JPH04253994A - ハロエチル置換されたステロイド酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明はハロエチル置換されたス
テロイド酵素阻害剤に関する。

【従来の技術】多くの生理学的過程に関与しているエス
トロジェンホルモンのエストロンとエストラジオールは
、幾つかの酵素的段階を経てコレステロールから生成さ
れる。酵素アロマターゼは、アンドロジェンホルモンの
テストステロンとアンドロステンジオンを、エストロジ
ェンホルモンのエストラジオールとエストロンへ、非可
逆的に転化する際の最終律速段階酵素である。従って、
アロマターゼ阻害剤のような化合物類は、アンドロジェ
ンからエストロジェンへの変化を調整ないし抑制し、エ
ストロジェンの存在によって増強される臨床的症状の処
置において治療的有用性をもっている。１９−ノルデオ
キシコルチコステロン（１９−ノルＤＯＣ）は電解質コ
ルチコイド高血圧を誘発することが知られている。１９
−ノルＤＯＣのような１９−ノルステロイドの生合成に
おいて、初期段階はデオキシコルチコステロン（ＤＯＣ
）のような適当なステロイドの副腎Ｃ１９ヒドロキシル
化である。従って、ＤＯＣの１９−ヒドロキシル化の抑
制による１９−ノルＤＯＣの生合成の抑制は、関与して
いる動物中に存在する１９−ノルＤＯＣの水準を低下さ
せ、この物質の存在に起因する高血圧の影響を減少させ
るのに役立つであろう。アルドステロンは副腎の糸球帯
細胞で合成されるステロイドホルモンである。化合物の
主要な生物学的機能は、塩滞留の調整である。特に、ア
ルドステロンは腎臓濾液からのナトリウムイオンの再吸
収を制御する上で大きな役割を果たしている。従って、
アルドステロン合成を担当する酵素の不足は、塩損失症
侯群の患者に特徴的である一方、原発性高アルドステロ
ン症は副腎皮質の腫瘍やある薬物の投与を原因とするア
ルドステロンの高度の生合成から起こりうる。高アルド
ステロン症は高血圧、低カリウム血症、アルカローシス
、筋肉弱体化、多尿、及び多飲に関係しうる。従って、
高アルドステロン症とこれに関連する症状の処置は、ア
ルドステロンの酵素的合成の遮断によって可能であろう
。

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なハロ
エチル置換されたステロイド酵素阻害剤、その関連中間
体類、及びその製法に関する。これらの化合物類は次式
によって表わされる。

【化１８】 式中、−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏ、 Ｒ１＝　Ｈ、　Ｃ１−４アルキル、　＝Ｏ、　又は−Ｏ
Ｈ、Ｒ２＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アル
カノイル）、Ｚ　＝　＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又は−
Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）、及び Ｙ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイ
ル）であり、Ｙ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４ア
ルカノイル）の時には、Ｚは−ＯＨを包含せず、またＲ
１は＝Ｏ又は−ＯＨを包含しない。Ｃ１−４アルキルの
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、及びイソブチルを包含する。Ｃ１−４アルカノイル
の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブチ
リルを包含する。ＲがＣＨＯＨの時には、二つの光学異
性体が可能である。本発明は、個々の純粋な異性体、又
は任意の割合における２異性体の混合物を包括している
。Ｃ１０でのハロヒドリン部分用の（Ｒ）異性体が、ア
ロマターゼ活性には好ましい。

【発明の効果】本発明化合物類はアロマターゼ、１９−
ヒドロキシラーゼ、及びアルドステロンの生合成の抑制
剤である。アロマターゼ阻害剤として、これらは高エス
トロジェン血症の処置に有用である。化合物類は、エス
トロジェンについて観察される高水準が比較的一定な時
も、また臨床的身体機能の一部として水準の短期的高ま
りが起こる時も、エストロジェンの異常な高水準の制御
に有用である。男女とも処置できるが、男性で高いと考
えられるエストロジェン水準は、女性で高いと考えられ
る量よりかなり低いのは明らかであろう。これらの化合
物類は、女性で排卵や着床を防いだり、男性で、交合行
動に脳の芳香族化が必要とされる場合の交合行動を低下
させたりするための抗受精剤としても有用である。これ
らの化合物は更に、女性化乳房、エストロジェン高水準
から生ずる男性の授精能力低下、及び心筋梗塞を進行さ
せる高エストロジェン血症の処置に価値がある。化合物
類はまた、乳がんや、種々のエストロジェン誘発性又は
エストロジェン刺激性の疾患、例えば良性前立腺肥大と
子宮内膜増殖症の処置にも価値がある。デオキシコルチ
コステロンを１９−ヒドロキシラーゼ経路から１９−ノ
ルデオキシコルチコステロンへ生物転化すると、その電
解質コルチコイド活性が強化される。過剰な電解質コル
チコイドは低カリウム血症、代謝的アルカローシス、多
飲、多尿、及び高血圧状態を特徴とする症状をもたらす
。１９−ノルデオキシコルチコステロンの分泌増大は、
原発性アルドステロン症、カッシング症侯群、１７α−
ヒドロキシラーゼ不足の患者、及び本態性高血圧の人々
を含めた高血圧患者について報告されている。１９−ヒ
ドロキシラーゼ阻害剤として、これらの化合物類は抗高
血圧剤として、またしばしばナトリウム滞留とカルシウ
ム損失に関連する水腫状態の管理に有用である。アルド
ステロン抑制剤として、これらの化合物類は高アルドス
テロン症や、原因となる過剰な量のアルドステロンの低
下が有益であるような種々の症状の処置に有用である。 従って、これらは高アルドステロン症及び関連の高血圧
、水腫、或いはナトリウム滞留が、何らかの身体疾患で
あろうと、何らかの薬剤の投与から生ずるものであろう
と、その処置に有用である。水腫やナトリウム滞留の原
因となる要因に対してそれらが効果をもつ結果として、
指示化合物類は利尿剤としての処置法に有用であろう。 所望の効果を達成するには、本発明化合物類は処置の必
要な患者の組織又は腫瘍部位への直接の活性成分注射を
含めて、経口、非経口、例えば静脈内、腹膜内、筋肉内
、又は皮下に投与できる。患者という用語は、温血動物
、例えばヒト、霊長類、牛、犬、猫、馬、羊、ハツカネ
ズミ、ラット、及び豚のような哺乳類を意味するものと
して受け取られる。これらの化合物は製剤の形でも投与
でき、更に持続送出器具に取り入れることができる。化
合物投与量は広範囲に及んでおり、任意の有効量である
。 処置を受ける患者、処置される症状、及び投与方式に応
じて、化合物の有効投与量は１日当たり体重ｋｇ当たり
約０．０１−１５０　ｍｇの範囲、好ましくは１日当た
り体重ｋｇ当たり約０．１−５０　ｍｇの範囲であろう
。経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、
トローチ剤、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固
体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、活
性化合物と担体、例えば潤滑剤と乳糖、庶糖、及びコー
ンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラ
チン型のカプセルでありうる。別の態様では、本発明の
活性化合物をアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチ
ンのような結合剤、じゃがいも澱粉やアルギニン酸のよ
うな崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤と組み合わせた乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチのような慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化で
きる。非経口投与には、化合物類を薬学担体を加えた生
理学的に受け入れられる増量剤中の化合物の溶液又は懸
濁液の注射適量として投与でき、担体は表面活性剤その
他の薬学的に受け入れられる助剤を加えた、又は加えな
い油中水滴型の無菌液体でありうる。これらの製剤に使
用できる油類の例は石油、動植物、又は合成起源のもの
、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概して、
水、食塩水、デキストロース及び関連糖溶液、エタノー
ル、及びグリコール、例えばプロピレングリコール、又
はポリエチレングリコールが、特に注射液用に好ましい
液体担体である。 化合物類を活性成分の持続放出を可能とするような方法
で処方し、皮膚パッチ、デポー注射、又は移植製剤の形
で投与できる。活性成分をペレットや小円筒形に圧縮し
、デポー注射剤又は移植剤として皮下又は筋肉内に移植
できる。移植剤は生分解可能な重合体と合成シリコーン
類、例えばダウ・コーニング・コーポレーションで製造
されるシリコーンゴムのシラスチック（Ｒ）のような不
活性材料を利用できる。適当な薬学担体と処方技術に関
するそれ以上の情報は、「レミントン製薬科学」（マッ
ク出版社、ペンシルベニア州イーストン）のような標準
テキストに見い出される。アロマターゼ活性の阻害は、
合衆国特許第４，３２２，４１６号に記述され、ジョン
ストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ　１１５巻７７６頁（１９８４年）及びバークハ
ート（Ｂｕｒｋｈａｒｔ）ら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ　４５
巻３５７頁（１９８５年）に発表された手順と同様な実
験方法を用いて立証できる。この検定で、阻害剤を酵素
とともに事前培養してから、高基質水準の存在下に活性
の検定を行なう。酵素活性の時間関連の減少は、酵素へ
の阻害剤の不可逆的結合の指針でありうる。時間依存性
検定で、通常１ｎＭないし１０μＭの検定濃度を提供す
るような上記の検定緩衝液１００μｌ中の酵素阻害剤量
が、ＮＡＤＰＨ発生系６００μｌを含有する３５　ｍｌ
遠心分離管に添加される。事前培養は、アロマターゼ製
剤７００μｌ、通常は検定緩衝液ｍｌ当たりミクロゾー
ム蛋白５０−８００μｇの添加によって開始される。渦
流ミキサーを使用して、これらの製剤を混合し、２５℃
で０、５、１０、又は２０分培養する。次に、１β−３
Ｈアンドロステンジオンを含有するアンドロステンジオ
ン（〜６．８　μＭ）１００μｌを検定緩衝液に添加し
て、アンドロステンジオンのＫｍ（０．０４μＭ）の少
なくとも１０倍の基質検定濃度（０．５０μＭ）を提供
する。１０分間の渦混合後、酵素培養を　１０分続けて
から、クロロホルムの添加によって停止させる。水性フ
ラクションの放射能の量をシンチレーション手順によっ
て測定する。各々のビヒクル対照を随意に１００％に設
定し、各回の事前培養時に阻害剤の各濃度に対する酵素
活性を、その百分率として計算する。従って、相対的酵
素阻害率は百分率で表わされる（存在する阻害剤での酵
素活性％を１００％から差引いたもの）。酵素反応速度
論の分析では、時間依存性検定用にキッツ＝ウィルソン
・プロットを利用した。これらの分析は、最大酵素不活
性化速度の半分を生じさせるのに要する阻害剤濃度を表
わす不活性化の見かけのＫｉ推定値を提供している。酵
素不活性化の疑似一次速度定数（ｋｃａｔ）と無限阻害
剤濃度の不活性化ハーフタイム（τ５０）を測定した。 ｋｃａｔ／Ｋｉ比（不活性化）は、酵素不活性化効率の
増大及び酵素活性位置への阻害剤親和力の増大とともに
増大する指数を提供している。下に挙げた化合物類は以
下の結果を示した。

【化１９】 　　　　　　Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｋｉ（ｎＭ）　　　　　　　τ５０（分）　
　　　　　　ｋｃａｔ／ＫｉＨＯＣＨＣＨ２Ｂｒ　（Ｓ
）：（Ｒ）：：９：１　　　　　　　　　　１１３４　
　　　　　　　　　　　５．３３　　　　　　　　　　
１，９００ＨＯＣＨＣＨ２Ｂｒ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２６　　　　　　　　　
　　　４．８５　　　　　　　　　９２，１００　　純
粋な（Ｒ）ジアステレオマー Ｏ＝ＣＣＨ２Ｂｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１９０　　　　　　　　　　　３２．
７　　　　　　　　　　　１，８６ＯＨＯＣＨＣＨ２Ｃ
ｌ　（Ｒ）：（Ｓ）：：９：１　　　　　　　　　　　
　６３　　　　　　　　　　　　３．６０　　　　　　
　　　５０，７００ＨＯＣＨＣＨ２Ｉ　　（Ｒ）：（Ｓ
）：：９：１　　　　　　　　　　　　１１　　　　　
　　　　　　　２．２２　　　　　　　　４９０，００
０１１β／１９−ヒドロキシラーゼ阻害活性について検
定しようとする化合物類を、１０ｍＭの濃度でジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、検定緩衝液（１
０　ｍＭ　ＫＣｌ，１　ｍＭ　ＥＤＴＡ，　１００　ｍ
Ｍトリス、ｐＨ　８．０）で希釈すると、必要な濃度が
得られる。９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気を用いるダ
ブノフ振とう機で、３５　ｍｌガラス管を２５℃に保持
して、検定を行なう。検定管は、以下のものを含有して
いる。ＮＡＤＰＨ発生系（５ｍＭ　ＮＡＤＰ，　１５　
ｍＭ　グルコース−６−燐酸、及び５　Ｉ．Ｕ．／ｍｌ
　グルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ）１００μｌ
、ハムスター副腎ミトコンドリアタンパク３００μｌ、
試験化合物又は緩衝液（対照）５０μｌ、及びトリチウ
ム標識つき基質　５０μｌ（すなわち１μＭ　［３Ｈ］
ＤＯＣ）。化合物類をＮＡＤＰＨ−発生系で補充された
酵素製剤と一緒に、２５℃で０−６０分事前培養してか
ら、放射性標識つき基質を加えることによって、その阻
害について評価を行なう。検定材料を１−６０分の種々
の時間間隔で培養する。検定材料を酢酸エチル５　ｍｌ
の添加によって停止させる。放射性標識のないステロイ
ド類を加え、試料を酢酸エチル５　ｍｌで２回抽出し、
溶媒を窒素下に３０−４０℃で蒸発させる。残留物を１
０　ｍＭ　酢酸Ｎａ：アセトニトリル１：１　ｖ／ｖ（
ｐＨ　６．０）に再溶解し、高性能液体クロマトグラフ
ィ（ＨＰＬＣ）を使用し、Ｃ１８ラジアルパックカラム
（ウォータース、ミリポア・コーポレーション、マサチ
ューセッツ州ミルフォード）を２本並列（５μＭ粒子、
各０．８ｘ１０　ｃｍ）にして生成物を分離する。クロ
マトグラフィ緩衝液Ａは１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％１０
　ｍＭ酢酸Ｎａ（ｐＨ　６．０）であり、緩衝液Ｂは８
０％ＣＨ３ＣＮ／２０％１０　ｍＭ酢酸Ｎａ（ｐＨ　６
．０）である。残った標識つきＤＯＣ基質と初期ヒドロ
キシル化生成物であるコルチコステロン及び１９−ヒド
ロキシ−ＤＯＣを分離し、各ピークに含まれる放射能を
定量化する。ハムスター副腎コルチコステロンと１９−
ヒドロキシ−ＤＯＣが単一酵素の生成物であるため、１
９−ヒドロキシラーゼ活性は、代謝された放射性標識つ
きＤＯＣの量に基づいている。標識のないステロイド類
はインラインスペクトロメーターで、２４０　ｎｍでの
吸光度によって監視される。ＤＯＣ誘導体類に対する吸
光係数は、ＤＯＣのそれ（ε＝１７，２００　Ｍ−１ｃ
ｍ−１）と類似していることが仮定されている。ＤＯＣ
代謝物の放射能は、１ｍｌフローセルを備えたインライ
ン・シンチレーション・スペクトロメーターを用いて測
定される。時間依存的酵素阻害は、酵素をステロイド化
合物と一緒に２５℃で０−６０分事前培養してから、放
射性標識つきの基質を加えて５分間の検定を行なうこと
によって評価される。ＤＯＣの初期ヒドロキシル化につ
いての見かけのＫｍは、ラインウィーバー＝バークのダ
ブルシプロカルプロットによって推定できる。ＩＣ５０
は、酵素活性の直線−対数プロットと阻害剤濃度の対数
とからグラフで推定できる。アルドステロン生合成の阻
害剤としての本化合物類の活性は、アルドステロン合成
における酵素の阻害を測定する次の手順によって例証で
きる。スプラーグードーリー種の若い雄ラットを使用前
の約２週間、ナトリウム不足の餌料で保持する。これら
の動物から副腎被膜／糸球体ホモジネートをｐＨ　７．
４の検定用緩衝液［ＭｇＣｌ２　８．５　ｍＭ，　Ｃａ
Ｃｌ２　２．７　ｍＭ，　ＫＣｌ　３．１３　ｍＭ，　
ＮａＣｌ　７．５９１　ｍＭ，　ＴＲＩＳ　５０　ｍＭ
，及び０．１％トリエチルアミン］中で調製し（６　ｍ
ｇ／ｍｌ）、５００　ｘｇで１０分間の遠心分離にかけ
る。９５％Ｏ２／５％ＣＯ２と一緒にダブノフ振とう機
内で２５℃に保持された３５　ｍｌガラス管で検定を行
なう。管は以下の材料を含有する。ＮＡＤＰＨ発生系１
００μｌ、副腎被膜／糸球体細胞質ゾル３００μｌ、及
び試験化合物又は緩衝液（対照）５０μｌ。２０分の初
期培養期間後、トリチウムで標識をつけた基質５０μｌ
、すなわち１μＭ［３Ｈ］−ＤＯＣを添加して１０分間
の検定を開始する。 酢酸エチル５　ｍｌの添加によって反応を停止し、放射
性標識のないステロイド類も添加する。試料を酢酸エチ
ル５　ｍｌで２回抽出し、溶媒を窒素下に３０−４０℃
で蒸発させる。０．１％トリエチルアミンを加えたメタ
ノール：水（４０：６０）に残留物を再溶解し、高性能
液体クロマトグラフィを使用し、Ｃ１８逆相（５μＯＤ
Ｓ−ハイパーシル）カラム（４．６　ｘ　２５０　ｍｍ
，　シャノン）上で、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ勾配（溶媒Ａ１
０／９０：溶媒Ｂ９０／１０）を用いて、毎分１　ｍｌ
の流量で生成物を分離する。未変化の基質と得られる生
成物を２４６　ｎＭでのＵＶ吸収によって監視し、存在
するトリチウム化ステロイド化合物の量を放射能測定に
よって定量化する。

【課題を解決する手段】これらの化合物類の調製は、以
下の反応経路によって例示されている。

【化２０】 反応経路１ 既知のステロイドアルコールの３，３：１７，１７−ビ
ス［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−アンドロ
スト−５−エン−１９−オール（１）をＣＨ２Ｃｌ２中
のジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルと反応させ
る。生ずる混合物にＥｔ３Ｎを加える。この混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで処理し、層を分離する。 有機層をフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、所
望ステロイドのアルデヒド化合物（２）を生ずる。ステ
ロイドアルデヒド（２）をナトリウムジメシレート及び
ヨウ化トリメチルスルホニウムで処理する。この混合物
をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ混合物に加え、層を分離する。有機
層はステロイドのエポキシド（３）のジアステレオマー
混合物を生ずる。ステロイドエポキシド（３）のアセト
ン溶液にハロ酸（ＨＸ、式中ＸはＢｒ、Ｃｌ、又はＩ）
水溶液、次にＣＨ２Ｃｌ２を加える。有機層は、フラッ
シュ・クロマトグラフィ後、ハロ−アルコール（４）を
生ずる。対応する１，４−ジエン化合物、例えば１０−
（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−エストル−１
，４−ジエン−３，１７−ジオンをつくるには、ステロ
イドエポキシド（３）のアセトン水溶液にｐ−トルエン
スルホン酸のような酸の触媒量を添加する。生ずる混合
物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３の混合物に加える。有機
層をフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、ステロ
イドエポキシド４−エン−ジオンをジアステレオマー混
合物として生ずる。この生成物をジオキサン中で２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
と加熱しながら反応させると、対応するエポキシドの１
，４−ジエンジオンを生ずる。次に、この生成物をアセ
トン中で臭化水素酸と反応させると、１０−（２−ブロ
モ−１−ヒドロキシエチル）−エストル−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオンを生ずる。対応する４，６−ジエ
ン化合物、例えば１０−（２−ブロモ−１−ヒドロキシ
エチル）−エストル−４，６−ジエン−３，１７−ジオ
ンをつくるには、対応するエポキシドの４−エン−ジオ
ンをトルエン中のテトラ−クロロ−１，４−ベンゾキノ
ンと反応させると、対応するエポキシドの４，６−ジエ
ンジオンを生ずる。次に、この生成物をアセトン中の臭
化水素酸と反応させると、１０−（２−ブロモ−１−ヒ
ドロキシエチル）エストル−４，６−ジエン−３，１７
−ジオンを生ずる。１，４，６−トリエン化合物、例え
ば１０−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−エス
トル−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオンをつく
るには、対応するエポキシドの４，６−ジエンジオンを
ジオキサン中で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノンと反応させると、対応するエポキ
シドの１，４，６−トリエンジオンを生ずる。この生成
物をアセトン中で臭化水素酸と反応させると、１０−（
２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−エストル−１，
４，６−トリエン−３，１７−ジオンを生ずる。 ハロ−ケトン（５）は、下の反応経路２に従って、アル
コール（４）の酸化によってつくられる。

【化２１】 反応経路２ アセトン中のハロ−アルコール（４）の溶液に、ジョー
ンズ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ）を滴加する
。反応をイソプロパノールで停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２／
Ｈ２Ｏで希釈し、層を分離する。クロマトグラフィはハ
ロ−ケトン（５）を生ずる。１７−位置にヒドロキシア
セチル置換基をもった化合物類をつくるには、反応経路
３が利用される。

【化２２】 反応経路３ 特定的には本発明の２１−ヒドロキシプレグナン化合物
類は、適当な１７−ケトステロイドから調製できる。こ
うして、例えば３，３−エチレンジオキシ−１９−ヒド
ロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（６）を塩
化メチレン中の（２−クロロメトキシエチル）トリメチ
ルシラン及びジイソプロピルエチルアミンと反応させる
と、１９−アルコールが２−（トリメチルシリル）エト
キシメチル基で保護されている場合の対応化合物（７）
を生ずる。次に、この化合物をメチルメトキシアセテー
ト及びリチウムジイソプロピルアミドと反応させると、
指示されたエステル（すなわちそのメチレン基）が１７
−ケトンに加わって、１７−置換１７−ヒドロキシステ
ロイド（８）を生ずる。塩化チオニル及びピリジンを使
用する脱水は１７−エキソ環式二重結合を導入し、生ず
るα−メトキシエステル（９）をＤＩＢＡＬで対応する
２０−メトキシアルコール（１０）に還元し、次にこれ
を更に塩化メチレン中のクロロメチルメチルエーテル及
びジイソプロピルアミンで処理すると、ヒドロキシ基が
メトキシメチルエーテル（１１）として保護される。次
に、１９−アルコールを保護するシリル基をテトラヒド
ロフラン中でフッ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム
での処理によって選択的に除去すると、１９−ヒドロキ
シ化合物（１２）を生ずる。次に、１９−ヒドロキシ基
は、標準的なスエルン酸化を用いて、対応するアルデヒ
ド（１３）に酸化される。ジメチルスルホキシド中でア
ルデヒドをヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させる
と、対応するオキシラン（１４）を生ずる。オキシラン
をアセトン中でハロゲン化水素酸、例えば臭化水素酸と
反応させると、オキシラン環が開裂し、対応するハロヒ
ドリン、例えばブロモヒドリンを生ずる。オキシラン環
が開かれると同時に、使用の酸は分子上の他の位置の保
護基をも除く働きをする。すなわち、ステロイド中の１
７−置換基の一部であるエノールエーテルとメトキシメ
チルエーテルが除かれ、１７−ヒドロキシアセチル基が
生ずる。更に、３，３−エチレンジオキシ基が除かれ、
３−ケト−Δ４化合物（１５）が得られる。Ｒ２が−Ｏ
Ｈである場合の化合物類をつくるには、次の経路を利用
できる。

【化２３】 出発化合物の１９−アセトキシ−３，３，１７，１７−
ビス（エチレンジオキシ）アンドロスト−５−エン（１
６）を、ｔ−ブタノール及び塩化メチレン中の０．１５
％過塩素酸を用いて選択的に加水分解すると、１７−位
置のケタル基が除かれ、対応する１７−ケトン（１７）
を生ずる。次に、ケトン官能基を、エタノール中の水素
化ホウ素ナトリウムを使用して還元すると、対応する１
７β−ヒドロキシ化合物（１８）を生ずる。次に、１７
−ヒドロキシ化合物を、４−ジメチルアミノピリジン及
びトリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミドの
ような不活性溶媒中のｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イドと反応させると、対応する１７−（ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）化合物（１９）を生ずる。次に、メタ
ノールとテトラヒドロフラン中で化合物を水酸化リチウ
ム水溶液と反応させて、１９−アセトキシ基を除くと、
１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，３−
エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−１９−オー
ル（２０）を生ずる。次に１９−オールは、塩化メチレ
ン中のジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルに続い
てトリエチルアミンのような第三級アミンを使用して、
対応するアルデヒド（２１）に酸化される。 次にアルデヒドをジメチルスルホキシド中のヨウ化トリ
メチルスルホニウムと反応させると、対応するオキシラ
ン（２２）を生ずる。オキシランは、アセトン中の臭化
水素酸を用いて、対応する所望のブロモヒドリン（２３
）に転化される。オキシラン環を開裂するのに使用され
る条件は、３−位置のケタル保護基と１７−位置のシリ
ルエーテル基を除く役目をも果たし、１０−（２−ブロ
モ−１−ヒドロキシエチル）−１７β−ヒドロキシエス
トル−４−エン−３−オン（２３）を生ずる。１８−ハ
ロゲンヒドリン化合物類の調製は、次の反応経路によっ
て例示できる。

【化２４】 化合物１８−シアノプレグナ−５−エン−３，２０−ジ
オン−３−エチレンケタル（２４）［フリークセン（Ｆ
ｒｅｅｒｋｓｅｎ）ら、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．　９９巻１５３６頁（１９７７年）］を水素化ホ
ウ素ナトリウムと反応させると、２０−ケトンが還元さ
れて、２０−ヒドロキシ化合物類（２５）の２エピマー
混合物を生ずる。このアルコール混合物は、ジメチルホ
ルムアミド中でアルコールと（ｔ−ブチル）ジメチルシ
リルクロライド、４−ジメチルアミノピリジン、及びト
リエチルアミンとの反応によって、対応する（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシリルエーテル類（２６）の混合物に転化
される。生ずる１８−シアノシリルエーテルをテトラヒ
ドロフランとヘキサメチルホスホルアミド中でリチウム
ジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させ、続い
て酸化してから、トリメチル又はトリエチルホスファイ
トのようなトリアルキルホスファイトと反応させると、
対応する１３−カルボキサルデヒド、すなわち３，３−
エチレンジオキシ−２０−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）プレグナ−５−エン−１８−ア−ル（２７）を生
ずる。アルデヒドを次にヨウ化トリメチルスルホニウム
、テトラヒドロフラン中のナトリウムジメチルスルホキ
シド、及びジメチルスルホキシドと反応させると、対応
する１３−オキシラニル化合物（２８）を生ずる。次に
、シリルエーテルをフッ化テトラブチルアンモニウムで
処理して、シリル保護基を除くと遊離２０−ヒドロキシ
化合物（２９）を生じ、これをスエルン酸化にかけると
対応する２０−ケトン（３０）を生ずる。次に、オキシ
ランを臭化トリメチルシリルとの反応によって１８−ブ
ロモメチル−１８−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３
，２０−ジオンに転化し、続いて希酸と反応させるとブ
ロモヒドリン（３１）を生ずる。その代わりに、アセト
ン中でオキシラン（３０）を４８％臭化水素酸と反応さ
せると、ブロモヒドリンを生じ、同時に３−ケタル保護
基が除かれて、所望の生成物（３１）が直接に得られる
。 対応するクロロヒドリン又はヨードヒドリンは、オキシ
ランをそれぞれ塩酸又はヨウ化水素酸と反応させてつく
ることができる。　　上の合成は例示的であり、本発明
化合物類をつくり、又は内部転化するのに、その他多く
の慣用の反応を使用できる。これらの慣用的反応及び条
件は、例えばフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）ら、「ステロ
イド類」（レインホールド出版社、ニューヨーク州、１
９５９年）；ジェラッシ（Ｄｊｅｒａｓｓｉ）編、「ス
テロイド反応」（ホールデンデイ社、サンフランシスコ
、１９６３年）；カーク（Ｋｉｒｋ）ら、「ステロイド
反応機構」（エルゼフィア社、アムステルダム、１９６
８年）；カルサーズ（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ）、「幾つ
かの近代有機合成法」（ケンブリッジ大学出版社、ケン
ブリッジ、１９７１年）；及びハリソン（Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ）ら、「有機合成法概論」（ウィリー・インターサ
イエンス社、ニューヨーク州、１９７１年）に見い出さ
れる。

【実施例】以下の実施例は本発明を例示するために提示
されている。これらは、いかなる形でも本発明を制限す
る意図のものではない。 実施例１　　３，３：１７，１７−ビス［１，２−エタ
ンジイルビス（オキシ）−アンドロスト−５−エン−１
９−ア−ル（２）アルゴン雰囲気下に−５５℃に冷却さ
れたＣＨ２Ｃｌ２（１３　ｍｌ）中の塩化オキサリル（
０．４３　ｍｌ，　４．８８　ｍｍｏｌ）のかきまぜた
溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２　ｍｌ）で希釈されたＤＭＳ
Ｏ（０．６９　ｍｌ，　９．７５　ｍｍｏｌ）を徐々に
添加した。４分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５　ｍｌ）及びＤＳ
ＭＯ（０．５　ｍｌ）中の３，３：１７，１７−ビス［
１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−アンドロスト
−５−エン−１９−オール（１）（１．２７　ｇ，　３
．２５　ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。生ずる懸濁液を−
５５℃で３５分かきまぜ、Ｅｔ３Ｎ（２．７２ｍｌ，　
１９．５０　ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に５分かき
まぜてから室温に暖めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０
　ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５０　ｍｌ）中に注いだ。層を分離
し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２０　ｍｌ）で抽出した
。一緒にした有機層を　０．５Ｎ　ＨＣｌ（１５　ｍｌ
）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５　ｍｌ）、次に塩水（２５
　ｍｌ）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮すると淡
褐色固体を生じ、これをＣＨ２Ｃｌ２（２　ｍｌ）に溶
解し、カラムに充填した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３５
：６５）を溶離剤として使用するフラッシュ・クロマト
グラフィにかけると、所望アルデヒドの３，３：１７，
１７−ビス［１，２−エタンジイルビス（オキシ）−ア
ンドロスト−５−エン−１９−ア−ル（２）（１．０７
　ｇ，　収率８５％）を白色固体として生じた。（融点
＝１６８−１７０℃）分析（Ｃ２３Ｈ３２Ｏ５）：計算
値：　　Ｃ，　７１．１１；　Ｈ，　８．３０．　　測
定値：　　Ｃ，　７１．２１；　Ｈ，８．４０．１Ｈ−
ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ３）：　δ９．６９（ｓ，　１Ｈ
，　ＣＨＯ），　５．８１−５．８７（ｍ，　１Ｈ，　
ビニルＨ），３．７８−４．０２（ｍ，　８Ｈ，　２ｘ
　ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），　０．７９（ｍ，　３Ｈ，　１
８−ＣＨ３）．ＭＳ：　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　（相対強度
）：　３８８（Ｍ＋，　２），　３６０（４），　３５
９（３），　２９８（１８），　２９７（２２），２５
３（８），　２３５（７），　９９（１００）．（ＣＩ
／ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）：　３８９（ＭＨ＋
，　１００），　３６１（１３），　３２７（２０），
　２９９（９），　９９（１１）．実施例２　　１０β
−［（Ｒ）−オキシラニル］及び１０β−［（Ｓ）−オ
キシラニル］化合物類（３）ナトリウムジメシレート（
２７　ｍｌ，　１．５２Ｍ，　４１．１１　ｍｍｏｌ）
のかきまぜた溶液を、アルゴン雰囲気下に室温でＴＨＦ
（８０　ｍｌ）で希釈してから、氷塩浴中で冷却した。 ＤＭＳＯ（３２　ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホニ
ウム（８．３９　ｇ，　４１．１１　ｍｍｏｌ）の溶液
を徐々に添加した。１０分後、ＴＨＦ（３５　ｍｌ）中
の実施例１化合物（３．５５　ｇ，　９．１４ｍｍｏｌ
）の溶液を更に加えた。氷塩浴中で１時間冷却後、冷却
浴を除き、混合物を室温に暖めた。室温で７５分後、混
合物をＥｔ２Ｏ（８５０　ｍｌ／Ｈ２０（３５０　ｍｌ
）中に注いだ。層を分離し、水層を更にＥｔ２Ｏ（１０
０　ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２０（２
　ｘ　３００　ｍｌ）に続いて塩水（１５０　ｍｌ）で
洗った。乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮すると油状フォーム
を生じた。Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化すると、１０
β−［（Ｒ）−オキシラニル］及び１０β−［（Ｓ）−
オキシラニル］化合物（１．１２　ｇ，　ジアステレオ
マー混合物；比１９Ｒ：１９Ｓ：：９：１）を生じた。 濾液をフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（３：７）で溶離すると、追加の化合物（
３）（１．６２　ｇ，　ジアステレオマー混合物；比１
９Ｒ：１９Ｓ：：９：１）を生じた。 分析（Ｃ２３Ｈ３４Ｏ５）：計算値：　Ｃ，　７１．６
１；Ｈ，　８．７１．　測定値：　Ｃ，　７１．６７；
　Ｈ，　８．７１．１Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ３）δ
５．５６−５．６１及び５．４９−５．５６（ｐｒ　ｍ
，　１Ｈ，　ビニルＨ），　３．８０−４．００（ｍ，
　８Ｈ，　２　ｘ　ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），　３．０４及
び２．９５（ｄ及びｔ，　１Ｈ，　ＯＣＨ），　２．５
２−２．７８（ｍ，　３Ｈ），　０．９４及び０．８６
（ｐｒ　ｓ，　３Ｈ，　１８−ＣＨ３）．ＭＳ：　（Ｅ
Ｉ）　ｍ／ｚ　（相対強度）：　４０２（Ｍ＋，　２７
），　３５８（３），　９９（１００）． （ＣＩ／ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）：　４０３（
ＭＨ＋，　１００），　４０２（Ｍ＋，　２０），　４
０１（２７），　３８５（３２），３７３（４５），　
３４１（５７），　３２３（１８），　３１１（２０）
，　９９（３０）． 実施例３　　１０−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチ
ル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（４）ア
セトン３　ｍｌ中の実施例２の化合物（１６５　ｍｇ，
　０．４１　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、４８％臭
化水素酸水溶液０．５　ｍｌを添加した。３０分後、反
応を水で２５　ｍｌに希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３５　ｍ
ｌ）／Ｈ２Ｏ（２５　ｍｌ）中に注いだ。層を分離し、
水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（１５　ｍｌ）で抽出した。 一緒にした有機層を水（３５　ｍｌ）に続いて塩水（２
０　ｍｌ）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮すると
、粗製ブロモヒドリンの１０−（２−ブロモ−１−ヒド
ロキシエチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオ
ン（４）を油状で白色のワックス状固体として生じた。 この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１　ｍｌ）に溶解し、フラ
ッシュ・クロマトグラフィ用の２　ｘ　１２　ｃｍシリ
カゲルカラムへ充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０／
６０）で溶離し、１５　ｍｌフラクションを集めた。フ
ラクション８−１４を一緒にし、白色ワックス状固体（
１３１　ｍｇ）まで濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
を取ると、約６：１の比で両ジアステレオマーの混合物
としてブロモヒドリンを明らかにした。フラクション８
−１４の生ずる固体を数ｍｌのＥｔ２Ｏですり砕き、フ
ラスコ側面からかき取って、濾過すると生成物（１０３
　ｍｇ）を生じた。 １Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ３）δ５．９７及び５．９
３（ｐｒ　ｓ，　１Ｈ，　ビニルＨ），　４．３８及び
４．０８−４．１６（ｄｔ及びｍ，　１Ｈ，　ＣＨＯ）
，　３．８１及び３．５０及び３．４４及び３．４１（
四つのｄｄ，　２Ｈ，　ＣＨ２Ｂｒ），　２．５９及び
２．５７（ｐｒ　ｄ，　１Ｈ，　ＯＨ），　０．９７及
び０．９６（ｐｒ　Ｓ，　３Ｈ，　１８−ＣＨ３），　
比１９Ｒ：１９Ｓ：：９：１． 実施例４　　１０−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（４）ア
セトン５　ｍｌ中の実施例２の化合物（０．２５　ｇ，
　０．６２　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に３７％塩酸
水溶液１　ｍｌを添加した。３０分後、反応物を水で２
５　ｍｌに希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０　ｍｌ）／Ｈ２
０（４０　ｍｌ）を含有する分離ろうとに移した。層を
分離し、水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（１５　ｍｌ）で抽
出した。一緒にした有機層を水（４０　ｍｌ）に続いて
塩水（２０ｍｌ）で洗った。乾燥し濃縮すると、粗製ク
ロロヒドリンの１０−（２−クロロ−１−ヒドロキシエ
チル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（４）
をワックス状の白色固体（０．２０ｇ）として生じた。 この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１　ｍｌ）に溶解し、フラ
ッシュ・クロマトグラフィ用の２　ｘ　１２　ｃｍシリ
カゲルカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：
５０）で溶離し、１５　ｍｌフラクションを集めた。フ
ラクション５−７を一緒にし、ワックス状の白色固体（
１６３　ｍｇ）に濃縮した。この生成物にＥｔ２Ｏ／ヘ
キサン（２：１）５　ｍｌを加え、フラスコ側面をかき
落とし、生ずる白色固体を濾過し、高真空下に還流アセ
トンで乾燥した。加熱中に白色固体から淡褐色固体へわ
ずかな変色があり、加熱を止めた。次に試料を更に２時
間、加熱せずに高真空下に乾燥した。 分析（Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＯ３）：計算値：　　Ｃ，　６
８．４６；　Ｈ，　７．７６．　　測定値：　　Ｃ，　
６８．２７；Ｈ，　７．９４．１Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤ
Ｃｌ３）δ５．９７及び５．９２（ｐｒ　ｓ，　１Ｈ，
ビニルＨ），　４．３３及び４．０９（ｐｒ　ｄｔ，　
１Ｈ，　ＣＨＯ），　３．９０及び３．４７−３．６１
（ｄｄ及びｍ，　２Ｈ，　ＣＨ２Ｃｌ２），　２．６４
及び２．６２（ｐｒｄ，　１Ｈ，ＯＨ），　０．９７及
び０．９６（ｐｒ　ｓ，　３Ｈ，　１８−ＣＨ３）．　
比１９Ｒ：１９Ｓ：：９：１．ＭＳ：　（ＣＩ／ＣＨ４
）　ｍ／ｚ（相対強度）：　３５３（２０），　３５２
（１７），　３５１（１００），　３１５（２１），　
２７３（５４）．ＩＲ：（ＫＢｒ）　３４５６，　２９
５６，　２９３２，　２８８２，　２８５４，　１７３
８，　１６６４，　１６１６，　７４６，　６９２　ｃ
ｍ−１．実施例５　　１０−（２−ヨード−１−ヒドロ
キシエチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン
（４）アセトン５　ｍｌ中の実施例２の化合物（０．２
５　ｇ，　０．６２　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に５
０％塩酸水溶液１　ｍｌを添加した。２０分後、反応を
水で２５　ｍｌに希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３５　ｍｌ）
／Ｈ２０（６０　ｍｌ）を含有する分離ろうとに移した
。層を分離し、水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２　ｘ　１
０　ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を１０％Ｎａ
２ＳＯ３（２５ｍｌ）に続いて塩水（２０　ｍｌ）で洗
った。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると粗製ヨードヒ
ドリンの１０−（２−ヨード−１−ヒドロキシエチル）
−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（４）をオレ
ンジ色の油として生じた。この生成物にＥｔ２Ｏを加え
、混合物を濃縮すると黄色の固体（０．２６　ｇ）を生
じた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１　ｍｌ）に溶解し
、フラッシュ・クロマトグラフィ用の２．５　ｘ　１２
　ｃｍシリカゲルカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（５０：５０）で溶離し、１５〜２０　ｍｌフラクシ
ョンを集めた。フラクション６−１０を一緒にし、濃縮
すると白色固体（２２０　ｍｇ）を生じた。この生成物
にＥｔ２Ｏ／ヘキサン（２：１）４．５　ｍｌを加え、
フラスコ側面をかき落とし、生ずる白色固体を濾過し（
１７１ｍｇ）、高真空下に４時間乾燥した（１６６　ｍ
ｇ）。 分析（Ｃ２０Ｈ２７ＩＯ３）：計算値：　Ｃ，　５４．
３１；　Ｈ，　６．１５；　測定値：Ｃ，　５４．４１
；　Ｈ，　６．２５．１Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ３）
δ５．９７及び５．９３（ｐｒ　ｓ，　１Ｈ，　ビニル
Ｈ），　４．４０及び４．１３（ｐｒ　ｄｄｄ，１Ｈ，
　ＣＨＯ），　３．６６及び３．２０−３．４０（ｄｄ
及びｍ，　２Ｈ，　ＣＨ２Ｉ），　０．９７及び０．９
６（ｐｒ　ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ３）．　比１９Ｒ：１
９Ｓ：：９：１． ＭＳ：　（ＣＩ／ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）：　
４４３（３２），　３１７（２０），　３１５（３０）
，　２７３（１００）． ＩＲ：　（ＫＢｒ）：　３４５２，　２９３８，　２８
８０，　２８５２，　１７３６，　１６６２，　１６１
６，　６６８，　６３８　ｃｍ−１． 実施例６　　１０−（２−ブロモアセチル−エストル−
４−エン−３，１７−ジオン（５） アセトン６　ｍｌ中の実施例３の化合物（４５　ｍｇ，
　０．１１　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、上澄み液
に赤茶色が数分持続するまで、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ
３／Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ）を滴加した。過剰なジョーン
ズ試薬をイソプロピルアルコールの添加によって停止さ
せ、反応をＣＨ２Ｃｌ２（３５　ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５０
　ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のＣＨ２
Ｃｌ２（１５　ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を
水（２０　ｍｌ）に続いて塩水（１５　ｍｌ）で洗った
。乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮すると、粗製１０−（２−
ブロモエチル）−エストル−４−エン−３，１７，１９
−トリオン（５）を薄黄色の油として生じた。この生成
物をＣＨ２Ｃｌ２（１　ｍｌ）に溶解し、フラッシュ・
クロマトグラフィ用の２　ｘ　８　ｃｍシリカゲルカラ
ムに充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶
離し、１５　ｍｌフラクションを集めた。フラクション
５−８を一緒にし、濃縮すると白色フォーム（３６　ｍ
ｇ）として（５）を生じた。

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
   Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏ、 Ｒ１＝　Ｈ、　Ｃ１−４アルキル、　＝Ｏ、　又は−Ｏ
   Ｈ、Ｒ２＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アル
   カノイル）、Ｚ　＝　＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又は−
   Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）、及び Ｙ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイ
   ル）であり、Ｙ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ− （Ｃ１−４アルカノイル）の時には、Ｚは−ＯＨを包含
   せず、またＲ１は＝Ｏ又は−ＯＨを包含しない。］の化
   合物。
2. 【請求項２】　　式 【化２】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
   Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ、 Ｒ１＝　Ｈ、　Ｃ１−４アルキル、　＝Ｏ、　又は−Ｏ
   Ｈ、Ｒ２＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アル
   カノイル）、及びＺ　＝　＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
   は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）である］をもった、
   請求項１による化合物。
3. 【請求項３】　　式 【化３】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
   Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ、 Ｒ１＝　Ｈ又は　Ｃ１−４アルキル、 Ｒ２＝　＝Ｏ又は−ＯＨ、及び Ｚ　＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノ
   イル）である］をもった、請求項２による化合物。
4. 【請求項４】　　式 【化４】 ［式中Ｘ　＝　Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ、 Ｒ２＝　＝Ｏ又は−ＯＨ、及び Ｚ　＝　＝Ｏ である］をもった、請求項３による化合物。
5. 【請求項５】　　１０−（２−ブロモ−１−ヒドロキシ
   エチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオンであ
   る、請求項４による化合物。
6. 【請求項６】　　１０−（２−クロロ−１−ヒドロキシ
   エチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオンであ
   る、請求項４による化合物。
7. 【請求項７】　　１０−（２−ヨード−１−ヒドロキシ
   エチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオンであ
   る、請求項４による化合物。
8. 【請求項８】　　１０−（２−ブロモアセチル）−エス
   トル−４−エン−３，１７−ジオンである、請求項１に
   よる化合物。
9. 【請求項９】　　式 【化５】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
   Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏ、 Ｒ１＝　Ｈ、　Ｃ１−４アルキル、　＝Ｏ、　又は−Ｏ
   Ｈ、Ｚ　＝　＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ
   １−４アルカノイル）、及び Ｙ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイ
   ル）であり、Ｙ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４ア
   ルカノイル）の時には、Ｚは−ＯＨを包含せず、またＲ
   １は＝Ｏ又は−ＯＨを包含しない。］をもった、請求項
   １による化合物。
10. 【請求項１０】　　式 【化６】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
    Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ、 Ｒ１＝　Ｈ又は　Ｃ１−４アルキル、 Ｚ　＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノ
    イル）、及びＹ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−
    ４アルカノイル）であり、Ｙ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−
    （Ｃ１−４アルカノイル）の時には、Ｚは−ＯＨを包含
    しない］をもった、請求項９による化合物。
11. 【請求項１１】　　式 【化７】 ［式中Ｘ　＝　Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ、 Ｚ　＝　＝Ｏ、及び Ｙ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイ
    ル）である］をもった、請求項１０の化合物。
12. 【請求項１２】　　式 【化８】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
    Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏ、 Ｒ１＝　Ｈ、　Ｃ１−４アルキル、　＝Ｏ、　又は−Ｏ
    Ｈ、Ｚ　＝　＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ
    １−４アルカノイル）、及び Ｙ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイ
    ル）であり、Ｙ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４ア
    ルカノイル）の時には、Ｚは−ＯＨを包含せず、またＲ
    １は＝Ｏ又は−ＯＨを包含しない。］をもった、請求項
    １の化合物。
13. 【請求項１３】　　式 【化９】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
    Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ、 Ｒ１＝　Ｈ又は　Ｃ１−４アルキル、 Ｚ　＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノ
    イル）、及びＹ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−
    ４アルカノイル）であり、Ｙ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−
    （Ｃ１−４アルカノイル）の時には、Ｚは−ＯＨを包含
    しない。］をもった、請求項１２による化合物。
14. 【請求項１４】　　式 【化１０】 ［式中Ｘ　＝　Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ、 Ｚ　＝　＝Ｏ、及び Ｙ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイ
    ル）である］をもった、請求項１３の化合物。
15. 【請求項１５】　　請求項１の化合物のアロマターゼ阻
    害有効量をアロマターゼ酵素と接触させることを含めて
    なる、アロマターゼ活性を阻害する方法。
16. 【請求項１６】　　請求項１の化合物のアロマターゼ阻
    害有効量を含む高エストロジェン血症の処置剤。
17. 【請求項１７】　　請求項１の化合物のアロマターゼ阻
    害有効量を含む、エストロジェンで誘発又は刺激された
    疾患の処置剤。
18. 【請求項１８】　　アロマターゼ阻害剤が抗受精効果を
    生じさせる、請求項１６による処置剤。
19. 【請求項１９】　　請求項１の化合物の１９−ヒドロキ
    シラーゼ阻害有効量を含む、高血圧又は水腫症状の処置
    剤。
20. 【請求項２０】　　請求項１の化合物の治療有効量を含
    む、高アルドステロン症の処置剤。
21. 【請求項２１】　　請求項１の化合物の有効量を含む利
    尿効果を生じる薬剤。
22. 【請求項２２】　　式 【化１１】 の化合物を、アセトン中でハロゲン化水素酸と、すなわ
    ち臭化水素酸、塩酸、又はヨウ化水素酸と反応させて、
    式１化合物をつくることを含めてなる、請求項１の化合
    物の製法。
23. 【請求項２３】　　式 【化１２】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
    Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏ、 Ｒ１＝　Ｈ、　Ｃ１−４アルキル、　＝Ｏ、　又は−Ｏ
    Ｈ、Ｒ２＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アル
    カノイル）、Ｚ　＝　＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又は−
    Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）、及び Ｙ　＝　Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイ
    ル）であり、Ｙ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４ア
    ルカノイル）の時には、Ｚは−ＯＨを包含せず、またＲ
    １は＝Ｏ又は−ＯＨを包含しない。］の化合物の製法に
    於いて、Ｘ−ＣＨ２−Ｒ−が【化１３】 であり、任意の＝Ｏ又は−ＯＨ基が任意付加的に保護さ
    れていてもよい対応化合物を、不活性溶媒中で式ＨＸの
    酸と反応させるが、続いて任意付加的に酸化させる場合
    もあり得、ＲがＣ＝Ｏの場合の化合物を生じさせること
    からなる化合物の製法。
24. 【請求項２４】　　式 【化１４】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
    Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ Ｒ　＝　ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏ、 Ｒ１＝　Ｈ、　Ｃ１−４アルキル、　＝Ｏ、　又は−Ｏ
    Ｈ、Ｒ２＝　＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アル
    カノイル）、及びＺ　＝　＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
    は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）、である］の化合物
    の製法に於いて、Ｘ−ＣＨ２−Ｒ−が、式【化１５】 であり、任意の＝Ｏ又は−ＯＨ基が任意付加的に保護さ
    れていてもよい対応化合物を、不活性溶媒中で式ＨＸの
    酸と反応させるが、続いて任意付加的に酸化させる場合
    もあり得、ＲがＣ＝Ｏの場合の化合物を生じさせること
    を含めてなる、請求項１に記載の製法。
25. 【請求項２５】　　式 【化１６】 ［式中−−−−は一重又は二重結合を表わし、Ｘ　＝　
    Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ］の化合物の製法に於いて、カルボ
    ニル基が任意付加的に保護されていてもよい式【化１７
    】 のエポキシドを不活性溶媒中で式ＨＸの酸と反応させる
    ことを含めてなる、請求項１による製法。
26. 【請求項２６】　　３，３，１７，１７−ビス（エチレ
    ンジオキシ）−１０β−オキシラニルエストル−５−エ
    ンを不活性溶媒中で塩酸と反応させることを含めてなる
    、１０−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）エスト
    ル−４−エン−３，１７−ジオンの、請求項１による製
    法。
27. 【請求項２７】　　３，３，１７，１７−ビス（エチレ
    ンジオキシ）−１０β−オキシラニルエストル−５−エ
    ンを不活性溶媒中で臭化水素酸と反応させることを含め
    てなる、１０−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）
    エストル−４−エン−３，１７−ジオンの、請求項１に
    よる製法。
28. 【請求項２８】　　３，３，１７，１７−ビス（エチレ
    ンジオキシ）−１０β−オキシラニルエストル−５−エ
    ンを不活性溶媒中でヨウ化水素酸と反応させることを含
    めてなる、１０−（２−ヨード−１−ヒドロキシエチル
    ）エストル−４−エン−３，１７−ジオンの、請求項１
    による製法。