CN1055365A - 卤乙基取代的甾族的酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一组具有卤乙基取代的甾族的酶 抑制剂。本发明化合物可以用作为芳构酶、19-羟基 化酶和醛甾酮生物合成的抑制剂。

Description

与许多生理过程有关的雌激素、雌甾酮和雌甾二醇系由胆甾醇经几步酶催步骤形成的。在雄性激素、睾甾酮和雄甾烯二酮不可逆的转变为雌激素、雌甾二醇和雌甾酮中，芳构酶是最终的速度限制酶。因此，化合物（如芳构酶抑制剂）可以调节或抑制雄性激素转变为雌激素，所以它们对由于雌激素的存在而加重的临床病症具有治疗作用。
已知19-去甲脱氧皮质甾酮（19-去甲DOC）可引起矿物类皮质激素高血压。在19-去甲甾族化合物（如19-去甲DOC）的生物合成中，开始的步骤是合适甾族化合物（如脱氧皮质甾酮，DOC）的肾上腺C19羟基化。因此，通过抑制DOC的19位羟基化作用使19-去甲DOC的生物合成受到抑制，从而可以降低有关动物中19-去甲DOC的水平，并且可以降低由于10-去甲DOC的存在所引起的高血压。
醛甾酮是在肾上腺的丝球带细胞合成的甾族激素。醛甾酮的主要生物作用是调节盐滞留。在控制肾滤液中钠离子的重吸收方面，醛甾酮尤其起主要的作用。因此，缺乏引起醛甾酮合成的酶是缺盐综合症病人的特点，而原发性醛甾酮过多症可以由醛甾酮的过度生物合成所引起，醛甾酮的过度生物合成是由肾上腺皮质肿瘤或服用某些药物所造成的。醛甾酮过多症可以涉及高血压、血钾过少、硷中毒、肌无力、多尿症和烦渴。因此，通过阻止醛甾酮的酶促合成来治疗醛甾酮过多症及与其有关的病症是可能的。
本发明是关于新的卤乙基取代的甾族的酶抑制剂、它们有关的中间体以及它们的制备方法。所述化合物可以用下式表示：
Figure 911020365_IMG27
其中
Figure 911020365_IMG28
代表单键或双键，
X为Br、Cl或I，
R为CHOH或C＝0，
R1为H、C1-4烷基、＝0或-OH，
R2为＝0、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），
Z为＝O，＝CH2、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），
Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），并且当Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）时，Z可以不包括-OH，R1可以不包括＝O或-OH。
C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。C1-4链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。当R为CHOH时，可能有2个旋光异构体。本发明包括各个纯的异构体，或者任意比例的2个异构体的混合物。卤代醇部分C10上（R）异构体其抑制芳构酸作用是较好的。
本发明化合物是芳构酶的抑制剂、19-羟基化酶的抑制剂和醛甾酮生物合成的抑制剂。作为芳构酶抑制剂，本发明化合物可用于治疗雌激素过多症。当查得雌激素的高水平是较稳定时，或者当作为自体循环机能的一部分其水平短暂的骤增时，异常高水平的雌激素均可用本发明化合物进行控制。很显然，雄性中被认为是高水平的雌激素与雌性中被认为是高水平的雌激素相比要低很多，但是本发明化合物既可用于治疗雌性也可用于治疗雄性。所述化合物还可用作为抗生育剂，以阻止雌性排卵或胚胎在子宫内植入，或者减少雄性的交配行为，在雄性中脑的芳构化要求上述行为。此外，所述化合物在治疗男子女性型乳房、由于升高的雌激素水平而引起的雄性不育症以及雌激素过多症方面是有价值的，雌激素过多症可以引起心肌梗塞。本发明化合物在治疗乳房癌和由于雌激素所引起的或雌激素所激发的各种病症（如良性前列腺肥大和子宫内膜增生）方面也是有价值的。
经由19-羟基化酶途径，脱氧皮质甾酮生物转变为19-去甲脱氧皮质甾酮，增强了矿物类皮质激素活性。矿物类皮质激素过量导致综合症，该综合症的特点为血钾过少、代谢硷中毒、烦渴、多尿症和高血压。已有报道，对于高血压患者，包括患有原发性醛甾酮增多症、库兴氏综合症、17α-羟基化酶缺乏，以及原发性高血压患者，19-去甲脱氧皮质甾酮排泄增加。作为19-羟基化酶抑制剂，本发明化合物可以用作为抗高血压剂，以及治疗通常与钠潴留和钾损失有关的水肿病。
作为醛甾酮的抑制剂，本发明化合物可用于治疗醛甾酮过多症和各种病症，其中使导致该疾病的过量的醛甾酮减少是有益的。因此，本发明化合物可用于治疗醛甾酮过多症和伴生的高血压、水肿以及钠潴留，无论这是由于自身身体疾病所造成的，还是由于服用某些药物所造成的。由于所示化合物对引起水肿和钠潴留的各因素作用的结果，因此它们可作为利尿剂用于治疗方法中。
为了得到所需的效果，可以将本发明化合物经口服、非经胃肠道（如静脉注射、腹膜内注射、肌肉注射或皮下注射，包括将有效成分直接注入组织或肿瘤部位）给予需要治疗的病体。术语“病体”是指温血动物，如哺乳动物，例如人、灵长目、牛、狗、猫、马、羊、小白鼠、大白鼠和猪。上述化合物也可以以药用制剂的形式服用，此外还可以将其加到缓释配方中。服用的化合物量可以在宽的范围内变动，并且是任意的有效量。根据需治疗的病体情况、需治疗的疾病以及给药的模式，服用的化合物其有效量可以每天约0.01-150mg/kg体重，以每天约0.1-50mg/kg体重较好。
对于口服给药，可以将本发明化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、小丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂。固体单位剂量形式可以是普通软明胶类型的胶囊剂，它含有有效化合物和载体，如润滑剂和惰性填料（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）。在另一具体实例中，可以将本发明化合物与一般的片剂基质（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）与粘合剂（如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、崩解剂（如马铃薯淀粉或藻酸）和润滑剂（如硬脂酸或硬脂酸镁）一起制成片剂。
对于非经胃肠道给药，可以给予本发明化合物注射剂量的溶液剂或悬浮剂，化合物的溶液剂或悬浮剂是将化合物置于生理上适用的稀释剂以及药用载体（可以是无菌液体，如油包水型无菌液体）中，可以加或者不加表面活性剂和其他药学上适用的辅助剂。可以用于上述制剂的油其实例有石油产品、动物油、植物油或人工合成的油，如花生油、豆油和矿物油。一般来说，水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液、乙醇类和二元醇类（如丙二醇或聚乙二醇）是较好的液体载体，尤其可用作为注射溶液。
本发明化合物可以以皮肤用膏药、长效注射剂或植入制剂的形式给药，它们可以按这样的方式进行配制，以便允许有效成分缓释。可以将有效成分压成小丸或小的园柱体，并植入皮下或肌内作为长效注射剂或植入片。植入片可以应用惰性材料，如可以生物降解的聚合物和合成的聚硅氧烷，如由DOW  Corning公司制造的硅氧橡胶、Silastic。有关合适的药用载体和配制技术的进一步资料可以在一般的教课书，如Remington′sPharmaceutical  Science（Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚）中找到。
抑制芳构酶活性的作用可以按类似于下述资料所述的方法，以实验室方法进行证明：美国专利4，322，416所述的方法以及Johnston等（Endo-crinology，115：776，1984）和Burkhar等（Steroids，45：357，1985）。
在该试验中，测定酶活性前先将抑制剂与酶在高浓度基质存在下预温。时间相关的酶活性降低表明抑制剂与酶产生了不可逆的结合。
在该与时间相关的试验中，将100ul含酶抑制剂的上述试验缓冲液加到含600ul NADPH生成系统的容量为35ml的离心管中，在100ul含酶抑制剂的试验缓冲液中抑制剂的浓度通常在1nM和10uM之间。加入700ul芳构酶制剂（微粒体蛋白浓度通常为50-800ug/ml试验缓冲液）后开始预温。这些酶制剂用涡动混合器混合，并于25℃分别温育0、5、10或20分钟。随后在试验缓冲液中加入100ul含1β-3H雄甾烯二酮的雄甾烯二酮（约6.8uM），使酶反应系统中基质的试验浓度为0.5uM，后者至少为雄甾烯二酮（0.04uM）米氏常数Km的10倍。涡动混合后继续温育10分钟，然后加入氯仿终止反应。用闪烁计数技术测定水相部分的放射性量。任意设定各对照的酶催活性为100%，计算每一抑制剂浓度在每一预温时间相当于各自对照的酶催活性百分率。因此，相对存在的酶抑制作用以百分率表示，即百分之一百减去抑制剂存在条件下的酶活性百分率。
酶动力字分析采用与时间相关的Kitz-Wilson图表。这些酶动力学分析提供失活的表观Ki计算值，它表示产生半数最大速率酶失活所需要的抑制剂浓度。计算出各个抑制剂浓度的酶失活假一级速率常数（Kcat）和失活的半时间（t）。Kcat/Ki比值（失活）提供了一个参数，该参数随酶失活作用的增强和抑制剂与酶活性部位亲和力的增强而增大。
下面所列化合物的实验结果如下：
将用于试验抑制11β/19-羟基化酶活性的化合物溶于二甲基亚砜（DMSO）中，浓度为10mM，并用试验缓冲液（含10mM Kcl，1mM EDTA，100mM Tris，PH8.0）稀释，以使其达到所需的浓度。本试验在容量为35ml的玻璃试管中进行，将玻璃试管置于充有95%O2和5%CO2气体的Dubnoff摇床中，温度保持在25℃。玻璃试管中所含成分如下：100ul NADPH生成系统（5mM NADP，15mM葡萄糖-6-磷酸，5 I.U./ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶），300ul仓鼠肾上腺线粒体蛋白，50ul受试化合物或缓冲液（对照）以及50ul氚标记的基质，即1uM〔3H〕DOC。
诸化合物对11β/19-羟基化酶抑制作用的评论方法如下：加放射性标记基质之前，先将已补充NADPH生成系统的酶制剂置于25℃预温0-60min。酶促反应混合物在1-60min范围内以不同时间间隔温育。加入5ml乙酸乙酯中止酶促反应。加入非标记甾族化合物，样品用5ml乙酸乙酯萃取2次，并在30-40℃于氮气条件下将溶剂蒸发除去。
将残留物再次溶于10mM乙酸钠∶乙腈＝1∶1（v/v，PH6.0）中，应用高效液相层析法（HPLC）在2根串联的Radial Pak柱（Waters，Milipore公司，Milford，MA，粒度5uM，每根柱0.8×10cm）上分离产物。层析缓冲液A为10%CH3CN/90%10mM乙酸钠（PH6.0），缓冲液B为80%CH3CN/20% 10mM乙酸钠（PH6.0）。分离出残留的标记DOC基质和最初的羟基化产物皮质甾酮及19-羟基-DOC，每个峰相当的放射性加以定量。19-羟基化酶活性高低系根据被代谢的放射标记DOC的量多寡而定，因为仓鼠肾上腺皮质甾酮和19-羟基-DOC是单个酶催化的产物。
未标记的甾族化合物用带有联机的分光计于240nm处的吸光度进行检测。假定DOC衍生物的消光系数与DOC的消光系数（ε＝17，200M-1cm-1）相似。用带有1ml流通池的联机闪烁能谱计测定DOC代谢产物的放射性。
评价与时间相关的酶抑制作用的方法如下：该酶与甾类化合物在25℃预温0或60min，然后加入放射标记的基质进行5min试验。通过Lineweaver-Burk双倒数图可以计算出表示DOC初始羟基化作用大小的表观Km值。从酶活性和抑制剂浓度对数的线性-对数图，用图解法可以求出IC50值。
本发明化合物作为醛甾酮生物合成抑制剂的活性可以通过下面阐述的测定醛甾酮合成过程中酶的抑制这一方法加以证实。
年青雄性Sprague-Dawley种大鼠在使用前先喂缺钠饲料约2周。用这种动物，以PH7.4试验缓冲液（Mgcl28.5mM，，Cacl22.7mM，Kcl3.13mM，Nacl7.591mM，Tris50mM以及0.1%三乙胺）制备肾上腺/肾小球匀浆，并以500×g离心10min。
试验在35ml玻璃试管中进行，该玻璃试管置于含95%O2/5%CO2的Dubnoff摇床中，温度保持25℃。玻璃试试管中含下述成分：100ul NADPH生成系统，300ul肾上腺/肾小球胞质液以及50ul试验化合物或缓冲液（对照）。上述成分温育20min后，加入50ul氚标记的基质，即1uM〔3H〕-DOC，继续温育10min。加入5ml乙酸乙酯中止反应，同样地加入非放射性标记的甾族化合物。样品用5ml乙酸乙酯萃取二次，并在30-40℃氮气环境中蒸发除去溶剂。
残留物重新溶于含0.1%三乙胺的甲醇∶水（40∶60）中，用高效液相层析分离产物，分离条件是：C18反相（5u ODS-Hypersil）柱（4.6×250mm，Shannon公司），流速1ml/min，用甲醇∶水进行梯度洗脱（溶剂A10/90∶溶剂B90/10）。通过测定246nM处的紫外吸光度，检测未变化的基质和所形成的产物，通过放射性测量定量测出存在的氚标记的甾族化合物的量。
本发明化合物的制备方法可以用下述反应路线详细说明。
Figure 911020365_IMG30
使已知的甾族化合物醇3，3：17，17-双〔1，2-乙烷二基双（氧）雄甾-5-烯-19-醇（1）与二甲亚砜和草酰氯于二氯甲烷中反应。将三乙胺加到生成的混合物中。用CH2cl2/H2O处理该混合物，分出有机层。将有机层进行快速层析，得到所需的甾族化合物醛（2）。
使甾族化合物醛（2）与甲基亚硫酰基负碳离子钠和三甲基碘化锍反应。然后将该混合物加到Et2o/H2O的混合液中，并分出有机层。从有机层中得到甾族环氧化物（3）的非对映体混合物。向甾族环氧化物（3）的丙酮溶液中加入卤代酸（HX，其中X＝Br、Cl或I）的水溶液，然后再加入CH2cl2。有机层进行快速层析，得到卤代醇（4）。
为了制备相应的1，4-二烯化合物，例如10-（2-溴-1-羟乙基）-雌-1，4-二烯-3，17-二酮，将催化量的酸（如对甲苯磺酸）加到甾族环氧化物（3）的丙酮水溶液中。将生成的混合物加到EtoAc/NaHCO3混合液中。有机层进行快速层析，得到4-烯-二酮甾族环氧化物，为非对映体的混合物。将该产物与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌于二噁烷中加热进行反应，得到相应的1，4-二烯二酮环氧化物。然后使该产物与氢溴酸于丙酮中反应，得到10-（2-溴-1-羟乙基）-雌-1，4-二烯-3，17-二酮。
为了制备相应的4，6-二烯化合物，例如10-（2-溴-1-羟乙基）-雌-4，6-二烯-3，17-二酮，使相应的4-烯-二酮环氧化物与四氯-1，4-苯醌于甲苯中进行反应，得到相应的4，6-二烯二酮环氧化物。然后使该产物与氢溴酸于丙酮中反应，得到10-（2-溴-1-羟乙基）-雌-4，6-二烯-3，17-二酮。
为了制备1，4，6-三烯化合物，例如10-（2-溴-1-羟乙基）-雌-14，6-三烯-3，17-二酮，将相应的4，6-二烯二酮环氧化物与2，3-二氯-5，6-二氰基1，4-苯醌于二噁烷中加热进行反应，得到相应的1，4，6-三烯二酮环氧化物。然后将该产物与氢溴酸于丙酮中反应，得到10-（2-溴-1-羟乙基）-雌-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
按照下述反应路线2，通过氧化醇（4），制备卤代酮（5）。
Figure 911020365_IMG31
向卤代醇（4）的丙酮溶液中滴加琼斯试剂（CrO/H2SO4/H2O）。加入异丙醇，用CH2cl2/H2O稀释，分离有机层。进行层析，得到卤代酮（5）。
应用反应路线3制备在17位具有羟基乙酰基取代基的化合物：
特别是，本发明的21-羟基孕甾烷化合物可以由合适的17-酮甾族化合物进行制备。因此，例如使3，3-亚乙二氧基-19-羟基雄甾-5-烯-17酮（6）与（2-氯甲氧基乙基）三甲基硅烷和二异丙基乙胺于二氯甲烷中进行反应，得到相应的化合物（7），其中19-醇用2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基进行保护。然后使该化合物与甲氧基乙酸甲酯和二异丙基氨基锂反应，于是所示酯（也就是其亚甲基）加在17-酮基的一边，得到17-取代的17-羟基甾族化合物（8）。应用亚硫酰氯和吡啶脱水，引入17-外向环双键，将生成的α-甲氧基酯（9）用DIBAL还原，得到相应的20-甲氧基醇（10），然后再将（10）用氯代甲基甲基醚和二异丙基胺于二氯甲烷中反应，使羟基以甲氧基甲基醚（11）进行保护。然后用四（正丁基）氟化铵于四氢呋喃中进行反应，有选择地脱去保护19-醇的甲硅烷基，得到19-羟基化合物（12）。再用一般的Swern氧化反应使19-羟基氧化，得到相应的醛（13）。该醛与三甲基碘化锍于二甲基亚砜中进行反应，得到相应的环氧乙烷（14）。使该环氧乙烷与氢卤酸（如氢溴酸）的水溶液在丙酮中反应，环氧乙烷环打开，得到相应的卤代醇，如溴代醇。在环氧乙烷环打开的同时，所用的酸还起脱去位于分子其他位置上保护基的作用。即该甾族化合物中17位部分取代基-烯醇醚和甲氧基甲基醚部分被脱去，并生成17-羟基乙酰基。此外，脱去3，3-亚乙二氧基，得到3-酮基-△4化合物（15）。
为了制备其中R2为-OH的化合物，可以应用下面的反应路线：
Figure 911020365_IMG34
Figure 911020365_IMG35
应用0.15%高氯酸于叔丁醇和二氯甲烷中使起始化合物19-乙酰氧基03，3，17，17，-双（亚乙二氧基）雄甾-5-烯（16）进行选择性水解，又便脱去17位缩酮，得到相应的17-酮（17）。然后在乙醇中用硼氢化钠还原酮基，得到相应的17-β-羟基化合物（18）。再在惰性溶剂（如二甲基甲酰胺）中，于4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，使17-羟基化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到相应的17-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）化合物（19）。然后在甲醇和四氢呋喃中，使化合物（19）与氢氧化锂的水溶液反应，脱去19-乙酰氧基，得到17β-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-3，3-亚乙二氧基雄甾-5-烯-19-醇（20）。化合物（20）的19-醇再用二甲基亚砜和草酰氯于二氯甲烷中进行氧化，接着用叔胺（如三乙胺）处理，得到相应的醛（21）。然后在二甲基亚砜中使该醛与三甲基碘化锍反应，得到相应的环氧乙烷（22）。再用氢溴酸于丙酮中使该环氧乙烷转变成所需相应的溴代醇（23）。所用打开环氧乙烷环的条件还起到脱去3位缩酮保护基和17位甲硅烷基醚基的作用，得到10-（2-溴-1-羟乙基）-17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮（23）。
下述反应路线详细叙述制备化合物18-卤代醇的方法。
Figure 911020365_IMG36
Figure 911020365_IMG37
使化合物18-氰基-孕甾-5-烯-3，20-二酮-3-乙二醇缩酮（24）〔Freerksen等，J.Am.Chem.Soc.，99，1536（1977）〕与硼氢化钠反应，将20-酮基还原，得到20-羟基化合物（25）的2个差向立体异构的混合物。使该醇与（叔丁基）二甲基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶和三乙胺于二甲基甲酰胺中反应，将上述醇的混合物转变为相应的（叔丁基）二甲基甲硅烷基醚（26）的混合物。然后使生成的18-氰基甲硅烷基醚与强碱（如二异丙基氨基锂）于四氢呋喃和六甲基磷酰胺中反应，接着进行氧化，再与三烷基亚磷酸酯（如三甲基或三乙基亚磷酸酯）反应，得到相应的13-醛，即3，3-亚乙二氧基-20-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-孕甾-5-烯-18-醛（27）。接着，使该醛与三甲基碘化锍、二甲基亚砜钠于四氢呋喃和二甲基亚砜中反应，得到相应的13-环氧乙烷基化合物（28）。然后用四丁基氟化铵处理甲硅烷基醚，脱去甲硅烷基保护基，得到游离的20-羟基化合物（29），接着使其进行Swern氧化反应，得到相应的20-酮（30）。再使化合物（30）与三甲基溴硅烷反应，接着用稀酸处理，使化合物（30）转变成18-溴甲基-18-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，得溴代醇（31）。另外，也可以将环氧乙烷（30）与48%氢溴酸于丙酮中进行反应，生成溴代醇，并同时脱去3-缩酮保护基，直接得到所需产物（31）。使环氧乙烷分别与盐酸或氢碘酸反应，可以制得相应的氯代醇或碘代醇。
上面详细叙述了合成方法，可以应用许多其他一般的反应，以便制备或者转变成本发明的化合物。这些一般的反应及其条件可以在下面的参考资料中找到：Fieser等“Ssteroids（Reinhold，纽约，1959）;Djerassi编辑“Steroid  Reactions”（Holden-Day，旧金山，1963）;Kirk等“Steroid  Reaction  Mechanisms”（Elsevier阿姆斯特丹，1968）;Carruthers，“Some  Modern  of  Organic  Synthesis”（剑桥大学印刷，剑桥，1971）;以及Harrison等“Compendium  of  Organic  Synthetic  Methods”（wILEY_iNTERSCIENCE＜纽约，1971）。
下面介绍实例，以便详细叙述本发明。无论如何，它们不是企图对本发明加以限制。
实例1
3，3：17，17-双〔1，2-乙烷二基双（氧）〕-雄甾-5-烯-19-醛（2）
将草酰氯（0.43ml，4.88mmol）的CH2cl2（13ml）溶液搅拌，并在氩气流和冷却至-55℃的条件下向其中慢慢地加入用CH2cl2（2ml）稀释的DMSO（0.69ml，9.75mmol）溶液。4min后慢慢地加入3，3：17，17-双〔1，2-乙烷二基双（氧）〕-雄甾-5-烯-19-醇（1）（1.27g，3.25mmol）的CH2cl2（5ml）和DMSO（0.5ml）溶液。所得的悬浮液于-55℃搅拌35min，加入Et3N（2.72ml，19.50mmol），混合物再搅拌5min，然后使其温热至室温。将混合物倒入CH2cl2（50ml）/H2O（50ml）中。分层，水层再用CH2cl2（20ml）萃取。合并的有机层依次用0.5N Hcl（15ml）、饱和NaHCO3（25ml）和盐水（25ml）洗涤。干燥（MgSO4）并浓缩，得到棕黄色固体，并溶于CH2cl2（2ml），装入柱中。经快速层析，用EtOAc-己烷（35∶65）为洗脱剂，得到所需的醛，3，3：17，17-双〔1，2-乙烷二基双（氧）〕雄甾-5-烯19-醛（2）（1.07g，产率：85%），为白色固体（m.p.168-170℃）。
元素分析（C23H32O5）：
计算值：C，71.11;H，8.30。
测定值：C，71.21;H，8.40。
1H-NMR：（CDCl3）：δ9.69（s，1H，CHO），5.81-5.87（m，1H，乙烯基H），3.78-4.02（m，8H，2x OCH2CH2O），0.79（m，3H，18-CH3）.
MS：（EI）m/z（有关的峰强度）：388（M+，2），360（4），359（3），298（18），297（22），253（8），235（7），99（100）.
（CI/CH4）m/z（有关的峰强度）：389（MH+，100），361（13），327（20），299（9），99（11）.
实例2
10β-〔（R）_环氧乙烷基〕和10β-〔（S）-环氧乙烷基〕化合物（3）
在氩气流和室温下，将搅拌的甲基亚硫酰基负碳离子钠盐（27ml，1.52M，41.11MMOL）溶液用THF（80ml）进行稀释，然后在冰盐浴中冷却。慢慢地加入三甲基碘化锍（8.39g，41.11mmol）的DMSO（32ml）溶液。10min后再加入实例1化合物（3.55g，9.14mmol）的THF（35ml）溶液。在冰盐浴中冷却1h后，除去冷却浴并将混合物温热至室温。于室温下放置75min后，混合物倒入Et2o（850ml）/H2O（350ml）中。分层，然后水层用Et2o（100ml）萃取。合并的有机层依次用H2O（2×300ml）和盐水（150ml）洗涤。干燥（MgSO4）并浓缩、得到含油泡沫状物。用Et2o-己烷结晶，得到10β-〔（R）-环氧乙烷基〕和10β-〔（S）-环氧乙烷基〕化合物（1.12g，非对映体混合物;比例为19R∶19S∶∶9∶1）。滤液经快速层析，用EtoAc/己烷（3∶7）洗脱，得到另外的化合物（3）（1.62g，为非对映体混合物;比例为19R∶19S∶∶9∶1）。
元素分析（C23H34O5）：
计算值：C，71.61;H，8.71。
测定值：C，71.67;H，8.71。
1H-NMR：（CDCl3）δ5.56-5.61和5.49-5.56（pr m，1H，乙烯基H），3.80-4.00（m 8H，2 x OCH2CH2O），3.04和2.95（d和t，1H，OCH），2.52-2.78（m，3H），0.94和0.86（pr s，3H，18-CH3）.
MS：（EI）m/z（有关的峰强度）：402（M+，27），358（3），99（100）.
（CI/CH4）m/z（有关的峰强度）：403（MH+，100），402（M+，20），401（27），385（32），373（45），341（57），323（18），311（20），99（30）。
实例3
10-（2-溴-1-羟乙基）雌甾-4-烯-3，17-二酮（4）
在搅拌下，向实例2化合物（165mg，0.41mmol）的丙酮（3ml）溶液中加入0.5ml 48%氢溴酸水溶液。30min后，反应液用H2O稀释到25ml并倒入CH2cl2（35ml）/H2O（25ml）中。分层，水层用另外的CH2cl2（15ml）萃取。合并的有机层依次用H2O（35ml）和盐水（20ml）洗涤。干燥（MgSO4）并浓浓，得到粗制的溴代醇，10-（2-溴-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（4），为白色含油蜡状固体。将该产物溶于CHcl（1ml），装入2×12cm的硅胶柱中进行快速层析，用EtoAc/己烷（40/60）洗脱，收集洗脱液，以15ml洗脱液为一份。将第8-14份洗脱液合并，并浓缩得到白色蜡状固体（131mg）。经核磁共振谱（H-NMR）确证，该溴化醇为2个非对映体的混合物，其比例大约为6∶1。将由第8-14份洗脱液得到的固体和数ml Et2o一起研磨，磨擦烧瓶壁，过滤，得到产品（！）＃mg）。
1H-NMR：（CDCl3）δ5.97和5.93（pr s，1H，乙烯基H），4.38和4.08-4.16（dt和m，1H，CHO），3.81和3.50和3.44和3.41（四 dd，2H，CH2Br），2.59和2.57（pr d，1H，OH），0.97和0.96（pr s，3H，18-CH3）.比例为19R：19S：：9：1.
实例4
10-（2-氯-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（4）
在搅拌下向实例2化合物（0.25g，0.62mmol）的丙酮（5ml）溶液中加入1ml 37%盐酸水溶液。30min后，反应液用H2O稀释至25ml，并转移到含有CH2cl2（50ml）/H2O（40ml）的分液漏斗中。分层，水层用另外的CH2cl2（15ml）萃取。合并的有机层依次用H2O（40ml）和盐水（20ml）洗涤。干燥并浓缩，得到粗制的氯代醇，10-（2-氯-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（4），为白色蜡状固体（0.20g）。将该产物溶于CH2cl2（1ml），并装入2×12cm的硅胶柱中进行快速层析，用EtoAc/己烷（50∶50）洗脱，收集洗脱液，以15ml洗脱液为一份。将第5-7份洗脱液合并，并浓缩，得到白色蜡状固体（163mg）。向该产物中加入5ml Et2o/己烷（2∶1），同时磨擦烧瓶壁，生成的白色固体进行过滤，并在丙酮回流的温度和高真空下进行干燥。在加时轻微变化，由白色固体变成棕黄色固体，此时停止加热。然后将样品在高真空而不加热的情况下进行干燥。
元素分析（C20H27ClO3）：
计算值：C，68.46;H，7.76。
测定值：C，68.27;H，7.94。
1H-NMR：（CDCl3）δ5.97和5.92（pr s，1H，乙烯基H），4.33和4.09（pr dt，1H，CHO），3.90和3.47-3.61（dd和m，2H，CH2Cl），2.64和2.62（pr d，1H，OH），0.97和0.96（pr s，3H，18-CH3）.比例为19R∶19S∶∶9∶1.
MS：CI/CH4）m/z（有关的峰强度）：353（20），352（17），351（100），315（21），273（54）.
IR：（KBr）3456，2956，2932，2882，2854，1738，1664，1616，746，692cm-1.
实例5
10-（2-碘-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（4）
在搅拌下向实例2化合物（0.25g，0.62mmol）的丙酮（5ml）溶液中加入1ml 50%氢碘酸水溶液。20min后，反应液用H2O稀释至25ml，并转移到含有CH2cl2（35ml）/H2O（60ml）的分液漏斗中。分层，水层用另外的CH2cl2（2×10ml）萃取。合并的有机层依次用10%Na2S2O3水溶液（25ml）和盐水（20ml）洗涤。干燥（MgSO4）并浓缩，得到粗制的碘代醇，10-（2-碘-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（4）。为橙色油状物。向该产物中加入Et2o，浓缩混合物，得到黄以固体（0.26g）。将该产物溶于CH2cl2（1ml）并装入2.5×12cm的硅胶柱中进行快速层析，用EtoAc/己烷（50∶50）洗脱，收集洗脱液，以15-20ml洗脱液为一份。将第6-10份洗脱液合并，并浓缩，得到白色固体（220mg）。向该产物中加入4.5mlEt2o/己烷（2∶1），同时磨擦烧瓶壁，生成的白色固体进行过滤（171mg），在高真空下干燥4h（166mg）。
元素分析（C20H27IO3）：
计算值：C，54.31;H，6.15。
测定值：C，54.41;H，6.25。
1H-NMR：（CDCl3）δ5.97和5.93（pr s，1H，乙烯基 H），4.40和4.13（pr ddd，1H，CHO），3.66和3.20-3.40（dd和m，2H，CH2I），0.97和0.96（pr s，3H，18-CH3）.比例为19R∶19S∶∶9∶1.
MS：（CI/CH4）m/z（有关的峰强度）：443（32），317（20），315（30），273（100）.
IR：（KBr）：3452，2938，2880，2852，1736，1662，1616，668，638cm-1.
实例6
10-（2-溴乙酰基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（5）
在搅拌下向实例3化合物（45mg，0.11mmol）的丙酮（6ml）溶液中滴加琼斯试剂（CrO3/H2SO4/H2O）直至上清液中呈现微红棕色持续数分钟。过量的琼斯试剂通过加入异丙醇而抑制，反应液用CH2cl2（35ml）/H2O（50ml）稀释。分层，水层用另外的CH2cl2（15ml）萃取。合并的有机层依次用H2O（20ml）和盐水（15ml）洗涤。干燥（MgSO4）并浓缩，得到粗制的10-（2-溴乙基）-雌甾-4-烯-3，17，19-三酮（5），为淡黄色油状物。将该产物溶于CH2cl2（1ml）并装入2×8cm的硅胶柱中进行快速层析，用EtoAc/己烷（50∶50）洗脱，收集洗脱液，以15ml洗脱液为一份。收集第5-8份洗脱液并浓缩，得到化合物（5），为白色泡沫状物（36mg）。
HRMS：MH+calculated for C20H25BrO3＝393.1065.MH+found＝393.1045.Error＝-5.0ppm.
1H-NMR：（CDCl3）δ6.06（s，1H，乙烯基H），4.19和4.07（pr d，2H，CH2Br），0.99（s，3H，18-CH3）.
MS：（CI/CH4）m/z（有关的峰强度：395（97），393（97），377（13），375（13），343（12），315（100），297（16），273（25），272（13），271（22）.
IR：（KBr）：2940，2856，1736，1674cm-1.

Claims (21)

1、制备下式化合物的方法，
其中
Figure 911020365_IMG2
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH或C=0，
R1为H、C1-4烷基、=0或-OH，
R2为=0、-OH或-O-(C1-4链烷酰基)，
Z为=0，=CH2、-OH或-O-(C1-4链烷酰基)
以及
Y为H、OH或-O-(C1-4链烷酰基)，并且当Y为H、-OH或-O-(C为链烷酰基)时，Z可以不包括-OH，R1可以不包括=0或-OH，
该方法包括使其中X-CH2-R-为
Figure 911020365_IMG3
，并且任一的=0基团或-OH基团有选择被保护的相应化合物与式HX的酸于惰性溶剂中反应，接着有选择地进行氧化，得到其中R为C=0的化合物。
2、权利要求1所述的制备下式化合物的方法，
其中
Figure 911020365_IMG5
代表单键或双键
X为Br、cl或I，
R为CHOH或C＝0，
R1为H、C1-4烷基、＝0或-OH，
R2为＝0、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），
Z为＝0，＝CH2、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）
该方法包括使其中X-CH2-R-为
Figure 911020365_IMG6
，和任一的＝0基团或-OH基团被保护的相应化合物与式HX的酸于惰性溶剂中反应，接着有选择地进行氧化，得到其中R为C＝O的化合物。
3、按照权利要求1所述制备下式化合物的方法，
其中
Figure 911020365_IMG8
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
该方法包括使其中羰基有选择被保护的下式环氧化物与式HX的酸于惰性溶剂中反应。
Figure 911020365_IMG9
4、按照权利要求1所述制备10-（2-氯-1-羟乙基）-雌甾-4-烯3，17-二酮的方法，该方法包括使3，3，17，17-双（亚乙二氧基）-10β-环氧乙烷基-雌甾-5-烯与盐酸于惰性溶剂中反应。
5、按照权利要求1所述制备10-（2-溴-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮的方法，该方法包括使3，3，17，17-双（亚乙二氧基）-10β-环氧乙烷基-雌甾-5-烯与氢溴酸于惰性溶剂中反应。
6、按照权利要求1所述制备10-（2-碘-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮的方法，该方法包括使3，3，17，17-双（亚乙二氧基）-10β-环氧乙烷基-雌甾-5-烯与氢碘酸于惰性溶剂中反应。
7、按照权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物有下式
其中
Figure 911020365_IMG11
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH
R1为H、C1-4烷基、＝0或-OH，
R2为＝0、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），
Z为＝0，＝CH2、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）。
8、按照权利要求7所述的方法，其中所制备的化合物有下式
其中
Figure 911020365_IMG13
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH
R1为H或C1-4烷基，
R2为＝0或-OH，以及
Z为＝0、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）。
9、按照权利要求8所述的方法，其中所制备的化合物有下式
Figure 911020365_IMG14
其中
Figure 911020365_IMG15
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH，
R1为＝0或-OH，以及
Z为＝0。
10、按照权利要求9所述的方法，其中所制备的化合物为10-（2-溴-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮。
11、按照权利要求9所述的方法，其中所制备的化合物为10-（2-氯-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮。
12、按照权利要求9所述的方法，其中所制备的化合物为10-（2-碘-1-羟乙基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮。
13、按照权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为10-（2-溴乙酰基-雌甾-4-烯-3，17-二酮。
14、按照权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物有下式，
Figure 911020365_IMG16
其中 代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH或C＝0，
R1为H、C1-4烷基、＝0或-OH，
Z为＝0，＝CH2、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）以及
Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），并且当Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）时，Z可以不包括-OH，R1可以不包括＝O或-OH。
15、按照权利要求14所述的方法，其中所制备的化合物有下式，
Figure 911020365_IMG18
其中
Figure 911020365_IMG19
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH，
R1为H或C1-4烷基，
Z为＝0，-OH或-O-（C1-4链烷酰基）以及
Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），并且当Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）时，Z可以不包括-OH。
16、权利要求15所述的方法，其中所制备的化合物具有下式，
Figure 911020365_IMG20
其中X为Br、cl或I，
R为CHOH，
Z为＝0，以及
Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）。
17、按照权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物有下式，
Figure 911020365_IMG21
X为Br、cl或I，
R为CHOH或C＝0，
R1为H、C1-4烷基、＝0或-OH，
Z为＝0、＝CH、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）以及
Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），并且当Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）时，Z可以不包括-OH，R1可以不包括＝0或-OH。
18、按照权利要求17所述的方法，其中所制备的化合物有下式，
其中
Figure 911020365_IMG23
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH，
R1为H或C1-4烷基，
Z为＝0，-OH或-O-（C1-4链烷酰基）以及
Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基），并且当Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）时，Z可以不包括-OH。
19、按照权利要求18所述的方法，其中所制备的化合物有下式，
其中
Figure 911020365_IMG25
代表单键或双键，
X为Br、cl或I，
R为CHOH，
Z为＝0，以及
Y为H、-OH或-O-（C1-4链烷酰基）。
20、抑制芳构酶活性的方法，该方法包括使抑制芳构酶有效量的权利要求1所述化合物与芳构酶接触。
21、制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括使下式化合物与氢卤酸，即氢溴酸、盐酸或氢碘酸于丙酮中反应，得到权利要求1所述的化合物。
Figure 911020365_IMG26
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