtěžek činí 56 g 15alfa-aeetoxy-3-methoxy-18-nethyl-3,5-estreadien-17-onu в teplotou tání 190 °C. * ? ř í к 1 a d 3
15alfa-acetoxy-3-ethoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-on »
2,0 g 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-eetren-3,17-dionu v 60 ml dioxanu se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou míchá po'dobu 20 hodin se 6 ml triethylesteru kyseliny o-mravenčí a 40 mg kyseliny p-toluensulfonové. Го přídavku 2 ml pyridinu se reakční směs zředí diethyletherem, promyje se vodou a vysuší. Surový produkt se prekrystalisuje ze směsi acetonu a hexanu. Výtěžek činí 1,6 g 15alfa-acetoxy-3-ethoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu в teplotou tání 202 °C.
Pří к 1 a d 4
a) 15alfa-b.nzoyloxy-18-aethyl-4-eetr.n-3,17-dlon
Ke 5 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dionu ve 20 ml pyridinu se přidá při teplotě O °C po kapkách 5 ml benzoylchloridu. 'Го 45 minutách ae к reakční směsi přidají 2 ml vody, míchá se dalších 30 minut a směs se potom vmísí de směsi vody a ledu. Vyerážený produkt se odsaje, rozpustí se v methylenchloridu, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Го chromátografování eurového produktu na silikagelu s gradientem aceton-hexan se získá 5,6 g 15alfa-benzoyloxy-18-methyl-4-estren-3,17-dionu ve formě pěny. ’
b) 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-on
7,8 g 15alfa-benzoyloxy-18-methyl-4-estren*3,17-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 2b) s dimethoxypropanem a analogicky se zpracuje. Získá se takto
6,8 g 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu ve formě pěny.
Tříklad 5
a) 18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-4-estren-3,17-dion
CS 268 817 B2 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-eatren-3,17-dionu ve 200 ml pyridinu ее emisi se 2 g dimethylaminopyridinu a 20 nl anhydridu kyseliny pivalové a reakční smě в ее míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C. Reakční saěa ее potom vmíchá do směsi vody a ledu, extrahuje ее ethyleeterem kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce a vysuší ее bezvodým eíranem sodným. Po chromátografování eurového produktu na eilikagelu 8 gradientem aceten-hexan ее získá 9,5 g 18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-4estren-3,17-dionu ve formě pěny.
b) 3-methoxy-18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-3,5-estradien-17-on
5,6 g 18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-4-estren-3,17-dionu ее analogicky jako v příkladě 2b) nechá reagovat a dimethoxypropanem a analogicky ee zpracuje. Získá ee takto 4,9 g 3-methoxy-18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-3,5-estradien-17-onu.
V následujícím příkladě jsou blíže objasněny možnosti přípravy gestodenu.
Příklad 6
a) z 3-methoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-onu /
Do roztoku 40 ml n-butyllithia (15% v hexanu) ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se zavádí při teplotě 0 °C po dobu 15 minut acetylen a potom se přikape 4,0 g 3-nethoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17onu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se re akční směs smísí в 8 ml vody, 40 mí methylalkoholu a β g kyseliny oxalové, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C, potom se přidá 600 ml vody a extrahuje se ethyleeterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a vysuší. Po překrystalisování z ethylesteru kyseliny octové se získá 2,4 g 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-onu s teplotou tání 197 °C. * '
b) z 15alfa-acetoxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu
Do roztoku 50 ml n-butyllithia (15% v hexanu) ve 130 ml absolutního tetrahydrofuranu se zavádí po dobu 15 minut acetylen. Takto získaný lithiumacetylidový roztok se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přikape do 5,0 g 15alfa-acetoxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku lithiumacetylidového roztoku se reakční směs míchá po dobu 15 minut, smísí se potom opatrně s 20 ml 50% kyseliny chlorovodíkové, míchá se dalších 30 minut a nakonec se zředí ethyleeterem kyseliny octové. Organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se zpracuje v acetonu aktivním uhlím a překrystalisuje se ze směsi acetonu a hexanu. Takto se získá 3,7 g 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-onu s teplotou tání 197,*8 °Cj '
c) z 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu
3,6 g 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu se nechá reagovat s lithiumacetylidem analogicky jako je popsáno v případě 6bJ. Po proběhnutí reakce se smísí reakční směs s nasyceným roztokem chloridu amonného, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zíekaný 17alfa-ethinyl-3-methoxy-18-methyl-3,5,15-eBtratrien-17beta-ol ве jako surový produkt míchá pod zpětným chladičem v 70 ml methylalkoholu á 6 ml vody ee 3 g kyseliny oxalové. Reakční směs ee vlije poíom po 10 minutách do směsi ledu a vody. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se vodou a vyeuěí se bezvodým síranem sodným. Po překrystalieování ze směsi acetonu a hexanu se získá 1,9 g 17alfa-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-eetradien-3-onu s teplotou tání 197,8 °C.
d) z 3-methoxy-13-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-3,5-estradlen-17-onu
2,8 g 3-methoxy-18-methyl-15alfa-trimtethylacetoxy-3,5-eetradien-17-onu ee nechá reagovat s lithiumacetylidem analogicky jako v příkladě 6b) a stejně se zpracuje. Po překrystalieování ze směsi acetonu a hexanu se získá 1,6 g 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-onu s teplotou tání 197 °C'
Claims (1)
- Předmět vynálezuZpůsob výroby 17alfa-ethlnyl-17bota-hydroxy-13-methyl-4,15-estradien-3-onu vzorI* ·CH (I), vyznačující se t í a , že se 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion vzorce II * (li·) buď odštípením vody z polohy 15,16 nebo acylací 15alfa-hydroxylové skupiny Jakož 1 převedením skupiny 3-keto-4-en na odpovídající 3-enoletherovou skupinu, převede na 17-keton obecného vzorce II
(Щ, ve kterém značí R alkylovou skupnu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy a В 1 HC16 H2C16 značí skupinu IIх nebo skupinu Iх t přičemž A HC15 HC15—OR R' značí acylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy a tento 17-keton obecného vzorce II se potom athinyluje lithiumacetylidem, přičemž se skupina HOR*odStěpí na 15,16-dvojnou vazbu a potom se působením kyseliny, obzvláště při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C, Štěpí 3-dienolether na 3-keton vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3517466 | 1985-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS326486A2 CS326486A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268817B2 true CS268817B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=6270766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863264A CS268817B2 (en) | 1985-05-10 | 1986-05-06 | Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4719054A (cs) |
| EP (1) | EP0201452B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0776231B2 (cs) |
| CN (1) | CN1008820B (cs) |
| AT (1) | ATE45363T1 (cs) |
| AU (1) | AU581138B2 (cs) |
| CA (1) | CA1250570A (cs) |
| CS (1) | CS268817B2 (cs) |
| DD (1) | DD251356B3 (cs) |
| DE (1) | DE3664916D1 (cs) |
| DK (1) | DK171578B1 (cs) |
| ES (1) | ES8704510A1 (cs) |
| GR (1) | GR861126B (cs) |
| HU (2) | HU196430B (cs) |
| IE (1) | IE58798B1 (cs) |
| PT (1) | PT82536B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3710728A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| FR2647452A1 (fr) * | 1989-05-24 | 1990-11-30 | Theramex | Nouveaux 19-nor steroides 6-methyles leurs procedes d'obtention, les compositions pharmaceutiques en renfermant et leur conversion en 19-nor pregnadienes 17-substitues |
| IT1271004B (it) * | 1994-09-09 | 1997-05-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione del gestodene |
| EP2354150A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
| JP2014505721A (ja) * | 2011-02-17 | 2014-03-06 | ルピン・リミテッド | レボノルゲストレルを調製するための改良された方法 |
| CN103319558B (zh) * | 2012-03-22 | 2016-01-20 | 华润紫竹药业有限公司 | 甾体化合物及其制备方法和用途 |
| CN119751531A (zh) * | 2024-12-26 | 2025-04-04 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种左旋乙基甾烯二酮的制备方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3214448A (en) * | 1962-07-27 | 1965-10-26 | American Cyanamid Co | 14alpha-hydroxyestrone and ester thereof |
| BE794517A (fr) * | 1972-01-27 | 1973-07-25 | Ishihara Mining & Chemical Co | Herbicide pour l'agriculture |
| DE2223894C3 (de) * | 1972-05-17 | 1981-07-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten |
| DE2433067B2 (de) * | 1974-07-10 | 1977-11-24 | a- [4-(4" Trifluormethylphenoxy)-phenoxy] -propionsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende herbizide Mittel Hoechst AG, 6000 Frankfurt | Alpha- eckige klammer auf 4-(4' trifluormethylphenoxy)-phenoxy eckige klammer zu -propionsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende herbizide mittel |
| CS185694B2 (en) * | 1974-07-17 | 1978-10-31 | Ishihara Sangyo Kaisha | Herbicidal agent |
| DE2456068A1 (de) * | 1974-11-23 | 1976-08-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten |
| GB1560416A (en) * | 1975-09-03 | 1980-02-06 | Rohm & Haas | Trifluoromethylphenyl derivatives |
| DE2546062A1 (de) * | 1975-10-10 | 1977-04-21 | Schering Ag | Delta hoch 15 -steroide |
| US4081537A (en) * | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2601548C2 (de) * | 1976-01-16 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-[4-(2'-Chlor-4'-bromphenoxy)-phenoxy]-propionsäure und Derivate sowie diese enthaltende herbizide Mittel |
| DE2617804C2 (de) * | 1976-04-23 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-(4-Phenoxy phenoxy)-propionsäurederivate und ihre Verwendung als Herbizide |
| DE2749104C2 (de) * | 1977-10-31 | 1982-03-25 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden |
| US4375981A (en) * | 1979-05-14 | 1983-03-08 | Ppg Industries, Inc. | Method for controlling weed growth using herbicidally 5-(2-chloro-4-trifluoromethyl)-, or (4-trifluoromethyl or 2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenoxy)-2-nitro-substituted carbonyl oxime-O-alkyl ethers |
| US4388472A (en) * | 1979-07-18 | 1983-06-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Substituted diphenyl ethers |
| EP0023392B1 (en) * | 1979-07-18 | 1984-06-06 | Imperial Chemical Industries Plc | Diphenyl ether compounds, and herbicidal compositions and processes utilising them |
| US4353736A (en) * | 1980-01-17 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Method of selectively controlling weeds and herbicidal diphenyl ether oxime derivatives |
| EP0034402B1 (en) * | 1980-02-05 | 1984-08-29 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preparing fluorine-substituted diphenyl ether derivatives and fluorine-substituted halogeno benzene derivatives for use therein |
| US4402727A (en) * | 1981-06-04 | 1983-09-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted azolylalkyl phenoxyphenoxyalkane-carboxylates as herbicides and plant growth regulators |
| DE3122174A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxyphenyl-azolylalkylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
-
1986
- 1986-04-14 CN CN86102560A patent/CN1008820B/zh not_active Expired
- 1986-04-29 GR GR861126A patent/GR861126B/el unknown
- 1986-04-30 DK DK197586A patent/DK171578B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-05-06 CS CS863264A patent/CS268817B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 AU AU57155/86A patent/AU581138B2/en not_active Expired
- 1986-05-07 EP EP86730074A patent/EP0201452B1/de not_active Expired
- 1986-05-07 AT AT86730074T patent/ATE45363T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 ES ES554711A patent/ES8704510A1/es not_active Expired
- 1986-05-07 DE DE8686730074T patent/DE3664916D1/de not_active Expired
- 1986-05-08 PT PT82536A patent/PT82536B/pt unknown
- 1986-05-08 DD DD86290057A patent/DD251356B3/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 US US06/861,775 patent/US4719054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 IE IE123386A patent/IE58798B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 HU HU861931A patent/HU196430B/hu unknown
- 1986-05-09 HU HU884022A patent/HU197755B/hu unknown
- 1986-05-09 JP JP61105062A patent/JPH0776231B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 US US06/861,776 patent/US4751329A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-09 CA CA000508822A patent/CA1250570A/en not_active Expired
-
1995
- 1995-02-20 JP JP7031190A patent/JP2509467B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU581138B2 (en) | 1989-02-09 |
| ATE45363T1 (de) | 1989-08-15 |
| JP2509467B2 (ja) | 1996-06-19 |
| IE861233L (en) | 1986-11-10 |
| PT82536B (pt) | 1988-07-01 |
| AU5715586A (en) | 1986-11-13 |
| ES8704510A1 (es) | 1987-04-16 |
| EP0201452B1 (de) | 1989-08-09 |
| EP0201452A2 (de) | 1986-11-12 |
| JPH0776231B2 (ja) | 1995-08-16 |
| US4751329A (en) | 1988-06-14 |
| CA1250570A (en) | 1989-02-28 |
| CS326486A2 (en) | 1989-08-14 |
| PT82536A (de) | 1986-06-01 |
| ES554711A0 (es) | 1987-04-16 |
| IE58798B1 (en) | 1993-11-17 |
| HU196430B (en) | 1988-11-28 |
| DK197586D0 (da) | 1986-04-30 |
| HU197755B (en) | 1989-05-29 |
| DK197586A (da) | 1986-11-11 |
| US4719054A (en) | 1988-01-12 |
| DE3664916D1 (en) | 1989-09-14 |
| DK171578B1 (da) | 1997-01-27 |
| EP0201452A3 (en) | 1987-07-01 |
| DD251356B3 (de) | 1993-04-01 |
| CN1008820B (zh) | 1990-07-18 |
| JPH07316184A (ja) | 1995-12-05 |
| HUT40679A (en) | 1987-01-28 |
| GR861126B (en) | 1986-09-30 |
| CN86102560A (zh) | 1987-01-21 |
| DD251356A5 (de) | 1987-11-11 |
| JPS61260096A (ja) | 1986-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| JPH02167296A (ja) | １３‐エピステロイド | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| CS268817B2 (en) | Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production | |
| EP0326340A2 (en) | Improvement in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione | |
| JPS5827280B2 (ja) | シンキナハプテンステロイドノセイゾウホウオヨビ ソレノコウゲンノ セイゾウヘノシヨウ | |
| IL127782A (en) | Process for making 17 asters of 9a, 21 - Dihalo - Pargan - 11b, 17a Diyol - 20 ounces | |
| NO133806B (cs) | ||
| JPH026359B2 (cs) | ||
| US4956482A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| FR2552766A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone | |
| JPH0480889B2 (cs) | ||
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| US2734907A (en) | Process for the production of | |
| US3872092A (en) | Novel {66 {hu 9,11{b -Gonadiene-5{60 -ols | |
| US2791585A (en) | Steroid alpha-halo ketals | |
| JP4331478B2 (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| US3359282A (en) | -3-oxa-5alpha-androstan-17beta-ols, esters corresponding and intermediates thereto | |
| CA1122591A (en) | .delta. sun15 xx-steroid | |
| US4885117A (en) | Process for the preparation of (Z)-17α-halovinyl steroids | |
| JPH0153680B2 (cs) | ||
| JPH023794B2 (cs) | ||
| HU195670B (en) | Process for production of steroide /2,3-d/ inaxasoles | |
| JPH04235997A (ja) | １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010506 |