CN1033975C - 作为芳香化酶抑制剂的2β,19亚基桥甾体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到2-和19-位接有亚乙基桥的一组雄激素化合物。这些化合物用作芳香化酶抑制剂。其可通过用强碱使19-[2-(4-甲苯磺酰氧乙基]雄-4-烯-3,17-二酮环化进行制备。
Description
雌激素,雌酮和雌二醇参与许多生理过程。某些酶可调节这些激素的形成。芳香化酶是雄激素,睾酮和雄烯二醇不可逆地转变为雌激素、雌二醇和雌酮的限速酶。因此做为芳香化酶抑制剂的化合物可调节或抑制雄激素转变为雌激素,在临床上雌激素水平增高的情况下具有治疗价值。
本发明涉及到做为甾体类芳香化酶抑制剂的2,19-亚乙基桥甾体化合物,其有关的中间体,其做为芳香化酶抑制剂的应用,及其制备方法。具体讲,本发明的化合物由下式的结构表示:其中:
代表单或双键;
R为H,=CH2,=O或-OH;
R1为=O,-OH,或-O-(C1-4烷酰基);
R2,R3和R4单独为H或C1-4烷基;
X为=0,=CH2,-OH,或-O-(C1-4烷酰基)
上述的C1-4烷基可以是,例如:甲基、乙基和丙基。上述的C1 -4烷酰基可以是,例如:甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。在X、R和R1为单价基团的情况下,这些基团相对于甾体分子取β-构象而同一位置上所加的氢相对于甾体分子取α构象。连结R2,R3和R4的波状线表明那些基团在环位上可以取任意一种立体化学构象或是氢。由虚线表示的双键,限定于同一碳原子上不能同时具有两个双键,只有在4-位有双键时,6-位才可能具有双键。另外,化合物在4-位或5-位必须含有至少一个双键。
在说明本发明的化合物时,其通常称为2β,19-亚乙基桥甾体,类似的术语在后面用于命名本发明的具体化合物。该术语表明在两个不同碳原子上各含有一个游离价键的二碳链,其与通常的甾体分体分子的2-和19-位相接。用于与2-位相连的β型表示该桥接于β-面上。
下列为本发明中一些具体化合物:
2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮
2β,19-(亚乙基)雄-4,6-二烯-3,17-二酮;
2β,19-(亚乙基)雄-5-烯-3β,17β-二酮;
2β,19-(亚乙基)雄-5-烯-3β,17β-二醇二乙酸酯;
2β,19-亚乙基-6-亚甲基雄-4-烯-3,17-二酮;
2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,6,17,-三酮;
2β,19-亚乙基-6β羟基-雄-4-烯-3,17-三酮;
2β,19-亚乙基-19-亚甲基雄-4-烯-3,17-二酮;
(其中R2,R3,和R4如前述定义,Z为离去基团)
与强碱在惰性溶剂中,在冷却条件下反应进行制备。该反应优选的碱为六甲基二硅叠氮锂,而优选的溶剂为四氢呋喃。Z可以是任意易得到的离去基团,尽管优选磺酸酯基,而4-甲苯磺酸酯最为优选。
所述的方法给出具有相同甾核的具有2β,19-亚乙基桥的产物。该化合物可用于制备本发明其它化合物。具体讲,进一步的转化将以下述的化合物2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮进行说明,这些转化也可应用于其它类似的化合物。
因此,用氯醌在叔丁醇中处理2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮得到相应的4,6-二烯,而2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮和甲醛乙缩醛的反应得到相应的6-亚甲基化合物。在后一转化中,试剂如对甲苯磺酸,强矿物酸,酸性离子交换树脂,或优选,磷酰氯与甲醛二甲基或二乙基乙缩醛最为适宜。
如果将2β,19-(亚乙基)-雄-4烯-3,17-二酮在乙醇中用硼氢化钠还原,得到相应的Δ4-3β,17β-二醇。为得到Δ-3β,17β-二醇,需先将2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮转变为相应的3-乙酰氧-3,5-二烯。该转变可通过将二酮用乙酐在催化剂量的酸如对甲苯磺酸存在下处理,随后加吡啶完成,该转变也可以通过二酮与过量的乙酐和催化剂量的70%高氯酸水溶液反应,以乙酸乙酯为溶剂,随后用碳酸钠中和完成。随后将3-乙酰氧- 3,5-二烯在乙醇中于-15℃用硼氢化钙处理,得到所需的Δ5-二醇.随后用酸酐如乙酐处理二醇得到相应的二乙酸酯.
当2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮与过量的乙二醇在催仳剂量酸如甲磺酸存在下反应,得到双键移至5-位的相应的3,17-双亚乙基缩酮。用间氯过苯甲酸在二氯甲烷中于0℃使5-烯氧化,得到相应的5,6-环氧化物。该环氧化物与高氯酸在四氢呋喃水溶液中反应,得到5,6-二醇,同时,除去缩酮得到游离的3,17-二酮,用Jones试剂氧化二醇,得到相应的5-羟基-6-酮(实际上,5-羟基-3,6,17-三酮),其随后用对甲苯磺酸脱氢,得到Δ4-3,6,17-三酮。
上述所得到的最初的双缩酮也可用于不同的合成中,因此,其可在叔丁醇和二氯甲烷中用0.15%高氯酸水溶液进行选择性水解,得到相应的17-酮。随后将17-酮在乙醇中于0℃用过量的硼氢化钠还原,得到相应的17β羟基化合物。用盐酸水溶液处理该醇,除去3-缩酮保护基,得到游离的3-酮。另外,也可以用三(叔丁氧基)氢化锂铝选择性还原3,17-二酮,得到3-酮-17β-羟基化合物。随后该3-酮与亚甲基三苯基正膦反应,得到相应的3-亚甲基-17-羟基化合物。其随后用Jones试剂氧化,得到所需的3-亚甲基-17-酮。
上述的制备2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮的具体反应物可以由3,3,17,17-双(亚乙基二氧)雄-5-烯-19-醛通过下列的一系列反应得到。利用Wittig反应使化合物在19-位加上二碳链。具体讲,是将上述的19-醛用三乙基磷酰乙酸酯和强碱,如六甲基二硅叠氮钾在惰性溶剂,如四氢呋喃中处理。反应可进一步在环状聚醚如18-冠-6醚存在下在惰性气体中进行。回流加热使反应完成。另外,用磷酰乙酸酯和碱反复处理,可确保反应完成。该反应的具体产物为19-氧被19-[(乙氧羰基)亚甲基]取代的化合物。
将化合物在甲醇中用镁处理可使侧链上的双键选择性地还原,还可发生酯基转移,还原物为3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]-雄-5-烯。用氧化物还原剂如氢化锂铝在惰性溶剂如乙醚中还原酯基,得到相应的19-(2-羟乙基)化合物,其随后与适宜的试剂如对甲苯磺酰氯在吡啶中反应,得到相应的酯。通过标准方法可引入其它离去基团。亚乙基缩酮基随后按标准方法除去,例如在丙酮中用对甲苯磺酸处理,可得到所需的3,17-二酮中间体。
R4为C1-4烷基的化合物的中间体可用前述的一些相同的中间体得到。因此,19-[(甲氧羰基)甲基]化合物可用二异丁基铝氢化物在甲苯中还原,得到3,3,17,17-双-(亚乙基二氧)-19-(2-氧乙基)雄-5-烯。另外,该19-(2-氧乙基)化合物可通过将相应的19-(2-羟乙基)化合物用草酰氯和二甲基亚砜,随后是三乙基胺氧化而得到。该氧代化合物随后与适宜的烷基锂或烷基格氏试剂在四氢呋喃中反应,得到相应的19-(2-烷基-2-羟乙基)化合物。该醇随后转化成相应的对甲苯磺酸酯,并按前述方法除去亚乙基缩酮保护基。
本发明的化合物为芳香化酶抑制剂。作为芳香化酶抑制剂,其可用于治疗血雌激素过高。该类化合物可用于控制雌激素水平异常增高。包括相对稳定的水平增高和由于循环神经内分泌功能引起的波动性升高。女性男性均可被治疗,但男性雌激素水平增高者明显低于女性雌激素水平高者,这些化化合物也可用做抗生肓剂,防止女性排孵或植入,或减少男性的交配行为,这种行为需要脑芳香化。这些化合物还可以治疗男子妇性型乳房,雌性激素水平过高引起的男性不育症,和血雌激素过多,其可以导致心肌梗塞。这些化合物也可用于治疗乳癌及其各种雌激素诱导和或雌激素刺激的肿瘤及增生组织综合症,
为得到其所需的效果,本发明的化合物可以口服给药,或非胃肠道给药,例如:静脉,腹膜内,肌内,或皮下给药,包括将活性成分直接注射到需要治疗的病人的组织或肿瘤部位。这类病人指温血动物,如,哺乳类如人,灵长类,牛、狗、猫、马、羊、小鼠、大鼠和猪。这些化合物还能以药物制剂的形式给药,也能结合于缓释给药装置中。所给化合物的药量可以在很宽的范围内变化,且可以是任意有效剂量。根据治疗的病人,治疗的情况。,给药方式,所给的化合物的有效剂量范围为每天0.01-150mg/kg体重,优选每天约0.1-50mg/kg体重。
口服给药时,化合物可制成固体或液体制剂,如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液剂,悬浮剂或乳剂。固体单剂型可以是胶囊剂,即在常规明胶类胶囊中含有活性化合物和载体,如,润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另外,本发明的活性化合物还可用常规片剂基质如乳糖,蔗糖和玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉,藻酸和润滑剂如硬酯酸或硬酯酸镁合用制片。
非胃肠道给药时,化合物以溶液或悬浮液注射剂型给药,即将化合物溶于或分散于药用稀释剂与药用载体中,其可以是含或不含表面活性剂及其药用助剂的无菌液体,如油包水基质。上述的可用于这些制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成的油,例如花生油,豆油,及矿物油。通常,水,生理盐水,葡萄糖水溶液,及有关的糖溶液,乙醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇为优选的液体载体,特别是用于注射液。
该类化合物也可通过经皮贴片,局部注射或植入剂的形式给药。其可使药物缓慢释放活性成分。活性成分可压入小丸或小圆柱体中,植入皮下或肌内,做为局部注射剂或植入剂,植入剂可使用惰性材料如,生物降解性聚合物,和合成硅酮,如:Dow Corning公司生产的硅橡胶SilasticR。其它有关由适宜药物载体形成的制剂和制剂工艺的资料见教科书,如:Remingtons Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania。
下面说明具体的药物剂型,适于口服给药,可用于本发明中,
片剂
(a)2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮 75g
(b)乳糖 1.216kg
(c)玉米淀粉 0.3kg
将活性成分,乳糖和玉米淀粉混合物均匀,,用10%淀粉糊制粒,干燥到湿度约为2.5%,过12号筛,加入下列成分并混合;
(a)硬脂酸镁 0.015kg
(b)玉米淀粉qs,ad 1.725kg
在适当的压片机上压片,使每片重0.115g。
软明胶胶囊
(a)2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮 0.25kg
(b)聚乙氧基醚80 0.25kg
(c)玉米油qs,ad 25.0kg
混合并填充于50,000软明胶胶囊中。
本发明化合物的芳香化酶抑制活性通过类似于美国专利4,322,416中所述的实验室的方法,和Johmston等人发表的方法(Endocrinology115,776,1984)和Burkhart等人发表的方法(Steoids45,357,1985)证实。
在该测定中,抑制剂在测定活性前在高基质水平条件下用酶预培养,时间相关性的酶活性的降低可通过抑制的优选方法中的不可逆性结合表示。
在时间相关性测定中,将含有一定量酶抑制剂的前述的能提供的测定浓度通常在1nm和10/μm之间的100ul测定缓冲液加到含有600/μlNADPH引发系统的35ml离心试管中,加入700/μl芳香酶制剂,通常每ml测定缓冲液含300-800/μg微粒体蛋白,开始预培养。这些制剂用蜗流混合器混合,在25℃培养0,5,10或20分钟。随后,在测定缓冲液中加100/μl含有1β-3H雄烯二酮的雄烯二酮(-6.8/μm),使基质的测定浓度(0.55/μm)至少为雄烯二酮的Km(0.04/μm)的十倍。混合后,在加氯仿终止前,继续培养10分钟。通过闪烁法测定水相的放射活性。每个浓度的抑制剂在各预培养期间的酶活性以相对于“0”分钟的百分比进行计算。对照置于100%,因此百分酶抑制性以百分比表示(100%减去抑制剂存在时的百分酶活性)。
对于时间依赖性测定,利用Kitz-Wilson曲线进行酶动力学分析。根据这些分析可估计失活的表现Ki,它表示达到二分之一最大酶抑速率时所需的抑制剂浓度,可测定酶失活的假一级速率常数(Kcat)和无限抑制剂浓度的半抑制时间(c50)。比值Kcat/Ki(抑活)给出一个指数,其随着酶抑制效率的增加和抑制剂对酶活性部位亲和力的增加而增大。应用该试验,下列化合物2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮可得到下列的结果:
Ki(nM)=23.9
τ50(min)=0. 87
Kcat/Ki=557.710
下列实例用于说明本发明,但并不限制本发明。
实例1
在充氩气条件下,往搅拌着的含有三乙基磷酰乙酸酯(3.06ml,15.44mmole)和18-冠-6-醚(1,4,7,10,13,16-六氧环十八烷,5.44g,20.59mmole)的四氢呋喃(100ml)溶液中,加六甲基二硅叠氮钾(30.88ml,0.5M的甲苯溶液,15.44mmole),5分钟后,加3,3,17,17-双(亚乙基二氧)雄-5-烯-19-醛(2.00g,5.15mmole),反应物搅拌30分钟后,加热至回流,回流89小时后,冷至室温。在另-烧瓶中,在充氩气条件下,往搅拌的含有三乙基磷酰乙酸酯(0.15ml,2.57mmole)和18-冠-6醚(0.68g,2.57mmole)的四氢呋喃(20ml)溶液中,加六甲基二硅叠氮钾(5.14ml的0.5M甲苯溶液,2.57mmole),5分钟后,该溶液用转移针加至反应物中,反应物再加热回流46小时,用旋转蒸发仪将反应物浓缩至原体积的约1/3,倾入乙醚(250ml)/饱和氯化钾水溶液(250ml)中,层分离后,另用50ml乙醚提取水层,合并的有机相用饱和碳酸钾水溶液洗(2×250ml),干燥(Na2So4)并浓缩。闪式层析(6×15cm硅胶柱),用
乙酸乙酯/已烷(40∶60)洗脱,得到3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-
19[(乙氧羰基)亚甲基]雄-5-烯(2.10g,89%),为白色泡沫状。lH NMR(CDCl3)δ6.93(d,1H,J=15.9 Hz,α,β unsaturatedvinvl),5.78(d,1H,J=15.9 Hz,α,β unsaturated vinyl),5.62-5.68(m,1H,vinyl),4.16-4.27(m,2H,OCH2),3.79-4.02(m,8H,2xOCH2CH2O),1.31(t,J=7.2 Hz,CH3),0.72(s,3H,18-CH3).IR(KBr)3434,2976,2944,2876,1718,1642,1306,1288,1180,1104,1042 cm-1.MS(CI,CH4)m/z(tel intensity)459(MH+,100),413(20),397(14),99(14).
实例2
含镁屑(4.77g,0.20mole)的甲醇(100ml)加一小块碘晶体处理,待腿色且气体明显产生后,加含有3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-[(乙基羰基)亚甲基]-雄-5-烯(1.80g,13.92mmole)的四氢呋喃(10ml)溶液。先用水浴后用冰浴调整反应温度,待镁屑全部消失后,用旋转蒸发仪将反应物浓缩至原体积的1/4。往浓缩液中加乙醚(250ml)/H2O(300ml),缓慢加1N盐酸(约300ml),不断搅拌至水层的PH为4-5,层分离后,往水层中再加乙醚(200ml)。加1N盐酸(约100ml)使水层酸化至PH2-3,再将层分离后,合并的有机相先用0.5N盐酸(2×100ml)后用盐水(100ml)洗,干燥(Na2So4)浓缩得到偏白色泡沫状物(1.63g),HNMR谱表明其为40∶60的3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]雄-5-烯和反应物的甲酯的混合物。将上述步骤重复进行3次,得到含反应物的甲酯低于5%的粗产品。闪式层析(5×12cm硅胶柱),用乙酸乙酯/已烷(40∶60)洗脱,得到白色泡沫状的3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]-雄-5-烯(1.10g,63%)。1H NMR(CDCl3)δ5.53-5.61(m,1H,vinyl),3.81-4.04(m,8H,2x OCH2CH2O),3.67(s,3H,OCH3),0.89(s,3H,18-CH3).IR(KBr)3438,2948,2876,1738,1634,1436,1380,1308,1104,1044 cm-1.MS(CI,CH4)m/z(rel intensity)447(MH+,100),415(12),385(20)99(12).MS(EI)m/z(rel intensity)446(M+,28),99(100).
实例3
在充氩条件下,往冰浴冷却的不断搅拌着的含有3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]雄-5-烯(1.04g,2.33mmole)的无水乙醚(30ml)中,加氢化锂铝(0.13g,3.49mmole),一小时后,其用水(0.1ml),再用1N的氢氧化钠(0.1ml),最后用水(0.3ml)处理,上清液倾出,并浓缩得到粗产品。闪式层析(5×10ml硅胶柱),用乙酸乙酯/已烷(60∶40)洗脱,得到3,317,17-双(亚乙基二氧)-19-(2-羟乙基)雄-5-烯(0.90g,93%),为白色泡沫状物。
HRESC25H39O5的计算值(MH+)=410.2797;
实测值MH+=419.2775;误差=-5.2ppm。1HNMR(CDCl3)δ5.51-5.57(m.1H,vlnyl),3.82-4.03(m,8H,2xOCH2CH2O)3.53-3.64(m,2H,CH2O),0.90(s,3H,18 CH3)。IR(KBr)3440,2944,2874,1632,1378,1308,1104,1048cm-1。Ms(CI,CH4)m/z(relintensity)420(27),419(MH+,100),418(12),417(22),357(30),99(13)。
实例4
在亥氩气条件下,往搅拌着的3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-(2-羟乙基)雄-5-烯(0.42g,1.00mmole)的吡啶(10ml)溶液中,加对甲苯磺酰氯(0.29g,1.50mmole)。3.5小时后,反应物用旋转蒸发仪浓缩,残余物加乙醚(60ml)/水(60ml)。层分离后,水相再用乙醚(30ml)提取,合并的有机相用1N盐酸(30ml),饱和碳酸氢钠水溶液(30ml),盐水(30ml)洗,干燥(Na2SO4),浓缩。得到粗产物。闪式层析(5×12cm硅胶柱),用乙酸乙酯/已烷(35∶65)洗脱,得到白色泡沫状的3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-[2-(4-甲苯磺酸氧)乙基]雄-5-烯(0.34g,60%)。1H NMR(CDCl3)δ7.80 and 7.36(prd,4H,aryl),5.49-5.53(m,1H,vinyl),3.81-4.03(m,10H,2x OCH2CH2O and CH2O),2.46(s,3H,aryl CH3),0.83(s,3H,18-CH3).MS(CI,CH4)m/z(rel intensity)574(22),573(MH+,60),419(21),402(26),401(100),400(16),399(28),357(21),339(21),217(23),173(43),93(17).
实例5
往搅拌的含有3,3,17,17-双(亚乙基二氧)-19-[2-(4-甲苯磺酰氧)乙基]雄-5-烯(0.67g,1.17mmloe)的丙酮(25ml)溶液中,加对甲苯磺酸单水合物(44mg,0.23mmloe)。24小时后,反应物用旋转蒸发仪浓缩,残余物溶于二氧甲烷(3ml)中,并装柱,闪式层析(4×12cm硅胶柱),用乙酸乙酯/已烷(65∶35)洗脱,得到白色泡沫状的19-[2-(4-甲苯横酰氧)乙基]雄-4-烯-3,17-二酮(0.46g,81%)。1H HMR(CDCl3)δ7.79 and 7.35(prd,4H, J=8.1Hz,aryl),5.87(s,1H,vinyl),4.03(t,2H,J=5.5 Hz,CH2O),2.46(s,3H,aryl-CH3),0.92(s,3H,18-CH3).IR (KBr)3444,2946,2858,1738,1670,1618,1358,1188,1176 cm-1.MS (CI,CH4)m/z(rel intensity)485(MH+,100),331(17),313(17).
实例6
在充氩气条件下,往冷至-78℃的搅拌含有六甲基二硅叠氮锂(1.50ml的1.0M的四氢呋喃溶液,1.50mmole)的四氢呋喃(15ml)中滴加冷至-78℃的含有19-[2-(4-甲苯磺酰氧)乙基]雄-4-烯-3,17-二酮(242mg,0.50mmole)的四氢呋喃(10ml)溶液,在-78℃反应40分钟后,反应物缓慢温至室温(约2小时)。室温下1小时后,反应物倾入0.5N盐酸(60ml)中,用二氯甲烷(60ml),又30ml)提取,合并的有机相用0.5N盐酸(60ml),1/2饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml),盐水(50ml)洗,干燥(Na2SO4),浓缩,得到粗产物。闪式层析(2×15cm硅胶柱),用乙酸乙酯/乙烷(45∶55)洗脱,得到白色固体的2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮(96mg,62%);mp=180-183℃。1H NMR(CDCl3)δ6.02(s,1H,vinyl),0.91(s,3H,18-CH3).13C NMR(CDCl3)δ220.4,202.6,167.1,1128.1,52.1,51.1,47.4,43.1,40.3,38.8,35.7,34.6,32.2,31.4,29.9,27.3,25.3,21.7,20.1,18.8,13.6.IR(KBr)34 54,2922,2858,1740,1658,1610,1450,1220 cm-1.MS(CI,CH4)m/z(rel intensity)313 (MH+,100),295(18).该化合物具有下列结构:
实例7
2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮(1mmole)与含有1.3mmoles的三(叔丁氧)氢化锂铝(以1m的四氢呋喃溶液使用)的8ml四氢呋喃溶液在0℃反应45分钟,反应物加水终止反应,随后用10%盐酸酸化,所得到的混合物用乙酸乙酯提取,有机相用碳酸氢钠和盐水洗,随后用硫酸钠干燥,蒸发溶剂,层析得到纯的2β,19-(亚乙基)--17β-羟基雄-4-烯-3-酮。
实例8
往2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮的叔丁醇溶液中,加氯醌(1.2当量),混合物回流3小时,冷却,随后浓缩,残余物加至氯仿中,用水,NaOH溶液和盐水洗,干燥并浓缩,层析后,得到2β,19-(亚乙基)-雄-4,6-二烯-3,17-二酮。
实例9
含有甲醛二甲基乙缩醛和磷酰氯的醋酸钠无水氯仿悬浮液回流搅拌1小时,加2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-二酮后,混合物在2.5小时内滴加磷酰氯,么应物随后回流搅拌适当的时间。悬浮液冷却,并在猛烈搅拌下,滴加饱和碳酸钠水溶液至水层的PH变为碱性,分离出有机层,用盐水洗,浓缩并纯化后,得到产物:6-亚甲基-2β,19-(亚乙基)雄-4-烯-3,17-二酮。
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