NO156694B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(1,2-propadienyl)-steroider. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(1,2-propadienyl)-steroider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156694B NO156694B NO812509A NO812509A NO156694B NO 156694 B NO156694 B NO 156694B NO 812509 A NO812509 A NO 812509A NO 812509 A NO812509 A NO 812509A NO 156694 B NO156694 B NO 156694B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- followed
- propadienyl
- treatment
- lithium
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 1,2-PROPADIENYL Chemical class 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C=C=C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFUXQOVMVHTJFF-IQVQAOQMSA-N C1C2OCCOC2[C@]2(C)[C@@H]1[C@H](CC=C1[C@@]3(CC4OCCOC4C1)C(O)C#C)[C@@H]3CC2 Chemical compound C1C2OCCOC2[C@]2(C)[C@@H]1[C@H](CC=C1[C@@]3(CC4OCCOC4C1)C(O)C#C)[C@@H]3CC2 KFUXQOVMVHTJFF-IQVQAOQMSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- WZRRZRKZWHNJTH-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C=C=C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WZRRZRKZWHNJTH-OEUJLIAZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 23
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 21
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 14
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 13
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 13
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYQHHANYYFOBII-NCKWOMTDSA-N (8r,9s,10r,13s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-16,17-dione Chemical compound C([C@H]12)CC3CCCC[C@]3(C=C=C)[C@H]1CC[C@@]1(C)C2=CC(=O)C1=O TYQHHANYYFOBII-NCKWOMTDSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical compound C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPKHNIAZXNESQW-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C=C=C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 SPKHNIAZXNESQW-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N Testololactone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(OC(=O)CC4)C4C3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N testololactone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- QNKGWPATAOGQAR-USKSYIOISA-N (5s,8r,9s,10r,13s,14s)-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(CO)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QNKGWPATAOGQAR-USKSYIOISA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- GSNTUWFVLKAORK-GMUXTYCMSA-N C(=C=C)[C@]12CCCCC1CC[C@H]1[C@@H]3CCC[C@@]3(C)CC[C@H]21 Chemical class C(=C=C)[C@]12CCCCC1CC[C@H]1[C@@H]3CCC[C@@]3(C)CC[C@H]21 GSNTUWFVLKAORK-GMUXTYCMSA-N 0.000 description 1
- LZPQQKOHEKIUSS-UHFFFAOYSA-N CCCC#C[Cu] Chemical compound CCCC#C[Cu] LZPQQKOHEKIUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010049290 Feminisation acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000034793 Feminization Diseases 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical group CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 206010055870 Postmenopausal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- LRXSFNGKRCOHRS-VMRCMBGLSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] acetate Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(OC(=O)C)C(=O)CC1 LRXSFNGKRCOHRS-VMRCMBGLSA-N 0.000 description 1
- KKFHRGQSMZGPJK-OAGDOXAWSA-N [(8r,9s,10s,13s,14s)-13-methyl-3,17-dioxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-10-yl]methyl acetate Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(COC(=O)C)C2=CC(=O)CC1 KKFHRGQSMZGPJK-OAGDOXAWSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 231100000551 menstrual abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av 10-(1,2-propadienyl)-steroider som er irreversible inhibitorer av aromataseenzymer.
Innbyrdes forskjellige kjønnshormoner som syntetiseres av kjønnskjertlene og i mindre grad av binyrene er i første rekke ansvarlig for tilkjennegivelsen av sekundær kjønnska-rakteristikk av enten menn eller kvinner. Disse steroider reguleres av et flertall enzymer. Enzymaromatase: er det hastighetsbegrensende enzym i omdannelsen av androgener (mannlige hormoner) til østrogener (kvinnelige hormoner).
Den ikke-reversible omdannelse av androgener til østrogener innbefatter også oxydasjonen og elimineringen av methylgrup-pen fra CIO som maursyre. 10- og 23 hydrogenene fra Cl og C2 tapes også under dannelse av den aromatiske A-ring i østrogenene. Androgenene, testosteron og androstendion, eller østrogenene, østradiol og østron kan mellomomdannes av 173-hydroxy-steroid-dehydrogenase (fig. 1).
Fig. 1 - Enzymatisk mellomomdannelse av androgener og østrogener
Reguleringen av omdannelsen av androgen til østrogen eller inhiberingen av denne omdannelse har terapeutisk anvendelse ved regulering av kliniske tilstander som potensieres av nærværet av østrogener.
Der finnes betydelig klinisk bevis for at mange tu-mortyper er forbundet med forhøyet østf.ogenproduks jon. Ovar-ieektomi, adrenalektomi og hypofyseektomi anvendes vanligvis på pasienter med brystkreft, som et middel til å redusere østrogenmengden. Ikke kirurgiske prosedyrer innbefatter be-handlinger med høye nivåer av steroider, anti-østrogener og inhibitorer for steroide enzymatiske baner. Behandling med anti-østrogener resulterer i at ca. en tredjedel av pasien-tene oppnår objektiv tumortilbakegang. Adrenalektomi vil bevirke tilbakegang av brystkreft i postmenopausale kvinner med hormonal-avhengige tumorer, antagelig som resultatet av reduksjonen i tilgjengelig østrogen avledet fra androstendion, hvis kilde i første rekke er fra binyrene. Veksten av flere linjer av brystkreftceller har vist seg å være østrogen-av-hengig, og kan inhiberes av forbindelser som antagoniserer østrogenvirkning.
Inhibitorer av østrogenbiosyntese er blitt identifisert under anvendelse av microsomale enzympreparater fra human placenta. Aromataseinhibitorer slik som 4-hydroxy- og 4-acetoxyandrosten-3,17-dion, aminoglutethimid og testololacton er istand til å blokere aromatiseringen av androgener til østrogener og kan effektivt forhindre de biologisk aktive østrogener i å nå endocrine tumorer eller redusere østrogen-biosyntesen i de tumorer som er istand til å gjennomgå endo-gen østrogensyntese, og derved fremkalle remisjon av metasta-tisk brystkreft.
Endometrial kreft har vært tilknyttet nærvær av over-dreven endrogenteller eksogent østrogen. Gonadale og trofobla-stiske tumorer bevirker somatisk hyperøstrogenisering, som resulterer i varierende grader av feminisering hos menn. I kvinner avhenger symptomet av pasientens alder, og kan vari-ere fra for tidlig moden pseudopubertet til menstruasjons-unormalitet til postmenopausal blødning. Aromatase inhibitorer kan anvendes i supplementerende terapi i den konservative behandling av pasienter med slike tumorer, da de vil redusere den somatiske ekspresjon av øket østrogenbiosyntese. Aromataseinhibitorer har vært administrert for behandling av hyperøstrogenemia i tilstander slik som gynecomastia, og har resultert i klinisk forbedring.
Hyperøstrogenemia har vært foreslått å gå forut for myocardialt infarkt. Reduksjon i periferaromatisering av androgener ved administrering av aromataseinhibitorer kunne derfor være nyttig ved behandling av individer med høy poten-siell risiko for myocardialt infarkt.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I
hvor A er lik
hvori betegner en enkelt- eller en dobbeltbinding.
Aromataseinhibitorene fremstilt ifølge oppfinnelsen har alle tilfelles det uvanlige trekk at de har en 10-allenylsubstituent. (Uttrykkene "allenyl", "propadienyl" og "1,2-propadienyl" anvendes her om hverandre), og forbindelsene hører til 10- (1,2-propadienyl)østranseriene. Forbindelsene har enten en 4,5-dobbeltbinding eller et 5a-hydro-gen. Forbindelsene av formel I kan også ha en 1,2-dobbeltbinding og/eller en 6,7-dobbeltbinding.
Foretrukne forbindelser av formel I er 10- (1,2-propadienyl) østr-4-en-3,17-dion og 10-(1,2-propadienyl)østra-1,4-dien-3,17-dion.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) en hydroxypropynylforbindelse av formel II
hvor B er lik (i) omsettes med methansulfonylklorid til methansulfonatesteren, etterfulgt av reduksjon med et hydridreduksjons-middel, eller (ii) omsettes med eddiksyreanhydrid til acetatet, fulgt av behandling med lithiumalkynyl-alkylkobber eller lithium-dimethylkobber, etterfulgt av behandling med syre for å fjerne de beskyttende grupper ved 3- og 17-stilling, under samtidig forskyvning av en eventuell dobbeltbinding i 5,6-stilling til 4,5-stilling, (b) eventuelt etterfulgt av behandling med et dehydro-generingsmiddel for å innføre ytterligere umettethet i 2,3-og/eller 5,6-stilling i steroidkjernen.
De nye forbindelser av formel I og II kan syntetiseres fra kjente steroidforløpere, enten steroider avledet fra naturlige kilder eller fra syntetiske eller semisyntetiske steroider. De følgende synteser er illustrative for forbindelser av østradionseriene. Analoge reaksjoner kan utføres med 18- methyl, 6-alkyl, 7-alkyl og/eller 16-alkylserien.
I hvert reaksjonsskjema hvor mellomforbindelser ikke gjennomgår forandringer i ringene C og D, eller ringer A, B og C, anvendes det konvensjonelle forkortede tegnsystem, og den utelatte del antas å forbli uforandret.
To forskjellige metoder for innføring av en 10-(1,2-propadienyl) gruppe er illustrert i det følgende. Utgangs-materialet i hvert tilfelle er det kjente diketal avledet ved ketalisering av 19-acetoxy-androst-4-en-3,17-dion med ethy-lenglycol, vandring av dobbeltbinding på kjent måte til 5,6-stillingen, fulgt av hydrolyse av acetatet og oxydasjon av 19- alkohol til et aldehyd.
Det kjente aldehyddiketal 1 behandles videre efter re-aks jonssk jema 1.
Aldehyd-diketal 1 behandles med et acetylenisk Grignard reagens.i ether eller tetrahydrofuran (THF) ved 25 - 45°C i
1: - 10 :timer. Reaksjonsblandingen opparbeides på vanlig må-te, og den acetyleniske alkohol 2 erholdes ifølge den prosedyre som er beskrevet av Covey et al, Tet. Let., 2105 (1979). Alkoholen omdannes til methansulfonatesteren (mesylat) ved omsetning med methansulfonylklorid i pyridin ved -20 - 0°C i 12 - 48 timer. Mesylatet 3 behandles med et hydrid reduk-sjonsmiddel ved -70 - -20°C i 12 - 48 timer, ifølge den prosedyre som er beskrevet av Stork et al, J. Am. Chem. Soc., 101, 7107 (1979)under dannelse av propadienet 4. Deketalisering med p-toluensulfonsyre i aceton ved ca. 25°C i 1 - 24
timer, eller HC1 i vandig alkohol, med ledsagende konjuga-sjon av dobbeltbindingen, gir 10-(1,2-propadienyl)-4-en-3,17-dion, 5.
Den acetyleniske alkohol omdannes til propadien som vist i skjema 2.
Den acetyleniske alkohol 2 omdannes til acetatet 6 med eddiksyreanhydrid i pyridin ved 25°C i 4 - 20 timer. Behandling med et lithium alkynyl-alkylkobber eller lithiumdimeth-ylkobber ved -70°C i 0,1 - 4 timer, ifølge den metode som er beskrevet av Baret et al., Tetrahedron, 35, 2931 (1979) gir propadien 4, som derefter deketaliseres ifølge den prosedyre som er vist i skjema 1.
10-allenyldiketon 5 kan dehydrogeneres som vist i reaksjonsskjema 3.
Diketonet 5 omsettes med diklorcyankinon i tilbakeløps-kokende dioxan i 2 timer ifølge den prosedyre som er beskrevet av Burn et al, J. Chem. Soc, 1223 (1962) for å innføre en 1,2-dobbeltbinding under dannelse av forbindelse 9. Alternativt kan dobbeltbindingen i denne stilling innføres ved behandling av forbindelse 5 med selendioxyd i tilbakeløpskokende t-butylalkohol i 20 timer ifølge den prosedyre som er beskrevet av Bernstein et al, J. Am. Chem. Soc, 82, 1235 (1960).
En 6,7-dobbeltbinding kan innføres ved omsetning av forbindelse 5 med kloranil i tilbakeløpskokende t-butylalkohol i 3 timer ifølge den prosedyre som er beskrevet av Agnello et al, J. Am. Chem. Soc, 82, 4293 (1960) under dannelse av forbindelse 10.
Både en 1,2-dobbeltbinding og en 6,7 dobbeltbinding
kan innføres samtidig ved omsetning av forbindelse 5 med kloranil i tilbakeløpskokende sekundær amylalkohol i 3 timer, ifølge den prosedyre som er beskrevet av Agnello et al, ibid, under dannelse av forbindelse 11.
Det mettede ring-A system med 5a-konfigurasjon kan erholdes som vist i reaksjonsskjema 4. Typisk vil reduksjon med lithium i flytende ammoniakk ifølge den prosedyre som er beskrevet at Stork et al, J. Am. Chem. Soc, 86, 1761 (1964) redusere 4,5-dobbeltbindingen under dannelse av forbindelse 12 fra 17(3-hydroxy-4-en-3-on. Reoxydasjon av 17-alkoholen i denne og hvilke som helst av de andre tilsvarende alkoholer kan utføres ved konvensjonell Jones oxydasjon med kromsyre i aceton ved ca. 25°C.
Alternativt kan 5a-seriene erholdes ved omdannelse av acetatet av det kjente 19-hydroxy-5a-androstan-3,17-dion fremstilt av Hauser et al., Heiv. Chim. Acta., 47, 1961 (1964) eller dets analogt fremstilte 18-methyl, 6-alkyl og/eller 16-alkyl analoger til et bis-ketal, hydrolyse av acetatet og oxydasjon til 19-aldehydet og omdannelse til 10-allenylforbindelsen ved en av prosedyrene vist i reaksjonsskjemaer 1 og 2. 5a-ketonet 12 kan dehydrogeneres til l-en-3-on 15 som vist i reaksjonsskjema 5, ved omsetning med diklordicyanokinon i tilbakeløpskokende dioxan ifølge den prosedyre som er beskrevet av Ringold et al, Chem. and Ind., 211 (1962).
De foregående synteser er illustrative, og mange andre konvensjonelle reaksjoner kan anvendes for å fremstille eller mellomomdanne de nye forbindelser. Disse konvensjonelle reaksjoner og betingelser finnes f.eks. i Fieser et al,
"Steroids" (Reinhold, New York, 1959); Djerassi, Ed.,
"Steroid Reactions" (Holden-Day, San Francisco, 1963); Kirk et al, "Steroid Reaction Mechanisms" (Elsevier, Amsterdam et al, 1968); Carruthers, "Some Modern Methods of Organic Synthesis" (Cambridge U. Press, Cambridge, 1971); og Harrison et al, "Compendium of Organic Synthetic Methods" (Wiley-Interscience, New York et al, 1971).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en høy affinitet overfor aromatase-enzymer. I tillegg bindes aromatase-inhibitorene til enzymet på en tidsavhengig måte og in-aktiverer derved enzymet progressivt. Følgelig er disse inhibitorer effektive ved behandling av tilstander som allerede er kjent for å reagere på aromatase-inhibitorer, men de har en forlenget effekt på grunn av irreversibiliteten av sin inhibe-rende virkning.
Den aromataseinhiberende virkning av forbindelsene kan studeres under anvendelse av et radioenzymatisk forsøk. Et aromataseenzympreparat fra microsomalfraksjonen isolert fira human placenta anvendes. Stereospesifikk eliminering av 13 og 2ø tritiummerker fra androgensubstrater slik som testosteron eller androstendion og efterfølgende tilsynekomst av tritiert vann anvendes for å måle graden av enzymreaksjon under in vitro inkuberinger.
Aromataseinhibitorene ble vurdert med hensyn til enzymaffinitet ved måling av deres konkurrerende inhibering av omdannelsen av 3 H-testosteron til østrogener. 13,2B- 3H-testosteron (40 - 60 Ci/mM spesifikk aktivitet) ble oppløst i en prøvebuffer for å gi en prøvekonsentrasjon på 1,7 x 10 -9M med ca. 200000 disintegrasjoner pr. minutt i 100 yl. Prøve-buffer inneholder 100 mM KC1, 10 mM KH2P04, 10 mM dithio-threitol og 1 mM EDTA ved pH 8,0. ^10 mg inhibitorforbindel-ser ble oppløst i ethanol og/eller dimethylsulfoxyd og fortynnet med prøvebuffer under dannelse av prøvekonsentrasjo--4 -9
ner varierende fra 10 M til 10 M. 100 fXl tritium-merket testosteron (substrat) og 100 jml enzyminhibitor ble tilsatt til et 35 ml' s sentrif ugerør inneholdende 600 /<1 av et NADPH utviklende system. Aromatase krever NADPH som cofaktor, og derfor er et utviklende system innbefattet som anvender 0,5 mM NADF<+>, 2,5 mM glucose-6-fosfat, og 1,0 enhet/ml glucose-6-fosfatdehydrogenase i prøvebuffer. Enzymreaksjonen startes ved tilsetning av 700 yul aromatasepreparat, vanligvis 50 g microsomalt protein pr. ml prøvebuffer. Disse preparater blandes under anvendelse av en hvirvelblander og inkuberes 30 minutter ved 37°C med en 95 % 02:5 % (X^ gassfase i en Dubinoff risteinkubator.
Den enzymatiske reaksjon avsluttes ved tilsetning av 10 ml CHCl^. Efter hvirvelblanding 20 sekunder dispergeres de vandige/organiske emulsjoner, og faseseparasjon ble opp-nådd efter sentrifugering ved 600 x g i 10 minutter. Doble 500 yUl<1>s prøver av den øvre vandige fase av hver inkuberings-prøve ble tilsatt til 10 x 75 mm dyrkningsrør. Til disse rør ble tlsatt 500 kold 0,25 % dextran-belagt kullsuspen-sjon, denne ble hvirvelblandet og inkubert 15 minutter ved 4°C, og derefter sentrifugert ved 2600 x g i en avkjølt sentrifuge (4°C). Supernatantfraksjonen ble dekantert i en 20 ml's scintillasjonsampulle, og 15 ml vandig scintilla-sjonsvæske ble tilsatt. Radioaktiviteten av <3>H20 resulterende fra frigitte 1 og 2 tritiumatomer under den enzymatiske reaksjon ble bestemt ved telling 10 minutter i en væske-scintillasjonsteller. Denne prøveprosedyre er bearbeidet efter prosedyrene beskrevet av Reed et al, J. Biol. Chem.,
251, 1625 (1976) og Thompson et al, J. Biol. Chem., 249,
5364 og 5374 (1974).
Den enzymatiske aktivitet står i forbindelse ned prosenten av tritium som frigis fra ^H-testosteron som kommer tilsyne som ^ H^ O. Aktiviteten av hver konsentrasjon av inhibitor beregnes som en prosent av bærerkontrollen, som vilkårlig er satt til 100 %. Den molare konsentrasjon av hver inhibitor som reduserer enzymaktiviteten med 50 % kal-les 50 % inhiberingskonsentrasjon, IC^Q. Disse verdier for en inhibitor fremstilt ifølge oppfinnelsen, 10-(1,2-propadienyl)østr-4-en-3,17, og referanseforbindelsene aminoglutethimid, androsta-1,4,6-trien-3,17-dion og 1-dehydrotestololacton, er vist i tabell 1. 10-allenylforbindelsen har større enzymaffinitet enn andre kjente inhibitorer,som har vært anvendt for å blokkere perifer aromatisering hos pasienter med brystkreft. -7 Forbindelsene som utviste god inhibering, IC^Q 10 M, ble vurdert med hensyn til tidsavhengig inhibering. I dette forsøk ble inhibitoren preinkubert med enzymet før prøving for enzymaktivitet i nærvær av høye substratnivåer. En tidstilknyttet nedsettelse i enzymaktivitet er indikativ for irreversibel binding av inhibitoren med enzymet.
I det tidsavhengige forsøk tilsettes en mengde av"en~zym-inhibitoren i 100 yl av den tidligere beskrevne prøvebuffer som vil gi prøvekonsentrasjoner som er ca. én og ti ganger IC^q verdiene til 35 ml<1>s sentrifugerør inneholdende 600 yl av det ovenfor beskrevne NADPH utviklende system. Preinku-beringen startes ved tilsetning av 700 yl aromatasepreparat, vanligvis 500 - 800 yg av microsomaltprotein pr. ml prøve-buffer. Disse preparater blandes under anvendelse av en hvirvelblander og inkuberes 0, 10, 20 eller 40 minutter ved 25°C. Derefter tilsettes 100 1 1|3,23-3H testosteron i prøvebuffer for å gi en prøvekonsentrasjon av substrat (4,5 x 10 ^M) som er minst ti ganger Km for testosteron (0,045 ^M). Efter hvirvelblanding fortsettes enzyminkuber-ingen 10 minutter før den avsluttes ved tilsetning av kloro-form. Mengden av radioaktivitet i den vandige fraksjon bestemmes ved scintillasjonsprosedyrer. Den enzymatiske aktivitet beregnes fra prosenten av <3>H-testosteron omdannet til <3>H20. Enzymaktiviteten for hver konsentrasjon av inhibitor ved hver preinkuberingsperiode beregnes som en prosent av "0" minuttet for bærerkontrollen vilkårlig satt til 100 %. Den prosentvise inhibering uttrykkes derfor som en prosent av 100 % enzymaktivitetsverdien.
Forbindelser som viser tidsavhengig inhibering ble derefter undersøkt for å fastslå inhiberingskonstanten K^, som er den tilsynelatende dissosiasjonskonstant for enzym-inhibitorkomplekset. Denne bestemmelse krever målinger ved begynnelseshastigheter for enzymreaksjon. Enzymaktiviteten bestemmes efter forskjellige preinkubasjonstider ved forskjellige inhibitorkonsentrasjoner når den prøves ved en substratkonsentrasjon på minst ti ganger Km for testosteron. Enzymhalveringstiden (tjy2) vec^ disse forskjellige inhiber-ingskonsentrasjoner ( [In]) anvendes for å bestemme K. ved lineær regresjonsutligning av vs. l/[In]. Ki er ekvi-valent med inhibitorkonsentrasjonen når t^y2 er lik 0. Re-sultatene av de tidsavhengige forsøk er vist i tabell 2.
Tabell 2 viser den prosentvise inhibering efter forskjellige preinkubasjonstider før tilsetnin av det merkede substrat, for forskjellige konsentrasjoner av 10-(1,2-propadienyl ) -østrendion og referanseforbindelser. Allenylforbindelsen utviser signifikant tidsavhengig inhibering av aromatase ved meget lave konsentrasjoner, dvs. 0,01-0,05 ^M. Basert på disse aktiviteter kan det fastslåes at 10-(1,2-propadienyl)østrendion har bedre aktivitet til kjente tera-peutiske midler som anvendes ved brystkreftterapi og som også inhiberer aromatase.
Ki for 10-(1,2-propadienyl)østrendion er 1,4x10 — 8M. Disse data indikerer at denne inhibitor er irreversibelt bun-det til enzymet med en affinitet for enzymsetet som er tre ganger større enn verdien for det naturlige substrat testosteron, som har en enzymaffinitet (Km) på 4,48 x 10 — 8M. Enzymaktiviteten for lO-allenylforbindelsen overstiger enzymaffiniteten av androsta-1,4,6—trien-3,17-dion med en faktor på 8.1, overstiger aktiviteten av 1-dehydrotestololacton med 58,1 og amincglutethimid med 1,491,2.
Disse data viser at 10-(1,2-propadienyl)østr-4-en-3,17-dion er overlegent overfor kjente aromataseinhibitorer. Signifikant irreversibel aromataseinhibering utvises også av de andre forbindelser av formler I og II. Forbedret terapeutisk effektivitet og spesifisitet utvises for disse aromataseinhibitorer ved behandlingen av strogenavhengig kreft og inhibering av strogen-regulerte forplantningsprosesser i dyr og mennesker.
Aromataseinhibitorene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige terapeutisk for behandlingen av enhver normal eller patolo-gisk tilstand formidlet av østrogenproduksjon og som reagerer på inhibering av østrogenproduksjon. Slike tilstander omfat-ter, men er ikke begrenset til dem som tidligere er omtalt, som allerede har vist seg å reagere på aromataseinhibitorer. Forbindelsene kan også anvendes som irreversible inhibitorer for aromataseenzymer i et hvilket som helst tilfelle hvor høy aktivitet og spesifisitet er nødvendig.
Generelt kan forbindelsene av formel I administreres analogt med kjente aromataseinhibitorer slik som androsta-1,4,6-trien-3,17-dion, testololacton eller aminoglutethimid. De kan administreres oralt eller parenteralt enten i fast eller flytende form, og i nærværet av en farmasøytisk akseptabel bærer om ønsket. Faste doseringsformer slik som f.eks. kapsler, piller, tabletter og lignende er egnede." Individuelle faste doseringsenheter kan inneholde, i tillegg til de aktive bestanddeler, en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. stivelse, sukker, sorbitol, gelatin, smøremidler, sili-ciumsyre, talkum og lignende. Alternativt kan væskedoserings-former enten for oral administrering eller sterile injiserbare oppløsninger anvendes. Mer enn én administreringsform kan anvendes hvor slike finnes å være klinisk nyttige.
Oral administrering av forbindelsene, f.eks. for behandling av brystkreft, utføres med fordel med kapsler eller
tabletter med individuelle doseringsenheter inneholdende fra 1,0 til 250 mg av aromataseinhibitoren, fortrinnsvis fra 10 til 50 mg. En daglig dose på fra 50 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 10 til 150 mg anbefales.
Forbindelsene av formel I kan også-admini-
streres som væskesuspensjoner eller oppløsninger under anvendelse av en steril væske slik som olje, vann, en alkohol, eller blandinger derav, med eller uten tilsetning av et farma-søytisk egnet overflateaktivt middel, suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel for oral eller parenteral administrering.
En suspensjon eller oppløsning for intramuskulær injeksjon vil med fordel inneholde fra 10 til 200 mg/ml aroma-taseinhibitor. En oppløsning for intravenøs injeksjon vil med fordel inneholde fra 1 til 10 mg/ml. Effektive aromataseinhiberende doser er fra 10 til 200 mg daglig intramuskulært, og fra 10 til 100 mg daglig intravenøst.
Den aktive forbindelse kan også administreres ved hjelp av et system med forlenget frigivelse hvor forbindelsen av formel I gradvis frigis ved en regulert, jevn hastighet fra en inert eller bionedbrytbar bærer ved hjelp av diffusjon, osmose eller oppbrytning av bæreren, under behand-lingsperioden. Systemer med regulert frigivelse av legemid-del kan være i form av et plaster eller en bandasje påført huden eller på bukale, sublingale eller intranasale membra-ner, en okular innpasning plasert i øyets "cul de sac", eller en gradvis eroderende tablett eller kapsel eller en gastro-intestinal beholder administrert oralt. Administrering ved hjelp av slike systemer med forlenget frigivelse tillater at kroppens vev utsettes konstant i lengere tid for en terapeutisk effektiv dose av en forbindelse av formel I.
Enhetsdosen av forbindelsen administrert ved hjelp av et system med forlenget frigivelse vil svare til mengden av en effektiv daglig dose multiplisert med det maksimale antall da-ger hvor bæreren skal forbli på eller i kroppen til verten. Bæreren med forlenget frigivelse kan være i form av en fast eller porøs matrise eller reservoar og kan være formet av én eller flere naturlige eller syntetiske polymerer omfattende modifisert eller umodifisert cellulose, stivelse, gelatin, collagen, gummi, polyolefiner, polyamider, polyacrylater, polyalkoholer, polyethere, polyestere, polyurethaner, poly-sulfoner, polysiloxaner og polyimider og blandinger, lamina-ter og copolymerer derav. Forbindelsen av formel I kan innarbeides i bæreren med forlenget frigivelse i ren form, eller kan være oppløst i en hvilken som helst egnet væske eller fast bærer, omfattende polymeren av hvilken bæreren er formet.
Eksempler på egnede doseringsformer er gitt i det ef-terfølgende selvom oppfinnelsen ikke er begrenset til de valgte eksempler, da disse administreringsmåter er generelt kjent innen faget.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I eksemplene er alle temperaturer angitt i °C, og alle deler og prosenter er på vektbasis.
EKSEMPEL 1 Fremstilling av 10-(1,2-propadienyl)østr-4-en- 3, 17- dion ( 5)
1,8 g (4,4 mmol) 3,17-bis(ethylendioxy)-19-ethynyl-androst-5-en-19-ol 2 (Covey et al, Tet.Let. 2105 (1979)) i 20 ml pyridin ble avkjølt til 0°C og derefter behandlet med 700 mg (6 mmol) methansulfonylklorid. Blandingen ble holdt ved -20°C 4 8 timer, derefter fortynnet med ether og vasket med IN HC1, mettet NaHCO^ og saltvann, og ble derefter tør-ket og konsentrert.
Det resulterende urene mesylat 3 ble oppløst i 50 ml toluen og avkjølt til -70°C, derefter behandlet med 2 ml (70 % i benzen) natrium bis(methoxyethoxy)-aluminiumhydrid og fikk stå 12 timer ved -20°C. Vann ble derefter forsiktig tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ether. Etheropp-løsningen ble vasket med IN HC1, og vandig NaHCO^, derefter tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silicagel i ethylacetat/hexan under dannelse av allen 4.
Allenet 4 ble oppløst i 30 ml aceton, 50 mg p-toluensulfonsyre ble tilsatt, og oppløsningen omrørt over natten ved romtemperatur og derefter konsentrert. Residuet ble tatt opp i ether, vasket med vandig natriumbicarbonat, tørket, konsentrert og kromatografert på silicagel. Diketonproduktet ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra hexan under dannelse av produkt 5 som farveløse krystaller med sm.p. 104 - 105°C.
EKSEMPEL 2 Fremstilling av 10- (1,2-propadienyl)østra-4, 6- dien- 3, 17- dion ( 10)
En blanding av 250 mg diketon 5 og 460 mg kloranil i 17 ml t-butylalkohol ble oppvarmet ved tilbakeløpskokning 3 timer. Blandingen ble fortynnet med ethylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med IN NaOH og saltvann, derefter tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på silicagel under anvendelse av ethylacetat/hexan gav produktet 10 som ble omkrystallisert fra diklormethan/hexan, sm.p. 152 - 154°C.
EKSEMPEL 3 Fremstilling av 3,17-bis (ethylendioxy)-10-( 1, 2- propadienyl) østr- 5- en ( 4) ( utgangsmateriale)
3,3 g (8 mmol) propargylalkohol ble behandlet med 10 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid 16 timer ved 25°C. Oppløsningsmidlene ble derefter fjernet under redusert trykk og residuet oppløst i ether, vasket med IN NC1, vandig NaHCO^, tørket (MgSO^) og konsentrert. Residuet ble tørket godt under vakuum under dannelse av urent acetat 6. 33 ml av en 2,1 M oppløsning av n-butyllithium (70 mmol) ble tilsatt til en oppslemming av 9,2 g, 70- mmol y 1-pentynylkobber i 150 ml ether, opprettholdt ved -40°C og omrørt mekanisk.
Blandingen ble holdt ved -40°C 1 time og derefter avkjølt til -70°C, og det urene acetat 6 i 20 ml ether ble tilsatt. Efter 6 minutter ved -70°C ble 2 ml methanol tilsatt, fulgt av vandig NH^Cl. Blandingen ble fortynnet med ether, filtrert gjennom Celite, etherfasen ble derefter vasket med IN HC1, vandig NaHCO^, tørket og konsentrert. Residuet ble flash kromatografert over silicagel under anvendelse av 25 % ethylacetat/hexan og omkrystallisert fra diklormethan/pentan under dannelse av allenyl-bis-ketal 4; sm.p. 113 - 114°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I hvor A er lik
hvori betegner en enkelt- eller en dobbeltbinding; karakterisert ved at (a) en hydroxypropynylforbindelse av formel II hvor B er lik (i) omsettes med methansulfonylklorid til methansulfonatesteren, etterfulgt av reduksjon med et hydridreduksjons-mxctdel, eller (ii) omsettes med eddiksyreanhydrid til acetatet, fulgt av behandling med lithiumalkynyl-alkylkobber eller lithium-dimethylkobber, etterfulgt av behandling med syre for å fjerne de beskyttende grupper ved 3- og 17-stilling, under samtidig forskyvning av en eventuell dobbeltbinding i 5,6-stilling til 4,5-stilling, (b) eventuelt etterfulgt av behandling med et dehydro-generingsmiddel for å innføre ytterligere umettethet i 2,3-og/eller 5,6-stilling i steroidkjernen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 10-(1,2-propadienyl)østr-4-en-3,17-dion, karakterisert ved at 3,17-bis (ethylendioxy)-19-ethynyl-androst-5-en-19-ol omsettes med eddiksyreanhydrid under dannelse av 19-acetatet, fulgt av omsetning med lithium 1-pentynyl-butylcuprat og deketalisering med skiftning av 5-umettetheten til 4-stillingen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 10-(1,2-propadienyl)østra-1,4-dien-3,17-dion, karakterisert ved at 3,17-bis(ethylendioxy)-19-ethynyl-androst-5-en-19-ol omsettes med eddiksyreanhydrid under dan-neise av 19-acetatet fulgt av omsetning med lithium-1-pentynylbutylcuprat og deketalisering med skiftning av 5-umettetheten til 4-stillingen og videre fulgt av behandling med selendioxyd.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO81812509A NO156694C (no) | 1980-06-27 | 1981-07-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(1,2-propadienyl)-steroider. |
NO86861695A NO158380C (no) | 1980-06-27 | 1986-04-29 | Nye 10-(1,2-propadienyl)steroider og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/163,453 US4289762A (en) | 1980-06-27 | 1980-06-27 | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
NO81812509A NO156694C (no) | 1980-06-27 | 1981-07-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(1,2-propadienyl)-steroider. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO812509L NO812509L (no) | 1983-01-24 |
NO156694B true NO156694B (no) | 1987-07-27 |
NO156694C NO156694C (no) | 1987-11-04 |
Family
ID=22590073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO81812509A NO156694C (no) | 1980-06-27 | 1981-07-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(1,2-propadienyl)-steroider. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4289762A (no) |
JP (1) | JPS5738798A (no) |
AT (1) | AT377989B (no) |
AU (1) | AU539215B2 (no) |
BE (1) | BE889404A (no) |
CA (1) | CA1173432A (no) |
CH (1) | CH647532A5 (no) |
DE (1) | DE3124719C2 (no) |
DK (1) | DK163129C (no) |
ES (1) | ES503451A0 (no) |
FR (1) | FR2485544A1 (no) |
GB (1) | GB2078750B (no) |
IE (1) | IE51352B1 (no) |
IL (1) | IL63142A0 (no) |
IT (1) | IT1171340B (no) |
NL (1) | NL8103098A (no) |
NO (1) | NO156694C (no) |
NZ (1) | NZ197495A (no) |
PH (1) | PH16690A (no) |
SE (1) | SE448878B (no) |
ZA (1) | ZA814219B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0100566B1 (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-19 | Akzo N.V. | Novel 19-thio-androstane derivatives |
US4495102A (en) * | 1982-09-03 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkyl steroids |
EP0114033B1 (de) * | 1982-12-21 | 1988-10-12 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Azabicycloalkane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
DE3323321A1 (de) * | 1983-06-24 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prophylaxe und therapie von koronaren herzkrankheiten durch senkung des oestrogenspiegels |
US4634694A (en) * | 1984-01-14 | 1987-01-06 | Akzo N.V. | Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
GB8531747D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynylestrene derivatives |
GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
DE3705990A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3714965A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Schering Ag | 3-methylen-4-androsten-17-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4910191A (en) * | 1988-06-28 | 1990-03-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors |
CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
DE4435368A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
EP1603110A3 (en) | 1995-02-01 | 2006-01-04 | Seiko Epson Corporation | Active matrix substrate and liquid crystal display device including it |
KR20040012751A (ko) * | 2001-04-17 | 2004-02-11 | 아레스 트레이딩 에스.에이. | 보조 생식을 고양하기 위한 아로마타제 저해 |
DE10141937A1 (de) * | 2001-08-28 | 2003-03-27 | Alfred Schmidt | Markierung der Aromatase |
EP1854465A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Alexander Tobias Teichmann | Use of 4,17 beta-dihydroxyandrost-4-ene-3-one for treating cancers |
AU2011237592B2 (en) | 2010-04-08 | 2016-10-27 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
EP3666276A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-17 | dcic Biopharmaceutical Limited | Medication against estrogen-receptor beta (erbeta) positive breast tumor |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3102127A (en) * | 1962-06-12 | 1963-08-27 | Syntex Corp | 19-methylene-androstane derivatives |
FR1519387A (fr) * | 1966-04-20 | 1968-03-29 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de 19-alcényl-stéroïdes |
DE2310963A1 (de) * | 1972-04-14 | 1974-09-05 | Schering Ag | Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten |
CH606101A5 (no) * | 1975-01-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag |
-
1980
- 1980-06-27 US US06/163,453 patent/US4289762A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-22 CA CA000380342A patent/CA1173432A/en not_active Expired
- 1981-06-22 IL IL63142A patent/IL63142A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 ZA ZA814219A patent/ZA814219B/xx unknown
- 1981-06-22 NZ NZ197495A patent/NZ197495A/en unknown
- 1981-06-22 PH PH25799A patent/PH16690A/en unknown
- 1981-06-24 DE DE3124719A patent/DE3124719C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-25 SE SE8103988A patent/SE448878B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-25 CH CH4213/81A patent/CH647532A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 GB GB8119814A patent/GB2078750B/en not_active Expired
- 1981-06-26 IE IE1435/81A patent/IE51352B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 IT IT8148781A patent/IT1171340B/it active
- 1981-06-26 FR FR8112643A patent/FR2485544A1/fr active Granted
- 1981-06-26 ES ES503451A patent/ES503451A0/es active Granted
- 1981-06-26 NL NL8103098A patent/NL8103098A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-06-26 BE BE0/205232A patent/BE889404A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 AT AT0285881A patent/AT377989B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 DK DK284481A patent/DK163129C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-27 JP JP9909781A patent/JPS5738798A/ja active Granted
- 1981-06-30 AU AU72369/81A patent/AU539215B2/en not_active Ceased
- 1981-07-22 NO NO81812509A patent/NO156694C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU539215B2 (en) | 1984-09-13 |
IE51352B1 (en) | 1986-12-10 |
SE448878B (sv) | 1987-03-23 |
AT377989B (de) | 1985-05-28 |
JPH0121158B2 (no) | 1989-04-19 |
GB2078750B (en) | 1984-08-22 |
US4289762A (en) | 1981-09-15 |
NL8103098A (nl) | 1982-01-18 |
DK284481A (da) | 1981-12-28 |
FR2485544A1 (fr) | 1981-12-31 |
IT8148781A0 (it) | 1981-06-26 |
FR2485544B1 (no) | 1983-12-16 |
DE3124719C2 (de) | 1994-03-03 |
CA1173432A (en) | 1984-08-28 |
SE8103988L (sv) | 1981-12-28 |
IT1171340B (it) | 1987-06-10 |
AU7236981A (en) | 1982-01-07 |
ZA814219B (en) | 1982-07-28 |
BE889404A (fr) | 1981-12-28 |
CH647532A5 (de) | 1985-01-31 |
ATA285881A (de) | 1984-10-15 |
NO156694C (no) | 1987-11-04 |
PH16690A (en) | 1984-01-06 |
IL63142A0 (en) | 1981-09-13 |
DK163129C (da) | 1992-06-09 |
NZ197495A (en) | 1985-01-31 |
NO812509L (no) | 1983-01-24 |
IE811435L (en) | 1981-12-27 |
ES8400449A1 (es) | 1983-11-01 |
DK163129B (da) | 1992-01-20 |
GB2078750A (en) | 1982-01-13 |
ES503451A0 (es) | 1983-11-01 |
DE3124719A1 (de) | 1982-03-18 |
JPS5738798A (en) | 1982-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO156694B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(1,2-propadienyl)-steroider. | |
NO156693B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-propynylsteroider. | |
AU2005259329B2 (en) | Novel 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
DK163520B (da) | Substitueret androsta-1,4-dien-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, praeparater indeholdende saadanne forbindelser samt anvendelsen af disse til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
NO159278B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
Yadav et al. | Steroidal carbonitriles as potential aromatase inhibitors | |
US5866558A (en) | 6-alkynyl steroids | |
US4059630A (en) | Anti-androgenic steroids | |
JPS617294A (ja) | 1,2β‐メチレン‐4‐アンドロステン‐および4,6‐アンドロスタジエン‐3,17‐ジオン、その製法およびこれを含有するエストロゲン生合成抑制作用を有する医薬調剤 | |
US3483233A (en) | 3 - cyanomethylene-androstenes and -oestrenes and process for their preparation | |
US3384543A (en) | 7alpha-methyl-5-androstanes | |
US3248407A (en) | Process for production of delta1, 3, 5(10) steroids | |
US3504087A (en) | 6-substituted derivatives of 16-methyl-4-pregnene-3beta-ol-one | |
NO158380B (no) | Nye 10-(1,2-propadienyl)steroider og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. | |
US3462421A (en) | 3-carbalkoxy-methylene-steroids and process for preparing them | |
CA2120726A1 (en) | Androst-4-eno¬4,5-b|pyrrole derivatives and process for their preparation | |
EP0656901A1 (en) | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation | |
GB2195639A (en) | Polyconjugated androstenediones and process for their preparation |