HUT57232A - Process for producing halogen ethyl-substituted steroid enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing halogen ethyl-substituted steroid enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57232A HUT57232A HU911038A HU103891A HUT57232A HU T57232 A HUT57232 A HU T57232A HU 911038 A HU911038 A HU 911038A HU 103891 A HU103891 A HU 103891A HU T57232 A HUT57232 A HU T57232A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxo
- hydrogen
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Paper (AREA)
Description
Az ösztrogén hormonok, az ösztron és az ösztradiol, amelyek számos fiziológiai folyamatban szerepet játszanak, koleszterolból képződnek a szervezetben számos enzim-katalizált lépés során. Az aromatáz enzim az, amely végső sebesség-meghatározó lépésben szerepet játszó enzim, amely lépés során az androgén hormonok, a tesztoszteron és az androszténdion irreverzibilis konverziója történik ösztrogén hormonokká, ösztradiollá és ösztronná. Ennélfogva az olyan vegyületek, amelyek aromatáz inhibiáló hatással rendelkeznek, szabályozhatják vagy megakadályozhatják az androgén hormonok ösztrogén hormonokká történő átalakulását, és igy terápiás felhasználásuk lehet olyan betegségek esetében, amelyek ösztrogén vegyületek jelenlétében alakulnak ki.
Ismert, hogy a 19-nor-deoxi-kortikoszteron (19-norDOC) mineralkortikoid hipertóniát idéz elő. A 19-norszteroidok, mint például a 19-norDOC, bioszintézise során a kezdeti lépés a mellékvese hidroxilezése a megfelelő szteroidnak, mint például a deoxi-kortikoszteronnak (DOC). Amennyiben inhibiáljuk a 19-norDOC bioszintetikus képződését azzal, hogy a DOC 19-hidroxilezését inhibiáljuk, lecsökkenthetjük az állatokban a 19-norDOC koncentrációt, és igy csökkenthetjük az ezzel a vegyülettel kapcsolatos hipertónia-hatásokat.
• · ·· ·· ·· ··· · ·· · · · • · · ··· ···· · ····· · ·· · • ·· · ·· · · · ·
Az aldoszi^eron egy szteroid hormon, amely a mellékvese zóna glomerulosa sejtjeiben képződik. A vegyület elsődleges biológiai funkciója a só-viszszatartás szabályozása. Részletesebben, az aldoszteron alapvető szerepet játszik abban, hogy szabályozza a nátrium ionok reabszorpcióját a vese szürletekből. Ennélfogva az aldoszteron szintéziséért felelős enzim hiánya jellemző olyan betegek esetében, amelyek sóvesztési szindrómát mutatnak. Ugyanakkor, az aldoszteron-koncentráoió jelenléte elsődlegesen az aldoszteron túlzott szintéziséből ered, amelyet általában adrenokortikoid tumor vagy bizonyos gyógyszerek adagolása okozhat. A túlzott aldoszteron-koncentráció például okozhat magas vérnyomást, csökkent vér kálciumszintet, alkalosist, izomgyengeséget, bő vizeletürítést és fokozott szomjúságot. Ennélfogva a túlzott aldoszteron-koncentráció kezelése és az ezzel kapcsolatos tünetek és betegségek megszüntetése lehetséges az aldoszteron enzim katalizált szintézisének blokkolásával.
A találmány tárgya eljárás uj halo-etil-szubsztituált szteroid enzim inhibitorok, ezek előállításának közbenső termékei előállítására.
• · · ·
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a (32) általános képletii vagy a (33) általános képletü, vagy a (34) általános képletii anyagok, ahol az általános képletekben
- - - jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódat om,
R jelentése CHOH csoport vagy karbonilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, oxocsoport vagy hidroxilcsoport,
Rg jelentése oxocsoport, hidroxilcsoport vagy
1-4 szénatomszámu alkanoiloxicsoport,
Z jelentése oxocsoport metilidéncsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanoiloxicsoport, és
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
1-4 szénatomszámu alkanoiloxicsoport, és amennyiben Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanoiloxicsoport,
Z jelentése nem lehet hidroxilcsoport, és
Rj^ jelentése nem lehet oxocsoport vagy hidroxilcsoport.
• · · · · · ··· ··· · · • · · · • · · · · ·
- 5 «
A leírásban 1-4 szénatomszámu alkilcsoportok lehetnek metil-, etil-, propil-, izobutil-, butilés izobutilcsoport. 1-4 szénatomszámu alkanoilcsoportok lehetnek például formil-, acetil-, propionil- és butirilcsoport. Amennyiben R jelentése CHOH képletű csoport, két optikai izomer lehetséges. A jelen találmány tárgykörébe beletartoznak az egyes tiszta izomerek, vagy a két izomer bármely arányú keveréke. Aromatáz aktivitás szempontjából az (R)-izomer halohidrin-csoport a C10 szénatomon előnyös.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek inhibiálják az aromatáz enzimet a 19-hidroxiláz enzimet, valamint az aldoszteron bioszintézist. Mint aromatáz inhibitorok, alkalmasak a fokozott vér-oestrogen-szint kezelésére. A vegyületek alkalmasak, hogy az ösztronok abnormálisán magas szintjét szabályozzák olyan esetekben, amikor az ösztronszint viszonylag stabilan magas, vagy olyan esetekben, amikor a beteg klinikai állapota miatt a testfunkciók következményében akut magas ösztronszint lép fel. Nő és férfi betegek egyaránt kezelhetők; azonban természetesen a magasnak tekintett ösztronszint hímekben sokkal alacsonyabb, mint az a szint, amelyet nőnemű betegekben magasnak Ítélünk. A találmány szerinti vegyületek • · • · ♦ · —
továbbá alkalmasak megtermékenyítés-ellenes szerként való alkalmazásra, megakadályozzák az ovulációt vagy a nőstények megtermékenyülését, vagy csökkentik a párosodási készséget hímekben, amennyiben ehhez a viselkedéshez agyaromatizáció szükséges. A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmasak gynocomastia kezelésére him meddőség kezelésre, amelyek magas ösztrogén-szintből erednek, és fokozott vér-ösztronszint kezelésére, amely szívizom-infarktust követően léphet fel. A vegyületek továbbá lehetségesen alkalmazhatók mellrák és más, ösztrogén-indukált vagy ösztrogén-stimulált betegségek, mint például jóindulatú prosztata-tultengés és méhnyálkahártya-tulfejlődés kezelésére.
A deoxi-kortikoszteron 19-hidroxiláz révén történő bio-átalakulása 19-nordeoxi-kortikoszteronná elősegíti ennek mellékvesekéreg-aktivitását. A minerálkortikoid-tultengés hipokalemia, metabolitikus alkalózis, polidipszia, bő vizelés és magas vérnyomás szindrómákat okoz. Megnővekedett 19-nordeoxi-kortikoszteron-kiválasztást tapasztaltak magas vérnyomásu betegeknél, beleértve azokat, amelyek elsődleges aldoszteronismban, Cushing szindrómában, 17a-hidroxiláz-hiányban, valamint született magas vérnyomásban szenvednek. Mivel a találmány szerinti vegyületek ··· · ·· · » · • · ♦ ··· ···· · ····· · ·· · ·· · · ♦· ·· «·
19-hidroxiláz inhibitor hatással rendelkeznek, alkalmazhatók lehetnek magas vérnyomás-ellenes szerként, valamint a nátrium-visszatartással és kálium-vesztéssel kapcsolt ödéma kezelésében.
Mivel aldoszteron inhibitorok, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak hiperaldoszteronizra kezelésére, valamint különféle betegségek kezelésére, amelyekben a felesleg aldoszteron-mennyiség csökkentése a betegséggel kapcsolatban előnyös lehet. így alkalmasak hiperaldoszteronizm kezelésére, és bármely magas vérnyomás, ödéma és nátrium-visszatartás kezelésére, amely lehet valami testfunkció rendellenes működéséből következő, vagy következhet valamely hatóanyag adagolásából. Mivel a találmány szerinti vegyületek hatást fejtenek ki az ödéma vagy nátrium-visszatartás betegséget okozó faktorokra, ezek a vegyületek alkalmasak lehetnek vizelethajtóként kezelésben! felhasználásra.
A találmány szerinti vegyületek a kívánt hatás kifejtése céljából orálisan, parenterálisan, például intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában adagolható, beleértve az..injekciót, amelynek során a hatóanyagot közvetlenül szövetbe vagy tumorhelyre adagoljuk a kezelést igénylő betegben. A beteg elnevezés alatt ·· ·
- 8 melegvérű állatokat, például emlősöket, mint például embert, főemlősöket, szarvasmarhát, kutyát, macskát, lovat, birkát, egeret, patkányt és sertést értünk. A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók gyógyszerészeti formált alak formájában, továbbá fenntartott kibocsátású formába is foglalhatók. Az adagolt hatóanyag mennyisége széles határon belül változhat, és lehet bármely hatásos mennyiség. A kezelendő betegtől, a kezelendő betegségtől és az adagolás módjától függően a találmány szerinti hatóanyag hatásos mennyisége körülbelül 0,01 - 150 mg/kg testsuly/nap, előnyösen körülbelül 0,1 - 50 mg/kg testsuly/nap érték közötti lehet.
Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket formálhatjuk szilárd vagy folyékony formált alakká, mint például kapszula, pirula, tabletta, pasztilla, por, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formába. A szilárd egységdózis forma lehet például kapszula, amely szokásos zselatin-tipusu kapszula, és aktiv hatóanyagot, valamint hordozóanyagot, például kenőanyagot és inért töltőanyagot, mint például laktózt, szaccharózt és kukorica-keményitőt tartalmazhat. Más foganatosítási mód szerint a találmány szerinti aktiv hatóanyagot szokásos tabletta alapanyaggal, mint például laktózzal, szaccharózzal és kukorica-keményítővel, kötőanyagokkal, mint például akáciával,
kukorica-keményítővel vagy zselatinnal, dezintegrálószerekkel, mint például burgonyakeményitővel vagy alginsavakkal, és kenőanyagokkal, mint például sztearinsawal vagy magnézium-sztearáttal elegyítve tabletta formává alakíthatjuk.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek oldat vagy szuszpenzió injektálható dózis formában adagolhatok, amelyekben a vegyületet fiziológiailag elfogadható higitóanyaggal elegyítjük, amely lehet steril folyadék, mint például viz olajban elegy, felületaktív anyag adagolásával vagy anélkül, amely más, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat is tartalmazhat. A formált ala- . kokban alkalmazható olajok például a petróleum, az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olaj, mint például mogyoróolaj, szójaolaj és ásványi olaj. Általában a viz, a fiziológiás só-oldat, a vizes dextróz és hasonló cukor-oldatok, az etanol és a glikolok, mint például propilén-glikol vagy polipén, etilén-glikol előnyön alkalmazható hordozóanyagok, különösen injektálható oldatok esetében.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok bőrtapasz beültetett injekció vagy beültetett preparátum formában, amelyeket úgy készíthetünk, hogy ezek ··· « ·· ·· · • ·· ·*· ···· · ····· · ·· · lehetővé tegyék az aktív hatóanyag hosszú időn át fenntartott kibocsátását. Az aktív hatóanyagok labdaccsá vagy kis hengerré préselhetjük, és szubkután vagy íntramuszkuláris módon beültethetjük, mint beültetett injekciót vagy beültetett preprátumot, A beültetett preparátumokban inért anyagokat alkalmazhatunk, mint például biológiailag lebontható polimereket és szintetikus szilikonokat, például a Dow Corning Corporation. által készített szílikongumit a Silactic készítménye. További gyógyszerészeti hordozóanyagokra és formálási technológiákra vonatkozó részletes adatokat találhatunk szokásos közleményekben, mint például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania közleményében.
A vegyületek aromatáz aktivitás inhibiálásában kifejtett hatását a 4 322 Zj. 16 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban és a Johnston és munkatársai Endoorinology 115: 776, 1984, valamint Burkhart és munkatársai Steroíds 45: 357, 19θ5 közleményekben, lairt laboratóriumi eljárásokkal mutathatjuk ki,
A kísérletben az inhibitor anyagot előinkubáljuk az enzimmel aktivitás vizsgálat előtt, amelyet valamilyen nagy-koncentrációju szubsztrát anyag jelenlétében végzünk, Az enzim-aktivitás időfüggő csökkenése tekinthető annak, hogy az inhibitor irreverzibilis módon kötődött az enzimhez.
• · • · · puffőrben
Az időfüggő kísérletben 100 yul kísérleti elegyített enzim inhibitor hatóanyagot, amely általában oldatban;
600 /ul NADPH előállító hálást 700 yul aromatáz juk, amely általában 5θ lent a próbapuffer 1 ml rendszert tartalmaz, Az előínku* készítmény beadagolással índit
- 800 yug mikrosoma fehérjét je~ térfogatára számítva. Ez^z elegyet örvénykeverő segítségével keverjük, és 0, 5, 10 vagy 20 az elegyhez és így a próbában a szubsztrát-koncentráclót
0,50 yumól értékre állítjuk be, amely koncentráció legalább tízszerese az androsztén-dion értékének (0,04 yumól), Ezután az elegyet örvény keverésnek vetjük alá, és az enzim inkubálást további 10 percen át folytatjuk, majd klo roform beadagolással leállítjuk. A vizes frakció radioakMinden egyes inhibitor koncentráció, és minden egyes elő** inkubálás! időtartam esetében kiszámítjuk az enzlmaktíví— tást 3 értékként, a csak hordozóanyag esetében tapasztalt enzimaktivitásra vonatkoztatva, amelyet önkényesen 100 /S értéknek tekintünk,Ennélfogva, a jelenlévő enzim inhíbíálás relatív értékét /á-kőnt adhatjuk meg; (100 % ~ enziinaktivitás-százalék az inhibitor jelenlétében).
• · · · · ·♦· · • · · · ·
Az enzim-kinetika analízisét Kitz-WLIson-görbe segítségével végezzük időfüggő kísérletek esetében. Ez az analízis az inaktiválás K látszólagos értékének becslését szolgáltatja, ami azt az inhibitor anyagkoncentrációt adja meg, amely ahhoz szükséges, hogy az enzim inaktiválás maximum félérték sebességét biztosítsa. Az enzim inaktiválás pszeudo elsőrendű sebességi állandóját (k x.) és a végtelen inhibitor koncentrációk inaktiválási fél-időtartamát (iq 30) határozzuk meg, A kca^/K (inaktiválás) egy olyan indexszámot ad, amely növekszin az enzim inaktiválás hatásosságának növekedésével, és az enzim aktív helyéhez való megnövekedett inhibitor affinitással.
Az alábbi (35) általános képletű Vegyületek a következő eredményeket szolgáltatták:
| Q | K. (nM) | X50 (perc) | κ χ/ις cat' í |
| I-I0CHCH2Br | 1134 | 5,33 | 1,900 |
| (S) :(R) ::9:1 | |||
| HOCHCIí^Er | |||
| tiszta (R) diasz | terecser 26 | 4,85 | 92,100 |
| O=CCHQBr | 190 | 32,7 | 1,86 0 |
| HOCI-ICH^Cl | 63 | 3,6o | 50,700 |
| (R):(S) : :9:1 | |||
| HOCHCHgl | 11 | 2,22 | 490,000 |
| (R) :(S)::9:1 |
• ·
A 11β/19-hidroxi láz inhlbi álás szempontjából f
próbának alávetett xegyületeket 10 urai ól koncentrációban dimetil-szulf oxldban oldjuk, majd a megfelelő koncentrációk kialakítása céljából próba pufferrel hígítjuk (10 mmól KC1, 1 mmól EDTA, 100 mmól Tris, pH = 8,0). A próbát ml térfogatú üvegcsövekben végezzük 25°C hőmérsékleten
Dubnoff rázógépben 95 % oxigén/ 5 % 00^ atomoszférában. A próbacsövek az alábbiakat tartalmazzák: 100 yul NADPH előállító rendszer (5 mmól KADP, 15 mmól glukóz-6-foszfát, és 5 I.U./ml glukóz-6-foszfát dehldrogenáz), 300 yul hörcsög mellékvese mitochondirum fehérje, 50 ^ul tesztvizsgálat vegyület vagy puffer (kontroll), valamint 50 yul triclum-jelzett szubsztrát, azaz 1 /umól [ íj -DOG.
A Vegyületeket ihhibiálás hatás szempontjából úgy vizsgáljuk, hogy előzetesen az enzimmel élőinkubáljuk, amely enzlrapreparátumot NADPH előállító rendszerrel egészítünk ki, az előlnkubálást 25°C hőmérsékleten 0 - 60 percen át végezzük a radioaktivan jelzett szubsztrát beadagolása előtt. A próbákat ezután 1-60 percen á,t különböző Időtartamig inkubáljuk. Az inkubálást 5 ml etil-acetát beadagolással állítjuk le. Nam-radioaktivan jelzett sztéroldokát adagolunk a mintához és a mintákat kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert nitrogén-atomoszférában 30 - 40°C hőmérsékleten elpárologtatjuk.
• · · ·· ··
- 14 A maradékot 10 mmól nátriuni-acetát :acetonitril : 1 tf/tf(pH=6r0) oldatban oldjuk, majd a termékeket nagynyomású folyadékkromatográfla segítségével (HPLC) elválasztjuk úgy, hogy két sorbakötött C Radial Pák oszlopot alkalmazunk (Vaters, Mtlllpore Corporatlon, Mílford, MA) (5 yumól részecskék, 0, 8 x 10 cm méret).
A kromatográfiában alkalmazott puffer A 10 % CH3CN/9O 10 mmól nátrlum-acetát (pH = 6,0) és puffer B 80 % CH^CN/20 /S nátrlum-acetát (pH = 6,0). A maradék jelzett DOC szubsztrát és a kezdeti hidroxllezett termékek a kortikoszteron és a 19~hldroxi-D0C elválasztása történik, és minden egyes csúcs által tartalmazott radioaktivitást mérjük. A 19-hidroxiláz aktivitást annak alapján adjuk meg, hogy milyen mennyiségű radíoaktivan jelzett DOC szenvedett metabolizmust, mivel a hörcsög mellékvese kortikoszteron és 19-hidroxi-DOC egyetlen ugyanazon enzim termékei.
A nem-jelzett szteroidokat 2/j.O nm mellett abszorpciójuk alapján mérjük sorbakötött spektrométerrel. A DOC származékok extinkciós koefficiensét azonosnak vagy hasonlónak feltételezzük, mint a DOC koefficienst ( g, = 17,200 M ^). A DOC metabolitok radioaktivitását sorbakötött szclntlllációs spektrométerrel mérjük 1 ml térfogatú áramlási cella segítségével.
Az időfüggő enzim inhiblálást aszerint számítjuk, hogy az enzimet szterold Vegyülettel 0 vagy 60 percig 25°C «
* hőmérsékleten előinkubáljük a radioaktivan jelzett szubsztrát beadagolása előtt, amellyel ezután 5 percen át végzünk próbát. A látszólagos K értékét a kezdeti DÓD hidrofiléEl zésnek a lAnewaaver-Burk, kétszeres reciprok görbe alapján határozzuk meg. Az χθ^θ-értékeket grafikusan becsülhetjük az enzimaktivitás logaritmus és az inhibitor koncentráció logaritmus lineáris görbéből,
A találmány szerinti Vegyületek aldoszteron bloszintézis inhibiálásban kifejtett hatását az alábbi eljárással mérhetjük, amelyben az aldoszteron szintézisben résztvevő enzimek inhíbíálását mérjük.
Fiatal, him Sprague-Dawley patkányokat 2 hétig a felhasználás előtt nátrium-hiányos diétán tartunk, Ezekből az állatokból mellékvese kapszula/glomerulose homogenátumot készítünk (6 mg/ml) 7,4 pH kísérleti pufferben (MgCl^ 8,5 mmól, CaCl^ 2,7 mmól, KC1 3, 13 mmól, Na Cl 7,591 mmól, Tris 50 mmól és 0,1 / íri etil-amin), majd 10 percig 500x g erő alkalmazásával centrifugáljuk,
A próbákat 35 ml térfogatú üvegcsövekben végezzük, amelyeket Dubnoff rázóban 25°C hőmérsékleten tartunk 95 6 COjj atmoszférában, A próbacsövek az alábbi, anyagokat tartalmazzák: 100 yul NADPII előállító rendszer, 300 /ul mellékvese kapszula/glomerulose és 50 yul tesztvizsgalati vegyület vagy puffer (kontroll). 20 perc kezdeti ··· ··· · · • · · ··· · ·· ·· *· — 16 — inkubálás után a 10 psrct időtartamú vizsgálatot elindít juk 5θ /ul tricium-jelzett szubsztrát, azaz 1 /umól o rH] -DOC beadagolásával, A reakciót 5 ml etil-acetát beadagolással leállítjuk és nem-radioaktivan jelzett szteroidokat is beadagolunk, A mintákat kétszer 5 ml etil-acetáttál extraháljuk és az oldószert nitrogénáramban 35-40°C hőmérsékleten elpárologtatjuk,
A maradékot 0,1 % trietil-amin-tartalmú metanol: : víz (40:60) elegében újra oldjuk és a termékeket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével elválasztjuk. C^g reVerz fázisú (5 /U ODS-Hypersil) oszlopot (4,6x250 mm, Shannon) alkalmazunk 1 ml/perc áramlási sebességgel és MeOIl : H^O gradiens eluens alkalmazásával (A oldószer 10/90 : B oldószer 9θ/ 1θ) · A nem-változott szubsztrátot és a képződött termékeket 246 mmól mellett UV abszorpció alapján mérjük a triciummal jelzett szteroid vegyületek mennyiségét radioaktivitás méréssel mérjük,
A találmány szerinti eljárást a vegyületek előállítására az 1, reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.
Az ismert(l) képletü 3,3, 17, 1?~bisz( 1,2-etllén-dioxi)-androszt-5-én-19-01 szteroid alkoholt dímetil-szulfoxiddal és oxalilkloriddal reagáltatjuk diklór-metán oldószerben, A kapott reakcióélégyhez trietil—amint adagolunk, Ezt az elegyet diklór-metán/viz eleggyel kezeljük, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist gyorskromatográfla segítségével tisztítjuk és így a kívánt (2) képletű szterold aldehidet kapjuk.
A (2) képletű szterold aldehidet nátrium-dimsziláltál és trímeti1-szulfonll-jodiddal reagálta! juk. Ezt a reakcióelegyet dietil-éter/viz elegyhez adjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves rétegből (3) képletű sztarold epoxld diasztereomer keveréket nyerünk ki , A (3) képle tű szterold epoxld acetonnái készült oldatához vizes hidrogén-halogenidet (HX, ahol X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom) adagolunk, majd diklór-metánt adunk a keverékhez. A szerves fázisból gyorskromatográfla segítségével a (4) általános képletű halo-alkoholt nyerjük ki,
A megfelelő 1,4“dién Vegyület, mint például a 10-(2~bróm-1—hidroxi-atil)-ösztra-1,4-dién-3,17~dion előállítása céljából a (3) képletű szterold epoxld vizes acetonos oldatához katalitikus mennyiségű savat, mint például p-toluol-szulfonsavat adagolunk. A kapott reakcióelegyet ehí1-acetát/nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhaz adjuk, A szerves fázisból gyorskromatográfia segítségével diasztereomer keverék szterold epoxld-4-én-dl ont nyerünk ki, Ezt a terméket melegítés közben 2,3*diklór-5,6-diclano-1,4-benzoklnonnal reagálhatjuk dioxánban és igy a megfelelő epoxld-1,4“dién-diont nyerjük. Ezt a terméket azután hidrogén-bromiddal reagálhatjuk acetonban, és így a 10-(2• · • · · ··· ··· · · ····· ♦ ·· · ··· · ·· ·· ··
-18-.
-bróm- 1-hídroxí-atil)-ös.ztra-1,4“díén-3, 17“diont nyerjük,
A megfelelő 4,6-dién vegyület például a 10-(2-bróm-1-hidroxi-etíl)-ösztra-4,6-dién-3,17“dion előállítása céljából a megfelelő epoxid-4-én-dion vegyületet tetraklór-1,4-bensők! Ilonnal reagál tat juk toluolban és így a megfelelő epoxld“4,6-diőn-diont nyerjük. Ezt a terméket ezután hídrogén-bromíddal reagáltatjuk acetonban, és így 10-(2-bróm-1-hidroxi-etil)-ösztra-4,ó-díén-3,17-diont nyerjük.
Az 1,4,6-trién vegyület, mint például a 10-(2-bróm-1-hídroxí-etil)-ösztra~ 1,4,6-tri6n-3,17“dion előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő epoxíd-4,6-díén-díon vegyületet 2,3“díklór-5,6-diciano-1,4~benzokínonnal díoxánban melegítés közben reagáltatjuk és így a megfelelő epoxíd-1,4,6-trián-díon vegyületet nyerjük. Ezt a terméket ezuánt hídrogén-bromíddal reagáltatjuk acetonban és így a 10-(2-bróm-1-hidroxí-etíl)-ösztra-1,4,ó-tríén~3,17“díont nyerjük.
Az (5) általános képletű halo-keton vegyületet a (4) általános képletű alkohol oxidációjával nyerhetjük a 2, reakcióvázlatnak megfelelően.
A (A) általános képletű halo-alkohol acetonban /HgO) adagolunk csepegtetéssal, A reakciót ízopropanol beadagolással leállítjuk, majd az elegyet diklór-metán/víz eleggyel híkészült oldatához Jones reagenst (0^0^/ΪΙο30,
J rí • · * · · · ·*«· • · · ·· · ·· •·· · ·· ··
- 19 gitjuk és a rétegeket elválasztjuk. Kromatográfla segítségével (5) képletű halo-ketont izolálunk?
A 17~helyzetben hidroxí-acetil-szubsztitxionst tartalmazó vegyületeket a (3) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
Részletesebben a találmány szarinti 21-hidroxi-pragnán vegyületek a megfelelő 17“keto-szteroídból kiindulva állíthatók elő. Tgy például a (6) képletű 3,3~etiléndioxi- 19~hidroxí-androszt-5“én.~ 17~ont (2*^lór-met oxi)-atil) — -trimatil-sztlánnal és diizopropil-etil-aminnal reagáltatjuk diklór-metánban, ás így a (7) képletű vegyületet kapjuk, amelyben a 19~alkohol-csoport 2-(tri aiattl-szili l)-etoxi-metil-csoporttal védett, Ezt a Vegyületet ezután, metil-matoxi-acatáttal és litium-diiizopropil-aminddal reagáltat juk, amelynek során az észter (azaz ennek metilén-osoportja) a 17~katonra addioíonálódik és így a 17-szubsztituált- 17~hidroxi-szteroidot (8) szolgáltatja, A termék tionil-koriddal és piri dinnel végzett dehídratálása(9)képletü a-metoxí-észtart és ebben 17exociklusos kattőskötést eredményez, Ezt a vegyületet Dl BAL (diizobutil-aluminiiim-hídrid) segítségével a (10) képletű megfelelő 20-metoxi-alkohollá redukáljuk, amelyet ezután klór-metíl-metíl-éterrel és diizopropil-aminnal reagáltatunk diklór-metánban, és igy a hidroxilesöpörtót metoxi-matil-éter formában védjük (11), • ·
Ezután a 19“&lkoholt védő szi.lt lesöpör tót szelektíven el~ távolítjuk tetrabutil“ammónium“fluorid tetrahidrofuránban készült oldatával történő reagáltatással és a (12) képletü 19“hídroxi“Vegyületet nyerjük, Ezután standard S-wern oxidáció alkalmazásával 19“hidroxi lesöpört ot megfelelő aldehiddé oxidáljuk és a (13) képletü vegyületet nyerjük. Az aldehidet trimetí1-szulfonil-jodid dimetil“szulfoxidban készült oldatával reagáltatjuk és a megfelelő ( 14 ) képletü oxiránt állitjuk elő. Az oxiránt hidrogén-halogenid vizes savval, mint például hidrogén-bromid vizes oldattal aceton oldószerben reagáltatjuk és a reakció során a felnyíló oxirán gyűrű révén a megfelelő halo-hidrin például brómhidrin vegyületet nyerjük, Esy időben az oxirán gyűrű felnyitásával a sav eltávolítja a molekulában található egyéb védőcsoportokat. Azaz a 17-szubsztituens részét képező enoléter és metoxi-matil-éter lehasad és 17“hidroxi-acetil“csoport alakul ki a molekulában. Ezen túlmenően a 3,3-etilén-dioxi-csoport is lehasad és igy(15) képletü 3~keto“/\^“ -Vegyületet nyerünk,
A találmány szerinti vegyületek előállítása céljából,amennyiben ^2 j^ientése hídroxilosoport, a (4) reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazhatjuk.
A( 1ó)képletü kiindulási 19~acetoxi-3,3“17, 17“ “bisz(etilén-dioxi)-androszt“5“ént szelektíven hidroli“ záljuk 0, 15 %-os tero-butanol és diklór“metán elegyében
··· • · ·* «·· ·· ····· · ··· ··· · «· ·· *· készült perklórsav oldattal, így a 17helyzetben található ketálosoportot eltávolítjuk és a megfelelő(17) képletíí 17-keton vegyületet állítjuk elő. Ezután a keton funkciót nátrium-bórhidrid etanolban készült elegyével redukáljuk és a megfelelő (18) képletű 178-hídroxí-vagyületet állítjuk elő. Ezt követően a 17”hidroxi-vegyületet inért oldószerben, mint például dimeti 1-formamidban 4-(dimetíl-amin)-piridin és trietil-amin jelenlétében tere-butil~di~ metil-szílil-kloríddal reagáltatjuk és a megfelelői 19) képletű 17“(terc-butil-dimeti1-szililoxi)-Vegyületet nyerjük, Eztután vizes litium-hídroxíd metanolos és tetrahídro furános oldatának segítségével a 19-acetoxi-csoportot eltá volítjuk és a (20) képletű 173“(terc-butil-dimetil-szilíloxi)-3,3-atilén-dioxí-androszt-5-én-19“ol vegyületet nyerjük, A 19hidroxj. lesöpör tót megfelelő aldehiddé oxidáljuk dimeti1-szulfoxíd és oxalíl-klorid diklór-metános oldatával, amelyet tercier-aminnal, mint például trietil-aminnal kezelünk és igy a megfelelő(21) képletű aldehidet állítjuk elő, Az aldehidet ezután trimotil-szulfonil-jodid di?4etil-szulfoxidos oldatával reagáltatjuk és a megfelelő (22) képletű oxiránt nyerjük. Az oxíánt azt követőaa hidrogén-bromid Vizes oldata és aceton alegyével a kívánt megfelelő (23) képle tű br6m-hidrinné alakítjuk. A reakciókörülmények között az oxírán gyűrű felnyílik és ugyanakkor a J-helyzatből a katál-védőcsoport, valamint a 17-helyzetből a szílil-éter-védőcsoport lehasad, így a (23) képletű • ·
- 22 lO-(2-bróm- ΐ-hidroxi-éti 1)- 17B~hidroxi-ösztra-4“én.-3“on «
keletkezik.
A 18-haloh.idrid Vegyületeket az 5· reakcióvásiéinak megfelelő eljárással állíthatjuk elő.
A (24) képletü l8-cíano-pregn-5~én-3,20-dion~3-etilénkatal Vegyületet (SV’eerksen és munkatársai J.Arj.Chevj Soc,, 99, 1536 (1977)3 reagáltatjuk nátrium-bórhidriddel és igy a 20-ketont redukáljuk és (25) képletü két epimer 20· -hidroxi-vegyület keverékét nyerjük. Az alkoholok keverékét terc-butil-dimetíl-szilil-klorid, 4(dimatl 1-amino)-piridin és trietíl-amin segítségével dimeti 1-f ormaiul dban megfelelő (26) képletü tero-butil-dimetil-szllll-éterekké alakítjuk. A kapott 18-ciano-szilll-étert azután erős bázis sál, mint például litium-diizopropll-amíddal tetrahidrofuránban és haxametíl-foszforamidban reagáltatjuk, majd a terméket oxidáljuk és ezután a kapott anyagot trialkil-foszfáttal, mint például trimaiil- vagy tri éti 1-f ősz fi t tál reagáltatjuk, igy a (27) képletü megfelelő 13-karboxaldehidat azaz, például 3,3“at^ilén-dioxi-20-(taro-butil-dl“ matil)-szlliloxi)-pregn“5~én-18-alt nyerünk, A kapott aldehidet ezután tetrahidrofurán és dimetil-szulfoxld elagyéban készült trimetl1-szulfonil-jodid és nátrium-dimetil-szulfoxid eleggyel reagáltatjuk, és így megfelelő (28) képletü 13-oxiranil Vegyületet nyerjük. Ezután a szllil-védőosopor··· ······ • · · ··· ··· · · • ···» · · · · ··· · ·· ·· ·· tót a szililéter tetrabutil-aminónivm-fluorid segítségével végzett reakciójával elátolitjuk és (29)képletü szabad 20-hidroxí-vegyületet nyerünk, amelyet Swern oxidációnak vetünk alá és a (30) képletü megfelelő 20-ketont állítjuk elő. Az oxlránt ezután trimetíl-szilil-bromid, majd híg savval végzett reakcióval(3 1) képletü l8-(bróm~metil)-18-hídroxí-pregn~4-én-3,20-dionná alakítjuk. Más eljárás szerint a (30) képletü oxlránt 48 $-os hidrogén-bromid acetonos oldatával reagáltatjuk, ós Így brómhidrint képezhetünk, majd egyidőben a 3-ketál vódőcsoportot eltávolíthatjuk, ós így közvetlenül a (31) képletü kívánt terméket kapjuk, A megfelelő klórhídrin vagy jódhídrin származék előállítható úgy, hogy az oxlránt sósavval vagy hidrogén-jodiddal reagálta! juk,
A fent leirt eljárás ajyegyületek szintézisére példaképpen megadott és számos más, szokásosan alkalmazott reakció alkalmazható a találmány szerinti Vegyületatk előállítására vagy egymásba történő átalakítására, Ilyen szokásos reakciók ós reakciókörülmények találhatók a Fleser és munkatársat Steroids (Retnhold, New York, 1959); a Bjerassi, Ed,, Steroíd Reactíons (Holden-Day, San Francisco, 1963); a Kírk és munkatársat Sterold Reaction Mechanisms” (Elsevíer, Amsterdam 1968); a Carruthers, Somé Modern Methods of Organío Synthesis” (Cambridge U. Press, Cambridge, 1971); és Ilarrison és munkatársat Compen• · • · · • ♦ · • ·· · ··· «
dium of Organlo Synthetio Methods (Wiley-Intersoience
New York, 1971) közleményekben.
A találmány szerinti eljárás az alábbi példákon részletesen bemutatjuk,
1, példa
3,3, 17, I7“bisz( 1,2-etilén-dioxi)-androszt-5“én-19-a·! (2)
0,43 ml (4,88 mmól) oxa111-klórid 13 ml diklór-
-metánban, készült kevert oldatához argonatmoszférában “55°O hőmérsékleten, lassan 0,69 ml (9,75 mmól) dimetil-szulfoxid 2 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk. 4 perc múlva 1,27 g (3,25 mmól) 3,3, 17, 17~blsz( 1,2-etilén-dioxi)-androszt-5“én-19“ol (1) 0,5 ml dimetil-szulf oxid és 5 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk, A kapott szuszpenziót 35 percen át -55°θ hőmérsékleten keverjük, majd 2,72 ml (19,50 mmól) trietil-amiut adunk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 50 ml diklór-metán, valamint 50 ml viz elegyébe öntjük, A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist 15 ml 0,5n sósavval, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, majd 25 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és bapároljuk, A kapott szilárd maradékot 2 ml diklór-metánban oldjuk, majd gyorskromatográfía segítségével etil-acetát-
• · 4· «·· · · • ···· · 4 ·· ··· · a· *4·· • · ί··
-hexán 35 : 65 eluens alkalmazásával tisztítjuk, így
1,07 S (85 kitermelés) (2) képletű 3,3,17,17“hísz(l,2-etilén-dioxí )-androszt-5“én-19~al kívánt aldehidet kapunk, fehér, szilárd anyag. Olvadáspont: 1ó8-17O°C,
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C: 71,11, H: 8,30 mért: C: 71,2 1, H: 8,40 1H-NMR (CDC13), delta: 9,69 (s, 1H, CHO), 5,81-5,87 (m, 1H, Vinil H) , 3,78-4,02 (m, 8H, 2x OCI^CH^O),
0,79 (m, 3H, 18“CH3),
MS: (El), m/z: rel,intenzitás) : 388 (M+, 2), 360 (4),
359 (3), 298 (18), 297 (22), 253 (8), 235 (7), 99 ( 100), (CZ/CH ), m/z (rel.intenzitás): 389 (MH*, 100), 361 (13), 327 (20), 299 (9), 99 (11).
2, példa
10β- [(R)-oxiranilJ és 10β- f(S)-oxíranil] -vegyületek (3) ml (1,52 m, Zj.1,11 mmól) nátrium-diszílát kevert oldatát argonatmoszférában szobahőmérsékleten 80 ml tetrahídrofuránnal hígítjuk, majd jeges sós fürdővel az oldatot lehűtjük. Az elegyhez lassan 8,39 g trimeti1-szulfónium-jodid (41, 11 mmól) 32 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adagoljuk. 10 perc elteltével 3,55 S (9, 14 mmól)
1, példa szerinti Vegyület 35 ml tetrahídrofuránban készült • · · a ·· · · · ♦ ·· · * · · · · · ·«··· · ·· ·
- 26 oldatát adjuk a keverékhez· Az elegyet 1 órán át jeges-sós fürdővel hütjük, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, Az elegyet 75 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 850 ml dl— etil-éter és 350 ml víz elegyébe öntjük, A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 100 ml diatil-éterrel extraháljuk, Az egyasitattt szerves oldatokat 2xj00 ml vízzel, majd 150 ml telített sóoldattal mossuk, A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszűritjük, majd bepároljuk, igy olajos habot kapunk, A habos anyagot dietil-éter-hexán oldószarelegyből átkrístályősit juk és igy 1Οβ- f(R)-oxiranil] - és 10β- [(S)-oxirani 11-Vegyületet kapunk, (1,12 g diaszteraomer keverék; arány 19R: 19S :9 :1) , A szürletet gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk etil-acetát/hexán 3: 1 eluens alkalmazásával és igy további (3) képletű Vegyületet kapunk (1,62 g diasztereomer keverék; 19R:19S 9:1).
Elamanalizis a C^II^O^ képlet alapján:
számított: C: 71,61 II: 8,71 mért: 0: 71,67, II: 8,71 1H->íR (CDC1 ), delta: 5,56-5,61 és 5,49-5,56 (két m, 1H, Vinil H), 3,80-4,00 (m, 8H, 2x0CH2CII90) , 3,04 és
2,95 (d és t, 1H, OCII), 2,52-2,78 (m, 3H), 0,94 és 0,86 (két s, 3H, 18-CH3),
MS: (El), m/z (rel,intenzitás): 402 (M+, 27), 358 (3), (100),
(Cl/CH^), m/z: (rel, intenzitás): 403 (MH+, 100),
402 (M+, 20), 401 (27), 385 (32), 373 (45), 341 (57), 323 (18), 311 (20), 99 (30),
3, példa l0-(2-bróm—1-hidroxi-etíl)-ösztra-4-én-3, 17“dion (4)
165 fflg (0,41 mmól) 2, példában előállított anyag ml acetonban készült kevert oldatához 0,5 ml 48 /5-os vizes hidrogén-bromidot adunk,3Q perc elteltével a reakcíóelegyat 25 ml vízzel hígítjuk, majd 35 ml diklór-metán és 25 ml viz elegyébe öntjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 15 ml diklór-matánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 35 ml vízzel, és ezután 20 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. Fehér, olajos és Viaszos (4) képletü nyers brómhídrint 10-(2-orom** 1-hídroxí-etil)-ösztra-4“én-3, 17“ -diont kapunk, Ezt a terméket 1 ml díklór-metánban oldjuk, majd 2x12 om szilikagél oszlopra visszük, és gyorskromatográfiával tisztítjuk etíl-acetát-hexán &0/60)eluens alkalmazásával, aminek során 15 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 8-14 frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 131 mg fehér, viaszos szilárd terméket kapunk, H-NMR-spektrum szerint a brómhidrin mindkét diasztereomert tartalmazza kb, 6 : 1 arányban, A 8—14,frakcióból kapott szilárd anyagot több 0I dietil-éterrel eldolgozztik ős a lombik oldaláról lekaparjuk, majd leszűrjük és így 103 mg terméket kapunk.
1H-KMR (CDCip, delta: 5,97 és 5,93 (két s, 1H, vinil H),
4,38 és 4,08-4,16 (dt és w, 1H, CHO), 3,81 és
3,50 és 3,44 és 3,41 (négy dd, 2H, CH^Br), 2,59 és 2,57 (két d, 1H, OH), 0,97 és 0,96 két s, 3H, 18-CH3), arány; 19R: 19S 9:1).
4. példa lO-(2-klór- 1-htdroxi-etll)“ösztra-4*“én-3, 17-dion (4)
A 2, példában előállított 0,25 S vegyület (0,62 mmól) 5 al aoatonban készült kevert oldatához 1 ml 30 $-os vizes sósavat adunk, 30 perc elteltével a reakcióelegyet 25 al Vízzel hígítjuk, majd 50 al diklór-aetánt és 40 al vizet tartalmazó választótölosérbe Visszük. A ré tagakét elválasztjuk és a vizes fázist további 15 al diklór-aetánnal extraháljuk,Az egyesített szerves oldatokat 40 ml vízzel, majd 20 ml telitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. 0,20 (4) képletű 10-(2~klór- 1-hidroxi-etil)-ösztra-4-én-3,17-diont kapunk, viaszos, fehér szilárd anyag, amelyet 1 ml diklór-metánban oldunk és 2x12 cm méretű szilikagél oszlopra visszük, majd etilacetát/hexán (50 ί 50) aluens alkalmazása vagy gyorskroinatográfia segítségével tisztítjuk, aminek során 15 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. As 5“7· frakciót egyesitjük és bapároljuk, igy .163 mg viaszos, fehér szilárd anyagot kapunk. Ehhez a termékhez 5 ml dietil-éter/hexán (2 : 1 ) elegyet adunk, és a szilárd terméket a lombik faláról lekaparjuk, majd leszűrjük és nagyvákuumban vísszafolyatás mellett forralt aceton felett szárítjuk. Gyenge szín eltűnést találunk a szilárd anyag esetében a melegités közben, így a melegítést folytatjuk, Ezután a mintát további két órán át melegítés nélkül nagyvákuumban szárítjuk,
1H-NMR (CDC1 ), delta: 5,97 és 5,92 (két s, 1H, vinil H),
4,33 és 4,09 (két dt, 111, CHO), 3,90 és 3,47-3,61 (dd, és m, 2H, CH2C1), 2,64 és 2,62 (két d, 1H,
OH), 0,97 és 0,96 (két s, 3H, 18-CH ), arány: 19R:19S 9:1).
MS: CT/CH3, m/z (rel.intenzitás): 353 (20), 352 (17),
351 (100), 315 (21), 273 (54).
TR(KBr): 3456, 2956, 2932, 2882, 2854, 1738, 1664,
1616, 746, 692 cm \
5, példa
10-(2-jód— 1-hidroj<i~etil)-ösztra-2f.-6n“3, 17-dion (¾)
0,25 g 2, példában előállított vegyület kevert ml acetonban készült oldatához 1 ml 50 /-os hidrogén-jodid oldatot adunk, 20 perc elteltével a reakcióelegyet
t » ml vízzel hígítjuk, és elválasztó tölcsérbe Visszük, amely 35 ml diklór-metánt és ÓO ml vízét tartalmaz. A rétegeket elválasztjuk, és a Vizes fázist további 2x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot 25 ml 10 /j~os Vizes Na^S^O^ oldattal, majd 20 ml telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézíum-szulfáton megszáritjuk, majd bepároljuk és így(4) képletű nyers jódhidrin narancsszínű olajos 10-(2-jód-1-hídroxí-etil)-ösztra—4~én-3, 17diont nyerünk, Ehhez a termékhez dietil-étert adunk, és az elegyet bepároljuk, így 0,2ó g sárga,szilárd anyagot kapunk, A terméket 1 ml diklór-metánban oldjuk és 2,5x12 cm szilikagél oszlopra visszük, majd gyorskromatográfía segítségével etil-aoetát-hexán (50 : 50) eluens alkalmazásával tisztítjuk, 15~2O ml térfogatú frakciókat szedünk és a 6-10. frakciókat egyesítjük, majd be pároljuk, így 220 mg fehér, szilárd terméket kapunk. Ehhez a termékhez 4,5 ml dieti1-éter/hexán (2:1) elegyet adunk, szilárd terméket kapunk. Ezt nagy vákuum bán 4 órán át szárítjuk, és igy számított:
mért;
C20H27T03
C: 54,31,
C: 54,41, képlet alapján:
H: 6,15
H: 6,25 ¢.
(CDC1 ), delta: 5,97 és 5,93 (két s, 1H, vinil H),
4,40 és 4,13 (két ddd, 1H, CIíO), 3,66 és 3,20-3,40 (dd, és η, 2H, CII,,!), 0,97 és 0,96 (két s, 3H, • · · · • · · · • · · · • ·«· ·
18-CH3), arány’: 19R:19S 9 : 1,
MS: (CI/CHZ ), m/z (rel intenzitás): hh3 (32), 317 (20),
315 (30), 273 (100).
IR(KBr): 3452, 2880, 2852, 1736, 1662, 1616, 668, 638 cm1.
6, példa
10-(2-bróm-acetil)-ösztra-4-én-3, 17“dion (5) mg (0,11 mmól) 3. példában előállított vegyület 6 ml acetónban készült kevert oldatához annyi Jones reagenst (CrO^/H^SO^/lh, 0) csepegtetünk, amíg a föLuszóban a piros-barna szín 5 percig fenntmarad. A feleslegben adagolt Jones reagenst izopropil adagolásával megbontjuk, majd a reakcióelegyet 35 ml diklór-metán és 50 ml víz elegyével hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist további 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 20 ml vízzel, majd 15 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és bepároljuk. Halványsárga, olajos(5) képletű nyers 10-(2-bróm-etil)-ösztra-4én-3,17,19-triont nyerünk, A terméket 1 ml díklór-metánban oldjuk, majd 2x8 cm szilikagél oszlopra visszük és gyorskormatográfia segítségével etil-acetát/haxán 50 : 50 aluens alkalmazásával tisztítjuk, 15 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk és az 5-8. frakciókat egyesítjük, majd bepámért: MH‘
393, 1045; hiba = -5,0 ppm • · · · · · »· • · · · ·· ·· « • · · ··· ··· · · *···· · ·· · ··· · ·· ·· ·· ~ 32 1H-NMR (CDCl^), delta: ό',Οό (s, 1H, vinil H), 4,19 és
4,07 (két d, 2H, CHgBr), 0,99 (s, 3H, 18-CH ),
MS: (CI/CH^), w/z (rel, intenzitás): 395 (97), 393 (97),
377 (13), 375 (13), 343 (12), 315 (100), 297 (16),
273 (25), 2?2 (13), 271 (22).
IR(KBr): 2940, 2856, 1736, 1674 cm”1.
szabadalmi igénypontok
Eljárás a (32) vagy (33) vagy (34) általános képletű Vegyületek előállítására, ahol az általános képletben —— jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-raetiD-csoport, vagy karbont 1csoport,
R.| jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, oxocsoport vagy hidroxilcsoport,
Rg jelentése oxocsoport, hidroxilcsoport vagy 1-Zj.
széna tömsz ámu alkanoil-oxí- csoport,
Z jelentése oxocsoport, metilidén-csoport, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomszámu alkanoí 1-oxi-csoport és
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
Claims (24)
1—Zj. szénatomszámu alkanoil-oxi-csoport, ahol amennyiben Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanoi1-oxi-csoport, Z jelentése nem lehet hidroxilcsoport és R^ jelentése nem lehet oxocsoport vagy hidroxilcsoport , azzal jellemezve , hogy a megfelelő vegyületeket, amelyekben - X-CH^-R-csoport egy (35) képletű csoport, és bármely oxocsoport vagy hidroxilcsoport megfelelőképpen t * védett lehet valamely ΧΞ* általános képletü savval reagáltatjuk Inért oldószerben» majd kívánt esetben oxidációt végzünk» és igy olyan vegyületet állítunk elő, amelyben R jelentése az általános képletben karbon!lesöpört·
2, Az 1, igénypont szerinti eljárás a (32) általános képletü vegyület előállítására, ahol az általános képletben —— jelentése egyszeres kötés vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratom vagy j óda tóm,
R jelentése hidr»xi-metin-csoport vagy karbon!lesoport,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, oxocsoport, vagy hidroxilcsoport,
Rg jelentése oxocsoport, hidroxilesöpört, vagy
1-4 szénatomszámu alfcanoll-oxi-csoport és
Z jelentése oxocsoport, metílidéncsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanoíl-oxi-osoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő vegyületet raagáltatjuk, ahol az általános képletben X-CHg-R- jelentése a (35) általános képletü csoport, és bármely oxocsoport vagy hidroxilcsoport kívánt esetben védőcsoporttal ellátott, egy HX általános képletü savval inért oldószerben, majd a terméket kívánt esetben oxidáljuk, és olyan vegyületet ··· · ·· · · * • · · »·· ··· · » ····· · · · · ·· · · ·· ·· ·· állítunk elő, amelyben R, jelentése oxocsoport,
3« Az 1t Igénypont szerinti eljárás a (36) általános képletű Vegyület előállítására, ahol az általános képletben —— jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, azzal jellemezve, hogy a (37) képletű epoxidot, ahol a karbon!lesöpörtök kívánt esetben védőcsoporttal ellátottak, HX általános képletű savval, inért oldószerben reagáltatjuk,
4. Az 1, Igénypont szerinti eljárás a (32) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben —— jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-csoport,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámu alkilosoport, oxoosoport vagy hidroxilcsoport, R2 jelentése oxocsoport, hidroxilcsoport vagy
1-4 szénatomszámu alkanoll-oxi-osoport, és
Z jelentése oxoosoport, metilidén-csoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanoil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
5, Az 1, igénypont szerinti eljárás a (32) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az ál- • · talános képletben —— jelentése egyszeres \agy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-csoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénátóraszámú alkilcsoport, R2 jelentése oxocsoport vagy hidroxi lesöpört és
Z jelentése oxocsoport, hidroxilesöpört vagy
1-4 szénátóraszámú alkanoil-oxi-osoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
6, Az 1· igénypont szerinti eljárás a (38) általános képletü Vegyületek előállítására, ahol az áltáános képletben
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-osoport, R2 jelentése oxocsoport vagy hidroxilesöpört,és
Z jelentése oxocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
7, Az 1, igénypont szerinti eljárás a 10-(2-klór-1—hidroxi-etil}-ösztra-4-én-3, 17“dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi )-
- lOB-oxiranil-ösztra-5-én vegyületet sósavval, inért oldószerrel reagáltatjuk.
··«
8, Az 1, igénypont szerinti eljárás a 10-(2-bróm- 1-hidroxi-etil)-ösztra-4-én-3, 17-dion előállítására, azzal jellemezve,hogy a 3,3,17il7“bisz(etilén-<lioxi)-10C-oxiranil-ösztra-5-én vegyületet hidrogén-bróraiddal inért oldószerben reagál tat juk,
9, Az 1, igénypont szerinti eljárás a 10-(2-
-jód- 1-hidroxi-etil)-ösztra-4-én-3,17-dion előállítására, azzal jellemezve,hogy a 3,3,17,17-bisz(etilén-dioxi)-1Οβ-oxiranil-ösztra-5-én vegyületet hidrogén-jodiddal, inért oldószerben reagáltatjuk.
10, Az 1. igénypont szerinti eljárás a 10-(2-bróm-acetil)-ösztra-4-én-3, 17“dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
11, Az 1, igénypont szerinti eljárás a (33) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben —— jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-csoport vagy karbon!1csoport, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, oxocsoport vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése oxocsoport, metllidéncsoport, hidroxil csoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanoil-oxí-csoport és • Λ
- 38 Υ jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört vagy
1-4 szénátóraszámú alkanoil-oxi-osoport, és ahol, amennyiben Y jelentése hidrogénatom, hidroxilosoport vagy 1-4 szénátóraszámú alkanoil-oxl-osoport, Z jelentése nem lehet hidroxilosoport és R jelentése nem lehet oxocsoport vagy hidroxilosoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
12, Az 1, igénypont szerinti eljárás a (33) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben —- jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatora, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-osoport,
R.j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszáwu alkilcsoport,
Z jelentése oxocsoport, hidroxilosoport vagy 1-4 szénatomszárau alkanoil-oxi-csoport, és
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilosoport vagy
1-4 szénátóraszámú alkanoil-oxi-csoport, és ahol, amennyiben Y jelentése hidrogénatom, hidroxilosoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanotl-oxl-csoport, Z jelentése nem lehet hidroxilosoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
• · · * · * · · · • ·· ··· ··«· · • ···· « · * t » ·· · ·« ·· ·
13· Az 1, igénypont szerinti eljárás a (33) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
X jelentése brómatom, klóratóm vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-osoport,
Z jelentése oxocsoport és
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
1-4 szénát om szánni alkanoil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14· Az 1, igénypont szerinti eljárás a (34) ál talános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben —— jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatom, klóratora vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-osoport, vagy oxocsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, oxocsoport vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése oxocsoport, metilidén-csoport, hldroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámu alkanoil-oxí—osoport, és
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
1-4 szénatomszámu alkanoil-oxí-csoport, és amennyiben Y jelentése hidrogénatom, hidroxtl- csoport vagy 1-4 szénatomszánni alkanoll-oxl9 **csoportf Z jelentése nem lehet hidroxilesöpört és jelentése nem lehet oxoosoport vagy hidroxil csoport) azzal jellemezve) hogy a megfelelően szubsztltuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
15, Az 1, igénypont szerinti eljárás a (34) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben —— jelentése egyszeres vagy kétszeres kötés,
X jelentése brómatóm, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxi-metin-osoport,
R.j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénát óraszámú alkilcsoport,
Z jelentése oxocsoport, hidroxilesöpört vagy 1-4 szénatomszánni alkanoll-oxi-csoport, és
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört vagy
1-4 szénatomszámu alkanoll-oxi-osoport, és amennyiben Y jelentése hidrogénatom, hldroxllcsoport vagy 1-4 szénatomszánni alkanoil-oxl-osoport, Z jelentése nem lehet hidroxilosoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztltuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
16, Az 1, igénypont szerinti eljárás a (39) általános képletü Vegyületek előállítására, ahol az általános képletben • a • · · · * · ··· «·· * · ··
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
R jelentése hidroxí-raetin-csoport,
Z jelentése oxocsöpört és
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
1-4 szénatomszánru alkanoi1-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
17, Eljárás aromatáz aktivitás inhfbiálására, azzal jellemezve, hogy az 1, igénypont szerinti aktív Vegyület aromatáz inhlblálásban alkalmazható hatásos mennyiségét adagoljuk aromatáz enzimhez,
18, Eljárás magas vér-oestrogén tartalom kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen jellemzőkkel rendelkező betegnek az 1, igénypont szerinti vegyület aromatáz inhlblálásban hatásos mennyiségét adagoljuk,
19, Eljárás oestrogén indukált vagy oestrogén stimulált betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen betegségben szenvedő betegnek az aromatáz inhlbiálásban hatásos mennyiségű, 1, igénypont szerinti aktív hatóanyagot adagoljuk,
20, A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aromatáz inhibitor aktív hatóanyaggal megtermékenyítés-ellenes hatást fejtünk ki.
21, Eljárás magas vérnyomás vagy ödéma kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen betegségben szenvedő betegnek az 1, Igénypont szerinti aktív hatóanyag 19“hidroxiláz <· inhxbiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk·
22, Eljárás hyperaldoszteronismusban szenvedő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 19 igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk,
23, Eljárás vizelethajtás megindítására, azzal jellemezve, hogy a betegnek, aki ilyen kezelésre szorul, az 1, igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk,
24, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy a(3) képletü vegyületet hidrogén-halogeniddel, azzal hidrogén-bromiddal, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-jodiddal reagáltatjuk acetónban, és igy az 1, igénypont szerinti Vegyületeket állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50319190A | 1990-04-02 | 1990-04-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911038D0 HU911038D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57232A true HUT57232A (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=24001090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911038A HUT57232A (en) | 1990-04-02 | 1991-03-29 | Process for producing halogen ethyl-substituted steroid enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0450515B1 (hu) |
| JP (1) | JP3058710B2 (hu) |
| KR (1) | KR0186004B1 (hu) |
| CN (1) | CN1055365A (hu) |
| AT (1) | ATE124952T1 (hu) |
| AU (1) | AU636023B2 (hu) |
| CA (1) | CA2038985C (hu) |
| DE (1) | DE69111108T2 (hu) |
| ES (1) | ES2077097T3 (hu) |
| FI (1) | FI911529A (hu) |
| HU (1) | HUT57232A (hu) |
| IE (1) | IE911062A1 (hu) |
| IL (1) | IL97696A0 (hu) |
| NO (1) | NO911236L (hu) |
| NZ (1) | NZ237559A (hu) |
| PT (1) | PT97202A (hu) |
| ZA (1) | ZA912235B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449381A (en) * | 1962-06-12 | 1969-06-10 | Syntex Corp | 19-oxo- and 19-lower alkyl-19-oxoandrostane derivatives |
| US3213085A (en) * | 1962-06-12 | 1965-10-19 | Syntex Corp | 19-lower alkyl-delta4-pregnen-20-one derivatives |
| GB8531747D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynylestrene derivatives |
| GB8531743D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-halo-alkynyl-estrene derivatives |
-
1991
- 1991-03-25 NZ NZ237559A patent/NZ237559A/xx unknown
- 1991-03-25 ZA ZA912235A patent/ZA912235B/xx unknown
- 1991-03-25 CA CA002038985A patent/CA2038985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 AU AU73784/91A patent/AU636023B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 NO NO91911236A patent/NO911236L/no unknown
- 1991-03-27 IL IL97696A patent/IL97696A0/xx unknown
- 1991-03-28 AT AT91105003T patent/ATE124952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 EP EP91105003A patent/EP0450515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 ES ES91105003T patent/ES2077097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 IE IE106291A patent/IE911062A1/en unknown
- 1991-03-28 DE DE69111108T patent/DE69111108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 PT PT97202A patent/PT97202A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-28 FI FI911529A patent/FI911529A/fi unknown
- 1991-03-29 HU HU911038A patent/HUT57232A/hu unknown
- 1991-03-30 KR KR1019910005136A patent/KR0186004B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-01 CN CN91102036A patent/CN1055365A/zh active Pending
- 1991-04-02 JP JP3094976A patent/JP3058710B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO911236D0 (no) | 1991-03-26 |
| CA2038985C (en) | 2002-10-15 |
| AU7378491A (en) | 1991-10-03 |
| NO911236L (no) | 1991-10-03 |
| ATE124952T1 (de) | 1995-07-15 |
| KR910018402A (ko) | 1991-11-30 |
| EP0450515A2 (en) | 1991-10-09 |
| JPH04253994A (ja) | 1992-09-09 |
| DE69111108T2 (de) | 1996-01-18 |
| IL97696A0 (en) | 1992-06-21 |
| CA2038985A1 (en) | 1991-10-03 |
| NZ237559A (en) | 1993-04-28 |
| EP0450515B1 (en) | 1995-07-12 |
| IE911062A1 (en) | 1991-10-09 |
| DE69111108D1 (de) | 1995-08-17 |
| HU911038D0 (en) | 1991-10-28 |
| KR0186004B1 (ko) | 1999-04-01 |
| FI911529A0 (fi) | 1991-03-28 |
| PT97202A (pt) | 1991-11-29 |
| ES2077097T3 (es) | 1995-11-16 |
| AU636023B2 (en) | 1993-04-08 |
| CN1055365A (zh) | 1991-10-16 |
| FI911529A (fi) | 1991-10-03 |
| EP0450515A3 (en) | 1992-09-30 |
| ZA912235B (en) | 1991-12-24 |
| JP3058710B2 (ja) | 2000-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4260886B2 (ja) | 新規の抗プロゲステロンとしての２１―置換プロゲステロン誘導体 | |
| US5001119A (en) | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes | |
| US5175154A (en) | 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds | |
| US4322416A (en) | 10-Alkynyl steroids | |
| AU750663B2 (en) | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same | |
| US4139617A (en) | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido | |
| US4022769A (en) | Androst-4-en-19-ones | |
| JPH0121158B2 (hu) | ||
| CA1309400C (en) | 6- or 7-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| JP2677626B2 (ja) | １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体 | |
| JP2750621B2 (ja) | ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類 | |
| US5252565A (en) | Haloethyl-substituted steroid enzyme inhibitors | |
| PT869132E (pt) | Compostos esteroides com actividade contraceptiva e anti-osteoporose | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| HUT57232A (en) | Process for producing halogen ethyl-substituted steroid enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2566574B2 (ja) | 抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| JPH04290898A (ja) | アローマターゼ抑制剤としての２β，１９−エチレン架橋ステロイド類 | |
| KR100195377B1 (ko) | 할로에틸-치환된 스테로이드성 효소 억제제 | |
| JP2922653B2 (ja) | アロマターゼ及び１９−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての２，１９−メチレンオキシ及び２，１９−メチレンチオで架橋されたステロイド類 | |
| AU3351593A (en) | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation | |
| AU4707293A (en) | Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |