NO180304B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 2,19-(ethylen)androst-4-en-3,17-dion - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 2,19-(ethylen)androst-4-en-3,17-dion Download PDFInfo
- Publication number
- NO180304B NO180304B NO914710A NO914710A NO180304B NO 180304 B NO180304 B NO 180304B NO 914710 A NO914710 A NO 914710A NO 914710 A NO914710 A NO 914710A NO 180304 B NO180304 B NO 180304B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- androst
- ene
- compound
- dione
- ethylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 title description 8
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 title description 7
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- ORBBRLNBGBWXEF-OQWKOXFXSA-N 3-[(8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-3,17-dioxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-10-yl]propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC[C@@]1([C@H]2CC[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]2CC2)C2=CC(=O)CC1 ORBBRLNBGBWXEF-OQWKOXFXSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
Østrogenhormonene østron og østradiol er involvert i mange fysiologiske prosesser. Dannelsen av disse steroider reguleres av et utall enzymer. Enzymet aromatase er det has-tighetsbegrensende enzym ved den ikke-reversible omdannelse av androgenhormonene testosteron og androstendion til østrogenhormonene østradiol og østron. Forbindelser som er aromataseinhibitorer, kan således regulere eller inhibere androgen til østrogenomdannelse, og kan ha terapeutisk anvend-elighet ved behandling av kliniske tilstander potensiert ved nærvær av østrogener.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formelen
hvori Z er en forlatende gruppe,
omsettes med en sterk base i et inert løsningsmiddel under avkjøling.
Denne angitte fremgangsmåte gir det tilsvarende produkt som har samme steroidkjerne, men med en 2(3,19-ethylenbro.
Det spesifikke utgangsmateriale angitt ovenfor for fremstilling av 2J3,l9-(ethylen)androst-4-en-3,17-dion kan erholdes ved følgende serier av reaksjoner som starter med 3,3,l7,l7-bis(ethylendioxy)androst-5-en-l9-al. En Wittig-reaksjon anvendes med denne forbindelse for å addere en to-carbonkjede ved 19-stillingen. Spesifikt behandles det angitte 19-aldehyd med triethylfosfonacetat og en sterk base slik som kaliumhexamethyldisilazid i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ytterligere i nærvær av en syklisk polyether slik som 18-krone-6 under en inert atmosfære. Utstrakt oppvarming til tilbakeløpskokning anvendes for å sikre fullførelse av reaksjon. I tillegg kan gjentatte behandlinger med fosfonacetat og base anvendes for å sikre fullført omsetning. Det spesifikke produktet erholdt ved denne reaksjonen, er forbindelsen hvori 19-oxogruppen er blitt erstattet med en l9-[(ethoxycarbonyl)methylen]-gruppe.
Dobbeltbindingen i sidekjeden reduseres deretter selektivt ved behandling av forbindelsen med magnesium i methanol. Om-estering finner også sted, og det reduserte produkt er 3,3,l7,l7-bis(ethylendioxy)-19-[(methoxycarbonyl)-methyl]-androst-5-en. Reduksjon av estergruppen med et hyd-ridreduksjonsmiddel slik som lithium-aluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel slik som ethylether, gir den tilsvarende 19-(2-hydroxyethyl)-forbindelse som deretter omsettes med et egnet reagens slik som p-toluensulfonylklorid i pyridin under dannelse av den tilsvarende ester. Andre forlatende grupper kan innføres ved standardprosedyrer. Ethylenketalgruppene fjernes deretter ved standardprosedyrer slik som behandling med p-toluensulfonsyre i aceton. Dette gir det ønskede 3,17-dion-mellomprodukt.
Mellomprodukter kan erholdes ved anvendelse av enkelte av de samme mellomprodukter som er angitt i foregående avsnitt. Således kan 19-[(methoxycarbonyl)methyl]-forbindelsen reduseres under anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid i toluen under dannelse av 3,3,17,17-bis(ethylendioxy)-l9-(2-oxoethyl)-androst-5-en. Alternativt kan denne 19-(2-oxoethyl)-forbindelse erholdes ved oxydasjon av den tilsvarende 19-(2-hydroxy- ethyl)-forbindelse under anvendelse av oxalylklorid og di-methylsulfoxyd, etterfulgt av triethylamin.Oxo-forbindelsen omsettes deretter med det egnede alkyllithium eller alkyl-Grignard i tetrahydrofuran under dannelse av den tilsvarende 19-(2-alkyl-2-hydroxyethyl)-forbindelse. Denne alkohol om-dannes deretter til den tilsvarende p-toluensulfonatester, og de ethylenketalbeskyttende grupper fjernes som angitt i foregående avsnitt.
Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitor av aromatase. Som aromataseinhibitor er den anvendbar ved behandling av hyperøstrogenemia. Forbindel-
sen er anvendbar ved regulering av unormalt høye nivåer av østrogener, både når de høye nivåer som observeres, er relativt stabile, eller når det er korte bølger av forhøyete nivåer som oppstår som en del av sykliske, neuroendokrine funksjoner. Både kvinner og menn kan behandles, selv om selv-
sagt det nivå av østrogener som vil bli betraktet som høyt i menn, vil være meget lavere enn den mengde som betraktes som høy i kvinner. Denne forbindelse har ytterligere verdi ved behandling av gynecomastia, mannlig infertilitet resulterende fra forhøyete østrogennivåer, og hyperøstrogenemia, som kan gå forut for myocardialt infarkt. Forbindelsen kan også anvendes for å behandle brystcancer og andre forskjellige østrogen-fremkalte eller østrogen-stimulerte tumorer og hyperplastiske vevsykdommer.
For å oppnå dens ønskede effekt kan for-
bindelsen administreres oralt, parenteralt, f.eks. intravenøst, intraperitonealt, intramuskulært eller subkutant, innbefattende injeksjon av den aktive bestanddel direkte i vev eller tumorseter, til en pasient med behov for slik behandling. Uttrykket pasient er ment å angi et varm-blodig dyr, f.eks. pattedyr slik som mennesker, primater, kveg, hunder, katter, hester, sauer, mus, rotter og griser. Disse forbindelser kan også administreres i form av et farma-søytisk preparat og kan ytterligere inkorporeres i anord-ninger med forlenget frigivelse. Mengden av administrert forbindelse vil variere over et vidt område og kan være en
hvilken som helst effektiv mengde. Avhengig av den pasient som skal behandles, den tilstand som skal behandles og admin-istreringsmåte, vil den effektive mengde av administrert forbindelse variere fra 0,01 til 150 mg/kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,1 til 50 mg/kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kan forbindelsen formuleres til faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner. Den faste enhetsdoseringsform kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende den aktive forbindelse og en bærer, f.eks. smøremidler og inerte fyllstoffer slik som laktose, sukrose og maisstivelse. I en annen utførelsesform kan en aktiv forbindelse tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som laktose, sukrose, stivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse, alginsyrer og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsen administreres som injiserbare doser av en løsning eller sus-pensjon av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortynn-ingsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann-i-olje, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable adjuvanser. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er petroleumoljer og de av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, med ethanoler og glykoler slik som propylenglykol eller polyethylenglykol, foretrukne væskeformige bærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
Forbindelsen kan administreres i form av et kutant plaster, en depotinjeksjon, eller et implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forlenget frigivelse av aktiv bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindere og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer og syntetiske silikoner, f.eks. "Silastic", silikongummi fremstilt av Dow Corning Corporation,<y>tterligere informasjon vedrørende egnede farmasøytiske bærere og formuleringsteknikker finnes i standardbøker slik som Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Aktiviteten av foreliggende forbindelse når det gjelder inhibering av aromatase, demonstreres ved anvendelse av laboratoriemetoder lik prosedyrene beskrevet i U.S. patent-skrift 4,322,416, og som publisert i Johnston et al., Endocrinology 115:776, 1984, og Burkhart et al., Steroids 45:357, 1985.
I denne bestemmelse preinkuberes inhibitoren med enzym før utprøvning med hensyn til aktivitet i nærvær av høye substratnivåer. En tidsrelatert nedsettelse i enzymaktivitet kan være indikativ for irreversibel binding av en fore-trukket metode for inhibering.
I den tidsavhengige bestemmelse tilsettes en mengde av enzyminhibitoren i 1G0/ul prøvebuffer beskrevet ovenfor som vil tilveiebringe prøvekonsentrasjoner som vanligvis er mellom 1 nM og 10/um, til 35 ml sentrifugerør inneholdende 600/ul av det NADPH-utviklende system. Preinkuberingen startes ved tilsetning av 700/ul aromatasepreparat, vanligvis 300-800/mg mikrosomalt protein pr. ml prøvebuffer. Disse preparater blandes under anvendelse av en vortexblander og inkuberes i 0, 5, 10 eller 20 minutter ved 25°C. Deretter tilsettes 100/ul androstendion (~6,8/uM) inneholdende 1J3-<3>H androstendion i prøvebuffer for å tilveiebringe en prøvekon-sentras jon av substrat (0,55/uM) som er minst ti ganger Km av androstendion (0,04/UM). Etter risting fortsettes enzym-inkuberingen i 10 minutter før den avsluttes ved tilsetning av kloroform. Mengden av radioaktivitet i den vandige fraksjon bestemmes ved scintillasjonsprosedyrer. Den enzymatiske aktivitet for hver konsentrajson av inhibitor ved hver tids- periode av preinkubering beregnes som en prosent av "0" min-uttbærerkontrollen vilkårlig satt til 100%. Derfor uttrykkes den tilstedeværende enzyminhibering som en prosent: (100 prosent minus prosent enzymaktivitet med tilstedeværende inhibitor).
Enzymkinetisk analyse anvendte Kitz-Wilson-kurver for tidsavhengige bestemmelser. Disse analyser tilveiebringer beregninger av tilsynelatende K± av inaktivering som repre-senterer den inhibitorkonsentrasjon som er nødvendig for å produsere halvmaksimal grad av enzyminaktivering. Den pseudo-førsteordens hastighetskonstant for enzyminaktivering (kcat) og halveringstiden av inaktiveringen (tso) av uendelige inhi-bitorkonsentrasjoner ble bestemt. Forholdet av kcat/Ki (inaktivering) tilveiebringer et indekstall som øker med øket effektivitet av enzyminaktiveringen og øket inhibitoraffini-tet for det enzymaktige sete. Under anvendelse av denne test ble følgende resultater observert for forbindelsen 2(3,19-(ethylen)androst-4-en-3,17-dion:
Kj. (nM) =23,9
tso (min) = 0,87
kc^/Ki=557,710
Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
a) Til en omrørt løsning av 3,06 ml (15,44 mmol) triethylfosfonacetat og 5,44 g (20,59 mmol) 18-krone-6 (1,4,7,
10,13,16-hexaoxacyclooctadecan) i 100 ml tetrahydrofuran under argon ble tilsatt kaliumhexamethyldisilazid (30,88 ml av en 0,5 M løsning i toluen, 15,44 mmol). Etter 5 minutter ble 2,00 g (5,15 mmol) 3,3,17,l7-bis(ethylendioxy)androst-5-en-19-al tilsatt, reaksjonsblaridingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter 89 timer ved tilbakeløpstemperaturen ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. I en separat kolbe ble
det til en omrørt løsning av 0,51 ml (2,57 mmol) triethylfosfonacetat og 0,68 g (2,57 mmol) l8-krone-6 i 20 ml tetrahydrofuran under argon tilsatt kaliumhexamethyldisilazid (5,14 ml av en 0,5 M løsning i toluen, 2,57 mmol). Etter 5 minutter ble denne løsning tilsatt via en overføringsnål til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i ytterligere 46 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. 1/3 av det opprinnelige volum på en rotasjonsfordamper og ble helt over i 250 ml ethylether/250 ml mettet, vandig kaliumklorid. Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med 50 ml ethylether. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket med 2 x 250 ml mettet, vandig kaliumkarbonat, ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Flashkromatografi (6 x 15 cm silicagelkolonne) og eluering med ethylacetat/hexan (40:60) ga 3,3,17,17-bis(ethyl-endioxy)-19—[ (ethoxycarbonyl)methylen]androst-5-en (2,10 g, 89%) som et hvitt skum.
1H NMR (CDC13) 6 6,93 (d, 1H, J = 15,9 Hz, <x,B umettet vinyl), 5,78 (d, 1H, J = 15,9 Hz, a,B umettet vinyl) , 5,62-5,68 (m, 1H, vinyl), 4,16-4,27 (m, 2H, OCH2), 3,79-4,02 (m, 8H, 2x OCH2CH20), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, CH3), 0,72 (s, 3H, I8-CH3).
IR (KBr) 3434, 2976, 2944, 2876, 1718, 1642, 1306, 1288, 1180, 1104, 1042 cm-i.
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 459 (MH<+>, 100), 413 (20), 397 (14), 99 (14).
b)
4,77 g (0,20 mol) magnesiumringer i 100 ml methanol
ble behandlet med en liten krystall jod. Etter at fargen bleknet og gassutviklingen var tydelig, ble en løsning av 1,80 g (3,92 mmol) 3,3,17,17-bis(ethylendioxy)-19-[(ethoxy-carbonyl)methylen]androst-5-en i 10ml tetrahydrofuran tilsatt. Et vannbad og deretter et isbad ble anvendt for å
moderere reaksjonen. Etter at alle magnesiumringer var borte, ble reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 1/4av det opprinnelige volum på en rotasjonsfordamper, og 250 ml ethylether/300 ml H20 ble tilsatt til konsentratet. Ca. 300 ml IN saltsyre ble langsomt tilsatt, med omrøring inntil pH på det vandige lag var 4 til 5. Lagene ble separert, ytterligere 200 ml ethylether ble tilsatt til det vandige lag, og det vandige lag ble surgjort til pH 2 til 3 ved tilsetning av ca. 100 ml ytterligere IN saltsyre. Lagene ble igjen separert, og de kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket med 2 x 100 ml 0,5N saltsyre, etterfulgt av 100 ml saltvann. Tørking (Na2SO*) og konsentrering ga 1,63 g av et offhvitt skum med et<X>H NMR-spektrum som viste seg å være en 40:60-blanding av 3,3,17,17-bis(ethylendioxy)-19-[(methoxycarbonyl)methyl] and-rost-5-en og methylesteren av utgangsmaterialet. Tre påfølg-ende repetisjoner av den ovenfor angitte prosedyre ga urent produkt inneholdende mindre enn 5% av methylesteren av utgangsmaterialet. Flashkromatografi- (5 x 12 cm silicagelkolonne) eluering med ethylacetat/hexan ga 3,3,17,17-bis-(ethylendioxy)-19-[(methoxycarbonyl)methyl]androst-5-en (1,10 g, 63%) som et hvitt skum.
lE NMR (CDC13) 6 5r53-5r61 (m, 1H, vinyl), 3,81-4,04 (m, 8H, 2x OCH2CH20), 3,67 (s, 3H, OCH3), 0,89 (s, 3H, I8-CH3).
IR (KBr) 3438, 2948, 2876, 1738, 1634, 1436, 1380, 1308, 1104, 1044 cm-l.
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 447 (MH<+>, 100), 415 (12), 385 (20) 99 (12). MS (EI) m/z (rel. intensitet) 446 (M<+>, 28), 99 (100).
c)
Til en omrørt løsning av 1,04 g (2,33 mmol) 3,3,17,
17-bis(ethylendioxy)-19-[(methoxycarbonyl)methyl]androst-5-en i 30 ml vannfri ethyether under argon og avkjølt på et is-vannbad ble det tilsatt 0,13 g (3,49 mmol) lithiumaluminiumhydrid.
Etter 1 time ble reaksjonsblandingen behandlet med 0,1 ml vann, etterfulgt av0,1 ml IN natriumhydroxyd og sluttelig ytterligere 0,3 ml vann. Supernatatene ble dekantert og konsentrert under dannelse av urent produkt. Flashkromatografi (5 x 10 cm silicagelkolonne) og eluering med ethyl-acetat/hexan (60:40) ga 3,3,17,17-bis(ethylendioxy)-19-(2-hydroxyethyl)-androst-5-en (0,90 g, 93%) som et hvitt skum.
HRES beregnet for C25H3905 (MH<+>) = 419,2797; funnet MH- = 419,2775; feil = -5,2 ppm.
<X>HNMR (CDCI3) 6 5,51-5,57 (m, 1H, vinyl), 3,82-4,03 (m, 8H, 2x OCH2CH20) 3,53-3,64 (m, 2H, CH20), 0,90 (s, 3H, I8-CH3).
IR (KBr) 3440, 2944, 2874, 1632, 1378, 1308, 1104, 1048 cm-<1>.
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 420 (27), 419 (MH<+>, 100), 418 (12), 417 (22), 357 (30), 99 (12).
d)
Til en omrørt løsning av 0,42 g (1,00 mmol) 3,3,17,
17-bis(ethylendioxy)-19-(2-hydroxyethyl)androst-5-en i 10 ml pyridin under argon ble det tilsatt 0,29 g (1,50 mmol) p-toluensulfonylklorid. Etter3,5time ble reaksjonsblandingen konsentrert på en rotas jons fordamper, og residuet ble tatt opp i 60 ml ethylether/60 ml vann. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere 30 ml ethylether. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket med 30 ml IN saltsyre, 30 ml mettet, vandig natriumbicarbonat etterfulgt av 30 ml saltvann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert under dannelse av urent produkt. Flashkromatografi (5 x 12 cm silicagelkolonne) og eluering med ethylacetat/hexan (35:65) ga 3,3,17,17-bis(ethylendioxy)-19-[2-(4-toluensulfonyloxy)-ethyl]androst-5-en (0,34 g, 60%) som et hvitt skum.
<1>H NMR (CDCI3) 6 7,80 og 7,36 (pr d, 4H, aryl), 5,49-5,53 (m, 1H, vinyl), 3,81-4,03 (m, 10H, 2x OCH2CH20 og CH20), 2,46 (s, 3H, aryl CH3), 0,83 (sr 3H, I8-CH3).
MS (CI,CH4) m/z (rel. intensitet) 574 (22), 573 (MH<+>, 60), 419 (21), 402 (26), 401 (100), 400 (16), 399 (28), 357 (21), 339 (21),. 217 (23), 173 (43), 93 (17).
e)
Til en omrørt løsning av 0,67 g (1,17 mmol) 3,3,17,
17-bis(ethylendioxy)-19-[2-(4-toluensulfonyloxy)ethyl]and-rost-5-en i 25 ml aceton ble det tilsatt 44 mg (0,23 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert på en rotasjonsfordamper, residuet ble oppløst i 3 ml methylenklorid og fylt på en kolonne. Flashkromatografi (4 x 12 cm silicagelkolonne) og eluering med ethylacetat/hexan (65:35) ga 19-[2-(4-toluensulfonyloxy)-ethyl]androst-4-en-3,17-dion (0,46 g, 81%) som et hvitt skum.
<X>H NMR(CDC13) 6 7,79 og 7,35 (pr d, 4H, J = 8,1 Hz, aryl), 5,87 (s, 1H, vinyl), 4,03 (t, 2H, J = 5,5 Hz, CH20) , 2,46 (s, 3H, aryl-CH3), 0,92 (s, 3H, I8-CH3).
IR (KBr) 3444, 2946, 2858, 1738, 1670, 1618, 1358, 1188, 1176cm"1.
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 485 (MH<+>, 100), 331 (17), 313 (17).
f)
Til en omrørt løsning av hexamethyldisilazid (1,50 ml
av en l,0M-løsning i tetrahydrofuran, 1,50 mmol) i ytterligere 15 ml tetrahydrofuran under argon og avkjølt til -78°C ble det dråpevis tilsatt en avkjølt (-78°C) løsning av 242 mg (0,50 mmol) 19-[2-(4-toluensulfonyloxy)ethyl]androst-4-en-3,17-dion i 10 ml tetrahydrofuran. Etter 40 minutter ved -78°C fikk reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt (ca. 2 timer) til romtemperatur. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i 60 ml 0,5N saltsyre og ble ekstrahert med 60 ml methylenklorid og deretter 30 ml. De kombinerte,
organiske bestanddeler ble vasket med 60 ml 0,5N saltsyre, 60 ml halvveis mettet, vandig natriumbicarbonat etterfulgt av 50 ml saltvann. Tørking (Na2S04) og konsentrering ga urent produkt. Flashkromatografi (2 x 15 cm silicagelkolonne) og eluering med ethylacetat/hexan (45:55) ga 2B,l9-(ethylen)and-rost-4-en-3,17-dion (96 mg, 62%) som et hvitt, fast materiale; smp.=l80-l83°C.
<X>H NMR (CDC13) 6 6,02 (s, 1H, vinyl), 0,91 (s, 3H, I8-CH3).
<13>C NMR (CDCI3) 6 220,4, 202,6, 167,1, 128,1, 52,1, 51,1, 47,4, 43,1, 40,3, 38,8, 35,7, 34,6, 32,2, 31,4, 29,9, 27,3, 25,3, 21,7, 20,1, 18,8, 13,6.
IR (KBr) 3454, 2922, 2858, 1740, 1658, 1610, 1450, 1220 cm-i.
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 313 (MH<+>, 100), 295 (18).
Denne forbindelse har følgende struktur:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelenkarakterisert vedat en forbindelse av formelenhvori Z er en forlatende gruppe, omsettes med en sterk base i et inert løsningsmiddel under avkjøling.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/621,184 US5166201A (en) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 2β,19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914710D0 NO914710D0 (no) | 1991-11-29 |
| NO914710L NO914710L (no) | 1992-06-01 |
| NO180304B true NO180304B (no) | 1996-12-16 |
| NO180304C NO180304C (no) | 1997-04-02 |
Family
ID=24489093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914710A NO180304C (no) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 2<beta>,19-(ethylen)androst-4-en-3,17-dion |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166201A (no) |
| EP (1) | EP0488383B1 (no) |
| JP (1) | JP3143876B2 (no) |
| KR (1) | KR100190776B1 (no) |
| CN (1) | CN1033975C (no) |
| AT (1) | ATE142639T1 (no) |
| AU (1) | AU635444B2 (no) |
| CA (1) | CA2056638C (no) |
| DE (1) | DE69122048T2 (no) |
| DK (1) | DK0488383T3 (no) |
| ES (1) | ES2094183T3 (no) |
| FI (1) | FI102073B (no) |
| GR (1) | GR3021981T3 (no) |
| HU (1) | HU210830B (no) |
| IE (1) | IE914168A1 (no) |
| IL (1) | IL100196A (no) |
| NO (1) | NO180304C (no) |
| NZ (1) | NZ240738A (no) |
| PT (1) | PT99661B (no) |
| ZA (1) | ZA919296B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510862A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle |
| US6372712B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand |
| CN101287411B (zh) | 2005-04-28 | 2013-03-06 | 普罗秋斯生物医学公司 | 药物信息系统及其用途 |
| WO2007035716A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
| PT3395372T (pt) | 2009-02-20 | 2022-05-05 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationa |
| KR20180114970A (ko) | 2009-05-06 | 2018-10-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3627756A (en) * | 1970-04-23 | 1971-12-14 | Searle & Co | N-dialkylaminoalkyl-n-(2{62 ,19-epoxy-5{60 -androstan-17{62 -yl)amines/formamides and 3{60 -halo derivatives thereof |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| GB8501035D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Senior J | Prostaglandins |
| US4882322A (en) * | 1988-10-27 | 1989-11-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3β,17β-hydroxy-substituted steroids and related steroidal compounds |
-
1990
- 1990-11-30 US US07/621,184 patent/US5166201A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-25 ZA ZA919296A patent/ZA919296B/xx unknown
- 1991-11-25 AU AU88128/91A patent/AU635444B2/en not_active Ceased
- 1991-11-26 NZ NZ240738A patent/NZ240738A/xx unknown
- 1991-11-28 IL IL10019691A patent/IL100196A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 FI FI915623A patent/FI102073B/fi active IP Right Grant
- 1991-11-29 DK DK91120560.7T patent/DK0488383T3/da active
- 1991-11-29 IE IE416891A patent/IE914168A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-29 NO NO914710A patent/NO180304C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 ES ES91120560T patent/ES2094183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 AT AT91120560T patent/ATE142639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 DE DE69122048T patent/DE69122048T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 CA CA002056638A patent/CA2056638C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 PT PT99661A patent/PT99661B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 EP EP91120560A patent/EP0488383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 JP JP03339535A patent/JP3143876B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 HU HU913739A patent/HU210830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-30 KR KR1019910021920A patent/KR100190776B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-11-30 CN CN91111251A patent/CN1033975C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-11 GR GR960403414T patent/GR3021981T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156693B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-propynylsteroider. | |
| Bydal et al. | Inhibition of type 2 17β-hydroxysteroid dehydrogenase by estradiol derivatives bearing a lactone on the D-ring: structure–activity relationships | |
| NO156694B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(1,2-propadienyl)-steroider. | |
| NO180304B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 2,19-(ethylen)androst-4-en-3,17-dion | |
| FI92706C (fi) | Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2849369C (en) | Compositions and methods related to deoxycholic acid and its polymorphs | |
| JP2750621B2 (ja) | ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類 | |
| CA3066196C (en) | 15.beta.-[3-propanamido]-substituted estra-1,3,5(10)-trien-17-one compounds and their 17-oximes for use in inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydro-genases | |
| AU647226B2 (en) | 2beta, 19-methyleneamino bridged steroids as aromatase inhibitors | |
| NO321524B1 (no) | 11<beta>-aryl-17,17-spirotiolansubstituerte steroider, anvendelse derav samt fremgangsmate for fremstilling av et C17-cyklisk spirotiolan av en steroidforbindelse. | |
| US6413951B2 (en) | 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids | |
| EP1409512A1 (en) | 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase | |
| US20210308144A1 (en) | Synthesis of New Potent Aromatase Inhibitors Through Biocatalysis of Anti-Cancer Drugs, Atamestane, Drostanolone Enanthate, and Exemestane | |
| AU636023B2 (en) | Haloethyl-substituted steroidal enzyme inhibitors | |
| NO177676B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive steroider med 2,19-methylenoxy- eller 2,19-methylenthio-bro | |
| NO157176B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 18-substituerte pregn-4-en-2, 30-dioner. | |
| NO173098B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 10-propynol-androstener | |
| WO2006005725A2 (en) | N containing condensed heterocycles with antitumor effects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MAY 2001 |