CN1024279C - 作为C17-20裂解酶抑制剂的17β-(环丙氧基)雄甾-5-烯-3β-醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及17β-(环丙氧基)雄甾-5-烯-3β-醇和相关的化合物，以及使用该类化合物治疗与雄性激素有关的疾病的方法。利用希蒙斯-史密斯反应(Simmons-Smith rcaction)和适当的乙烯基醚可以得到本发明的醚类化合物。
Description
本发明涉及17β-（环丙氧基）雄甾-5-3β-醇及相关的化合物，还涉及用该类化合物治疗与雄性激素有关的疾病的方法。更具体地说，本发明涉及具有下列通式的一组化合物：
其中R是氢或甲基;X是O或S，Y是氢或C1-C4烷基;而Q是：
其中Z是氢或有1-10个碳原子的链烷酰基或者其中链烷酰基部分含有至多4个碳原子的环戊烷链烷酰基或苯链烷酰基。链烷酰基实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基和癸酰基;环戊烷链烷酰基和苯链烷酰基的实例有环戊烷丙酰基和苯丙酰基。其中Q为结构式Ⅰ的化合物是优选的。
为了得到本发明的醚类，使适当的雄甾-5-烯3β，17β-二醇的17-乙烯基醚与希蒙斯-史密斯试剂（Simmons-Smith reagent）反应，将乙烯基醚基转变为环丙基醚基。上面提到的希蒙斯-史密斯试剂包括用二碘甲烷和锌酮偶得到的普通试剂，或改良的试剂、例如用二乙基锌和二碘甲烷制得的试剂。上述反应通常利用其3-羟基被保护的化合物进行反应，保护基是容易脱去的基团。这种保护基的实例有叔丁基二甲基甲硅烷基醚和四氢吡喃基醚;必要时用氟化四丁铵处理脱去甲硅烷基醚，以及用盐酸处理脱去四氢吡喃基醚。所涉及的方法可以由下列反应具体说明：
实际上，由于上述甾族化合物起始原料在5-位上也含有双键，所以除了在17-乙烯基醚双键处发生希蒙斯-史密斯反应之外，在5-位上也可能发生希蒙斯-史密斯反应。或者不在17-乙烯基醚双键处发生反应，而可能在5位上发生反应。然而，所得到的主要产物是17-环丙基醚，而在5-位双键处
反应形成的5，6-环丙基甾族化合物可以在纯化时除去。
使用异丙醇铝通过奥盆诺尔氧化反应，可以把产物环丙基醚或类似的硫醚转变为相应的3-酮基△4-化合物。例如，利用异丙醇铝氧化17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇，得到17β-（环丙氧基）雄甾-4-烯-3-酮。此外，使3-羟基△5-化合物与适当的酰化剂（如乙酸酐）反应，可以得到相应的3-酯化的氧基化合物。
为了得到上面使用的乙烯基醚起始原料，在醋酸汞存在下使雄甾-5-烯-3β，17β-二醇（其中3-羟基以叔丁基二甲基甲硅烷基醚形式保护）与乙基乙烯基醚反应，生成所希望的起始原料。将雄甾-5-烯-3β，17β-二醇或相应的17α-甲基化合物有选择地甲硅烷基化，可以得到所需的甲硅烷基醚起始原料。也可以使脱氢表雄甾酮甲硅烷基化，生成相应的3-甲硅烷基醚，然后可以将此17-酮还原为相应的醇或者转变为17α-甲基-17β-羟基化合物。
本发明的硫醚类，可以用脱氢表雄甾酮的3-苄基醚为起始原料进行制备。使此17-酮基化合物与拉乌逊试剂（Lawesson′s reagent）（4-甲氧基苯基硫羰基膦硫化物二聚物）反应，生成相应的17-硫酮，用氢化锂铝还原后得到17β-硫醇，然后于二氯甲烷中进一步与环丙酮反应得到相应的17-[（1-羟基环丙基）硫基]化合物。再使之与溴化氢反应，把环丙基上的羟基转变为溴，得到相应的17-[（1-溴环丙基）硫基]化合物，在二甲基甲酰胺中用甲基硫羟酸钠处理最后脱去溴并用氢取代，用标准方法脱去苄基，得到所需要的化合物。
本发明化合物可以用作甾族化合物C17-20裂解酶的抑制剂，并抑制睾甾酮生成。因此，这些化合物可以用于治疗与雄性激素有关的各种疾病。本发明还包括治疗与雄性激素有关的疾病的方法，该方法包括给患者服用有效量的本发明化合物。更具体说来，本发明化合物可以用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生以及妇女的男性化和多毛症。
经充分证实，降低血浆中睾甾酮浓度使多例前列腺癌得到治疗。在临床实践中，利用睾丸切除术或二乙基己烯雄酚治疗可以达到上述目的，但是第一种方案在心理学上往往是不能接受的，而第二种方案又与许多副作用有关。因此，人们希望有一种降低睾甾酮的替代方法，而服用本发明化合物能达到这一目的。鉴于前列腺癌在一定程度上是与雄性激素有关的，而本发明化合物能阻断雄性激素来源，因此适用于治疗该疾病。
利用由人或实验动物睾丸提取得到的甾族化合物C17-20裂解酶的微粒体制剂，证实了本发明化合物作为甾族化合物C17-20裂解酶抑制剂的作用。试验用的人睾丸是从作睾丸切除术的病人得到的。将该酶与NADPH和浓度为5×10-8M～3×10-6M的试验化合物一起孵育;酶的抑制程度用与时间有关的抑制作用进行测定，即酶的活性随着与受试化合物接触时间延长而下降。抑制作用的依时性通常意味着酶的不可逆失活，在保持天然酶活性的条件下，用渗析法不能恢复失活酶的活性，从而特异地确证了其失活的不可逆性。当用人体睾丸提取的酶按上面方法试验时，发现本发明的化合物以与时间相关的方式抑制该酶，并且是不可逆的。
治疗上述与雄性激素有关的各种疾病时，可以给接受治疗的病人口服本发明化合物，以达到所需的特定效果。服用的化合物的剂量可以在很大的范围内变动，而且可以是任意的有效剂量。根据被治疗的病人的情况和疾病的严重程度，服用的化合物的有效剂量范围是0.625～62.5毫克/千克体重/天，优选5～30毫克/千克体重/天。口服的单位剂量可以含有例如25～500毫克本发明化合物。也可以非肠道途径或用植入法给予本发明化合物。
实施本发明方法时，最好将有效成分即本发明化合物与药用载体一起配制成组合物，其中有效成分的含量为5～90重量%。术语“药用载体”是指已知的药用赋形剂，这种赋形剂适用于配制药学上有效化合物供动物体内服用，并且该赋形剂本质上是无毒的在使用条件下也无致敏作用。可以按制备片剂或胶囊的已知方法制备组合物，而且组合物中可以含有已知适于制备所需具体剂型的适用赋形剂。在制剂技术合适的药用载体可以在权威性的专著[例如：Remingtons pharmaceutical Sciences”（宾夕法尼亚州，依斯顿市，麦克出版公司）]中找到。
下列实施例在于详细说明本发明，不应将其视作是对发明的限制。
实施例1
向4克3β-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）雄甾-5-烯-17β-醇在50毫升乙烯基乙基醚内的溶液中，加入0.25克醋酸汞。混合物在室温下搅拌24小时后，加入三乙胺，然后倒入稀碳酸钾水溶液中，此水混合物用乙醚萃取3次，每次100毫升，合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥。接着减压蒸除溶剂，残余物用快速层析法纯化，使用1∶4的乙酸乙酯-己烷溶液洗脱，得到3β-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-17β-乙烯氧基雄甾-5-烯。
实施例2
向0.3克锌粉在3毫升乙醚中的悬浮液内，加入50毫克氯化亚铜。得到的混合物回流30分钟后，加入1.06克二碘甲烷。将得到的溶液回流30分钟，加入0.3克3β-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-17β-乙烯氧基雄甾-5-烯。得到的混合物回流16小时后，用10毫升乙醚稀释，过滤。分出的固体用乙酸乙酯洗涤（3次，50毫升，将滤液和洗出液合并后用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。接着减压除去溶剂后留下固体残余物，即粗品3β-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯，其中含有一些17β-（环丙氧基）环丙[5，6]雄甾烷。
将上面得到的粗产物与15毫升四氢呋喃混合，加入0.6毫摩尔氟化四丁铵。此反应混合物搅拌24小时后，倒入饱和氯化铵水溶液中。得到的混合物用乙酸乙酯萃取（3次，100毫升），合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后留下固体残余物，经反相高压液相色谱法纯化后得到17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇，质谱（M/Z）+：371（M+41），359（M+29）+，331（M+H）+，313（MH-H3O），273（MH-58）+，255（MH-58-H2O）+。此化合物具有下式结构：
实施例3
如果用2-丙烯基乙基醚代替乙烯基乙基醚重复实施例1的方法，并且使得到的产物与二碘甲烷和锌铜偶按实施例2所述方法进行反应，则得到的产物是17β-（1-甲基环丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇。
在咪唑存在下，使17α-甲基雄甾-5-烯-3β，17β-二醇与叔丁基二甲基氯甲硅烷在二甲基甲酰胺中反应，得到3β-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-17α-甲基雄甾-5-烯17β-醇，按实施例1所述方法使之与乙烯基乙基醚反应，并且按实施例2所述方法使生成的产物与二碘甲烷和锌铜偶反应。按上述方法得到的产物是17α-甲基-17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇。
实施例4
使17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇与乙酐和吡啶反应，混合物倒入水中并用乙酯萃取。分出乙酸乙酯层并干燥，蒸去溶剂，留下残余物3β-乙酰氧基-17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯。按类似方法，使用适当的酰氯，可以得到3β-（环戊烷丙酰氧基）-17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯和3β-（苯丙酰氧基）-17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯。
实施例5
以脱氢表雄甾酮为起始原料，可以得到3β-苄氧基雄甾-5-烯-17β-硫醇。按照制备苄基醚类的标准方法，使脱氢表雄甾酮与一当量氢化钠和苄基氯反应，得到3-苄氧基雄甾-5-烯-17-酮。然后使此苄氧基化合物与拉乌逊试剂（4-甲氧苯基硫羰基膦硫化物二聚物）反应，反应方法载于M.Feiscr所著“Feiscr and Feiscr′s Reagents for Organic Synthesis”（John Wiley & Sons，纽约，第327页，1980年）和B.S.Pederscn等：“Bull.Soc.Chim.Belg.”（87，223页，1978年）之中。此反应生成3β-苄氧基雄甾-5-烯-17-硫酮，然后按照标准操作方法用氢化铝锂还原硫酮，得所需的17β-硫醇。接着在氮气流和-50℃，向环丙酮的二氯甲烷溶液中迅速加入1.1当量的上述硫醇的二氯甲烷溶液，使温度提高到-30℃，16小时后蒸去大部分溶剂。加入无水乙醚，析出付产物聚酮。过滤除去副产物，从滤液中蒸除溶剂，残余物经快速层析纯化后得到3β-苄氧基-17β-（1-羟基环丙基硫代）雄甾-5-烯。
把上述羟基环丙基化合物（40毫摩尔）溶解在50毫升无水二氯甲烷中。0℃下向此溶液中缓缓通入溴化氢气体30分钟，再继续搅拌30分钟，然后依次用冷水、碳酸氢钠和水洗涤溶液，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂后留下残余物。用溴化氢处理使溴取代羟基，得到产物3β-苄氧基-17β-[（1-溴环丙基）硫基]雄甾-5-烯。
于0℃和氮气流下，在1毫升无水二甲基甲酰胺中溶解甲基硫羟酸钠（0.8毫摩尔）、上面得到的0.12毫摩尔溴代环丙基化合物和0.5毫摩二叔丁基氮氧化物（di-t-butylnitroxide）。反应生成3β-苄氧基-17β-（环丙基硫基）雄甾-5-烯，将其按照标准方法通过氢化脱苄基，得17β-（环丙基硫基）雄甾-5-烯-3β-醇。
Claims (2)
1、制备下式化合物的方法，
式中R是氢，Y是氢，该方法包括使下式的乙烯基醚，
(其中R和Y定义如上，而且A是保护基)与希蒙斯-史密斯试剂反应，然后脱去保护基。
2、权利要求1所述的制备17β-（环丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇的方法，该方法包括使3β-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-17β-乙烯氧基雄甾-5-烯与二碘甲烷和锌铜偶反应，然后用氟化四丁铵处理脱去甲硅烷基保护基。
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