JPS63284194A - Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤として有用な１７β‐（シクロプロピロキシ）アンドロスト‐５‐エン‐３β‐オール及び関連化合物類 - Google Patents
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤として有用な１７β‐（シクロプロピロキシ）アンドロスト‐５‐エン‐３β‐オール及び関連化合物類Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１７β−（シクロプロビロキシ）アンドロスト
−５−エン−３β−オール及び関連する化合物及びその
ような化合物をアンドロゲン依存性の病気の治療に使用
する薬剤に間するものである。より詳しくは、本発明は
次の一般式を有する化合物群に関する。
−５−エン−３β−オール及び関連する化合物及びその
ような化合物をアンドロゲン依存性の病気の治療に使用
する薬剤に間するものである。より詳しくは、本発明は
次の一般式を有する化合物群に関する。
〔式中Ｒは水素又はメチルであり、ＸはＯ又はＳであり
、Ｙは水素又はＣ７〜Ｃ４フルキルであり、モしてｑは ！ ■〔式中Ｚは水素
又はｌ−１０個の炭素原子のフルカッイルであるか、又
はアルカノイル部分が４個までの炭素原子を含有してい
るシクロペンタン−及びベンゼン−アルカノイルである
〕である、アルカノイル基の例は、７セチル、プロピオ
ニル、ブタノイル及びデカノイルであり、シクロペンタ
ン−及びベンゼン−アルカノイル基の例は、シクロペン
タンプロピオニル及びベンゼンプロピオニルである。好
ましい化合物は、０が構造式Ｉの化合物である。
、Ｙは水素又はＣ７〜Ｃ４フルキルであり、モしてｑは ！ ■〔式中Ｚは水素
又はｌ−１０個の炭素原子のフルカッイルであるか、又
はアルカノイル部分が４個までの炭素原子を含有してい
るシクロペンタン−及びベンゼン−アルカノイルである
〕である、アルカノイル基の例は、７セチル、プロピオ
ニル、ブタノイル及びデカノイルであり、シクロペンタ
ン−及びベンゼン−アルカノイル基の例は、シクロペン
タンプロピオニル及びベンゼンプロピオニルである。好
ましい化合物は、０が構造式Ｉの化合物である。
本発明のエーテルを簿る為に、アンドロスト−５−エン
−３β、ＩＴβ−ジオールの適当な！７−ピニルエーテ
ルをシモンズ・スミス試薬と反応させて、ビニルエーテ
ル基をシクロプロピルエーテル基に変換する。上に述べ
たシモンズースミス試薬には、ヨウ化メチレン及び亜鉛
−銅カップルから得られる通常の試薬、又はジエチル亜
鉛及びヨウ化メチレンから得られるような１＠正された
試薬が含まれる。
−３β、ＩＴβ−ジオールの適当な！７−ピニルエーテ
ルをシモンズ・スミス試薬と反応させて、ビニルエーテ
ル基をシクロプロピルエーテル基に変換する。上に述べ
たシモンズースミス試薬には、ヨウ化メチレン及び亜鉛
−銅カップルから得られる通常の試薬、又はジエチル亜
鉛及びヨウ化メチレンから得られるような１＠正された
試薬が含まれる。
反応は、３−ヒドロキシ基が容易に除去できる基によっ
て保護されている化合物で行なうのが都合がよい、その
ような保護基の例は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル及びテトラヒドロピラニルエーテルであって、シリル
エーテルは所望によりテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドでの処理によって除去され、そしてテトラヒドロ
ピラニルエーテルは塩酸での処理によって除去される。
て保護されている化合物で行なうのが都合がよい、その
ような保護基の例は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル及びテトラヒドロピラニルエーテルであって、シリル
エーテルは所望によりテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドでの処理によって除去され、そしてテトラヒドロ
ピラニルエーテルは塩酸での処理によって除去される。
関与する方法は、次の反応により特定的に説明される。
実際、ステロイド出発物質も５−位置に二重結合を含有
しているのでシモンズースミス反応が１７・ビニルエー
テル二重結合に於ける反応の他に、又はそれに代って５
−位置で行なわれる可能性がある。
しているのでシモンズースミス反応が１７・ビニルエー
テル二重結合に於ける反応の他に、又はそれに代って５
−位置で行なわれる可能性がある。
しかしながら得られる主要な生成物は、１７−シクロプ
ロピルエーテルであり、５・二重結合における反応によ
って形成されるどんな５．６−シクロプロパーステロイ
ドも精製の間に除去される。
ロピルエーテルであり、５・二重結合における反応によ
って形成されるどんな５．６−シクロプロパーステロイ
ドも精製の間に除去される。
生成物のシクロプロピルエーテル又は類似のチオエーテ
ルは、アルミニウムイソプロポキシドを使用するオツペ
ナウアー酸化によって対応する３−ケドーΔ４−化合物
に転換できる０例えば１７β−（シクロプロビロキシ）
アンドロスト−５−エン−３β−オールをアルミニウム
イソプロポキシドで酸化すると１７β−（シクロプロビ
ロキシ）アンドロスト−４−エン−３−オンを与える。
ルは、アルミニウムイソプロポキシドを使用するオツペ
ナウアー酸化によって対応する３−ケドーΔ４−化合物
に転換できる０例えば１７β−（シクロプロビロキシ）
アンドロスト−５−エン−３β−オールをアルミニウム
イソプロポキシドで酸化すると１７β−（シクロプロビ
ロキシ）アンドロスト−４−エン−３−オンを与える。
更に、対応する３−エステル化オキシ化合物が３−ヒド
ロキシ−Δ５−化合物を適当なアシル化剤、例えば無水
酢酸と反応させることによって得ら口る。
ロキシ−Δ５−化合物を適当なアシル化剤、例えば無水
酢酸と反応させることによって得ら口る。
上に使用されたビニルエーテル出発物質を得る為に３・
ヒドロキシ基がｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとし
て保護されているアンドロスト−５−エン−３β、ＩＴ
β−ジオールを酢酸第二水銀の存在下でエチルビニルエ
ーテルと反応させて所望の出発物質を得る。示されるシ
リルエーテル出発物質は、アンドロスト−５−エン−３
β、１７β−ジオール又は対応する１７α−メチル化合
物の選択的なシリル化によって得られる。別の方法とし
てデヒドロエピアンドロステロンをシリル化して対応す
る３−シリルエーテルを与え、そして１７−ケトンを次
に対応するアルコールに還元するか、又は１７α−メチ
ル−１７β・ヒドロキシ化合物に転換する。
ヒドロキシ基がｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとし
て保護されているアンドロスト−５−エン−３β、ＩＴ
β−ジオールを酢酸第二水銀の存在下でエチルビニルエ
ーテルと反応させて所望の出発物質を得る。示されるシ
リルエーテル出発物質は、アンドロスト−５−エン−３
β、１７β−ジオール又は対応する１７α−メチル化合
物の選択的なシリル化によって得られる。別の方法とし
てデヒドロエピアンドロステロンをシリル化して対応す
る３−シリルエーテルを与え、そして１７−ケトンを次
に対応するアルコールに還元するか、又は１７α−メチ
ル−１７β・ヒドロキシ化合物に転換する。
本発明のチオエーテルは、デヒドロエピアンドロステロ
ンの３−ベンジルエーテルで出発することによってつく
ることが出来る。この１７−ケト化合物をレワッソン試
薬（４−メトキシフェニルチオノフォスフィンスルフィ
ドニ量体）と反応させて対応する１７−チオケトンを与
え、これを水素化リチウムアルミニウムで還元し、１７
β−チオールを与えそして次に、更に塩化メチレン中で
シクロプロパノンと反応させて対応する１７・［（＋−
ヒドロキシシクロプロピル）チオ］−化合物を与える。
ンの３−ベンジルエーテルで出発することによってつく
ることが出来る。この１７−ケト化合物をレワッソン試
薬（４−メトキシフェニルチオノフォスフィンスルフィ
ドニ量体）と反応させて対応する１７−チオケトンを与
え、これを水素化リチウムアルミニウムで還元し、１７
β−チオールを与えそして次に、更に塩化メチレン中で
シクロプロパノンと反応させて対応する１７・［（＋−
ヒドロキシシクロプロピル）チオ］−化合物を与える。
これを次に臭化水素と反応させてシクロプロピルヒドロ
キシ基を臭化物に転換し、対応する１７−［（、１−ブ
ロモシクロプロピル）チオ］−化合物を与え、臭化物を
最終的に除去し、ジメチルホルムアミド中でのナトリウ
ムメチルチオレートでの処理によって水素と置き換え、
そしてベンジル基を標準の手順によって除去し、このよ
うにして所望生成物を得る。
キシ基を臭化物に転換し、対応する１７−［（、１−ブ
ロモシクロプロピル）チオ］−化合物を与え、臭化物を
最終的に除去し、ジメチルホルムアミド中でのナトリウ
ムメチルチオレートでの処理によって水素と置き換え、
そしてベンジル基を標準の手順によって除去し、このよ
うにして所望生成物を得る。
本発明の化合物は、ステロイドＣｌ７−２０リアーゼの
阻害剤として有用であり、従ってテストステロン形成を
阻害する。従って、これらは種々のアンドロゲン依存性
の病気の治療に有用である０本発明は、従ってアンドロ
ゲン依存性の病気にかかっている人に本発明の化合物の
有効投与量を投与する為のアンドロゲン依存性の病気の
治療剤を包含している。より詳しくは、本発明の化合物
は前立腺ガン、良性前立腺肥大及び男性化及び多毛症（
女性）の治療に有用である。
阻害剤として有用であり、従ってテストステロン形成を
阻害する。従って、これらは種々のアンドロゲン依存性
の病気の治療に有用である０本発明は、従ってアンドロ
ゲン依存性の病気にかかっている人に本発明の化合物の
有効投与量を投与する為のアンドロゲン依存性の病気の
治療剤を包含している。より詳しくは、本発明の化合物
は前立腺ガン、良性前立腺肥大及び男性化及び多毛症（
女性）の治療に有用である。
血清のテストステロン水準を減少させることが前立腺ガ
ンの多くの症例の治療に有用であることは、良く確立さ
れている。臨床的な実施に於いて、これは塞丸刷除術又
はジチルスチルへステロール処置によって達成されてき
たが、前者の方法は、しばしば心理的に受入れられない
ものである一方、後者の方法に於いては、多くの副作用
が伴う、１にってテストステロン減少方法の為の別の方
法が望まれ、これは本発明の化合物の投与によって達成
できる。前立腺ガンがアンドロゲン依存性である限りに
於いて、本発明の化合物はアンドロゲンの源を封鎖し、
従ってこの症状の適当な治療に役立つ。
ンの多くの症例の治療に有用であることは、良く確立さ
れている。臨床的な実施に於いて、これは塞丸刷除術又
はジチルスチルへステロール処置によって達成されてき
たが、前者の方法は、しばしば心理的に受入れられない
ものである一方、後者の方法に於いては、多くの副作用
が伴う、１にってテストステロン減少方法の為の別の方
法が望まれ、これは本発明の化合物の投与によって達成
できる。前立腺ガンがアンドロゲン依存性である限りに
於いて、本発明の化合物はアンドロゲンの源を封鎖し、
従ってこの症状の適当な治療に役立つ。
本発明の化合物のステロイドＣｌ７−２０リアーゼの阻
害剤としての活性は、人又は実験動物の寒気からのステ
ロイドＣｌ７−２０リアーセ酵素のミクロソーム５ｌｌ
Ｊ！！物を使用して測定した。この目的に使用した人の
寒気は、治療的な寒九卿除術によって得られた。酵素を
ＮＡＤＰＨ及び５Ｘ １０−１！Ｍ〜３Ｘ １０−６Ｍ
の濃度範囲の試験化合物と共に培養し、酵素の阻害程度
を測定したが、阻害の時間依存性は試験化合物に暴露し
た時間と共に酵素活性が減少することによって確立した
。阻害剤の時間依存性は、しばしば酵素の非可逆的な不
活性化を意味し、非可逆性の確定は、特定的にはもとの
酵素の活性を保持する条件下の透析によって酵素活性を
復元することが出来ないことによってなされた。人の酵
素を使用して、上記手順に従って試験をしたときに本発
明の化合物は時間に依存する方法で非可逆的に酵素を阻
害することが見出された。
害剤としての活性は、人又は実験動物の寒気からのステ
ロイドＣｌ７−２０リアーセ酵素のミクロソーム５ｌｌ
Ｊ！！物を使用して測定した。この目的に使用した人の
寒気は、治療的な寒九卿除術によって得られた。酵素を
ＮＡＤＰＨ及び５Ｘ １０−１！Ｍ〜３Ｘ １０−６Ｍ
の濃度範囲の試験化合物と共に培養し、酵素の阻害程度
を測定したが、阻害の時間依存性は試験化合物に暴露し
た時間と共に酵素活性が減少することによって確立した
。阻害剤の時間依存性は、しばしば酵素の非可逆的な不
活性化を意味し、非可逆性の確定は、特定的にはもとの
酵素の活性を保持する条件下の透析によって酵素活性を
復元することが出来ないことによってなされた。人の酵
素を使用して、上記手順に従って試験をしたときに本発
明の化合物は時間に依存する方法で非可逆的に酵素を阻
害することが見出された。
前に述べた種々のアンドロゲン依存性の病気の治療に於
いて、本発明の化合物は特定の望む効果を達成する為に
、治療される患者に経口的に投与できろ。投与されろ化
合物の量は、広い範囲にわたって変化し、任意の有効量
であることが出来る。
いて、本発明の化合物は特定の望む効果を達成する為に
、治療される患者に経口的に投与できろ。投与されろ化
合物の量は、広い範囲にわたって変化し、任意の有効量
であることが出来る。
処置される患者及び治療されるべき症状のひどさに依存
して、投与される化合物の有効量は一日当り体重キログ
ラム当り約０．６２５〜ｆ３２．５ｇｇ、そして好まし
くは一日当り体重キログラム当り５〜３０１ｍｇである
。経口投与の為の単位投与系は、例えば本発明の化合物
２５〜５００Ｂを含有し得る。別の方法として、本発明
の化合物は非経口経路又は移植片として投与できる。
して、投与される化合物の有効量は一日当り体重キログ
ラム当り約０．６２５〜ｆ３２．５ｇｇ、そして好まし
くは一日当り体重キログラム当り５〜３０１ｍｇである
。経口投与の為の単位投与系は、例えば本発明の化合物
２５〜５００Ｂを含有し得る。別の方法として、本発明
の化合物は非経口経路又は移植片として投与できる。
本発明の方法を実施するにあたって、活性成分は好まし
くは製薬担体及び約５〜約９０３１量２のステロイド又
は製薬上受入れられるその塩を含有している組成物中に
混入されるのが好ましい、「製薬上の担体」という用語
は、動物への内部投与の為の製薬上活性の化合物を処方
するのに有用な既知の製薬的な賦形薬を意味し、実質的
に使用条件下で無毒で非刺激性のものである６組成物は
、錠剤又はカプセルを調製する既知の技術によってつく
ることができ、特定の形式の望まれる組成物の製造に有
用であることが知られているふされしい賦形薬を含有す
ることができる。処方技術に於いて適当な製薬上の担体
は、例えばレミントンズファーマスティカルサイエンス
、ペンシルバニア州イーストンのマックバプリツシング
カンパニーなどの標準のテキストに見出される。
くは製薬担体及び約５〜約９０３１量２のステロイド又
は製薬上受入れられるその塩を含有している組成物中に
混入されるのが好ましい、「製薬上の担体」という用語
は、動物への内部投与の為の製薬上活性の化合物を処方
するのに有用な既知の製薬的な賦形薬を意味し、実質的
に使用条件下で無毒で非刺激性のものである６組成物は
、錠剤又はカプセルを調製する既知の技術によってつく
ることができ、特定の形式の望まれる組成物の製造に有
用であることが知られているふされしい賦形薬を含有す
ることができる。処方技術に於いて適当な製薬上の担体
は、例えばレミントンズファーマスティカルサイエンス
、ペンシルバニア州イーストンのマックバプリツシング
カンパニーなどの標準のテキストに見出される。
次の実施例は、本発明を説明する為に与えられ、いかな
る場合も制限するものとは解釈されない。
る場合も制限するものとは解釈されない。
参考例１
５０ｍ１のビニルエチルエーテル中の４ｇの３β−（１
−ブチルジメチルシリロキシ）アンドロスト−５−エン
−１７β−オールの溶液に０．２５ｇの酢酸第二水銀を
加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、トリエチルア
ミンで停止させ、次に希炭酸カリウム水溶液中に注いだ
、水性の混合物を３回１００ｍ１のジエチルエーテルで
抽出し、−緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を次に減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン
のｌ：４を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して３β−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１
７β−（エテニロキシロキシ）アンドロスト−５−エン
を与えた。
−ブチルジメチルシリロキシ）アンドロスト−５−エン
−１７β−オールの溶液に０．２５ｇの酢酸第二水銀を
加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、トリエチルア
ミンで停止させ、次に希炭酸カリウム水溶液中に注いだ
、水性の混合物を３回１００ｍ１のジエチルエーテルで
抽出し、−緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を次に減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン
のｌ：４を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して３β−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１
７β−（エテニロキシロキシ）アンドロスト−５−エン
を与えた。
実施例１
３１のジエチルエーテル中の０．３ｇの亜鉛末の懸濁液
に５０＋Ｈの塩化第−鋼を加えた。生じる混合物を３０
分間還流し、次に１．０（３ｇのショートメタンを加え
た。生じる溶液を３０分間還流させ、そして０゜３ｇの
３β−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１７β−（
エテニロキシ）アンドロスト・５・エンを加えた。
に５０＋Ｈの塩化第−鋼を加えた。生じる混合物を３０
分間還流し、次に１．０（３ｇのショートメタンを加え
た。生じる溶液を３０分間還流させ、そして０゜３ｇの
３β−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１７β−（
エテニロキシ）アンドロスト・５・エンを加えた。
生じる混合物を１６時間還流させ次にｌ０ｍ１のジエチ
ルエーテルで希釈しろ過した０分離する固体を酢酸エチ
ル（３回、５０１）で洗浄し、−緒にしたろ液及び洗液
を飽和塩１ヒアンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を次に減圧下で除去し、残留
固体を残し、これは粗！！３β−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−１７β−（シクロプロビロキシ）アンド
ロスト−５−エンであっていくらかの１７β−（シクロ
プロビロキシ）・シクロプロブ［５，６］アントロスタ
ン生成物を含有していた。
ルエーテルで希釈しろ過した０分離する固体を酢酸エチ
ル（３回、５０１）で洗浄し、−緒にしたろ液及び洗液
を飽和塩１ヒアンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を次に減圧下で除去し、残留
固体を残し、これは粗！！３β−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−１７β−（シクロプロビロキシ）アンド
ロスト−５−エンであっていくらかの１７β−（シクロ
プロビロキシ）・シクロプロブ［５，６］アントロスタ
ン生成物を含有していた。
上で得られた粗生成物を１５−１のテトラヒドロフラン
と混合し、０．６ミリモルのテトラブチルアンモニウム
フルオライドを加えた。この反応混合物を２４時間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ、生しる混
合物を酢酸エチル（３回、ｌｏ。
と混合し、０．６ミリモルのテトラブチルアンモニウム
フルオライドを加えた。この反応混合物を２４時間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ、生しる混
合物を酢酸エチル（３回、ｌｏ。
−１）で抽出し、−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を次に減圧下で除去し残留粗製
固体を残し、これを逆相高圧液体クロマトグラフィーに
よって精製して１７β−（シクロプロビロキシ）アンド
ロスト−５−エン−３β・オールを与えた。 ＭＳ（＠
／Ｚ） ： ３７１（Ｍ＋４１）”、３５９（Ｍ＋２９
＞”、３３１（Ｍ÷■ど、３１３（ＭＨ−Ｈ，０）”、
２７３（ＭＨ−５８）”、２５５（Ｍｌｌ−５訃■？０
）“、この化合物は次の構造式を有していた。
ウム上で乾燥した。溶媒を次に減圧下で除去し残留粗製
固体を残し、これを逆相高圧液体クロマトグラフィーに
よって精製して１７β−（シクロプロビロキシ）アンド
ロスト−５−エン−３β・オールを与えた。 ＭＳ（＠
／Ｚ） ： ３７１（Ｍ＋４１）”、３５９（Ｍ＋２９
＞”、３３１（Ｍ÷■ど、３１３（ＭＨ−Ｈ，０）”、
２７３（ＭＨ−５８）”、２５５（Ｍｌｌ−５訃■？０
）“、この化合物は次の構造式を有していた。
ｎｕ
実施例２
ビニルエチルエーテルの代りに２−プロピルエチルエー
テルを用いて参考例１の手順を繰返し、そして生しる生
成物を実施例１に記載されるようにショートメタン及び
亜鉛−銅カップルと反応させると得られる生成物は、１
７β−（１−メチルシクロプロビロキシ）アンドロスト
−５−エン−３β−オールである。
テルを用いて参考例１の手順を繰返し、そして生しる生
成物を実施例１に記載されるようにショートメタン及び
亜鉛−銅カップルと反応させると得られる生成物は、１
７β−（１−メチルシクロプロビロキシ）アンドロスト
−５−エン−３β−オールである。
１７α−メチルアンドロスト−５−エン−３β、１７β
−ジオールをイミダゾールの存在下でジメチルホルムア
ミド中のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応さ
せることによって得た３β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ）−１７α−メチルアンドロスト−５−エン・１
７β・オールを参考例１に記載した手順に従つてビニル
エチルエーテルと反応させ、生じる生成物をショートメ
タン及び亜鉛−銅カップルと実Ｉｉｖ例１に記載したよ
うに反応させろ。この方法によって得られた生成物は、
１７α−メチル−１７β−（シクロプロビロキシ）アン
ドロスト−５−エン−３β−オールである。
−ジオールをイミダゾールの存在下でジメチルホルムア
ミド中のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応さ
せることによって得た３β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ）−１７α−メチルアンドロスト−５−エン・１
７β・オールを参考例１に記載した手順に従つてビニル
エチルエーテルと反応させ、生じる生成物をショートメ
タン及び亜鉛−銅カップルと実Ｉｉｖ例１に記載したよ
うに反応させろ。この方法によって得られた生成物は、
１７α−メチル−１７β−（シクロプロビロキシ）アン
ドロスト−５−エン−３β−オールである。
実施例３
１７β−（シクロプロビロキシ）アンドロスト−５−エ
ン−３β−オールを無水酢酸及びピリジンで処理した。
ン−３β−オールを無水酢酸及びピリジンで処理した。
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させて残留
物として３β・アセチロキシ・１７β−（シクロプロビ
ロキシ）アンドロスト−５−エンを残した。適当な酸塩
化物を使用して同様の方法で３β−（シクロペンタンプ
ロピオニロキシ）−１７β−（シクロプロビロキシ）ア
ンドロスト−５−エン及び３β−（ヘンゼンプロビオニ
ロキシ）−！７β−（シクロプロビロキシ）アンドロス
ト−５−エンが得られた。
物として３β・アセチロキシ・１７β−（シクロプロビ
ロキシ）アンドロスト−５−エンを残した。適当な酸塩
化物を使用して同様の方法で３β−（シクロペンタンプ
ロピオニロキシ）−１７β−（シクロプロビロキシ）ア
ンドロスト−５−エン及び３β−（ヘンゼンプロビオニ
ロキシ）−！７β−（シクロプロビロキシ）アンドロス
ト−５−エンが得られた。
実施例４
デヒドロエピアンドロステロンから出発して３β−ベン
ジロキシアンドロスト−５−エン−１７β−チオールが
得られた。デヒドロエピアンドロステロンを１当量の水
素化ナトリウム及び塩化ベンジルと、ベンジルエーテル
をつくる標準の手順によって反応させ、３・ベンジロキ
シアンドロスト−５−エン−１７−オンを得た。このベ
ンジロキシ化合物を、次にエム、 フィーザー「フィー
ザー アンド フイーザーズ リエゼンツ フォー オ
ルガニック シンセシス」、ニューヨークのジョン ウ
ィリーアンド サンズ、１９８０．３２７頁；及びビー
、 ニス、 ペダーソンら、Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃ
ｈｉｍ、 Ｂｅ１ｇ、、８７．２２３ （＋９７８）に
記載された手順に従ってローソン試薬（４−メトキシフ
ェニルチオフオスフィンスルフィドニ量体）と反応させ
る。これによって３β−ベンジロキシアンドロスト−５
・エン−１７−チオンが得られ、このチオンを次に水素
化リチウムアルミニウムで標準の手順によって還元し、
所望の１７β−チオールを得る。次に一５０℃における
窒素下のジクロロメタン中のシクロプロパノンの溶液に
急速に１．１当量のジクロロメタン中のチオールを加え
る。温度を一３０℃に上昇させ１６時間後溶媒の多くが
蒸発する。乾燥エーテルを加えて、副生物のポリケテン
を沈殿させる。副生物をろ過で除去し、溶媒をろ液から
蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、３β−ベンジロキシ−１７β・（ｌ・ヒドロキシシ
クロプロピルチオ）アンドロスト−５・エンを与える。
ジロキシアンドロスト−５−エン−１７β−チオールが
得られた。デヒドロエピアンドロステロンを１当量の水
素化ナトリウム及び塩化ベンジルと、ベンジルエーテル
をつくる標準の手順によって反応させ、３・ベンジロキ
シアンドロスト−５−エン−１７−オンを得た。このベ
ンジロキシ化合物を、次にエム、 フィーザー「フィー
ザー アンド フイーザーズ リエゼンツ フォー オ
ルガニック シンセシス」、ニューヨークのジョン ウ
ィリーアンド サンズ、１９８０．３２７頁；及びビー
、 ニス、 ペダーソンら、Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃ
ｈｉｍ、 Ｂｅ１ｇ、、８７．２２３ （＋９７８）に
記載された手順に従ってローソン試薬（４−メトキシフ
ェニルチオフオスフィンスルフィドニ量体）と反応させ
る。これによって３β−ベンジロキシアンドロスト−５
・エン−１７−チオンが得られ、このチオンを次に水素
化リチウムアルミニウムで標準の手順によって還元し、
所望の１７β−チオールを得る。次に一５０℃における
窒素下のジクロロメタン中のシクロプロパノンの溶液に
急速に１．１当量のジクロロメタン中のチオールを加え
る。温度を一３０℃に上昇させ１６時間後溶媒の多くが
蒸発する。乾燥エーテルを加えて、副生物のポリケテン
を沈殿させる。副生物をろ過で除去し、溶媒をろ液から
蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、３β−ベンジロキシ−１７β・（ｌ・ヒドロキシシ
クロプロピルチオ）アンドロスト−５・エンを与える。
上記のヒドロキシシクロプロピル化合物（４０ミリモル
）を５０１の乾燥ジクロロメタン中に溶解する。０℃に
おいて臭化水素ガスをゆっくりと溶液に３０分間泡立て
る。攪拌を更に３０分間続け、その後溶液を冷水で洗浄
し、重炭酸塩及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させて残留する生成物を残す、臭化水素
での処理で、ヒドロキシ基を臭素と置き換え、得られた
生成物は３β・ベンジロキシ−１７β−［（１−ブロモ
シクロプロピル）チオコーアンドロスト・５−エンであ
る。
）を５０１の乾燥ジクロロメタン中に溶解する。０℃に
おいて臭化水素ガスをゆっくりと溶液に３０分間泡立て
る。攪拌を更に３０分間続け、その後溶液を冷水で洗浄
し、重炭酸塩及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させて残留する生成物を残す、臭化水素
での処理で、ヒドロキシ基を臭素と置き換え、得られた
生成物は３β・ベンジロキシ−１７β−［（１−ブロモ
シクロプロピル）チオコーアンドロスト・５−エンであ
る。
ナトリウムメタンチオレート（０，８ミリモル）、上で
得られたブロモシクロプロピル化合物０．１２ミリモル
及び０．５ミリモルのジーｔ−７チルニトロキシドを１
１の乾燥ジメチルフォルムアミド中に窒素下で０℃で溶
解する。この反応は、３β−ベンジロキシ−１７β−（
シクロプロピルチオ）アンドロスト−５−エンを与え、
これを次に標準の手順による水素添加により脱ベンジル
化して１７β−（シクロプロピルチオ）アンドロスト−
５−エン−３β−オールを与える。
得られたブロモシクロプロピル化合物０．１２ミリモル
及び０．５ミリモルのジーｔ−７チルニトロキシドを１
１の乾燥ジメチルフォルムアミド中に窒素下で０℃で溶
解する。この反応は、３β−ベンジロキシ−１７β−（
シクロプロピルチオ）アンドロスト−５−エンを与え、
これを次に標準の手順による水素添加により脱ベンジル
化して１７β−（シクロプロピルチオ）アンドロスト−
５−エン−３β−オールを与える。
出願人 メレルダウ フ７−マスーテイカルズインコ
ーボレーテッド 代理人 弁理士 佐々井 弥太部 （ほか１名）
ーボレーテッド 代理人 弁理士 佐々井 弥太部 （ほか１名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物〔式中Ｒは水素又はメチルであり、ＸはＯ又は
Ｓであり、Ｙは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり
、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であり、Ｚは水素又は１〜１０個の炭素原子のアルカノ
イルであるか、又はアルカノイル部分が４個までの炭素
原子を有するシクロペンタン−及びベンゼン−アルカノ
イルである〕。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、ＸはＯ又はＳであり
、Ｙは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである〕。 ３、１７β−（シクロプロピロキシ）アンドロスト−５
−エン−３β−オールである特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ４、１７β−（シクロプロピロキシ）アンドロスト−４
−エン−３−オンである特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物〔式中Ｒは水素又はメチルであり、ＸはＯ又は
Ｓであり、Ｙは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり
、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であり、ここでＺは水素又は１〜１０個の炭素原子のア
ルカノイルであるか、又はアルカノイル部分が４個まで
の炭素原子を有するシクロペンタン−及びベンゼン−ア
ルカノイルである〕の化合物の有効量を含むアンドロゲ
ン依存性の病気の治療剤。 ６、化合物が１７β−（シクロプロピロキシ）アンドロ
スト−５−エン−３β−オールである特許請求の範囲第
５項に記載の薬剤。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｙは水素又
はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｑは▲数式、化学式
、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
ます▼ であり、ここで式中Ｚは水素又は１〜１０個の炭素原子
のアルカノイルであるか、又はアルカノイル部分が４個
までの炭素原子を有するシクロペンタン−及びベンゼン
−アルカノイルである〕の化合物を製造する方法に於い
て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＹは上に定義の通りであり、Ａは保護基で
ある〕のビニルエーテルをシモンズ−スミス試薬と反応
させ、続いて３−位置に於ける保護基を除去することか
らなり、そして任意付加的に更に（ａ）３−ヒドロキシ
化合物を酸化して対応する３−ケト−Δ＾４−化合物へ
アルミニウムイソプロポキシドによって酸化すること、
又は （ｂ）３−ヒドロキシ基を適当な酸塩化物でエステル化
して対応するエステルを得てもよいことからなる方法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｙは水素又はＣ＿１
〜Ｃ＿４アルキルである〕の化合物を製造する方法に於
いて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＹは上に定義した通りであり、Ａは保護基
である〕のビニルエーテルをシモンズ−スミス試薬と反
応させ、続いて保護基を除去することからなる特許請求
の範囲第７項に記載の方法。 ９、３β−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１７β
−エテニロキシアンドロスト−５−エンをジヨードメタ
ン及び亜鉛−銅カップルと反応させ、続いてテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドで処理し、シリル保護基を
除去することからなる１７β−（シクロプロピロキシ）
アンドロスト−５−エン−３β−オールを製造する特許
請求の範囲第７項に記載の方法。 １０、３β−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１７
β−エテニロキシアンドロスト−５−エンをジヨードメ
タン及び亜鉛−銅カップルと反応させ続いてテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドで処理してシリル保護基を
除去し、次にアルミニウムイソプロポキシドで酸化する
ことからなる１７β−（シクロプロピロキシ）アンドロ
スト−４−エン−３−オンを製造する特許請求の範囲第
７項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US041,170 | 1987-04-22 | ||
| US41,170 | 1987-04-22 | ||
| US07/041,170 US4891367A (en) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63284194A true JPS63284194A (ja) | 1988-11-21 |
| JP2593685B2 JP2593685B2 (ja) | 1997-03-26 |
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| JP (1) | JP2593685B2 (ja) |
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| WO2008157460A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Cook, Kevin, M. | Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties |
Family Cites Families (11)
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|---|---|---|---|---|
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| CH471103A (de) * | 1962-02-28 | 1969-04-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung neuer (1'-Alkoxy)-alkyl- und cycloalkyläther von 17B-Hydroxysteroiden |
| US3475464A (en) * | 1966-11-07 | 1969-10-28 | Syntex Corp | Process for the preparation of steroids and novel intermediates thereof |
| US3732209A (en) * | 1971-03-15 | 1973-05-08 | Hoffmann La Roche | Novel 17beta-oxygenated cyclopropa(16alpha,17alpha)steroids |
| US3763146A (en) * | 1972-02-03 | 1973-10-02 | Syntex Corp | Novel 17beta(tetrahydropyran-4-yloxy)steroids |
| US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
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| US4420428A (en) * | 1982-12-27 | 1983-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals |
| US4427592A (en) * | 1983-01-31 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| AU606677B2 (en) * | 1987-04-22 | 1991-02-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17 beta -(cyclopropylimino) androst-5-EN-3 beta- Ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
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1987
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1988
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