CN114874280A - 一种屈螺酮杂质的制备方法 - Google Patents

一种屈螺酮杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种屈螺酮杂质的制备方法，该方法通过大量实验筛选出最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产；本发明制备得到的屈螺酮杂质，纯度可达96%，收率可达30%以上，可广泛用于全面分析研究屈螺酮的药理，药代，毒理等试验。

Description

一种屈螺酮杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种孕激素屈螺酮杂质的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
屈螺酮(英文名：Drospirenone，CAS:67392-87-4，化学名为(4aR,4bS,6aS,7S,7aS,8aS, 8bS,8cR,8dR,9aR)-4a,6a-dimethyl-3',4,4a,4b,4',5,6,6a,7a,8,8a,8b,8c,8d,9,9a-hexadecahydro-5 'H-spiro[cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-a]cyclopropa[l]phenanthrene-7,2'-furan]-2,5'(3H)-dio ne)，屈螺酮是德国公司开发的第四代口服避孕药,是同时具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型合成孕酮,没有雄激素、雌激素、糖皮质激素和抗糖皮质激素活性,其药理作用谱与天然孕酮类似。屈螺酮与炔雌醇组成的复方口服避孕药是安全、有效和耐受性良好的低剂量口服避孕药。于2000年11月在德国首次上市,目前已在美国及欧洲多数国家上市，屈螺酮的结构如下。
Figure BDA0003720434890000011
目前大多数低剂量口服避孕药是由一种合成孕酮与一种雌激素组成，而多数合成的孕酮只具有孕激素和抗雄激素活性，缺乏对盐皮质激素受体作用的活性，故常由于体液储留引起血压升高，乳房触痛和体重增加、座疮等不良反应。尤其血压升高是一般避孕药的普遍不良反应。这些不良反应常常引起妇女放弃药物避孕。屈螺酮同时具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性，其抗雄激素作用减弱了皮脂腺活性，降低不良反应的生成；其抗盐皮质激素作用减少了钠和水的排泄，减少体液储留和体重的增加，减轻了与月经相关的症状，屈螺酮对血压影响极小，且具有减肥保健的功效，许多妇女服用本品改善皮肤、发质、情绪及稳定体重，这些是屈螺丽所独具的特点，因此被市场推广为一种有效的避孕措施，是目前长期避孕药的首选药品，每年的销售额也是飞快的增长。但因药品中存在其它杂物，且服用女性的体质差异，所服任何的药物都是存在负面影响的，虽然屈螺酮相对前几代的避孕药有了很大的改进，但在最近几年也相继出现了使用的妇女有不良反应，如：使用者体内血液粘稠度增加导致血栓的形成，血栓会影响脏病发作，甚至大脑出血，更严重的有可能引起中风。所有肥胖症、糖尿病、抑郁症等患者在服用含有屈螺酮的避孕药后导致血栓而引起次生风险的可能性更大。
正是因为屈螺酮被世界各国大面积推广，销售额也是年年攀升，所以屈螺酮的质量显得愈发的重要，而且作为目前最有效的、最完美的短期避孕药，必须长时间服用，屈螺酮里少量的杂质会在人体的体内富集，对屈螺酮杂质进行全面研究也是势在必行。本发明制备的两种屈螺酮杂质的方法，是目前国际上首次全合成并且可以低成本，高收率，得到大量的产物。作为它最重要的杂质之一，在生产成中，很容易有残留，而且很难除去，所以得到纯的杂质，有助于研究屈螺酮的药理及杂质的毒性、对人体的危害以及代谢机制有着重要的医学研究价值，目前还没有关于本文中报道的两种屈螺酮(Drospire- none EPImpurity I VII，Drospirenone Impurity 13VI)杂质合成方法的报道。
为了屈螺酮的临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出两种屈螺酮杂质的制备方法，为全面分析屈螺酮的临床、药理、药代动力学，毒理提供基准物质。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的屈螺酮杂质方法。
技术方案：本发明所述的屈螺酮杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)取结构式I的化合物溶解在非极性溶剂中，加入强酸，反应得到中间体(II)，参考文献{Steroids,2006,vol.71,#8,p.745-750}，所述中间体II的结构式如下：
Figure BDA0003720434890000021
(2)取步骤(1)制得的中间体II溶解在有机溶剂中，加入还原剂选择性还原羰基制备得到中间体III，中间体III的结构式如下：
Figure BDA0003720434890000031
(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在非极性溶剂中，加入酸消除羟基制备得到中间体IV，中间体IV的结构式如下：
Figure BDA0003720434890000032
(4)取步骤(3)制得的中间体IV溶解在非极性溶剂中，加入乙酸盐，反应制备得到中间体V，中间体V的结构式如下：
Figure BDA0003720434890000033
(5)取步骤(4)制得的中间体V溶解在极性溶剂中，加入无机碱选择性水解乙酰基，然后分离提纯得到目标物VI和VII，VI和VII的结构式如下：
Figure BDA0003720434890000041
优选地，步骤(2)中所述有机溶剂为THF、二氧六环、苯或甲苯；所述还原剂为三叔丁氧基氯化铝、二异丁基氰化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或四氢铝锂；所述中间体II与还原剂的摩尔比为:1：0.25-1:5，反应温度为0～100℃，反应时间为1-12h；中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5-1:40。
优选地，步骤(3)中所述非极性溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2- 二氯乙烷或四氯化碳中的至少一种；所述酸为二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯、甲基磺酰氯中的至少一种；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为2:1-20:1；中间体(III)与酸的摩尔比为1:1-1:6；所述的反应温度为0-80℃，反应时间为2-36h。
优选地，步骤(4)中所述非极性溶剂为DMSO、DMF、乙腈、THF或二氧六环；所述非极性溶剂与中间体IV的体积比为2:1-20:1；所述乙酸盐为乙酸钾，乙酸钠，乙酸锂或乙酸钙，中间体IV与乙酸盐摩尔当量比为1:1-1:8；反应时间为2-48h。
优选地，步骤(5)中所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、甲醇钠、氢氧化铝中的至少一种，所述极性溶剂为甲醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇，水中的至少一种；所述中间体V与无机碱摩尔比为1:1-1:5；中间体V与极性溶剂体积比为 1:5-1:30；所述反应温度为0-60℃，反应时间为2-24h。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明提供了屈螺酮杂质的制备方法，目前还没有其他的公开文献或者专利报道过，也没有杂质的对照品，填补了现有技术中关于两种屈螺酮杂质制备方法研究的空白。本发明通过大量实验得到以上各步骤的具体反应溶剂，反应物用量配比，反应温度，反应时间等工艺参数，整个工艺设计合理、可操作性强、反应效率高、提纯方便、纯度高、得率高，采用本发明提供的方法制备得到的两种屈螺酮杂质，纯度高可达96％以上。本发明制备得到的两种屈螺酮杂质可为屈螺酮研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程以及副作用，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
附图说明
图1为本发明屈螺酮杂质的制备工艺流程图；
图2为屈螺酮杂质VII的核磁氢谱图；
图3为屈螺酮杂质VI的核磁氢谱图；
图4为屈螺酮的结构式；
图5为屈螺酮杂质VII单晶检测谱图；
图6为屈螺酮杂质VII的HPLC谱图；
图7为屈螺酮杂质VI的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
所述屈螺酮杂质的制备方法，其制备工艺流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)原料70g Drospirenone(I，结构如图4)溶于丙酮中，冰浴滴加浓盐酸，然后升温至70℃反应3小时。TLC点板显示没有原料剩余。反应液冷却至室温，用17.5克碳酸钠溶于250毫升的水中调pH到8，然后旋干。向体系中加0.5升的水，二氯甲烷萃取(200mL x 3)。有机相用水洗一次，无水硫酸钠固体干燥，倾滤，浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到固体，抽滤干燥得到58g中间体II(IIa和IIb的混合物)，收率为75.36％。
中间体II的MS:m/z 403[m+H]+。
Figure BDA0003720434890000051
(2)将59g中间体II溶于1180.0毫升的甲醇中，30℃加入2.77g硼氢化钠，并在30℃下反应6h。TLC点板显示无原料剩余。反应混合物冰浴冷却，用2摩尔/升的盐酸调pH＝7，然后旋干甲醇，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠固体干燥，倾滤，浓缩至200 毫升，析出大量的固体，抽滤干燥后经过过柱子提纯得到45.80g(收率为77.24％)。中间体III的MS:m/z＝405[m+H]+。
Figure BDA0003720434890000061
(3)将36.5g中间体III溶于二氯甲烷中，冰浴下加入41.46g POCl3，40℃反应 8h。TLC显示无原料剩余。在冰浴下加饱和碳酸氢钠溶液和固体调pH＝8，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠固体干燥，倾滤，旋干经过过柱子提纯，然后再乙酸乙酯重结晶、干燥得到28.6g中间体IV，收率为82.01％。中间体IV的MS:m/z 387[m+H]+。
Figure BDA0003720434890000062
(4)将22.60g中间体IV溶于226.0毫升DMF，加入11.46g醋酸钾固体得到悬浮液，然后接着80℃反应8h。TLC点板无原料剩余。反应液冷却至室温，加水(700mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×4)，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，倾滤，旋干，然后经过过柱子提纯得到19.80g中间体V，为黄色固体，收率为82.57％。中间体V的 MS:m/z 411[m+H]+。
Figure BDA0003720434890000063
(5)取4.75g中间体V溶于47.5毫升甲醇，加入1.39g氢氧化钠固体得到溶液， 30℃反应16小时。TLC点板无原料剩余。反应液冰浴冷却，用2M盐酸调pH＝3-4，旋去有机溶剂得到固体。固体直接经历两次过柱子提纯得到1.56g目标物VII(HPLC： 99.4212％)和2.42g目标物VI(HPLC：96.8172％，额外包含2.4349％的VII)。两个化合物总收率为93.35％，其中VII我们利用X-Ray确认了绝对构型，详见附图5。屈螺酮杂质VII的核磁氢谱图见图2，HPLC谱图见图6；屈螺酮杂质VI的核磁氢谱图见图3， HPLC谱图见图7。
Figure BDA0003720434890000071
实施例2
所述屈螺酮杂质的制备方法，其制备工艺流程如图1所示，包括以下步骤：
(1)原料50g Drospirenone溶于丙酮中，冰浴滴加19毫升浓盐酸，然后升温至70℃反应3小时。TLC点板显示没有原料剩余。反应液冷却至室温，用16.5克碳酸钠溶于 220毫升的水中调pH到8，然后旋干。向体系中加0.35升的水，二氯甲烷萃取(160mL ×3)。有机相用水洗一次，无水硫酸钠固体干燥，倾滤，浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到固体，抽滤干燥得到45.6g中间体II(IIa和IIb的混合物)。结构式I和中间体II结构如同实施例1，质谱数据同实施例1。
(2)将20g中间体II溶于1180.0毫升的甲醇中，30℃加入1.88g硼氢化钠，并在 30℃下反应4h。TLC点板显示无原料剩余。反应混合物冰浴冷却，用2摩尔/升的盐酸调pH＝7，然后旋干甲醇，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠固体干燥，倾滤，浓缩至100 毫升，析出大量的固体，抽滤干燥后经过过柱子提纯得到13.20g，收率为65.67％。中间体III结构如同实施例1，质谱数据同实施例1。
(3)将20g中间体III溶于二氯甲烷中，冰浴下加入37.86g POCl3，40℃反应5h。TLC显示无原料剩余。在冰浴下加饱和碳酸氢钠溶液和固体调pH＝8，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠固体干燥，倾滤，旋干经过过柱子提纯，然后再乙酸乙酯重结晶、干燥得到15.2g中间体IV，收率为79.54％，中间体IV结构如同实施例1，其质谱数据同实施例1。
(4)将10g中间体IV溶于150毫升DMF，加入7.61g醋酸钾固体得到悬浮液，然后接着80℃反应18h。TLC点板无原料剩余。反应液冷却至室温，加水(700mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×4)，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，倾滤，旋干，然后经过过柱子提纯得到7.30g中间体V，为黄色固体，收率为68.80％。中间体V结构如同实施例1，质谱数据同实施例1。
(5)取20g中间体V溶于40毫升甲醇，加入0.39g氢氧化钠固体得到溶液，30℃反应24小时。TLC点板无原料剩余。反应液冰浴冷却，用2M盐酸调pH＝3-4，旋去有机溶剂得到固体。固体直接经历两次过柱子提纯得到0.50g目标物VII(HPLC: 99.4212％)和0.92g目标物VI(HPLC:96.4212％)。两个化合物总收率为80.77％。中间体VI结构如同实施例1，质谱数据同实施例1。

Claims (10)

1.一种屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取结构式I的化合物溶解在非极性溶剂中，加入强酸，反应得到中间体(II)，中间体II的结构式如下：
Figure FDA0003720434880000011
(2)取步骤(1)制得的中间体II溶解在有机溶剂中，加入还原剂选择性还原羰基制备得到中间体III，中间体III的结构式如下：
Figure FDA0003720434880000012
(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在非极性溶剂中，加入酸消除羟基制备得到中间体IV，中间体IV的结构式如下：
Figure FDA0003720434880000013
(4)取步骤(3)制得的中间体IV溶解在非极性溶剂中，加入乙酸盐，反应制备得到中间体V，中间体V的结构式如下：
Figure FDA0003720434880000021
(5)取步骤(4)制得的中间体V溶解在极性溶剂中，加入无机碱选择性水解乙酰基，然后分离提纯得到目标物VI和VII，VI和VII的结构式如下：
Figure FDA0003720434880000022
2.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为THF、二氧六环、苯或甲苯；所述还原剂为三叔丁氧基氯化铝、二异丁基氰化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或四氢铝锂。
3.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述中间体II与还原剂的摩尔比为1：0.25-1:5，反应温度为0～100℃，反应时间为1-12h；中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5-1:40。
4.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述非极性溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳中的至少一种；所述酸为二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯、甲基磺酰氯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为2:1-20:1；中间体(III)与酸的摩尔比为1:1-1:6；所述的反应温度为0-80℃，反应时间为2-36h。
6.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述非极性溶剂为DMSO、DMF、乙腈、THF或二氧六环；所述非极性溶剂与中间体IV的体积比为2:1-20:1。
7.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述乙酸盐为乙酸钾，乙酸钠，乙酸锂或乙酸钙，中间体IV与乙酸盐摩尔当量比为1:1-1:8；反应时间为2-48h。
8.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、甲醇钠、氢氧化铝中的至少一种，所述极性溶剂为甲醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇，水中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述中间体V与无机碱摩尔比为1:1-1:5；中间体V与极性溶剂体积比为1:5-1:30。
10.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述反应温度为0-60℃，反应时间为2-24h。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059168A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,l6β-BISMETHYLENE-17α-PREGN-4-ENE-3-ONE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS
EP1903051A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-26 Antibioticos S.p.A. Epoxidation of 17-oxo-15,16-methylene steroids with sulfoxonium ylides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059168A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,l6β-BISMETHYLENE-17α-PREGN-4-ENE-3-ONE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS
CN101061132A (zh) * 2004-11-30 2007-10-24 里克特格登化工有限公司 用于制备17－羟基－6β,7β;15β,16β－双亚甲基－17α－孕甾4－烯－3－酮－21－羧酸γ－内酯的方法和用于该方法的关键中间体
EP1903051A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-26 Antibioticos S.p.A. Epoxidation of 17-oxo-15,16-methylene steroids with sulfoxonium ylides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何明华等: "曲螺酮的合成", 中国新药杂志, vol. 15, no. 20, pages 1756 - 1759 *

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