PT1831239E - Processo para a preparação de γ-lactona do ácido 17- hidroxi-6β, 7β; 15β, 16β-bismetileno-17α- pregn-4-eno-3- ona-21 carboxílico e intermediários chave para este processo - Google Patents
Processo para a preparação de γ-lactona do ácido 17- hidroxi-6β, 7β; 15β, 16β-bismetileno-17α- pregn-4-eno-3- ona-21 carboxílico e intermediários chave para este processo Download PDFInfo
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Description
1
DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE γ-LACTONA DO ÁCIDO 17-HIDROXI-6β, 7β; 15β, 16β-ΒΙ3ΜΕΤΙΙ.ΕΝΟ-17<χ- PREGN-4-ENO-3-ΟΝΑ-21 CARBOXÍLICO Ε INTERMEDIÁRIOS CHAVE PARA ESTE PROCESSO" O objecto da invenção é um processo para a preparação da γ-lactona do ácido 17-hidroxi-6β,7β; 15β, 1ββ-bismetileno- 3-oxo-17a-pregn-4-eno-21 carboxilico conhecida (a seguir: drospirenona) de fórmula (I),
a partir da 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17 diona de fórmula (II) ·
Na terapia a drospirenona é utilizada como progestina sintética possuindo também efeitos anti-mineralocorticoides e antiandrogénicos. Em combinação com etinilestradiol é indicada, sob o nome de Yasmin, como um contraceptivo oral. 2
Para a preparação de drospirenona de fórmula (I) são conhecidos vários processos na literatura química que diferem no material inicial usado e, tendo em vista os passos de reacção, a introdução dos grupos funcionais é acompanhada por métodos químicos conhecidos. A síntese de drospirenona é primeiro descrita na patente Alemã DE 2,652,761. A síntese começa a partir de 3β-hidroxi-15β, 16β-metileno-androst-5-eno-17-ona que se faz reagir com l-bromo-3,3-dimetoxipropano em tetra-hidrofurano na presença de lítio, seguido de uma ciclização na posição 17 realizada em 70% de ácido acético para produzir "lactol-éter". Os grupos hidroxi e éter, estando presentes na molécula, foram oxidados com γ-lactona do ácido ciclo-hexanona ϊιίάΓθχί-15β, 16β-metileno-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21 carboxílico. A "γ-lactona" assim obtida fez-se reagir com cloranil (tetraclorobenzoquinona) em t-butanol para formar "3-oxo-androsta-4,6-dieno" onde se introduz um grupo metileno nas posições 6,7 (pela utilização de iodeto de trimetilsulfoxónio e hidreto de sódio produzindo "metileto" in situ) dando a drospirenona.
Para a preparação de 3β-ϊιίά^χί-15β, 1 δβ-metileno-androst-5-eno-17-ona (o material de partida para a síntese anterior) descreve-se um quinto passo de reacção na patente Alemã DE 1,593,500. A primeira síntese para a drospirenona foi conduzida através de reacções difíceis de realizar e produziu rendimentos baixos. A purificação dos intermediários e do produto final acompanhada de cromatografia produziu, 3 também, baixos rendimentos (49%, 26% e 16% respectivamente).
Na descrição da patente Alemã 2,746,298 descrevem-se os intermediários que podem ser também usados na preparação de drospirenona. Para formar duplas ligações (que são necessárias para a introdução dos grupos metileno), os grupos hidroxilo foram introduzidos, em primeiro lugar, na molécula via um processo microbiológico. A desidro-epiandrosterona- material inicial para a síntese- foi hidroxilada microbiologicamente para dar 3β,7α,15a-tri-hidroxiandrost-5-eno-17-ona que, por sua vez, foi oxidado num passo de fermentação adicional para produzir 7a,15a-di-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona. A eliminação do grupo hidroxi na posição 15 foi efectuada pelo catálisador do ácido p-tolueno-sulfónico produzindo o "4,6,15 trieno".
Quando se acetilou o derivado de 7a, 15a-di-hidroxi com anidrido acético em piridina, obteve-se, num passo, 3β-acetoxi-7a-hidroxiandrost-5,15-dieno-17-ona. 0 grupo metileno foi introduzido nas posições 15, 16 como discutido atrás e o composto obtido foi oxidado microbiologicamente. A eliminação subsequente de água deu origem a 15β, 16β-metilenoandrosta-4,6-dieno-3,17-diona. Depois, o composto possuindo a estrutura "dieno" nos anéis AB do esteróide foi tratado com etileno glicol na presença de trialquilo éster do ácido ortofórmico e do catalisador ácido p-tolueno-sulfónico para dar o cetal de uma forma conhecida per se, fazendo-se reagir o referido cetal com dimetoxibromopropano na presença de lítio como descrito atrás para produzir "17-acetal" que depois foi ciclizado para formar o correspondente "lactolmetil éter" que depois foi submetido à oxidação de Jones para dar a correspondente "lactona". 0 4 intermediário obtido dessa forma, tem uma dupla ligação na posição 6,7 na qual se pode introduzir um grupo metileno de forma conhecida.
Teoricamente, descreve-se uma outra síntese para a preparação de drospirenona na descrição da patente Europeia EP 051,143 e dos seus equivalentes (US 4,416,985 e 4,614,616). O processo está também publicado em Angew. Chem. 94,718-719 (1982). O que é novo é que o grupo 6β, 7β-metileno é formado de forma estereo-específica pela reacção Simmons-Smith. O material inicial do processo é 3β-1ιίάηοχί-15β, 16β-metileno-androst-5-en-17-ona. O hidroxi na posição 7β é introduzido num processo de fermentação usando Botryodiplodia malorum, o composto resultante é acetilado de uma forma regio-selectiva com anidrido piválico na presença de 4-dimetiloaminopiridina produzindo o correspondente derivado 3β-pivaloiloxi. Fez-se reagir o referido derivado pivaloiloxi com terc-butil hidroperóxido na presença do catalisador VO (acetonilacetonato)2 para produzir o derivado 5β, δβ-epoxi que, por sua vez, fez-se reagir com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono em diclorometano para produzir o derivado 7a-cloro. Fez-se reagir o referido derivado 7a-cloro com zinco numa mistura de ácido acético e tetra-hidrofurano para produzir a 5β-ϊιίάηοχί-15β, 16β-ιχΐθ^1θηο-3β-ρίν3ΐοί1οχί3ηάΓθ3^6-θη-17-οη3 que depois foi hidrolisada com hidróxido de potássio para produzir 3β, 5β-άί-1ιίάηοχί-15β, 16β-ΓηεΡί1βηο-3ηάηο3Ρ-6-εη-17-ona. O grupo metileno foi introduzido no composto que possui uma ligação dupla na posição 6 usando di-iodometano na presença 5 de zinco em solvente de etileno glicol dimetilo éter e o derivado "6β, 7β; 15β, Ιββ-dimetiloeno" assim obtido foi propinilado na posição 17 na presença de etilato de potássio em tetra-hidrofurano. 0 referido 17β-(3-hidroxi-l-propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetiloeno-androstan-3β,5β,17 β — triol foi hidrogenado numa mistura de tetra-hidrofurano, metanol e piridina na presença de catalisador Pd/CaCCq ou Pd/C e o composto obtido foi oxidado, lactonizado e desidratado num só passo usando trióxido de crómio em piridina aquosa.
De acordo com EP 0,051,143 em vez do grupo protector pivaloiloxi os substituintes terc-butildimetilosilil, dimetilo - (3-metilbutil) -silil ou tribenzilsilil são também apropriados. A síntese consiste em 15 passos. No passo de epoxidação o uso de terc-butilo hidroperóxido tem risco. Quando a poeira de zinco é aplicada num sistema heterogéneo sob agitação vigorosa é necessário um aparelho especial. O perclorato de sódio é um material perigoso, o tetracloreto de carbono, como reagente, já não pode ser usado mesmo à escala laboratorial, enquanto o etilato de potássio é inflamável. Com base em experiências, quando um grupo etinilo é hidrogenado, adicionalmente ao produto completamente hidrogenado existem também impurezas parcialmente hidrogenadas presentes podendo as referidas impurezas serem separadas com considerável perda do composto útil quer seja uma cadeia linear ou cíclica.
Ambas as descrições das patentes EP 075,189 e US 4,435,327 referem-se a processos sintéticos/microbiológicos combinados. O material inicial para a síntese é, novamente, 6 a desidroepiandrosterona que é di-hidroxilada por um processo de fermentação (Colletotrichum phomoides) para produzir a 3β, 7α, 15a-tri-hidroxi-androst-5-en-17-ona; o substituinte hidroxi na posição 7 do referido composto é depois epimerizado usando ácido perclórico a 35% como catalisador, por exemplo, numa mistura de acetona e dicloro-metano; finalmente, faz-se reagir o derivado 3β,7β,15a-tri-hidroxi com cloreto de pivaloil em piridina, na presença de catalisador 4-dimetiloaminopiridina para produzir o derivado 3,15-pivaloilado. Um processo alternativo para a preparação do composto é também descrito.
Os passos subsequentes da síntese são os mesmos que os descritos em EP 051,143.
Além disso, o processo pode ser realizado via 12 passos, utiliza também as reacções mencionadas atrás que necessitam de reagentes e condições de reacção que possuem algum perigo.
Na descrição da patente Alemã DE 3,626,832 descreve-se um novo método diferente para formar o anel de γ-lactona. A síntese começa a partir de 15 β, 16β-ιχΐθίί1βηο-3-Γηθίοχί-androsta-3,5-dieno-17-ona que se faz reagir com 2 - (1- etoxietoxi) -3-buteno-nitrilo e o derivado "nitrilo insaturado" obtido é ciclizado para formar a estrutura de γ-lactona em dois passos. As dificuldades deste processo começam na síntese de um reagente especial e na brominação na posição 6.
De acordo com a descrição da patente Alemã DE 1,963,3683 (=US 6,121,465) a partir de intermediários conhecidos, 7 i.e., a partir de 17a(3-hidroxi-l-propinil)-6β, 7β, 15β, 16β-bismetileno-androstan-3β,5β,ΐνβ-triol e γ-lactona do ácido 6β,7β;15 β,16β-bisnietileno-5β,17β-όί-1ιίά^χί-3-οχο-17α-pregnano-21 carboxílico a drospirenona é preparada por um novo processo. 0 17a - ((3-hidroxi-l-propinil)-6β, 7β;15β,1ββ-bismetileno-androstano-3β,5β,17β-triol é hidrogenado em tetra-hidrofurano na presença de paládio/carbono; o "bismetileno-propanol" obtido foi suspenso em acetonitrilo, a suspensão é aquecida até 45°C, depois adiciona-se 1 mol% de tricloreto de ruténio à solução aquosa. Subsequentemente, a solução aquosa de bromato de sódio é adicionada gota a gota, a mistura de reacção é conservada a 50°C durante 2 horas e depois tratada pelo método de extracção. A γ-lactona do ácido 6β, 7β; 15β, 16β-Μ3Πΐβ^1θηο-5β, 17β-άί-ϊιίάΓθχί-3-οχο-17α-pregnano-21 carboxílico obtida é recristalizada, desidratada com ácido p-tolueno-sulfónico e purificada por cromatografia. De acordo com a descrição os passos de hidrogenação e oxidação podem ser realizados com rendimento de 65-72%. A maior vantagem deste processo é que não se utiliza nenhum composto de crómio tóxico. Nos passos anteriores do processo, porém, há vários detalhes que -como mencionado atrás - oferecem dificuldades em encontrar requisitos de segurança e tornam incerto um possível aumento da escala do processo.
Na patente Europeia EP 0,150,782 está descrito um início do processo a partir de androst-4-eno-3,17-diona. O derivado 15a-hidroxi é preparado através de um passo de fermentação, sendo o referido composto benzoilado para produzir um produto oleoso que se faz reagir com metileto de trimetilsulfónio preparado in situ a partir de iodeto de trimetilsulfónio. A partir de 40 g de 15a-hidroxi-androst- 4-eno-3,17-dona, após purificação por cromatografia, obtiveram-se 22,7 g de 15β, 16p-metileno-androst-4-eno-3,17-diona. Realiza-se a propargilação fazendo reagir o composto com propargilo álcool na presença de etilato de potássio. Obteve-se uma mistura de composto em que a ligação dupla do componente 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propinil)-15β, 16β-metileno-androst-5-eno-3-ona é isomerizado para "3-oxo-androst-4-eno" num passo de reacção adicional. 0 referido derivado "propinil" é hidrogenado na presença do catalisador de cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (I), sendo a formação do anel de lactona realizada pela utilização de trióxido de crómio em piridina. Faz-se reagir, depois, a "Y“lactona" obtida com trietil éster do ácido ortofórmico para produzir γ-lactona do ácido 3-etoxi-17-ΜάΓθχί-15β, 16β-metileno-17cx-pregna-3,5-dieno-21 carboxilico que é brominado na posição 6, fazendo-se reagir o produto oleoso obtido com brometo de lítio e carbonato de lítio em dimetiloformamida a 100°C para produzir intermediários de γ-lactona do ácido 17-1ιίά^χ1-15β, 16β-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21 carboxilico após purificação por cromatografia. As dificuldades que apareceram a partir da hidrogenação do composto propinil e a partir da brominação na posição 6 foram discutidas atrás.
De acordo com a descrição da patente Alemã DE 1,920,145 a 3-ΓηβΓηοχί-15β, 16β-metileno-androsta-3,5-dieno-17-ona é sintetizada a partir de 15β, 16β-ιχΐθ^1θηο-3ηάηο3ό3-4-θηο-17-ona, que é submetida a refluxo com uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico e 2,2- dimetoxipropano na presença de metanol em dimetiloformamida. O referido derivado "3-metoxi" pode ser usado como intermediário para a preparação de drospirenona. 9 A drospirenona é também preparada em Angew Chem. Int. Ed. 22(3), 406 (1983), que é o estado da técnica mais próximo.
De acordo com requisitos da farmacopéia recentes, vários testes são específicos para controlar a pureza das drogas que podem conter, apenas, um número limitado de impurezas numa quantidade limitada. Para encontrar estes requisitos é prática conhecer quais as impurezas e em que quantidade estão presentes nos intermediários. Para este propósito, é necessário o controlo analítico dos intermediários a nível adequado para obter drogas em escala da planta com boa qualidade e para determinar quais os passos da purificação necessários ou quais os passos do processo que podem ser combinados para tornar o processo mais rentável.
Tendo em consideração os aspectos anteriores o nosso objectivo é proporcionar um processo apropriado para uso industrial que seja seguro e careça dos inconvenientes dos processos anteriores e através do qual a droga obtida seja pura e contenha todos os requisitos da farmacopeia. Junto encontra-se um diagrama 1/1 que mostra todo o processo de síntese numa forma simples de seguir (numerado com as páginas 1/2 e 2/2).
Surpreendentemente, verificámos que todos os requisitos podem ser encontrados no processo como se segue: 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona da fórmula (II), 10 10
(li) é acetilada com anidrido acético em tetra-hidrofurano seco na presença do catalisador 4-dimetiloaminopiridina à temperatura ambiente para produzir a 15a-acetoxi-androst-4-eno-13,17-diona da fórmula (III),
fazendo reagir o referido composto de fórmula (III) em tetra-hidrofurano com um trialcoxi ortoformiato contendo grupos alquilo possuindo entre 1 a 5 átomos de carbono, na presença de catalisador de ácido sulfúrico à temperatura entre 0-10°C para produzir 15a-acetoxi-3-alcoxi-androsta-3,5-dieno-17-ona da fórmula geral (IV),
(IV) em que R1 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono, 11 fazendo reagir o referido composto de fórmula geral (IV) com um metileto de sulfoxónio in situ preperado em dimetilosulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio com um hidróxido de metal alacalino para produzir o 15α,16p-metileno-3-alcoxi-androsta-3,5-dieno-17-ona da fórmula geral (V),
O
(V) fazendo-se reagir o referido composto de fórmula geral (V) — em que R1 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono- em dimetilosulfóxido com iodeto de trimetilsulfónio na presença de terc-butilato de potássio a uma temperatura de 15-25°C para produzir 15β, 1ββ-metileno-3-alcoxi-espiro[androsta-3,5-άίβηο-17β 2'-oxirano] da fórmula geral (VI),
(VI) em que R1 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono, fazendo reagir o referido composto da fórmula (VI) em etanol com um di (C1-4 alquilo) malonato na presença de etóxido de sódio sob fervura para produzir γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-Ιιίόηοχί-15β, 16β-πΐθ^1βηο-3- 12 alcoxi-17a-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (VII), 12 COOR2
em que R1 e R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β, sendo o referido composto de fórmula geral (VII) desidrogenado com tetraclorobenzoquinona em acetona para produzir γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-15β, 16β-metileno-3-oxo-17α-pregna-4,6-dieno-21,21- dicarboxílico da fórmula geral (VIII), COOR*
em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa configuração a e β, fazendo reagir o referido composto da fórmula geral (VIII) com metileto de trimetilsulfoxónio in situ preparado em dimetilo sulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino para produzir γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-1ιίά^χί-6ξ, 7ξ; 15β, 16β- 13 bismetileno-3-οχο-17a-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (IX), COOR2
em que R2 é um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β, e a partir de qualquer um do referido composto da fórmula geral (IX) a γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-ϊιίάΓθχί-6β, 7β; 15β, 16p-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico é isolada por cromatografia e recristalização - na fórmula (IXa) R2 e a ligação ~ são como se definiu atrás - COOR2
(IXa) . e o referido isómero da fórmula geral (IXa) é descarboxilado em dimetiloformamida a uma temperatura à volta do ponto de ebulição da mistura de reacção para produzir γ-lactona do ácido 17-ΜάΓθχϊ-6β, 7β; 15β, 16β- 14 bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (I) que é isolado, como a γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-1ιίά^χί-6ξ, 7ξ; 15β, 16p-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,21- dicarboxílico da fórmula geral (IX), COOR2
-em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β -em dimetiloformamida é descarboxilada a uma temperatura à volta do ponto de ebulição da mistura da reacção para produzir γ-lactona do ácido 17-ΜόΓθχί-6ξ, 7ξ, 15β, 16 β — bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (X) ,
-em que a ligação ~ representa a configuração α e β, - da qual a γ-lactona do ácido 17-1ιίά^χί-6β, 7β; 15β, 16β- 15 bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I) é separada por cromatografia e recristalização; ou a γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-1ιϊάΓθχϊ-15β, 16β-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxilico da fórmula geral (VIII) COOR2
O - em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β - em dimetiloformamida é descarboxilada a uma temperatura à volta do ponto de ebulição da mistura de reacção, para produzir a γ- lactona do ácido 17-1ιίάΓθχί-15β, 16β-ιηθόίΐ6ηο-3-οχο-17a-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico da fórmula (VlIIa) que é isolada,
(VlIIa) 0 16 fazendo reagir o referido composto de fórmula (VlIIa) com metileto de trimetilsulfoxónio preparado in situ em dimetilosulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino para produzir γ-lactona do ácido 17-hidroxi-66, 7ξ, 15β, 16£-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (X),
(X) - em que a ligação ~ representa a configuração α e β - e a partir do referido composto da fórmula (X) é separada por cromatografia e recristalização a Y- lactona do ácido 17-hidroxi-6p, 7β; 15β, 16β- bismetileno-3- oxo-17a-pregn-4-eno-21- carboxilico da fórmula (I).
De acordo com esta invenção, faz-se reagir a 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona de fórmula (II) (Chem. Ind. 1956, 111) preferencialmente com anidrido acético em tetra-hidrofurano na presença de 4-dimetiloaminopiridina abaixo de uma temperatura de 40°C, após o que a reacção tenha sido completada a mistura de reacção é adicionada à água. Quando o precipitado é suficientemente denso, é filtrado, lavado até ficar livre do licor mãe e seco. A 15a-acetoxi-androst- 4-eno-3,7-diona da fórmula (III) é obtida com 88% de rendimento num processo que é fácil realizar e fácil de traduzir-se em escala para qualquer tamanho razoável. 0 17 composto obtido pode ser usado no passo da reacção seguinte sem purificação adicional. A 15a-acetoxi-androst-4-eno-3,17-diona da fórmula (III) é depois dissolvida em tetra-hidrofurano seco, a solução é arrefecida a 0°C e faz-se reagir na presença de catalisador de ácido sulfúrico preferencialmente com trimetil ou trietil ortoformiato. Terminada a reacção, adiciona-se à solução piridina e o tetra-hidrofurano é destilado usando uma técnica de substituição de solvente (THF é substituído por acetonitrilo). 0 produto cristalino é filtrado e seco. A 15a-acetoxi-3-alcoxi-androsta-3,5-dieno-17-ona - em que R1 é um grupo metil ou etil - (fórmula geral (IV)) é obtida com 95% de rendimento. A 15a-acetoxi-3-alcoxi-androsta-3,5-dieno-17-ona da fórmula geral (IV) é tratada com um reagente preparado in si tu a partir de iodeto de trimetilsulfoxónio e hidróxido de potássio num solvente, a mistura de reacção é agitada durante 6 horas e adiciona-se depois água. 0 precipitado é filtrado, lavado para remover o licor mãe e seco. A 15β, 16p-metileno-3-alcoxi-androsta-3,5-dieno-17-ona obtida (fórmula geral (V)), em que R significa grupo metil ou etil) é dissolvida em dimetilo sulfóxido seco e faz-se reagir, em atmosfera de nitrogénio, com iodeto de trimetilsulfónio e terc-butilato de potássio a 18-22°C. Após cerca de l,5h de tempo de reacção, adiciona-se água, o precipitado formado é filtrado, lavado para remover o licor mãe, seco e purificado através de agitação em metanol. 0 15β, 16β-ιτιβόί1βηο-3-3ΐσοχί-β3ρίηο [androsta-3,5-όίβηο-17β 2'-oxirano] obtido (fórmula geral (VI), em que R1 significa 18 um grupo metil ou etil) é adicionado em atmosfera de nitrogénio a uma solução contendo etilato de sódio in situ preparado a partir de sódio e etanol, bem como malonato de dietil ou dimetilo (a referida solução foi previamente submetida a refluxo durante 30 minutos) e faz-se reagir durante 6 horas a 55-60°C. A solução é depois arrefecida até à temperatura ambiente, neutralizada com ácido acético e diluída em água. O precipitado formado é lavado até ficar neutro e depois é seco.
Faz-se reagir a γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-153, 16β-πιβ^1βηο-3-3ΐοοχί-17α-ρηβρη3-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico (um composto de fórmula geral (VII), em que R1 e R2 significa grupo metil ou etil) obtida no passo prévio com tetraclorobenzoquinona em acetona aquosa sob agitação vigorosa em atmosfera de nitrogénio à temperatura ambiente. Após a reacção se ter completado o excesso de benzoquinona é decomposto com solução de piro-sulfito de sódio aquosa e remove-se a acetona, sob vácuo, da solução aquosa. O composto alvo é extraído com diclorometano, a camada orgânica é lavada e seca e o solvente é, depois, evaporado. Adiciona-se metanol ao resíduo que, de novo, é evaporado e o produto remanescente é isolado por filtração produzindo a γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-15p,16p-metileno-3-oxo-17a-pregna-4, 6-dieno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (VIII), em que R2 significa grupo metil ou etil.
Faz-se reagir a "lactona" obtida de fórmula geral (VIII) em atmosfera de nitrogénio com metileto de trimetilsulfoxónio preparado in situ em dimetilo sulfóxido a partir de iodeto de trimetilsulfoxónio e hidróxido de potássio. A mistura de reacção é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, 19 e depois adicionada à água contendo ácido clorídrico. 0 precipitado formado é filtrado, lavado até à neutralidade e seco à temperatura ambiente. A mistura de γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-βξ, 7ξ; 15β, 16p-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico da fórmula (IX) é purificada através de um passo preliminar e cromatografia fina (por exemplo como descrito no Exemplo 8) usando coluna de gel de sílica e o composto obtido de fórmula geral (IXa) transportando o grupo β-metileno já na configuração β na posição 6,7 é descrboxilado para produzir a drospirenona.
Numa outra forma de realização da invenção, em primeiro lugar, a mistura isomérica da fórmula geral (IX) é descarboxilada para produzir a mistura isomérica de "6a,7a e 6β,7β" metileno da fórmula geral (X) que é submetida a cromatografia. A descarboxilação das misturas isoméricas tanto da fórmula geria (IX) como (IXa) é realizada da mesma forma: as misturas são submetidas a refluxo em dimetiloformamida contendo cloreto de sódio e alguma água durante 8 horas em atmosfera de nitrogénio. A solução é depois arrefecida até à temperatura ambiente, diluída em água e o produto precipitado é extraído com diclorometano. Remove-se o diclorometano do extracto por destilação à pressão atmosférica, enquanto que a dimetiloformamida é destilada a 13,3 Pa (0,1 mmHg). O resíduo é triturado em água, filtrado, lavado para remover o licor mãe e seco. A γ-lactona do ácido 17-hidroxi-6ξ,7ξ; 15β,1δβ-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (X) é 20 submetida a cromatografia de coluna usando Kieselgel Si60 (0,040-0,063 mm; Merck) e uma mistura 1:1 de acetato/ciclo-hexano. As fracções da mesma composição são combinadas, o solvente é evaporado e adiciona-se ciclo-hexano ao resíduo. O precipitado é filtrado e seco em vácuo. A coluna é regenerada com acetona, depois condicionada com uma mistura de ciclo-hexano/acetona (relação 73:27) e pela utilização da mistura da mesma razão o produto pré-cromatografado é submetido novamente a cromatografia por adição repetida de 2 g de porções em intervalos de 90 min. As fracções da mesma composição são combinadas, o solvente é removido por destilação e o resíduo é cristalizado a partir de uma mistura de diclorometano/di-isopropil éter de razão 10:90 (v/v).
Numa outra forma de realização, a γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-15p, 16p-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (VIII) é descarboxilada. 0 referido composto é submetido a refluxo em dimetiloformamida contendo cloreto de sódio e alguma água durante 8 horas em atmosfera de nitrogénio. A solução é depois arrefecida até à temperatura ambiente, diluída em água e o produto precipitado é extraído com diclorometano. A partir do extracto o diclorometano é removido por destilação à pressão atmosférica, enquanto que a dimetiloformamida é destilada a 13,3 Pa (0,1 mmHg). O resíduo é triturado em água, filtrado, lavado para remover o licor mãe e seco. A γ-lactona do ácido 17-hidroxi-15a, 16p-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21 carboxílico da fórmula (VlIIa) é obtida e faz-se reagir com metileto de trimetilsulfoxónio preparado in situ para produzir a γ-lactona do ácido 17-]ιίό^χί-6ξ, 7ξ; 15β, 16p-bismetileno-3-oxo-17oi-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (X) , a partir 21 da qual se prepara o composto de fórmula (I) como descrito atrás. A actividade inventiva desta invenção é suportada pelos seguintes aspectos: a) 0 material inicial da síntese (15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona) pode facilmente ser preparado a partir de androst-4-eno-3,17-diona através de um processo de fermentação. b) 0 nosso processo consiste em 8 passos, enquanto que os outros processos conhecidos da técnica consistem em 15, 12 e 10 passos, respectivamente. c) De acordo com estas invenções os intermediários são obtidos com muito bons rendimentos. No Exemplo 1: o rendimento é 88%, no Exemplo 2: 95%, no Exemplo 3: 76%, no Exemplo 4: 95,7%, no Exemplo 5: 83,1%, no Exemplo 6: 77,2%, no Exemplo 7: 94,6% e no Exemplo 9: 79,8%. Os processos conhecidos do estado da técnica têm rendimentos muito menores. d) Contrariamente aos processos conhecidos do estado da técnica, nos nossos processos não se usam reagentes já proibidos (por exemplo tetracloreto de carbono) nem outros materiais perigosos (por exemplo hidroperóxido de terc-butil, etilato de sódio, hidreto de sódio, butil lítio e perclorato de sódio). Não é necessário nenhum aparelho especial para os nossos processos enquanto que os que utilizam por exemplo Zinco, necessitam de um agitador especial para a reacção realizada em sistema heterogéneo. e) Os intermediários obtidos no nosso processo são fáceis de purificar ou podem ser usados na reacção seguinte sem purificação. 22 f) Os intermediários que são estrategicamente importantes no nosso processo são novos. Esses compostos novos são da fórmula geral (VI), (VII), (VIII), (IX) e (IXa). g) Mesmo no caso de preparação de intermediários conhecidos fizeram-se esforços para usar métodos mais simples do que os conhecidos da literatura da quimica e para atingir melhores rendimentos. P. ex. a 15a-acetoxi-androst-4-eno-3,17-diona é preparada de um modo reprodutível que pode para uma escala com um rendimento de 88%, enquanto que na literatura o rendimento indicado é de 62%. h) No último passo sintético a mistura do produto é separada combinando a pré e a cromatografia fina com 455 de rendimento que é um excelente resultado quando comparado com o rendimento de 16% indicado na descrição da patente Alemã DE 2,652,751. A invenção é ilustrada com os Exemplos seguintes não limitativos.
Exemplo 1 5<x-Acetoxi-androst-4-eno-3,7-diona
Suspende-se 84,5 g de 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona em 270 mL de tetra-hidrofurano seco sob atmosfera de nitrogénio com agitação vigorosa à temperatura ambiente, depois adiciona-se 0,50 g de 4-dimetiloaminopiridina. A esta suspensão adiciona-se 42,25 mL de anidrido acético enquanto que se conserva a temperatura abaixo de 40°C. Durante a reacção a mistura torna-se clara. Após a adição do anidrido acético a mistura de reacção é agitada durante 30 minutos, adicionada, depois, lentamente a 2700 mL de água e agitada durante 2 horas adicionais até que o precipitado formado se torne denso. O precipitado é 23 filtrado, lavado com porções de água até que se torne neutro e seco até peso constante. 0 composto em título assim obtido, pode ser usado no passo da reacção seguinte sem purificação adicional.
Rendimento: 84,5 g (88%)
Pf: 149-151°C.
[ot] 25d = +176° (c=l %, etanol) . (c=l %, etanol) . ΧΆ NMR {500 MHz , CDC13 (TMS) , δ (ppm) } : 1,00 (3H,s,18-Me); 1,05 (lH,m,H-9); 1,22 (3H,d,19-Me) ; 1,61 (lH,t,H-14); 1,94 (lH,m,H-8) ; 2,02 & 3,17 (2H,dd & dd,H-16) ; 2,05 (3H,s, O-CO-CH3) ; 5,24 (lH,m,H-15); 5,75 (lH,m,H-4). 13C NMR {125 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) }: 15,2 (C-18) ; 17,5 (C-19); 21,2 (-O-CO-CH3) ; 35,2 (C-8); 43,4 (C-16); 53,6 (C— 9); 53,8 (C-14); 71,6 (C-15); 124,1 (C-4); 169,6 (C-5); 170,7 (-O-CO-CH3) ; 199,0 (C-3); 214,3 (C-17),
Exemplo 2 15<x-Acetoxi- 3-metoxi- androst- 3,5-dieno- 17-ona
Dissolve-se 84,5 g de 5a-acetoxi-androst-4-eno-3, 7-diona em 500 mL de tetra-hidrofurano seco sob atmosfera de nitrogénio com agitação. A solução é arrefecida até 0°C e adiciona-se 40 mL de trimetil ortoformiato e 8,5 mL de tetra-hidrofurano contendo 1 vol % de ácido sulfúrico sequencialmente. A mistura de reacção é agitada durante 5 horas a 0-2°C, nesta altura adiciona-se 27 mL de piridina e a agitação continua durante 20 minutos adicionais. O tetra-hidrofurano é removido por destilação e substitui-se continuamente por acetonitrilo até um terço do volume original ser obtido. O acetonitrilo remanescente contém uma suspensão de cristal que é arrefecida até 0°C, filtrada, lavada com acetonitrilo, arrefecida até 0°C para remover o 24 licor mãe e seco em vácuo até peso constante a 40°C produzindo 83,5 g (95%) do composto em titulo.
Pf. 206-211°C.
[o]25d=-14° (c=1 %, dioxano) .
[o]25d=-13,5° (c=0,5 %, clorofórmio). ΧΗ NMR (500 MHz , CDC13(TMS), 5 (ppm) } : 0,99 (3H,s,18-Me); l, 00 (lH,m,H-9); 1,13 (lH,m,H-9); 1,66 (lH,t,H-14); 2,02 & 3,14 (2H,dd & dd,H-16); 2,05 (lH,m,H-8); 2,07 (3H,s,-0-CO-CH3) ; 3,58 (3H,s,-O-CH3) ; 5,13 (lH,m,H-4) ; 5,20 (1H, m, H-6) ; 5,26 (lH,m,H-15) , 13C NMR {125 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) } : 15,0 (C-18) ; 19,0 (C-19) ; 21,2 (-O-CO-CH3) ; 31,6 (C-8); 43,4 (C-16); 48,0 (C-9); 54,3 (-O-CH3) ; 54,4 (C-14); 72,2 (C-15); 98,3 (C-4); 117,4 (C-6); 140,5 (C-5); 155,4(C-3); 170,8 (-O-CO-CH3) ; 214,9 (C-17),
Exemplo 3 15β,16p-metileno- 3-methoxi-androsta- 3,5-dieno- 17-ona
Dissolveu-se 64,8 g de trimetilsulf oxónio em 900 mL de dimetilo sulfóxido sob atmosfera de nitrogénio com agitação e a esta solução adiciona-se 27,55 g de hidróxido de potássio a 25-30°C. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora, depois adiciona-se 81,1 g de 15a-acetoxi-3-metoxi-androst-3,5-dieno-l7-ona e a agitação é continuada a 25-30°C até que a reacção acabe (cerca de 6 horas adicionais). A solução é lentamente adicionada a 4500 mL de água, o precipitado é compactado por agitação (30 minutos), filtrada, lavada com água até ficar neutra e seca sob vácuo até peso constante abaixo de 40°C. 0 composto em título é cristalizado a partir do metanol. 25
Rendimento: 53,8 g (76%)
Pf: 159-161°C.
[<x]25d=-177,6° (c=1 %, dioxano). ΧΗ NMR {500 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) } : 1,00 (6H,s,18-Me & 19-Me); 1,12 & 1,64 (2H,m & ιη,ΟΡ(15β, 16β) (CH2) ) ; 1,15 (lH,m,H-9); 1,74 (lH,m,H-16); 1,97 (lH,m,H-15); 1,98 (lH,m,H-8); 2,00 (lH,m,H-14); 3,58 (3H,m -0-CH3) ; 5,16 (lH,d,H-4) ; 5,29 (lH,m,H-6) , 13C NMR {125 MHz, CDC13(TMS), δ(ppm)}: 17,1 (CP(15β,16β) (CH2)); 18,9 (C-19): 20,1 (C-18); 22,1 (C-15); 25,8 (C-16); 30,4 (C-8); 49,3 (C-9); 52,4 (C-14); 54,3 (-0-CH3) ; 98,4 (C-4); 117,3 (C-6); 141,5 (C-5); 155,5 (C-3); 216,5 (C-17),
Exemplo 4 15β,16p-Metilene-3-methoxi-espiro[androsta-3,5-dieno-17p2'-oxirano]
Dissolve-se 50 g (0,16 mol) de 15β, 16p-metileno-3- metoxiandrosta-3,5-dieno-l7-ona em 500 mL de dimetilo sulfóxido seco sob atmosfera de nitrogénio com agitação, a solução é arrefecida até 18-22 °C, adiciona-se 71,4 g (0,35 mol) de iodeto de trimetilsulfónio, depois adiciona-se 50 g (0,446 mol) de terc-butilato de sódio em porções, enquanto que a temperatura é conservada ao mesmo nivel. A mistura é agitada durante 1,5 hora, adicionada lentamente a 5L de água, o precipitado formado é filtrado, lavado 3 vezes com 200 mL de água até ficar neutro e depois seco sob vácuo até ficar o peso constante abaixo de 40 °C produzindo 51,86 g de produto de crude que é purificado em 260 mL de metanol com agitação.
Rendimento: 50,0 g (95,71%) 26
Pf: 163-165°C.
[<x]25D=-149,18 ° (c=l%, clorofórmio). ΧΗ NMR {500 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) }: 0,48 & 1,25 (2H,m & m,CP(15β, 16β) (CH2)) ; 0,96 (3H,s, 18-Me) ; 0,99 (3H,s, 19-Me) ; 1.04 (lH,m,H-16) ; 1,10 (lH,m,H-9) ; 1,47 (lH,m,H-15) ; 1,89 (2H,m,H-8 & H-14); 2,84 & 2,95 (2H,d & d,oxiran (CH2)); 3,58 (3H,m, -0-CH3) ; 5,16 (lH,m,H-4) ; 5,29 (lH,m,H-6) , 13C NMR {125 MHz, CPC13 (TMS) , δ (ppm) } : 9,6 (CP(15β, 16β) (CH2)) ; 17,2 (C-15): 18,7 (C-16); 18,9 (C-19); 20,4 (C-18); 30,9 (C-8) ; 49,1 (C-9) ; 53,1 (oxiran(CH2) ) ; 54,3 (-0-CH3) ; 54,6 (C-14) ; 71,6 (C-17); 98,5 (C-4); 117,9 (C-6); 141,3(C-5); 155.4 (C-3),
Exemplo 5 γ-lactona de etil éster do ácido 17-Hydroxy-15β,168methyleno- 3-methoxi- 17<x-preqna- 3,5-dieno- 21,21-dicarboxílico
Adiciona-se 2,3 g (0,1 mol) de pastilhas de sódio a 230 mL de etanol sob atmosfera de nitrogénio com agitação vigorosa durante cerca de 40 minutos. A esta solução de etilato de sódio preparada in situ, adiciona-se 23 mL (0,152 mol) de dietil malonato, a solução é submetida a refluxo durante 30 minutos, a temperatura é depois reduzida até 55-60°C e adiciona-se 23 g (70,45 mmol) de 15β, 16p-metileno-3-
metoxi-espiro [androsta-3,5-dieno-17p2'-oxirano] e a mistura é submetida a refluxo durante 8 horas até que a reacção se tenha completado. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente, o pH é ajustado até 7 com 6 mL de ácido acético (0,105 mol), adiciona-se 100 mL de água, o precipitado fino formado é filtrado e lavado com água até ficar neutro. O precipitado molhado é purificado por agitação em 150 mL de metanol, lavado duas vezes com 20 mL 27 de metanol arrefecido até 0°C para remover o licor mãe, filtrado e seco sob vácuo até peso constante a uma temperatura abaixo de 40 °C, produzindo 25,8 g (83,12%) do composto em titulo.
Pf: 152-155°C.
[a] 25d=-109,7° (c=0,5%, piridina) O produto contém dois isómeros numa relação molar de cerca de 2:11. 1H NMR {500 MHz, CDCI3 (TMS) , 5 (ppm) [maior/menor] }: 0,48 & 1,26 / 0,45 & 1:24 (2H,m & m,CP(15β, 16β) (CH2) ) ; 0,991 / 1,01 (3H,s,19-Me); 0,994 / 1,06 (3H,s,18-Me); 1,08 (lH,m,H-9); 1,321 / 1,322 (3H,t,-0-CH2-CH3) ; 1,34 / 1,33 (lH,m,H- 16); 1,43 / 1,41 (lH,m,H-15); 1,66 / 1,70 (lH,m,H-14); 1,90 / 1,94 (H-l,m,H-8) ; 2,57 & 2,68 / 2,29 & 2,86 (2H,m&m,H- 20); 3,58 (3H,m, -0-CH3) ; 3,62 / 3,87 (lH,m,H-21) ; 4,27 (2H,m,-O-CH2-CH3) ; 5,15 (lH,m,H-4) ; 5,27 (lH,m,H-6) , 13C NMR {125 MHz, CDCI3 (TMS), δ (ppm) [maior/menor] }: 10,0 / 9,1 (ΟΡ(15β,16β) (CH2)) ; 14,1 (-0-CH2-CH3) ; 16,7 / 17,1 (C-15) ; 18,88 / 18,16 (C-19); 19,7 / 20,1 (C-18); 24,6 / 23,6 (C- 16) ; 30,77 / 30,85 (C-8) ; 34,9 / 33,9 (C-20) ; 47,4 /47,5 (C-21) ; 48,6 / 48,7 (C-9); 52,3 /53,1 (C-14) ; 54,312 / 54,303 (-O-CH3) ; 62,12 / 62,07 (-0-CH2-CH3) ; 95,5 / 95,7 (C- 17) ; 98,5 (C-4); 117,5 (C-6); 141,2 /141,34 (C-5); 155,46 / 155,50 (C-3); 168,05 /168,06 (-C0-0-CH2-CH3) ; 171,5 /171,3 (C-22),
Exemplo 6 γ-lactona de etil éster do ácido 17-Hidroxi-15P,16β-metileno- 3-oxo-17g-preqna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico 28
Dissolve-se 12 g (27,23 mmol) de γ-lactona de etil éster do ácido 17-hidroxi-15p,16β-metileno-3-metoxi-17α-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico em 300 mL de acetona sob atmosfera de nitrogénio com agitação vigorosa à temperatura ambiente, adiciona-se 36 mL de água e 7,2 g (29,28 mmol) de tetraclorobenzoquinona e a mistura de reacção é agitada durante 4 horas, quando a reacção se completar o excesso da tetraclorobenzoquinona é decomposto por adição de 16 g de piro-sulfito de sódio dissolvido em 200 mL de água e a mistura é agitada durante 0,5 hora. O solvente de acetona é removido por destilação sob pressão reduzida. Adiciona-se ao resíduo 240 mL de diclorometano, o precipitado "hidroquinona" é removido por filtração e lavado suspendendo-o em 50 mL de diclorometano. As soluções de diclorometano são combinadas, extraídas com 80 mL de 10% de solução de hidróxido de sódio, lavadas com água para torná-las neutras e depois evapora-se o diclorometano. Adiciona-se ao resíduo 100 mL de metanol em duas repetições, que são removidos novamente por destilação. O resíduo é agitado com 30 mL de metanol durante 30 minutos, a substância cristalina é lavada duas vezes com 10 mL de metanol arrefecida até 0°C para remover o licor mãe e é seca sob vácuo até o peso se manter constante a uma temperatura abaixo de 40 °C, produzindo 8,93 g (77,25%) do composto em título.
Pf: 158-161 °C
[a] 25d=-17,0o (c=l%, clorofórmio) 0 produto contém 2 isómeros na relação molar de cerca de 4:1. 29 •‘Ή NMR {500 ΜΗζ, CPC13 (TMS) , δ (ppm) [maior/menor] } : 0,60 & 1,35 / 0,56 & 1,34 (2H,m & m,CP(15β, 16β) (CH2) ) ; 1,06/ 1,12 (3H,s,18-Me); 1,13 / 1,14 (3H,s,19-Me); 1,26 (lH,m,H-9) ; 1,32 (3H,t,-0-CH2-CH3); 1,35 / 1,42 (lH,m,H-16) ; 1,58/ 1,56 (lH,m,H-15); 1,82 / 1,85 (lH,m,H-14); 2,44 / 2,50 (H-l,m,H-8); 2,63 / 2,29 & 2,86 (2H,m & m,H-20) ; 3,60 / 3,88 (lH,m,H-21) ; 4,27 (2H,m, -0-CH2-CH3) ; 5,71 (lH,m,H-4) ; 6,20 (lH,m,H-6) ; 6,34 (lH,m,H-7) , 13C NMR {125 MHz, CPC13 (TMS) , δ(ppm)[maior/menorl1: 10,4 / 9,5 (CP(15β,16β)(CH2)); 14,11 / 14,12 (-0-CH2-CH3) ,-16,23/ 16,6 (C-15) ; 16,28 / 16,25 (C-19); 19,7 1 20,1 (C-18) ; 24,9 / 23,9 (C-16) ; 34,8 / 33,7 (C—20); 36,39 / 36,37 (C-8); 47,25/ 47,29 (C-21); 49,6 / 50,3 (C-14); 51,0 / 51,1 (C-9); 62,22 / 62,16 (-0-CH2-CH3) ; 94,8 / 94,9 (C-17); 124,18 / 124,13 (C-4); 128,66 / 128,64 (C— 6); 139,4 / 139,7 (C-7); 162,9 / 163,1 (C-5); 167,82 / 167,86 (-C0-0-CH2-CH3); 171,2 / 171,0 (C-22); 199,2 / 199,3 (C-3),
Exemplo 7 y-lactona de etil éster do ácido 17-Hidroxi-6£,7ξ;15β,16β-bismetileno- 3-οχο- 17a-preqna- 4-eno- 21,21-dicarboxílico (crude carbetoxi-drospirenona)
Dissolve-se 20 g (90,88 mol) de iodeto de trimetilsulfoxónio em 400 mL de dimetilo sulfóxido em atmosfera de nitrogénio com agitação vigorosa, depois adicionou-se 5 g (89,28 mmol) de hidróxido de potássio a 25-30 °C e a solução é agitada durante 10 minutos.
Adiciona-se 8 g (18,84 mmol) de γ-lactona de etil éster do ácido 17-ϊιίάηοχί-15β, 16p-metileno-3-oxo-17a-pregna-4, 6- dieno-21,21-dicarboxílico e a mistura é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, depois é lentamente adicionada a uma mistura de água (4 L) e ácido clorídrico concentrado (10 mL). 0 precipitado formado, após 0,5 hora é 30 filtrado, lavado com porções de água até que fique neutro e seco sob vácuo até peso constante a uma temperatura abaixo de 40 °C para produzir 7,82 g (94,67%) do composto em título.
Pf: 125/135-140 °C.
[<x]25d=-87,33° (c=0,5%, clorofórmio).
Exemplo 8 γ-lactona de etil éster do ácido 17-Hidroxi-6p,7β;15β, 16β-bismetileno- 3-οχο- 17a-pregn- 4-eno- 21,21-dicarboxílico (carbetoxi-drospirenona)
Submeteu-se 3 g de crude carbetoxi-drospirenona a cromatografia de coluna; utilizou-se uma mistura de 68 g de gel de sílica Si60 (0,040-0,063 mm; fabricante: Merck) e etil acetato/ciclo-hexano numa relação de 55:45 em volume. As fracções que possuem aproximadamente a mesma composição e ricas em carbetoxi-drospirenona são combinadas e o eluente é removido por destilação. A coluna é regenerada com acetona, condicionada com uma mistura de ciclo-hexano/acetona numa relação em volume de 3:1, depois 2 g do resíduo obtido atrás é cromatografado em porções de 0,67 g (usando o mesmo eluente que anteriormente) por injecção das referidas porções na coluna em intervalos de 90 minutos. As fracções são controladas através de TLC, as que continham mais do que 95% de carbetoxi-drospirenona foram combinadas, evaporadas e destilou-se o etanol do resíduo e finalmente o resíduo foi cristalizado a partir da mistura etanol/água destilada numa relação em volume de 30.70, produzindo-se 0,7 6 g de sólido, contendo mais do que 96% de carbetoxi-drospirenona (HPLC) .
Pf: 106-108 °C 31
Uma vez que o grupo etoxicarbonil pode existir em duas dispoições estéricas diferentes, o produto contém dois isómeros numa relação molar de cerca de 3:2. •‘Ή NMR {500 MHz, CDCI3 (TMS) , δ (ppm) [maior/menor] } : 0,58 & 1,36 / 0,54 & 1,33 (2H,m & ηι,ΟΡ(15β,16β) (CH2)) ; 0,87 & 1,20 (2H,m & ιη,ΟΡ(6β,7β) (CH2)) ; 0,98 / 1,04 (3H,s, 18-Me) ; 1,10 / 1,11 (3H,d,19-Me); 1,12 (lH,m,H-9); 1,33 (3H, t,-0-CH2- CH3); 1,41 / 1,43 (lH,m,H-16); 1,49 (lH,m,H-7); 1,63 / 1,61 (lH,m,H-15); 1,64 (lH,m,H-6); 1,77 / 1,82 (1H, m,H-8); 1,94 / 1,97 (lH,m,H-14); 2,64 / 2,32 & 2,87 (2H,m & m,H-2); 3,60 / 3,89 (lH,m,H-21) ; 4,28 (2H,m & m,-OCH2-CH3) ; 6,03 (lH,m,H-4), 13C NMR {125 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) [maior/menor] } : 10,4 /90,5 (CP(15β, 16β) (CH2)) ; 14,11 / 14,12 (-0-CH2-CH3) ; 16,8 / 17,2 (C-15): 17,64 / 17,59 (C-19); 18,76 / 18,78 (CP(6β,7β)(CH2)); 18,98 / 18,95 (C-6); 19,62 / 19,73 (C-7); 19,62/ 20,0 (C-18); 24,7 / 23,7 (C-16); 34,292 / 34,285 (C-8); 34,8 / 33,7 (C-20); 47,3 / 47,1 (C-21); 51,63 / 51,66 (C-9) ; 51,66/ 52,4 (C-14) ; 62,2 / 62,1 (-0-CH2-CH3) ; 95,0 /95,1 (C-17); 125,91 / 125,90 (C-4); 167,88 / 167,92 (-CO-0-CH2-CH3) ;170,9 / 171,03 (C-5); 171,2 / 171,04 (C-22) ; 197,7 / 197,8 (C-3),
As fracções com a mesma qualidade aproximadamente e ricas em isómeros 6a, 7a foram combinadas e evaporadas, 0 resíduo é cristalizado a partir de etanol/água 1:10 vol%, ΧΗ NMR (500 MHz, CPC13 (TMS) , δ (ppm) [maior/menor] } : 0,54 & 1,33 / 0,51 & 1,30 (2H,m & m,CP(15β, 16β) (CH2)); 0,56& 0,94 (2H,m & m,CP(6cc,7cc) (CH2)) ; 0,81 (lH,m,H-9) ; 1,05 /1,11 (3H,s,18-Me) ; 1,15 / 1,16 (3H,s, 19-Me) ; 1,32 (3H,t,-OCH2- CH3); 1,39 / 1,37 (lH,m,H-16); 1,52 (lH,m,H-7); 1,58 / 1,56 32 (lH,m,H-15); 1,71 / 1,73 (lH,m,H-14); 1,82 (lH,m,H-6); 2,23 / 2,29 (lH,m,H-8); 2,63 / 2,31 & 2,84 (2H,m & m,H-20); 3,59 / 3,88 (lH,m,H-21); 4,27 (2H,m,-0-CH2-CH3) ; 5,96(lH,m,H-4) 13C NMR {125 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) [maior/menor] } : 8,56 / 8,52 (CP(6a,7a)(CH2)) ; 10,1 /9,2 (ΟΡ(15β,16β) (CH2)) ; 14,1 (-0-CH2-CH3) ; 14,5 / 14,6 (C-7) ; 15,7 (C-6) ; 16,5 / 16,9 (C-15): 17,1 (C-19); 19,9 / 20,4 (C-18); 24,6 / 23,6 (C-16),-30,4 / 30,3 (C-8) ; 34,9 / 33,7 (C-20) ; 41,93 / 41,89 (C-9); 47,28/ 47,34 (C-21); 50,4 / 51,1 (C-14); 62,18 / 62,12 (-OCH2-CH3); 95,13 /95,23 (C-17); 126,90 / 126,87 (C-4); 167,88 / 167,93 (-C0-0-CH2-CH3) ; 171,26 /171,44 (C-5); 171,26/ 171,07 (C-22); 197,77 / 197,85 (C-3)
Exemplo 9 γ-lactona do ácido 17-Hidroxi-6£,7ζ;15β,168-bismetileno- 3-oxo-17<x-preqn-4-eno-21,21-carboxílico (crude drospirenona)
Dissolve-se 4,8 g (10,94 mmol) da γ-lactona de etil éster do ácido 17-1ιίάηοχί-6ξ, 7ξ; 15β, 16β-^3ΐηθ^1θηο-3-οχο-17α-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico em dimetiloformamida (15 mL) sob atmosfera de nitrogénio com agitação vigorosa. Adiciona-se a esta solução 2 g de cloreto de sódio e 0,4 mL de água, a mistura é submetida a refluxo durante 8 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e diluída em 100 mL de água. 0 produto viscoso obtido é dissolvido em 100 mL de diclorometano, extraído com 15 mL de cloreto de sódio saturado e o diclorometano é removido por destilação. Remove-se do resíduo o resto da dimetiloformamida a 13,33 Pa (0,1 mmHg) , depois o resíduo é triturado com 10 mL de água, filtrado, lavado para remover o licor mãe e seco sob vácuo até se atingir peso constante a uma temperatura abaixo de 40 °C, produzindo 3,2 g (79,8%) do composto.
Pf: 96-130°C 33 0 produto é uma mistura de isómeros 6β,7β, e 6a, 7a (relação: 69:26)
Exemplo 10 γ-lactona do ácido 17-Hidroxi-6P,7P;15P,16P-bismetileno- 3-oxo- 17«-preqn- 4-eno- 21-carboxílico 21,5 g de crude drospirenona preparado de acordo com o
Exemplo 9, é cromatografado usando 220 g de gel de sílica
Si60 (0,040-0,063 mm; Merck) e mistura de etil acetato/ciclo-hexano (relação em volume 1:1). As fracções são controladas através de TLC, sendo as que possuem a mesma composição combinadas e o solvente é removido por destilação. Adiciona-se gota a gota ciclo-hexano ao resíduo, o precipitado (drospirenona pré-cromatografada) é filtrado e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 4 0 °C. Obtém-se 14,9 g de produto pré-cromatografado contendo 80% de drospirenona que, após regeneração da coluna de gel de sílica com acetona e condicionamento com ciclo-hexano/acetona (relação em volume 73:27), é injectado na coluna em porções de 2 g em intervalos de 90 minutos usando eluente de ciclo-hexano/acetona (relação em volume:73:27).
Combinam-se as fracções da mesma composição, evaporam-se e o resíduo é cristalizado a partir da mistura de diclorometano/di-isopropil éter (10:90 vol%) para produzir 9,7 g (45%) de drospirenona pura.
Pf: 199-201 °C ΧΗ NMR { 500 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) }: 0,53 & 1,33 (2H,m & m,CP(15β, 16β) (CH2)) ; 0,87 & 1,22 (2H,m & m, 1,59 ΟΡ(6β,7β) (CH2)); 1,00 (3H,s,18-Me); 1,10 (3H,d,19-Me); 1,12 (lH,m,H-9); 1,36 (lH,m,H-16) ; 1,50 (lH,m,H-7); 34 (lH,m,H-15); 1,64 (lH,m,H-6); 1,79 (lH,m,H-8); 1,95 (lH,m,H-14); 2,11 & 2,44 (2H,m & m,H-20); 2,53 & 2,64 (2H,m & m,H-21); 6,03 (lH,m,H-4), 13C NMR {125 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) } : 10,0 (CP(15β,16β) (CH2) ) ; 16,6 (C-15) : 17:6 (C-19); 18,8 (CP(6p,7β) (CH2) ) ;19,0 (C-6); 19,73 (C-18);19,75 (C-7); 24,6 (C-16); 29,3 (C-21) ; 30,7 (C-20) ; 34,3 (C-8) ; 51,7 (C-9) ; 51,9 (C-14) ; 96,1 (C-17) ; 125,9 (C-4) ; 171,1 (C-5) ; 176,5 (C-22) ; 197,8 (C-3),
Exemplo 11 γ-lactona do ácido 17-Hidroxi-158,16&-metileno- 3-oxo- 17<x-preqna- 4,6-dieno- 21-carboxílico
Dissolveu-se 6,8 g (16,48 mmol)de γ-lactona de etil éster do ácido 17-hidroxi-15p,16β-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico em dimetiloformamida (20 mL) sob atmosfera de nitrogénio com agitação. Adiciona-se 1,4 g de cloreto de sódio e 0,45 mL de água à solução e a mistura é submetida a refluxo durante 8 horas. A mistura de reacção é arrefecida até 60 °C e adiciona-se 30 mL de água muito lentamente. O precipitado é filtrado, lavado com água para remover o licor mãe e seco até adquirir peso constante a 40°C, para produzir 4 g (71,27%) do composto em título.
Pf: 164-166 °C.
[o] 25d= 36,6o (c=1%, clorofórmio). ΧΗ NMR (500 MHz, CPC13 (7,27ppm) , δ (ppm) } : 0,54 & 1,30 (2H,m & m,CP(15p,16p)(CHz)) ; 1,06 (3H,s,18-Me); 1,12(3H,s,19-Me); 1,25 (lH,m,H-9); 1,35 (lH,m,H-16); 1,52(lH,m,H-15); 1,81 (lH,m,H-14); 2,08 & 2,40 (2H,m & m,H-20);2,44 (H-l,m,H-8); 35 2,51 & 2,61 (2H,m & m,H-21); 5,68 (lH,m,H-4); 6,18 (lH,m,H-6); 6,34 (lH,m,H-7), 13C NMR {125 MHz, CPC13 (77,03ppm) , δ (ppm) } : 9,9 (CP(15β,16β) (CH2) ) ; 16,0 (C-15): 16,2 (C-19); 19,7 (C-18); 24,5(C-16); 29,2 (C-21); 30,6 (C-20); 36,3 (C-8); 49,7 (C-14); 51,0 (C-9); 95,9 (C-17); 124,0 (C-4); 128,5 (C-6) ; 139,7 (C-7); 163,1 (C-5); 176,4 (C-22); 199,2 (C-3),
Exemplo 12 γ-lactona do ácido 17-Hidroxi-6Ç,7ξ;15β,16p-bismetileno- 3-oxo- 17a-pregn- 4-eno- 21-carboxílico (crude drospirenona)
Agita-se 60 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 1200 mL de dimetilo sulfóxido sob atmosfera de nitrogénio durante 5-10 minutos, adiciona-se depois 16 g de hidróxido de potássio e continua-se a agitação durante 1 hora. A dissolução de hidróxido de potássio não é completa. A este reagente adiciona-se 20 g de γ-lactona do ácido 17-]ιίάηοχί-15β,16β-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico. Continua-se a agitação sob atmosfera de nitrogénio (a mistura heterogénea torna-se homogénea após 2-4 horas). A reacção é controlada por HPLC. Após 20-24 horas a mistura de reacção é adicionada lentamente a 10 L de água arrefecida até 10-12°C, agita-se a referida mistura até o precipitado ficar suficientemente denso para ser filtrado, os cristais são lavados com água até ficar neutro e depois seco sob vácuo até o peso ficar constante a uma temperatura abaixo de 40 °C.
Rendimento: 19 g (82,97%) crude de drospirenona O produto é uma mistura de isómeros 6β, 7β, e 6α, 7α (relação: 68:25) 36
Exemplo 13 γ-lactona do ácido 17-Hidroxi-63,7β;15β,163-bismetileno- 3-οχο- 17a-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona)
Dissolve-se 2 g (4,56 mmol) de γ-lactona de etil éster do ácido 17-hidroxi-6p,7β;15β,16β-bismetileno-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico em 6 mL de dimetiloformamida sob atmosfera de nitrogénio com agitação vigorosa. A esta solução junta-se 0,8 g de cloreto de sódio e 0,15 mL de água e a solução é submetida a refluxo durante 8 horas. A mistura de reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 40 mL de água. 0 precipitado viscoso é dissolvido em 40 mL de diclorometano, a solução é extraída com 6 mL de solução de cloreto de sódio aquosa saturada. 0 diclorometano é removido por destilação. 0 resto da dimetiloformamida é removido do resíduo a 13,3 Pa (0,1 mmHg). 0 resíduo é triturado com 120 mL de água, filtrado, lavado para remover o licor mãe e seco em vácuo até o peso se manter constante a uma temperatura abaixo de 40 °C. O produto seco é recristalizado a partir de acetona/di-isopropil éter (10:90 vol%) para produzir 0,95 g (55,02%) do composto em título.
Pf: 199-201 °C. ΧΗ NMR {500 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) }: 0,53 & 1,33 (2H,m & m,CP(15β , 16β) (CH2)) ; 0,87 & 1,22 (2H,m & m,CP(6β ,7β) (CH2)) ; 1,00 (3H,s,18-Me); 1,10 (3H,d,19-Me); 1,12 (lH,m,H-9); 1,36 (lH,m,H-16); 1,50 (lH,m,H-7); 1,59 (lH,m,H-15); 1,64 (lH,m,H-6); 1,79 (lH,m,H-8); 1,95 (lH,m,H-14); 2,11 & 2,44 (2H,m & m,H-20); 2,53 & 2,64 (2H,m & m,H-21); 6,03 (lH,m,H-4) , 37 13C NMR {125 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) } : 10,0 (CP(15β,16β) (CH2) ) ; 16,6 (C-15) : 17,6 (C-19) ; 18,8 (ΟΡ(6β,7β) (CH2) ); 19,0 (C-6); 19,73 (C-18); 19,75 (C-7) ; 24,6 (C-16); 29,3 (C-21); 30,7 (C-20); 34,3 (C-8); 51,7 (C-9); 51,9 (C-14); 96,1(C-17); 125,9 (C-4); 171,1 (C-5); 176,5 (C-22); 197,8 (C-3),
Exemplo 14 γ-lactona do ácido 17-Hidroxi-63,7β;15β,163-bismetileno- 3-oxo- 17«-pregn- 4-eno- 21-carboxílico
Pré-purificação com mistura de ciclo-hexano/etil acetato/eluente de acetona (relação: 64:18:18: vol%)
Uma coluna de vidro (comprimento: 46 cm, diâmetro: 2,6 cm) é cheia com 120 g de gel de sílica (UETICON C-GEL, C-490, tamanho de partículas: 15-35 pm) pela técnica de empacotamento seco, molhado e condicionado com mistura de ciclo-hexano/etil acetato/eluente de acetona (64:18:18 vol%). Dissolve-se 4 g de crude de drospirenona em 30 mL de etil acetato e a solução é carregada na coluna usando um eluente plump. Depois, o eluente é carregado para a coluna com uma velocidade de fluxo de 4,5 mL/min. No processo aplica-se a detecção UV. As fracções contendo a substância alvo são analisadas por TLC. Com base nos resultados TLC as fracções contendo a drospirenona são combinadas numa fracção chamada "pré-purifiçada" e introduzidas numa fracção "misturada". As referidas fracções são evaporadas até á secura e as substâncias sólidas são cristalizadas a partir de diclorometano/di-isopropil éter (10.90 vol%). A fracção "misturada" contém - além da substância alvo drospirenona - o isómero 6a, 7a numa quantidade próxima da presente no material inicial (25-30%) enquanto a fracção "pré-purifiçada" contém a drospirenona além do máximo de 2% 38 do isómero 6α, 7α. A partir de 4 g de drospirenona carregada obtém-se aproximadamente 1,75 g de drospirenona "pré-purifiçada". A fracção "misturada" produziu 0,95 g de sólido seco, que pode ser recirculado no procedimento pré-cromatográfico.
Purificação fina por HPLC A coluna HPLC (comprimento do empacotamento: cerca de 60 cm, diâmetro: 5 cm) é empacotada com 510 g de gel de silica (UETICON C-GEL C-490, tamanho de partícula: 15-35 pm) pela técnica de pasta, depois condicionada com mistura de ciclo-hexano/etil acetato/eluente de acetona (64:18:18 vol%). Dissolve-se 5,1 g de drospirenona pré-purifiçada (conteúdo de isómero 6a, 7a, máximo de 2%) em 80 mL de etil acetato e injecta-se na coluna. A eluição é realizada numa velocidade de fluxo de 40 mL/min. A subtância eluída que deixa a coluna é submetida a detecção UV. A partir do avanço detectado da drospirenona para a extremidade recolhem-se fracções de 80 mL que são qualificadas por HPLC. Com base na análise HPLC as fracções são combinadas numa fracção "misturada" e "cromatografada fina", sendo as referidas fracções evaporadas e cristalizadas a partir de uma mistura de diclorometano/di-isopropil éter (10:90% v/v) . A substância cristalizada "misturada" pesa 0,2-0,3 g e pode ser recirculada num processo de cromatografia fina. A fracção "cromatografada fina" produziu 4,4-4,5 g de drospirenona com um conteúdo de isómero 6a, 7a abaixo de 0,1%. Com cromatografia fina repetida obtém-se um produto com a mesma pureza.
Lisboa, 30 de Abril de 2010
Claims (12)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de γ-lactona do ácido 17-hidroxi-ββ, 7β; 15β, 16β-]οί3Γηβ1;ί1βηο-3-οχο-17α-ρ^ρη-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I),
a partir de 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-dioiie da fórmula (II)
caracterizado por a 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona de fórmula (II)
seco na presença do catalisador 4-dimetiloaminopiridina à 2 temperatura ambiente para produzir a 15a-acetoxiandrost-4-eno-13,17-diorie da formula (III), 2
fazendo-se reagir o referido composto da fórmula (III) em tetra-hidrofurano seco com um orformiato de trialcoxi contendo grupos alquilo possuindo entre 1 a 5 átomos de carbono na presença do catalisador de ácido sulfúrico à temperatura de 0-10 °C para produzir 15a-acetoxi-androsta-3,5-dieno-17-ona da fórmula geral (IV),
(IV) em que R1 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono, fazendo-se reagir o referido composto da fórmula geral (IV) com um metileto de trimetilsulfoxónio in situ preparado em dimetilo sulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio com um hidróxido de metal alcalino para produzir a 15β, 16β-ιη6όίΐ6ηο-3-3ΐοοχί-3ηάΓθ3ό3-3,5-dieno-17-ona da fórmula geral (V), 3 3
(V). fazendo reagir o referido composto da fórmula geral (V) - em que R1 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono- em iodeto de dimetilo sulfóxido com trimetilsulfónio na presença de terc-butilato de potássio a uma temperatura de 15-25 °C para produzir 15 β, 16p-metileno-3-alcoxi-espiro[androsta-3,5-dieno-17β2'-oxirano] da fórmula geral (VI),
em que R1 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono, fazendo reagir o referido composto da fórmula geral (VI) em etanol com um di(Ci-4 alquilo)malonato na presença de etóxido de sódio sob ebulição para produzir γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-15p,16p-metileno-3-alcoxi-17cx-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (VII), 4 4 COOR2
(VII) em que R1 e R2 significam um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa configuração α e β, sendo o referido composto da fórmula geral (VII) desidrogenado com tetraclorobenzoquinona em acetona para produzir γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-15β,16β-metileno-3-oxo-17α-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (VIII), COOR2
. (VIII) em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β, fazendo reagir o referido composto da fórmula (VIII) com metileto de trimetilsulfoxónio in situ preparado em dimetilo sulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino para produzir γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-1ιίά^χί-6ξ, 7ξ; 15β, 16β — 5 bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (IX) , COOR2 0
O H (IX) em que R2 é um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa configuração α e β, e a partir de qualquer um do referido composto de fórmula geral (IX) a γ-lactona de alquilo éster do ácidol7-hidroxi-6β, 7β; 15β, 16β-bismetileno-3-oxo-17oi-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico é isolada por cromatografia e recristalização - na fórmula geral (IXa) R2 e a ligação ~ são como se definiu atrás - COOR2
H (IXá) e o referido isómero da fórmula geral (IXa) em dimetiloformamida é descarboxilado a uma temperatura à volta do ponto de ebulição da mistura de reacção para 6 produzir a γ-lactona do ácido 17-hidroxi-6p,7β;15β, 16β-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (I) que é isolada, ou a γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-6 ξ,7ξ;15β,16p-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,21-dicarboxilico da fórmula geral (IX), COOR2
H O (IX) -em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa configuração α e β- é descarboxilada em dimetiloformamida a uma temperatura à volta do ponto de ebulição da mistura de reacção para produzir γ-lactona do ácido 17-]ιίάηοχί-6ξ, 7ξ; 15β, 16β-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (X) ,
(X) em que a ligação ~ representa configuração α e β, a partir da qual a γ-lactona do ácido 17-hidroxi-63,7β;15β,16β- 7 bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula geral (VIII) COOR2
(VIII) - em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa configuração α e β - em dimetiloformamida é descarboxilada a uma temperatura á volta do ponto de ebulição da mistura de reacção, para produzir a γ-lactona do ácido 17-1ιίόηοχί-15β, 1ββ-methylene-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico da fórmula (VlIIa) que é isolada,
fazendo reagir o referido composto de fórmula (VlIIa) com metileto de trimetilsulfoxónio preparado in situ em dimetilo sulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino para produzir γ-lactona do ácido 17-hidroxi-6 ξ,7 ξ15 β,16β-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (X), 8 8
(X) -em que a ligação ~ representa configuração α e β - e a partir do referido composto de fórmula (X) a γ-lactona do ácido 17-Μά^χί-6β, 7β; 15β, Ιββ-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico da fórmula (I) é separada por cromatografia e recristalização.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a separação cromatográfica dos produtos isoméricos da fórmula (X) - em que a ligação representa configuração α e β - ser realizada em gel de silica.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a separação cromatográfica dos produtos isoméricos da fórmula (X) - em que a ligação ~ representa configuração α e β - ser realizada em gel de sílica em dois estágios usando um passo preliminar e uma cromatografia fina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a separação cromatográfica dos produtos isoméricos da fórmula (X) - em que a ligação ~ representa configuração α e β - ser realizada utilizando uma mistura de ciclo-hexano/etil acetato/acetona composta de 64:18:18 vol% dos 9 componentes ou uma mistura de ciclo-hexano/metil terc-butil éter/acetona composta por 50:30:20 vol% dos componentes ou uma mistura de ciclo-hexano/acetona composta de 73:27 vol% dos componentes como eluente.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a drospirenona da fórmula (I) obtida no processo ser cristalizada a partir do metanol, etanol, propanol, isopropanol, etil acetato, misturas aquosas contendo até 10 vol% de água seleccionadas de entre metanol/água, etanol/água, propanol/água, isopropanol/água ou uma mistura de acetona/di-isopropil éter contendo até 50 vol% de acetona, mistura de ciclo-hexano/etil acetato contendo até 50 vol% de etil acetato, mistura de diclorometano/di-isopropil éter contendo até 10 vol% de diclorometano ou mistura de diclorometano/hexano contendo até 10 vol% de diclorometano.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a cromatografia dos isómeros da γ-lactona de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-6ξ, 7ξ;15β, 16β-όί5ΐηβόί1βηο-3-οχο-17α-ρ^ρη-4-βηο-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (IX) - em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa configuração α e β -ser realizada com uma mistura de etil acetato/ciclo-hexano composta de 55:45 vol% dos componentes.
7. γ-lactonas de alquilo éster do ácido 17-Hidroxi-6β,7β;15β,16β-bismetileno-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,21-dicarboxilico da fórmula geral (IXa) 10 10 COOR2
(IXá) -em que R2 e a ligação ~ são com se definiu atrás -usadas como intermediários no processo de acordo com a invenção.
8. γ-lactonas de alquilo éster do ácido 17-Hydroxy-6ξ,7ξ;15β,16p-bismethylene-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,21-dicarboxylic da fórmula geral (IX), COOR2
-em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β - usadas como intermediários no processo de acordo com a invenção.
9. γ-lactonas de alquilo éster do ácido 17-hidroxi-15β,16β- metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,21- dicarboxílico da fórmula geral (VIII) 11 ο COORZ
ο (VIII) -em que R2 significa um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β -usadas como intermediários no processo de acordo com a invenção.
10.15β,16β-metileno-3-alcoxi-espirolandrosta-3,5-dieno-17oxo-17β2'-oxirano] da fórmula geral (VI) Q
(V·) -em que R1 significa uma grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono- usados como intermediários no processo de acordo com a invenção.
11.γ -lactonas de alquilo éster do ácido 17-Hydroxi-15β, 16β-metileno-3-alcoxi-17α-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico da fórmula geral (VII), 12 12 COOR2
(Vil) -em que R1 e R2 significam um grupo alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono e a ligação ~ representa a configuração α e β.
12. Os intermediários seguintes usados no processo de acordo com a invenção: 15β, 16β-πΐθ^1θηο-3-Γηθ^χί-θ3ρίηο [androsta-3,5-dieno-17β 2'-oxirano], γ-lactona de etil éster do ácido 17-1ιίά^χί-15β, 16β-metileno-3-metoxi-17a-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico, γ-lactona de etil éster do ácido 17-ϊιίά^χί-15β, 16β-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico, γ-lactona de etil éster do ácido 17-hidroxi- 6ξ,7ξ;15β,16β-Μ3Γηθ1ίΐΘηο-3-οχο-17α-ρ^ρη3-4-βηο- 21.21- dicarboxílico, γ-lactona de etil éster do ácido 17-hidroxi- 6β,7β;15β,16β-bismetileno-3-oxo-17α-pregna-4-eno- 21.21- dicarboxílico i.e. Carbetoxi-drospirenona. Lisboa, 30 de Abril de 2010
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