JPH04290898A - アローマターゼ抑制剤としての２β，１９−エチレン架橋ステロイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアローマターゼ阻害剤と
しての２β，１９−エチレン架橋ステロイド類に関する
。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】エストロ
ジェンホルモンのエストロンとエストラジオールは、多
くの生理学的過程に関与している。これらのステロイド
の生成は幾つかの酵素によって制御される。酵素アロー
マターゼは、アンドロジェンホルモンであるテストステ
ロンとアンドロステンジオンの、エストロジェンホルモ
ンであるエストラジオール及びエストロンへの非可逆的
変換における、律速酵素である。このため、アローマタ
ーゼ阻害剤であるような化合物類は、アンドロジェンか
らエストロジェンへの変換を制御又は阻害することがで
き、エストロジェン類の存在によって強められる臨床的
症状を処置するのに治療的有用性をもっている。

【０００３】

【課題を解決する手段】本発明はステロイドのアローマ
ターゼ阻害剤である２，１９−エチレン架橋されたステ
ロイド化合物類、それらの関連中間体類、アローマター
ゼ阻害剤としてのそれらの用途、及びそれらの製法に関
する。更に詳しくは、本発明化合物類は、次の構造によ
って表わされる。

【化１３】 式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；Ｒ
はＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝Ｏ
、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であり
；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４ア
ルキルであり；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又は
−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノル）である。

【０００４】上記Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル、
エチル、及びプロピルである。上記Ｃ１−４アルカノル
基の例はホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブチ
リルである。Ｘ、Ｒ及びＲ１が１価の基である場合に、
これらの基はステロイド分子に関してβ立体配置をもち
、水素が同じ位置に追加的に存在し、また水素はステロ
イド分子に関してα立体配置をもっている。Ｒ２、Ｒ３
及びＲ４への波線は、その環位置の他方の置換基が水素
である場合に可能な、立体化学的配置のいずれかをもつ
ことを示している。点線で示される二重結合は、同じ炭
素原子から伸びる二つの二重結合をもつことが不可能で
あり、４位置に二重結合がある時にのみ、６位置にも二
重結合が可能であるというように制限されている。更に
、化合物は４又は５位置のいずれかに少なくとも一つの
二重結合を含有しなければならない。

【０００５】本発明化合物類を記述する際に、これらは
一般に２β，１９−エチレン架橋ステロイド類として言
及されており、同様な用語は本発明に包括される特定の
化合物類の幾つかの名前を下に挙げる際にも使用される
。この用語は、２個の炭素の鎖があって、これらが異な
る炭素上に２個の遊離原子価をもち、正規のステロイド
分子中で２及び１９位置を連結していることを示してい
る。 更にβの指定は、２位置に関して使用され、架橋がβ面
で結合されていることの明白な指示を提供している。

【０００６】本発明化合物類の幾つかの特定の例は、以
下のものである。 ２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオン。 ２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４，６−ジエ
ン−３，１７−ジオン。 ２β，１９−（エチレン）アンドロスト−５−エン−３
β，１７β−ジオール。 ２β，１９−（エチレン）アンドロスト−５−エン−３
β，１７β−ジオールジアセテート。 ２β，１９−エチレン−６−メチレンアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン。 ２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４−エン−３
，６，１７−トリオン。 ２β，１９−エチレン−６β−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオン。 ２β，１９−エチレン−１９−メチルアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン。

【０００７】本発明化合物類は、１９−置換基上の適当
な位置に離脱基をもった１９−置換ステロイドの内部環
化によって得られる。更に詳しくは、本発明化合物類は
、次の構造

【化１４】 ［式中Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上に定義されたとおりで
あり、またＺは離脱基である］をもったステロイドを不
活性溶媒中で冷却しながら、強塩基と反応させることに
よってつくられる。この反応に好ましい塩基は、リチウ
ムヘキサメチルジシラジドであるが、好ましい溶媒はテ
トラヒドロフランである。Ｚは任意の扱いやすい離脱基
であるが、スルホネートエステル類が好ましく、また４
−トルエンスルホネートエステルが特に好ましい。

【０００８】示された方法は、同じステロイド核をもつ
が２β，１９−エチレン架橋をもった対応生成物を与え
る。 次に、この化合物を本発明のその他の化合物類の調製に
使用できる。特定的には、こうした変換をなおも進める
場合については、化合物２β，１９−（エチレン）アン
ドロスト−４−エン−３，１７−ジオンについて下に論
じる。但し、他の同様な化合物類に対しても、これらの
変換を適用することができる。

【０００９】このように、２β，１９−（エチレン）ア
ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンをｔ−ブタノ
ール中でクロラニルで処理すると対応する４，６−ジエ
ンを生じ、一方２β，１９−（エチレン）アンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオンをホルムアルデヒドアセ
タールと反応させると、対応する６−メチレン化合物を
生ずる。後者の変換の場合、ｐ−トルエンスルホン酸、
強鉱酸、酸性イオン交換樹脂、又は好ましくはホルムア
ルデヒドジメチル又はジエチルアセタールを伴った塩化
ホスホリルが最適である。

【００１０】２β，１９−（エチレン）−アンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオンをエタノール中で水素化
ホウ素ナトリウムで還元する場合、対応するΔ４−３β
，１７β−ジオールが得られる。Δ５−３β，１７β−
ジオールを得るためには、２β，１９−（エチレン）−
アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを初めに対
応する３−アセトキシ−３，５−ジエンに変換する。こ
の変換は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のような酸
の存在下にジオンを無水酢酸で処理し、続いてピリジン
を添加することによって達成されるか、又は溶媒として
酢酸エチルを使用して、過剰量の無水酢酸及び触媒量の
７０％過塩素酸水溶液にジオンを反応させ、続いて炭酸
ナトリウムで中和することによって変換が達成される。 次に、３−アセトキシ−３，５−ジエンを−１５℃でエ
タノール中の水素化ホウ素カルシウムで処理すると、所
望のΔ５−ジオールを生ずる。続いて、ジオールを無水
酢酸のような無水物で処理すると、対応するジアセテー
トを生ずる。

【００１１】触媒量のメタンスルホン酸のような酸の存
在下に、２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオンを過剰量のエチレングリコール
と反応させると、二重結合が５位置に変更された対応す
る３，１７−ビスエチレンケタールが得られる。５−エ
ンを０℃のジクロロメタン中でｍ−クロロ過安息香酸で
酸化すると、対応する５，６−エポキシドを生ずる。こ
のエポキシドをテトラヒドロフラン水溶液中で過塩素酸
と反応させると５，６−ジオールを生じ、それと同時に
ケタールが除かれて遊離３，１７−ジケトンが残る。ジ
オールをジョーンズ試薬で酸化させると、対応する５−
ヒドロキシ−６−ケトン（実際には５−ヒドロキシ−３
，６，１７−トリオン）を生じ、次にｐ−トルエンスル
ホン酸を用いてこれを脱水させると、Δ４−３，６，１
７−トリオンを生ずる。

【００１２】前節で得られる初めのビスケタールは、別
の合成にも使用できる。すなわち、ｔ−ブタノール及び
ジクロロメタン中の０．１５％過塩素酸水溶液を使用し
て、ビスケタールを対応する１７−ケトンに選択的に加
水分解できる。次に、１７−ケトンを０℃のエタノール
中で過剰量の水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、対
応する１７β−ヒドロキシ化合物を生ずる。このアルコ
ールを塩酸水溶液で処理すると、３−ケタール保護基が
除かれ、遊離３−ケトンが残る。その代わりに、３−ケ
ト−１７β−ヒドロキシ化合物は、水素化トリ（ｔ−ブ
トキシ）アルミニウムリチウムを使用して、３，１７−
ジケトンの選択的還元によって得られる。次に、３−ケ
トンをメチレントリフェニルホスホランと反応させると
、対応する３−メチレン−１７−ヒドロキシ化合物を生
ずる。次にこれをジョーンズ試薬で酸化すると、所望の
３−メチレン−１７−ケトンを生ずる。

【００１３】２β，１９−（エチレン）アンドロスト−
４−エン−３，１７−ジオンの調製用に上に引用された
特定的な出発材料は、３，３，１７，１７−ビス（エチ
レンジオキシ）アンドロスト−５−エン−１９−ア−ル
から出発する次の一連の反応によって得ることができる
。１９−位置に２個の炭素の鎖を付加するために、この
化合物でウィティヒ反応を使用する。 特定的には、指示された１９−アルデヒドを、テトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中でトリエチルホスホノ
アセテート及び、カリウムヘキサメチルジシラジドのよ
うな強塩基で処理する。反応は、更に不活性雰囲気下に
１８−クラウン−６のような環式ポリエーテルの存在下
に実施される。反応を確実に終了させるために、還流下
に長時間の加熱を用いる。更に、反応を完全に終えるた
めに、ホスホノアセテート及び塩基での処理を繰り返し
行なう。この反応によって得られる特定的な生成物は、
１９−オキソが１９−［（エトキシカルボニル）メチレ
ン］基で置き換えられた化合物である。

【００１４】次に、側鎖の二重結合は、メタノール中で
化合物をマグネシウムで処理することによって選択的に
還元される。エステル交換も起こり、還元生成物は３，
３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１９−［
（メトキシカルボニル）メチル］−アンドロスト−５−
エンである。エチルエーテルのような不活性溶媒中で水
素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤でエ
ステル基を還元すると、対応する１９−（２−ヒドロキ
シエチル）化合物を生じ、次にこれをピリジン中で塩化
ｐ−トルエンスルホニルのような適当な試薬と反応させ
ると、対応するエステルを生ずる。 その他の離脱基は、標準手順によって導入できる。次に
、エチレンケタール基は、アセトン中でｐ−トルエンス
ルホン酸での処理のような標準手順によって除去できる
。これは所望の３，１７−ジオン中間体を与える。

【００１５】Ｒ４がＣ１−４アルキルである場合の化合
物類に対する中間体は、前節において言及された同じ中
間体類の幾つかを用いて得ることができる。すなわち、
トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムを使用し
て１９−［（メトキシカルボニル）メチル］化合物を還
元すると、３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキ
シ）−１９−（２−オキソエチル）アンドロスト−５−
エンを生ずる。その代わりに、この１９−（２−オキソ
エチル）化合物は、塩化オキサリルとジメチルスルホキ
シドを用い、続いてトリエチルアミンを用いて、対応す
る１９−（２−ヒドロキシエチル）化合物を酸化するこ
とによって得られる。次に、オキソ化合物をテトラヒド
ロフラン中で適当なアルキルリチウム又はアルキルグリ
ニヤと反応させると、対応する１９−（２−アルキル−
２−ヒドロキシエチル）化合物を生ずる。次に、このア
ルコールを対応するｐ−トルエンスルホネートエステル
に変換し、エチレンケタール保護基は前節で指示された
とおりに除去される。

【００１６】

【発明の効果】本発明化合物類はアローマターゼ阻害剤
である。アローマターゼ阻害剤として、これらは高エス
トロジェン血症の処置に有用である。化合物類は、観察
されるエストロジェンの高水準が比較的一定である時や
、周期的な神経内分泌機能の一部として生ずる高水準が
短期間に高まる時にも、エストロジェンの異常な高水準
を制御するのに有用である。男性も女性も処置できるが
、但し男性に高いと考えられるエストロジェン水準は、
明らかに女性で高いと考えられる量よりはるかに低い。 これらの化合物類は、女性で排卵又は着床を防ぐため、
又は男性において脳の芳香族化が性行動に必要とされる
場合に、このような行動を低下させるために、避妊剤と
しても有用である。これらの化合物は更に、女性化乳房
、エストロジェンの高水準から生ずる男性の授精能力欠
如、及び心筋梗塞に先立つ高エストロジェン血症の処置
に価値がある。化合物類はまた、乳がんや、エストロジ
ェン誘発性又はエストロジェン刺激性の他の種々の腫瘍
及び増殖性組織疾患の処置にも使用できる。

【００１７】所望の効果を達成するために、本発明の化
合物類は処置の必要な患者に対して経口的、非経口的に
、例えば組織又は腫瘍部位への直接的な活性成分の注射
を含めて、静脈内、腹膜内、筋肉内、又は皮下に投与で
きる。患者という用語は、温血動物、例えばヒト、霊長
類、牛、犬、猫、馬、羊、ハツカネズミ、ラット、及び
豚のような哺乳類を意味するものと受け取られる。これ
らの化合物類はまた、製剤の形で投与でき、また更に持
続的な送り出し装置へ取り入れることができる。化合物
の投与量は広範囲に及び、任意の有効量である。処置を
受ける患者、処置される症状、及び投与方式に応じて、
化合物の投与有効量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約０
．０１〜１５０　ｍｇ、及び好ましくは１日当たり約０
．１〜５０　ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

【００１８】経口投与には、化合物類はカプセル剤、丸
薬、錠剤、トローチ剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁
液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適
量形式は、活性化合物と担体、例えば潤滑剤や、乳糖、
庶糖、及びコーンスターチのような充填剤を含有する通
常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。別の態様で、
本発明の活性化合物は、アラビアゴム、コーンスターチ
、アルギン酸のような結合剤、及びステアリン酸やステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた乳
糖、庶糖、及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤
とともに錠剤化できる。

【００１９】非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴
った生理学的に受け入れられる増量剤中の化合物の溶液
又は懸濁液からなる注射用の適量として投与でき、担体
は表面活性剤その他の薬学的に受け入れられる助剤を伴
った、又は伴わない油中水滴型のような無菌液体であり
うる。これらの製剤に使用できる油類の例は、石油、動
植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、
及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース
水溶液及び関連の糖溶液、エタノール、及びプロピレン
グリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類が、特に注射液用に好ましい液体担体である。

【００２０】化合物類を、活性成分の持続放出を可能と
するような方法で処方できる皮膚パッチ、デポー注射、
又はインプラント製剤の形で投与できる。活性成分をペ
レットや小型円筒に圧縮し、デポー注射やインプラント
として皮下又は筋肉内に移植できる。インプラントは生
物分解可能な重合体類と合成シリコーン類、例えばダウ
・コーニング・コーポレーション製のシリコーンゴムで
あるシラスチック（Ｒ）のような不活性材料を使用でき
る。更に、適当な薬学担体や処方技術に関する情報は、
「レミントン製薬科学」（マック出版社、ペンシルベニ
ア州イーストン）のような標準テキストに見出される。

【００２１】以下は本発明の実施に使用できるような、
経口投与に適した特定的な薬学処方剤の例である。 〔錠剤〕 （ａ）　２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン　　　　　　　　７５　ｇ（ｂ
）　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．２１６　ｋｇ（ｃ）　コーンスターチ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．３　ｋｇ活性成分
、乳糖、及びコーンスターチを均一に混合する。１０％
澱粉糊で粒状化する。約２．５％の含水量まで乾燥する
。１２番のメッシュふるいに通してふるい分ける。 以下のものを添加、混合する。 （ａ）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
０１５　ｋｇ（ｂ）　コーンスターチ（十分量）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．７２５　ｋｇ適当な錠剤製造機で１錠当た
り０．１１５　ｇの重量に圧縮する。 〔軟質ゼラチンカプセル剤〕 （ａ）　２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン　　　　　　　　０．２５　ｋ
ｇ（ｂ）　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２５　ｋｇ（ｃ）　コーンスターチ（十分
量）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２５．０　ｋｇ混合し、軟質ゼラチ
ンカプセル５０，０００個へ充填する。

【００２２】アローマターゼ阻害における本化合物類の
活性は、合衆国特許第４，３２２，４１６号に記述され
た手順や、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１５巻７７６頁（１９８４
年）及びバークハート（Ｂｕｒｋｈａｒｔ）ら、Ｓｔｅ
ｒｏｉｄｓ　４５巻３５７頁（１９８５年）に発表され
た手順と同様な実験法を用いて立証される。

【００２３】この検定で、阻害剤は活性検定に先立って
、高基質水準の存在下に酵素と一緒に予備培養される。 時間の経過による酵素活性の低下は、好ましい阻害法の
不可逆的な結合を示すものでありうる。

【００２４】時間依存性の検定において、上記の検定緩
衝液１００μｌ中の酵素阻害剤を、通常１　ｎＭと１０
μＭの間の検定濃度を提供する量で、ＮＡＤＰＨ発生系
６００μｌを含有する３５−ｍｌ遠心分離管に添加する
。予備培養は、アローマターゼ製剤７００μｌ、通常検
定緩衝液ｍｌ当たりミクロソーム蛋白３００−８００μ
ｇの添加によって開始される。これらの製剤を、渦流混
合機を用いて混合し、２５℃で０、５、１０、又は２０
分培養する。次に、１β−３Ｈアンドロステンジオンを
含有するアンドロステンジオン（〜６．８μＭ）１００
μｌを検定緩衝液に加えると、アンドロステンジオンの
Ｋｍ（０．０４μＭ）の少なくとも１０倍の検定濃度の
基質（０．５５μＭ）が提供される。渦流混合のあと、
酵素培養を１０分続けてから、クロロホルムの添加によ
って停止させる。 水性フラクション中の放射能の量をシンチレーション手
順によって測定する。予備培養の各時期における阻害剤
の各濃度に対する酵素活性は、０分でのビヒクル対照濃
度を任意に１００％と設定した時の％として計算される
。 従って、酵素阻害率は％（１００％から存在する阻害剤
での酵素活性％を差し引いたもの）で表わされる。

【００２５】酵素の反応速度論の分析は時間依存性検定
のためにキッツ＝ウィルスン・プロットを利用した。こ
れらの分析は、不活性の見かけのＫｉ推定値を提供する
ものであり、これは酵素不活性化の半減速度を生ずるの
に必要な阻害剤濃度を表わす。酵素不活性化の疑似一次
速度係数（ｋｃａｔ）及び無限阻害剤濃度の不活性化ハ
ーフタイム（τ５０）を決定した。ｋｃａｔ／τ５０（
不活性化）の比は、酵素不活性化の効率増大及び酵素活
性部位への阻害剤の親和性の増大とともに増大する指数
を提供する。 この試験を使用して、化合物２β，１９−（エチレン）
アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンについて次
の結果が観察された。 Ｋｉ（ｎＭ）　＝　２３．９ τ５０　（分）＝　０．８７ ｋｃａｔ／τ５０　＝　５５７，７１０

【００２６】

【実施例】以下の実施例は本発明を例示するために提示
されているが、いかなる形でも限定的に考えられてはな
らない。

【００２７】実施例１ テトラヒドロフラン（１００　ｍｌ）中のトリエチルホ
スホノアセテート（３．０６　ｍｌ，１５．４４　ｍｍ
ｏｌ）と１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３
，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（５．４４　
ｇ，　２０．５９　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、ア
ルゴン下にカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン
中０．５Ｍ溶液３０．８８　ｍｌ，　１５．４４　ｍｍ
ｏｌ）を添加した。５分後、３，３，１７，１７−ビス
（エチレンジオキシ）アンドロスト−５−エン−１９−
アル（２．００　ｇ，５．１５　ｍｍｏｌ）を添加し、
反応を３０分かきまぜ、次に加熱還流した。還流下に８
９時間後、反応を室温に冷却した。分離フラスコ中で、
テトラヒドロフラン（２０　ｍｌ）中のトリエチルホス
ホノアセテート（０．５１　ｍｌ，　２．５７　ｍｍｏ
ｌ）と１８−クラウン−６（０．６８　ｇ，　２．５７
　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、アルゴン下にカリウ
ムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ溶液５
．１４　ｍｌ，　２．５７　ｍｍｏｌ）を添加した。５
分後、この溶液を、移し代え用の針を経由して反応物へ
加え、反応を更に４６時間還流下に加熱した。 反応物を回転蒸発器上で元の容量の約１／３に濃縮し、
エチルエーテル（２５０　ｍｌ／飽和塩化カリウム水溶
液（２５０　ｍｌ）中に注いだ。層を分離し、水層を追
加のエチルエーテル（５０　ｍｌ）で抽出した。一緒に
した有機物を飽和炭酸カリウム水溶液（２ｘ２５０　ｍ
ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。酢酸
エチル／ヘキサン（４０：６０）で溶離するフラッシュ
・クロマトグラフィ（６ｘ１５　ｃｍ　シリカゲルカラ
ム）は、３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ
）−１９−［（エトキシカルボニル）メチレン］アンド
ロスト−５−エン（２．１０　ｇ，　８９％）を白色フ
ォームとして生じた。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　６．９３（ｄ，　１Ｈ
，　Ｊ＝１５．９　Ｈｚ，　α，β不飽和ビニル），　
５．７８（ｄ，１Ｈ，　Ｊ＝１５．９　Ｈｚ，　α，β
不飽和ビニル），　５．６２−５．６８（ｍ，　１Ｈ，
　ビニル），　４．１６−４．２７（ｍ，　２Ｈ，　Ｏ
ＣＨ３），　３．７９−４．０２（ｍ，　８Ｈ，　２ｘ
　ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），　１．３１（ｔ，　Ｊ＝７．２
　Ｈｚ，　ＣＨ３），　０．７２（ｓ，　３Ｈ，　１８
−ＣＨ３）．ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３４，　２９７６，
　２９４４，　２８７６，　１７１８，　１６４２，　
１３０６，　１２８８，　１１８０，　１１０４，　１
０４２　ｃｍ−１．ＭＳ　（ＣＩ，　ＣＨ４）　ｍ／ｚ
　（相対強度）　４５９（ＭＨ＋，　１００），　４１
３（２０），　３９７（１４），　９９（１４）．実施
例２ メタノール（１００　ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（
４．７７　ｇ，　０．２０モル）をヨウ素の小結晶で処
理した。色が消えて、ガス発生が止んだ後、テトラヒド
ロフラン（１０　ｍｌ）中の３，３，１７，１７−ビス
（エチレンジオキシ）−１９−［（エトキシカルボニル
）メチレン］−アンドロスト−５−エン（１．８０　ｇ
，　３．９２　ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を穏
やかにするために、水浴、次に氷水浴を使用した。全部
のマグネシウム削り屑が消えた後、反応物を回転蒸発器
で元の容量の約１／４に濃縮し、濃縮液にエチルエーテ
ル（２５０　ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（３００　ｍｌ）を添加し
た。水層のｐＨが４〜５となるまでかきまぜながら、１
Ｎ塩酸（約３００　ｍｌ）を徐々に加えた。層を分離し
、追加のエチルエーテル（２００　ｍｌ）を水層に加え
、追加の１Ｎ塩酸（約１００　ｍｌ）の添加によって、
水層をｐＨ　２−３に酸性化した。層を再び分離し、一
緒にした有機物を０．５Ｎ塩酸（２ｘ１００　ｍｌ）、
続いて塩水（１００　ｍｌ）で洗った。乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し濃縮すると、オフホワイト色のフォーム（１．
６３　ｇ）を生じた。ＮＭＲスペクトルは、これが３，
３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１９−［
（メトキシカルボニル）メチル］−アンドロスト−５−
エン及び出発材料のメチルエステルとの４０：６０混合
物であることを示した。上の手順を連続３回繰り返すと
、５％未満の出発材料メチルエステルを含有する粗生成
物を生じた。酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０）で溶
離するフラッシュ・クロマトグラフィ（５ｘ１２　ｃｍ
のシリカゲルカラム）は、３，３，１７，１７−ビス（
エチレンジオキシ）−１９−［（メトキシカルボニル）
メチル］−アンドロスト−５−エン（１．１０　ｇ，　
６３％）を白色フォームとして生じた。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ５．５３−５．６１
（ｍ，　１Ｈ，　ビニル），　３．８１−４．０４（ｍ
，　８Ｈ，　２ｘ　ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），　３．６７（
ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３），　０．８９（ｓ，　３Ｈ，
　１８−ＣＨ３）． ＩＲ（ＫＢｒ）３４３８，　２９４８，　２８７６，　
１７３８，　１６３４，　１４３６，　１３８０，　１
３０８，　１１０４，　１０４４　ｃｍ−１．　　ＭＳ
　（ＣＩ，　ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）　４４７
（ＭＨ＋，　１００），　４１５（１２），　３８５（
２０），　９９（１２）．ＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ　（相
対強度）　４４６　（Ｍ＋，　２８），９９（１００）
．

【００２８】実施例３ アルゴン下に氷水浴中で冷却された無水エチルエーテル
（３０　ｍｌ）中の３，３，１７，１７−ビス（エチレ
ンジオキシ）−１９−［（メトキシカルボニル）メチル
］アンドロスト−５−エン（１．０４　ｇ，　２．３３
　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、水素化アルミニウム
リチウム（０．１３　ｇ，　３．４９　ｍｍｏｌ）を添
加した。１時間後、反応を水（０．１　ｍｌ）と続いて
１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１　ｍｌ）で、また終りに
追加の水（０．３　ｍｌ）で処理した。上澄み液を傾斜
させ、濃縮すると粗生成物を生じた。フラッシュ・クロ
マトグラフィ（５ｘ１０　ｃｍシリカゲルカラム）にか
け、酢酸エチル／ヘキサン（６０：４０）で溶離すると
、３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
９−（２−ヒドロキシエチル）アンドロスト−５−エン
（０．９０ｇ，　９３％）を白色フォームとして生じた
。 ＨＲＥＳ　Ｃ２５Ｈ３９Ｏ５の計算値　（ＭＨ＋）　＝
　４１９．２７９７；　測定値　ＭＨ＋　＝　４１９．
２７７５；誤差　＝−５．２　ｐｐｍ．１Ｈ　ＮＭＲ　
（ＣＤＣｌ３）δ５．５１−５．５７（ｍ，　１Ｈ，　
ビニル），　３．８２−４．０３（ｍ，　８Ｈ，　２ｘ
　ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），　３．５３−３．６４（ｍ，　
２Ｈ，　ＣＨ２Ｏ），０．９０（ｓ，　３Ｈ，　１８−
ＣＨ３）． ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０，　２９４４，　２８７４，
　１６３２，　１３７８，　１３０８，　１１０４，　
１０４８　ｃｍ−１． ＭＳ（ＣＩ，　ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）　４２
０（２７），　４１９（ＭＨ＋，　１００），　４１８
（１２），　４１７（２２），３５７（３０），　９９
（１２）．

【００２９】実施例４ ピリジン（１０　ｍｌ）中の３，３，１７，１７−ビス
（エチレンジオキシ）−１９−（２−ヒドロキシエチル
）アンドロスト−５−エン（０．４２　ｇ，　１．００
　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、アルゴン下に塩化ｐ
−トルエンスルホニル（０．２９　ｇ，　１．５０　ｍ
ｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、反応を回転蒸発器
上で濃縮し、残留物をエチルエーテル（６０　ｍｌ）／
水（６０　ｍｌ）中に取り上げた。層を分離し、水層を
追加のエチルエーテル（３０　ｍｌ）で抽出した。一緒
にした有機物を１Ｎ塩酸（３０　ｍｌ）、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液（３０ｍｌ）、及び塩水（３０　ｍｌ）
で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、粗生成
物を生じた。フラッシュ・クロマトグラフィ（５ｘ１２
　ｃｍシリカゲルカラム）にかけ、酢酸エチル／ヘキサ
ン（３５：６５）で溶離すると、３，３，１７，１７−
ビス（エチレンジオキシ）−１９−［２−（４−トルエ
ンスルホニロキシ）エチル］アンドロスト−５−エン（
０．３４　ｇ，６０％）を白色フォームとして生じた。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．８０及び７．３６
（ｐｒ　ｄ，　４Ｈ，　アリール），　５．４９−５．
５３（ｍ，　１Ｈ，　ビニル），　３．８１−４．０３
（ｍ，　１０Ｈ，　２ｘ　ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ　及び　Ｃ
Ｈ２Ｏ），　２．４６（ｓ，　３Ｈ，　アリールＣＨ３
），　０．８３（ｓ，　３Ｈ，　１８−ＣＨ３）． ＭＳ（ＣＩ，　ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）　５７
４（２２），　５７３（ＭＨ＋，　６０），　４１９（
２１），　４０２（２６），　４０１（１００），　４
００（１６），　３９９（２８），　３５７（２１），
　３３９（２１），　２１７（２３），　１７３（４３
），　９３（１７）．

【００３０】実施例５ アセトン（２５　ｍｌ）中の３，３，１７，１７−ビス
（エチレンジオキシ）−１９−［２−（４−トルエンス
ルホニロキシ）エチル］アンドロスト−５−エン（０．
６７　ｇ，　１．１７　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に
、ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（４４　ｍｇ，　０．
２３　ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応を回転
蒸発器上で濃縮し、残留物を塩化メチレン（３　ｍｌ）
中に溶解し、カラムに装填した。フラッシュ・クロマト
グラフィ（４ｘ１２　ｃｍシリカゲルカラム）にかけ、
酢酸エチル／ヘキサン（６５：３５）で溶離すると、１
９−［２−（４−トルエンスルホニロキシ）エチル］ア
ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（０．４６　
ｇ，　８１％）を白色フォームとして生じた。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．７９及び７．３５
（ｐｒ　ｄ，　４Ｈ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　アリール
），　５．８７（ｓ，１Ｈ，　ビニル），　４．０３（
ｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ，　ＣＨ２Ｏ），　２
．４６（ｓ，　３Ｈ，　アリール−ＣＨ３），　０．９
２（ｓ，　３Ｈ，　１８−ＣＨ３）． ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４４，　２９４６，　２８５８，
　１７３８，　１６７０，　１６１８，　１３５８，　
１１８８，　１１７６　ｃｍ−１． ＭＳ（ＣＩ，　ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）　４８
５（ＭＨ＋，　１００），　３３１（１７），　３１３
（１７）．

【００３１】実施例６ アルゴン下に−７８℃に冷却されたリチウムヘキサメチ
ルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１．５０
　ｍｌ，　１．５０　ｍｍｏｌ）の追加テトラヒドロフ
ラン（１５　ｍｌ）中のかきまぜた溶液に、テトラヒド
ロフラン（１０　ｍｌ）中の１９−［２−（４−トルエ
ンスルホニロキシ）エチル］アンドロスト−４−エン−
３，１７−ジオン（２４２　ｍｇ，　０．５０　ｍｍｏ
ｌ）の冷却（−７８℃）溶液を滴加した。−７８℃で４
０分後、反応を室温に徐々に（約２時間）暖めた。室温
で１時間後、反応物を０．５Ｎ塩酸（６０　ｍｌ）中に
注ぎ、塩化メチレン（６０　ｍｌ、次に３０　ｍｌ）で
抽出した。一緒にした有機物を０．５Ｎ塩酸（６０　ｍ
ｌ）、重炭酸ナトリウム１／２飽和水溶液（６０　ｍｌ
）、続いて塩水（５０　ｍｌ）で洗った。乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）し濃縮すると、粗生成物を生じた。フラッシュ
・クロマトグラフィ（２ｘ１５　ｃｍシリカゲルカラム
）にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（４５：５５）で溶離
すると、２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（９６　ｍｇ，　６２％）を白
色固体として生じた。ｍｐ＝１８０−１８３℃。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．０２（ｓ，　１Ｈ，
　ビニル），　０．９１（ｓ，　３Ｈ，　１８−ＣＨ３
）． １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２０．４，　２０２
．６，　１６７．１，　１２８．１，　５２．１，　５
１．１，　４７．４，　４３．１，　４０．３，　３８
．８，　３５．７，　３４．６，　３２．２，　３１．
４，　２９．９，　２７．３，　２５．３，　２１．７
，　２０．１，　１８．８，　１３．６．ＩＲ（ＫＢｒ
）　３４５４，　２９２２，　２８５８，　１７４０，
　１６５８，　１６１０，　１４５０，　１２２０　ｃ
ｍ−１． ＭＳ（ＣＩ，　ＣＨ４）　ｍ／ｚ　（相対強度）　３１
３（ＭＨ＋，　１００），　２９５（１８）．この化合
物は次の構造をもっている。

【化１５】

【００３２】実施例７ テトラヒドロフラン（８　ｍｌ）中で２β，１９−（エ
チレン）アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（
１　ｍｍｏｌ）を水素化トリ（ｔ−ブトキシ）アルミニ
ウムリチウム１．３　ｍｍｏｌ（テトラヒドロフラン中
の１Ｍ溶液として使用）と、０℃で４５分反応させる。 反応混合物を水で停止させ、次に１０％塩酸で酸性化す
る。生ずる混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を
重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィ
にかけると、純粋な２β，１９−（エチレン）−１７β
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンを生ず
る。

【００３３】実施例８ ｔ−ブチルアルコール中の２β，１９−（エチレン）ア
ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンの溶液に、ク
ロラニル（１．２当量）を加える。混合物を３時間還流
し、冷却し、次に濃縮する。残留物をクロロホルムに取
り上げ、水、ＮａＯＨ水溶液及び塩水で洗う。乾燥し、
濃縮し、続いてクロマトグラフィにかけると、２β，１
９−（エチレン）アンドロスト−４，６−ジエン−３，
１７−ジオンを生ずる。

【００３４】実施例９ ホルムアルデヒドジメチルアセタール及び塩化ホスホリ
ルを含有する無水クロロホルム中の酢酸ナトリウムの懸
濁液を、還流下に１時間かき混ぜる。２β，１９−（エ
チレン）アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンの
添加後、混合物を２．５時間にわたって塩化ホスホリル
で滴加処理する。 続いて、反応物を還流下に適当な時間かき混ぜる。懸濁
液を放冷し、激しくかきまぜながら、水層ｐＨがアルカ
リ性になるまで、炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴加する
。 有機層を分離し、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濃縮及び精製後、得られる生成物は６−メチレン−
２β，１９−（エチレン）アンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオンである。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
   ＲはＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝
   Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であ
   り；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４
   アルキルであり；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
   は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノル）である］の化合物。
2. 【請求項２】　　式 【化２】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
   ＲはＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝
   Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であ
   り；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ
   １−４アルカノル）である］をもった、請求項１に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】　　式 【化３】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
   またＲ１は＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカ
   ノイル）である］をもった、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　２β，１９−（エチレン）アンドロス
   ト−４−エン−３，１７−ジオンである、請求項１に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】　　２β，１９−（エチレン）−１７β−
   ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンである、
   請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　２β，１９−（エチレン）アンドロス
   ト−４，６−ジエン−３，１７−ジオンである、請求項
   １に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　６−メチレン−２β，１９−（エチレ
   ン）アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンである
   、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】　　式 【化４】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
   ＲはＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝
   Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であ
   り；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４
   アルキルであり；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
   は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノル）である］の化合物のア
   ローマターゼ阻害有効量にアローマターゼ酵素を接触さ
   せることを含めてなる、アローマターゼ活性の阻害法。
9. 【請求項９】　　式 【化５】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
   ＲはＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝
   Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であ
   り；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４
   アルキルであり；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
   は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノル）である］の化合物のア
   ローマターゼ阻害有効量を、高エストロジェン血症をも
   った患者に投与することを含めてなる、上記の症状の処
   置法。
10. 【請求項１０】　　式 【化６】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
    ＲはＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝
    Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であ
    り；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４
    アルキルであり；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
    は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノル）である］の化合物のア
    ローマターゼ阻害有効量を含む、エストロジェン誘発性
    又はエストロジェン刺激性の疾患の処置剤。
11. 【請求項１１】　　式 【化７】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
    ＲはＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝
    Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であ
    り；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４
    アルキルであり；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
    は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノル）である］で表わされる
    化合物と製薬担体とを含めてなる、アローマターゼ阻害
    活性をもった適量単位形式の製剤組成物。
12. 【請求項１２】　　化合物が２β，１９−（エチレン）
    アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンである、請
    求項８に記載の組成物。
13. 【請求項１３】　　式 【化８】 ［式中　　−−−−　　は一重又は二重結合を表わし；
    ＲはＨ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、又は−ＯＨであり；Ｒ１は＝
    Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノイル）であ
    り；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４
    アルキルであり；またＸは＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、又
    は−Ｏ−（Ｃ１−４アルカノル）である］の化合物の製
    法であって、式 【化９】 ［式中Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上に定義されたとおりで
    あり、またＺは離脱基である］の化合物を、不活性溶媒
    中で冷却しながら、強塩基と反応させて、式【化１０】 の化合物を得て、続いて任意付加的に次の反応、すなわ
    ち （ａ）　ｔ−ブタノール中でクロラニルと反応させて、
    対応する４，６−ジエンを得る反応； （ｂ）　ホルムアルデヒドアセタールと反応させて、対
    応する６−メチレン化合物を得る反応； （ｃ）　水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応する
    ３β，１７β−ジオールを得る反応； （ｄ）　無水酢酸と反応させて、対応する３−アセトキ
    シ−３，５−ジエンを得て、続いてエタノール中で−１
    ５℃で水素化ホウ素カルシウムで処理し、対応する△５
    −３β，１７β−ジオールを生ずる反応； （ｅ）　（ｄ）で得られたジオールを適当な無水物と反
    応させて、対応するジエステルを得る反応； （ｆ）　触媒量の酸の存在下に過剰なエチレングリコー
    ルと反応させて対応するΔ５−３，５−ビスエチレンケ
    タールを得て、続いて０℃でジクロロメタン中のｍ−ク
    ロロ過安息香酸と反応させて、対応する５，６−エポキ
    シドを得て、更に続いてテトラヒドロフラン水溶液中の
    過塩素酸と反応させて、５，６−ジヒドロキシ−３，１
    ７−ジケトンを得て、更に続いてジョーンズ試薬で酸化
    し、次にｐ−トルエンスルホン酸で脱水して、Δ４−３
    ，６，１７−トリオンを得る反応；（ｇ）　触媒量の酸
    の存在下に過剰なエチレングリコールと反応させて、対
    応するΔ５−３，５−ビスエチレンケタールを得て、続
    いてｔ−ブタノールとジクロロメタン中の０．１５％過
    塩素酸水溶液を使用して選択的加水分解を行ない、対応
    する１７−ケトンを得て、更に続いてエタノール中の過
    剰量の水素化ホウ素ナトリウムを用いて１７−ケトンを
    １７β−ヒドロキシ化合物に還元し、次に３−ケタール
    保護基を除くために塩酸水溶液で処理して遊離３−ケト
    ンを得る反応； （ｈ）　水素化トリ−（ｔ−ブトキシ）アルミニウムで
    還元して、３−ケト−１７β−ヒドロキシ化合物を得る
    反応；（ｉ）　（ｇ）又は（ｈ）で得られる３−ケトン
    をメチレントリフェニルホスホランと反応させて、対応
    する３−メチレン−１７−ヒドロキシ化合物を得て、続
    いてジョーンズ試薬と反応させて、３−メチレン−１７
    −ケトンを得る反応；以上から選ばれる反応を必要なら
    行なうことからなる方法。
14. 【請求項１４】　　式 【化１１】 ［式中Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−
    ４アルキルである］の化合物の製法であって、式【化１
    ２】 ［式中Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上に定義されたとおりで
    あり、またＺは離脱基である］の化合物を、不活性溶媒
    中で冷却しながら強塩基と反応させることを含めてなる
    、請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】　　１９−［２−（４−トルエンスルホ
    ニロキシ）エチル］アンドロスト−４−エン−３，１７
    −ジオンをリチウムヘキサメチルジシラジドと反応させ
    ることを含めてなる、請求項１に記載の２β，１９−（
    エチレン）アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
    の製法。