HU203769B - Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203769B
HU203769B HU891155A HU115589A HU203769B HU 203769 B HU203769 B HU 203769B HU 891155 A HU891155 A HU 891155A HU 115589 A HU115589 A HU 115589A HU 203769 B HU203769 B HU 203769B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
cyclic
group
dihydroxypregnane
Prior art date
Application number
HU891155A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Molnar
Gyoergy Hajos
Laszlo Szporny
Jozsef Toth
Arpad Kiraly
Lajosne Boor
Janos Csoergei
Krisztina Szekely
Lilla Forgacs
Gyoergy Fekete
Bulcsu Herenyi
Sandor Holly
Jozsef Szunyog
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU891155A priority Critical patent/HU203769B/hu
Priority to IL9347790A priority patent/IL93477A/en
Priority to IN184/CAL/90A priority patent/IN169862B/en
Priority to CA002011280A priority patent/CA2011280A1/en
Priority to PH40142A priority patent/PH26685A/en
Priority to ZA901753A priority patent/ZA901753B/xx
Priority to JP2055161A priority patent/JPH075629B2/ja
Priority to AU50798/90A priority patent/AU617929B2/en
Priority to KR1019900003057A priority patent/KR930009446B1/ko
Priority to PT93374A priority patent/PT93374A/pt
Priority to NO901102A priority patent/NO177099C/no
Priority to AR90316351A priority patent/AR245452A1/es
Priority to US07/491,682 priority patent/US5053404A/en
Priority to EP19900302543 priority patent/EP0387090A3/en
Priority to CN90101249A priority patent/CN1045397A/zh
Priority to FI901200A priority patent/FI901200A0/fi
Priority to EG16190A priority patent/EG19166A/xx
Priority to TW079102129A priority patent/TW208020B/zh
Publication of HU203769B publication Critical patent/HU203769B/hu
Priority to BG098269A priority patent/BG60440B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

b) egy (Hl) általános képletű Δ14- 16a,17-dihidroxipregnán-gyúfűs-ortoészter-származékot - ahol R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű származékok előállítására elszappanosítjuk, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük.
A találmány szerinti szteroidszármazékok igen erős gyulladáscsökkentő hatást mutatnak és ezért ilyen hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra.
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű, Δ14-16a, 17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehidacetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok - ahol X hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R hidrogénatomot, vagy egy 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,
R1 hidrogénatomot vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot képvisel, vagy az R1 és R2 együttesen egy 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a----kötésvonal az A gyűrűben egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelölelőállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A találmány szerinti szteroidszármazékok igen erős gyulladáscsökkentő hatást mutatnak és ezért ilyen hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra.
Biológiai vizsgálatok már az ötvenes évek közepén kimutatták [J. Am. Chem. Soc., 78, 1909. (1956)], hogy a 16a-hidroxi-kortikoidok, a természetes mellékvesekéreg-honnonokhoz, például a hidrokortizonhoz képest azonos, vagy fokozott gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, míg a szervezet sóháztartását befolyásoló, káros nátriumvisszatartó (mineralokortikoid) hatásuk gyakorlatilag elhanyagolható [J. Am. Chem. Soc, 81,1689. (1959)].
A 16a,17-dihidroxi-kortikoidokból képezhető kortikoid-16a,17-gyúrűs-aldehid-acetálok még az alapvegyületeknél is jelentősebb gyulladáscsökkentő hatással rendelkező vegyületek [3 197 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Am. Chem. Soc., 50, 2338. (1958)], amelyek között olyan, a gyakorlati terápiában alkalmazott származék is szerepel, mint a (22RS)-11 β,21-dihidroxi-16α, 17-(butilidén-bisz-oxi)-pregna-l,4-dién-3,20-dion (a továbbiakban Budezonid) [Arzneim.-Forsch., 29(11), 1687-1690. (1979)].
Bár a szakirodalomban számos 16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származék vált ismeretessé az évek során, ezek között A14-pregnán-származék nem található.
A szteroid 16,17-gyűrűs aldehid, illetve keton-acetálokat (ketálokat) a szakirodalom szerint úgy lehet előállítani, hogy megfelelő 16,17-dihidroxi-kortikoidszármazékokat valamely aldehiddel, illetve ketonnal reagáltatnak savas katalizátor jelenlétében (1 131 213 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, illetve 1 118 779 sz. közzétételi irat, 916 996 sz. és 933 867 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3 197 469 és 3 798 216 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és a 166680 sz. magyar szabadalmi leírás). A reakciót valamely oldószer jelenlétében, illetve a reak20 ciópartnerként alkalmazott oxovegyület fölöslegében hajtják végre.
Ismeretes olyan eljárás is (195 519 sz. magyar szabadalmi leírás), amely szerint a megfelelő 16,17-dihidroxi-kortikoid-származékok gyűrűs ortoésztereit rea25 gáltatják az oxovegyületekkel.
A találmány szerint az új, (I) általános képletű, Δ1416a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű Δ14- 16a,17-dihidroxipregnán-származékot - ahol A, X, R és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal - reagáltatunk, vagy
b) egy (ΙΠ) általános képletű A14-16a,17-dihidroxipregnán-gyűriís-ortoészter-származékot - ahol A, X, R és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal-reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános kép45 letű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat ahol A, X R1, R2 és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű Á14-16a,17-dihidroxi-preg50 nán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok előállítására elszappanosítjuk, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anya55 gokként alkalmazott (Π) általános képletű, Δ14- 16a,17dihidroxi-pregnán-származékok is új vegyületek, amiket a megfelelő A16-pregnén-származékok permanganátos oxidációja útján állíthatjuk elő. A (IU) általános képletű Δ14- 16a, 17-dihidroxi-pregnán-gyűrűs-ortoész60 ter-származékok például a 195 519 sz. magyar szaba-21
HU 203 769 A dalmi leírásban megadottal analóg módon állíthatók elő. A reaktánsként alkalmazott (IV) általános képletű oxovegyületek ismert anyagok.
A találmány szerinti a) eljárás gakorlati kivitele során célszerűen oly módon járunk el, hogy a megfelelő (IV) általános képletű oxovegyületet valamilyen aprotikus oldószerben oldjuk. Ezek az oldószerek poláros vagy apoláros jellegűek lehetnek. Ilyenek például a benzol, a tetrahidrofurán, a dioxán, az etil-acetát, a diklór-metán és az acetonitril. A választott oldószerek valamelyikében, vagy ezek elegyében oldott (IV) általános képletű oxovegyülethez katalizátorként savat adunk. Az alkalmazható savakra példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: kénsav, sósav, peiklórsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, vagy valamely szerves sav, például trifluor-ecetsav. Az adagolás, illetve a reakció során a reakcióelegy hőmérsékletét célszerűen +10 és +40 *C között tartjuk. Az így elkészített reagenshez a reakcióba vinni kívánt (Π) általános képletű Δ14- 16a, 17-dihidroxi-pregnán-származékokat szilárd, vagy valamilyen, célszerűen a reagens elkészítéséhez használt oldószerben oldva adagoljuk. A gyűrűs acetál illetve ketálképzés általában 5-120 perc alatt lejátszódik A folyamatot vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük. A reakció lejátszódása után az elegyet feldolgozzuk. Ez célszerűen úgy történik, hogy a reakcióelegyhez vizes alkálifém-karbonát- vagy -hidrogénkarbonát-oldatot adunk a katalizátorként alkalmazott sav semlegesítése cékjából. A kapott rendszert valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal extraháljuk, az oldószeres fázist vízmentesítjük, majd bepárlás után a nyert terméket átkristályosítjuk.
A találmány szerinti b) eljárás gyakorlati kivitele lényegében véve a kiindulási anyagtól eltekintve az a) eljárásnál megadottak szerint történik.
Amennyiben egy kapott, és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű pregnánszánnazékból R helyén hidrogénatomot tartalmazó származékot kívánunk előállítani, akkor ezt az acilcsoport elszappanosítás útján történő eltávolításával érhetjük el. Ezt célszerűen úgy valósíthatjuk meg, hogy a ketálozási reakció során nyert acilszármazékot valamely protikus, vízzel elegyedő oldószerben, célszerűen metanolban oldjuk és vizes savval vagy vizes lúggal hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen savkatalízis mellett vezetjük le, előnyösen vizes perklórsavval dolgozunk. Az R helyén benzoilcsoportot tartalmazó származékok hidrolizálását előnyösen vizes lúgoldattal végezhetjük el. Az utólagos acilezés önmagában ismert módon történik.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok értékes glükokortikoid hatással rendelkeznek.
A lokálisan alkalmazott szteroid gyulladásgátlókkal szemben két alapvető követelményt támasztanak: a) legyenek minél hatékonyabbak a különböző, gyulladásgátló hatás vizsgálatára szolgáló állatkísérletekben, és b) káros, szisztémás mellékhatásuk minél kisebb legyen. Ez utóbbi hatás a timusz tömegcsökkentő effektus (involúció) mértékével jól jellemezhető. A lehető minél kisebb toxicitás (minél nagyobb LD« érték) minden, a gyógyászatban alkalmazott hatóanyaggal szemben alapkövetelményként merül fel.
A találmány szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatásának vizsgálatára az alábbi teszteket alkalmaztuk. Összehasonlításul refereciavegyületként a budezonidot használtuk.
1. Összehasonlító akut toxicitás
Mindkét nemű CFLP törzsű egéren, illetve RG. Hann: WISTAR patkányokon szubkután és perorális adagolás mellett meghatároztuk azt a dózist, amely két hét megfigyelési idő mellett 50%-os elhullást okozott (LDjo). Az egyes állatcsoportok 10-10 egyedből álltak.
2. Krotonolajjal kiváltott kontakt dermatitisz modell [Endocrinology, 77, 625. (1965); Toxicol. Appl.
Pharmacol., 20,552. (1971)].
A kísérlethez 45-55 g-os infantilis nőstény patkányokat használunk. Előzetesen kiválogattuk azokat az egyedeket, amelyeknél a fül tömegének növekedése a 2%-os krotonolajos kezelés hatására legalább 100%os. Ezek kerültek felhasználásra. A vizsgálat abban áll, hogy az állatok fülére felvisszük a 2%-os krotonolajos elegybe különböző koncentrációban beoldott hatóanyagokat A kontrollcsoport tagjai csak a gyulladást kiváltó krontonolajos kezelést kapják. A kezelést követő 6. órában az állatok füleit levágjuk és megmérjük a tömegét. Kiértékelésnél a hatóanyagot nem tartalmazó kontrolihoz képest a fültömeg-növekedés csökkenését%-ban, mint „Gátlás%”-ot fejezzük ki. A 48. órában az állatok timuszát kiemeljük és tömegét a kontrollcsoport állatai timuszának tömegével összehasonlítva következtetünk a hatóanyagok káros szisztémás mellékhatására.
3. Lokális granulóma-zsák modell [Recent Progr. Hormoné Rés., 8,117. (1953); Arzneim.-Forsch., 27,11.(1977)].
A módszerrel a lokálisan adott glükokortikoidok antiexszudatív hatását vizsgáljuk.
A vizsgálathoz 130-150 g-os RG-Han: WISTAR törzsű nőstény patkányokat használunk, csoportonként
10-10 állatot A borotvált hátú kísérleti állatok hátbőre alá 25 ml levegőt injiciálunk, majd az így kialakított zsákba 1 ml gyulladáskeltő hatású 2%-os krotonolajat fecskendezünk. Öt nap múlva a zsák tartalmát leszívjuk és helyére injekciós fecskendővel a vizsgálandó glükokortikoidok, illetve a budezonid 05 ml térfogatú, TWEEN 80-nal készített szuszpenzióját juttatjuk 3-3 dózisban egyszeri alkalommal. A kísérlet kezdetétől számított 10. napon az állatokat leöljük, és mérjük a zsákokban levő exszudációs folyadék mennyiségét miben. Az exszudációs folyadék kontrollcsoporthoz viszonyított mennyiségének csökkenéséből számítjuk a gyulladásgátlás százalékos értékét. Az állatok timuszát kiemeljük és tömegét a kontrollcsoport állatai timuszának tömegével összehasonlítva következtetünk a hatóanyagok káros szisztémás mellékhatására.
HU 203 769 A
4. Experimentális asztma modell [Br. J. Pharmac., 76,139. (1982)].
Ezzel a hatóanyagok asztmaellenes hatását vizsgáljuk.
Ismeretes, hogy ovalbumin (OA) kezeléssel tengerimalacon experimentális asztma idézhető elő, mely nehéz légzéssel, súlyosabb esetben az állat pusztulásával jár. A módszer alkalmas arra, hogy segítségével a hatóanyagok antiasztmatikus hatását lehessen vizsgálni.
A vizsgálatokat 3-400 g-os vegyes ivarú tengerimalacokon végeztük A kísérleti állatokat intraperitoneáli1. Osszehasc san adott ovalbuminnal (10 pg OA+100 mg alumínium-hidroxid/állat) szenzibilizáltuk, majd 30 nap múlva intravénásán adott 100 mg/kg dózisú ovalbuminnal provokáltuk. A vizsgált hatóanyagokat, illetve az öszszehasonlításul alkalmazott budezonidot 20 órával a provokáció előtt 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adtuk be. A nehéz légzés százalékos előfordulását, illetve a túlélést figyeltük.
A fenti vizsgálatok során a következő eredményeket kaptuk („N” az egyes csoportokon belüli állatszám):
akut toxicitás
Állatfaj Ivar Adagolási mód Budezonid LDjo (mg/kg) 2. példa LD50 (mg/kg) 6. példa LD5o (mg/kg)
Egér hím S.C. 131,08 584,89 332,82
Egér hím p.o. 1078,82 >4000 2926,07
Egér nőstény S.C. 109,18 823,14 634,49
Egér nőstény p.o. 1356,57 >4000 2789,21
Patkány hím s.c. 59,44 1208,94 161,52
Patkány hím p.o. 3395,89 >4000 >4000
Patkány nőstény s.c. 7150 842,60 163,53
Patkány nőstény p.o. 2106,22 >3000 >3000
2. Krotonolajjal kiváltott kontakt dermatitisz
Vegyület Koncentráció (Mg/ml) N (db) Fültömeg (mg) Gátlás (%) Relatív hatáserősség Timusz invol. (%)
Kezeletlen 0 58 76,82±1,1 —
Irritatív
kontroll 0 58 161,08±2,3 — — —
Budezonid 1 28 144,71±2,0 19,43 9,2
Budezonid 10 28 127,78±2,0 3953 100 3,9
Budezonid 100 28 117,07±2,7 52,24 26,1
2. példa 1 20 144,60±2,8 1956 0
2. példa 10 20 131,10±2,7 35,59 78 0
2. példa 100 20 118,20±2,2 50,90 9,8
6. példa 1 20 144,40±35 19,80 0
6. példa 10 20 126,9O±2,7 40,57 118 1,7
6. példa 100 20 115,10±2,6 54,57 0
3. Gyulladásgátló hatás lokális granulóma-zsák modellen
Vegyület Dózis (pg/zsák) N (db) Folyadék (ml) Gátlás (%) Relatív hatáserősség Timusz invol. (%)
Kontroll 0 82 12,73±O,4 —
Budezonid 0,22 18 6,38±0,4 49,89 0
Budezonid 2,00 19 4,00±0,3 68,58 100 0
Budezonid 18,00 19 l,84±05 85,55 24,43
2. példa 0,22 18 7,47±0,5 41,32 0
2. példa 2,00 19 5,10±0,4 59,94 62 0
2. példa 18,00 18 l,36±0,2 89,32 0
6. példa 0,22 17 6,52±0,6 48,79 4,98
6. példa 2,00 18 5,08±0,4 60,10 71 4,98
6. példa 18,00 18 l,69±0,3 86,73 6,22
HU 203 769 A
4. Experimentális asztma modell
Vegyület Nehézlégzés (%) Túlélés (%)
Kontroll 33 66
Budezonid 20 60
2. példa 14 43
6. példa 0 100
A vizsgálatok eredményéből egyértelműen kiderül, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű, új Δ1416ct,17-dihidroxi-pregnán-származékok mindegyik modellen igen jelentős, a referenciaanyag hatását megközelítő lokális gyulladáscsökkentő és asztmaellenes aktivitással rendelkeznek, és káros szisztémás hatásuk (timusz involúció) és toxicitásuk elmarad a budezonid ilyen hatásától.
A leírásban halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Ezek előnyös képviselői a fluor- és a klóratom. Az 1-8 szénatomos alkanoilcsoport meghatározás a formil-, az acetil-, a propionil-, valamint a különféle butiril-, valeril-, hexánoil-, heptánoil- vagy oktánoilcsoportok valamelyikét jelenti. Az acilcsoport megjelölés a fenti 1-8 szénatomos alkanoilcsoportokon kívül a benzoilcsoportot is felöleli. A 2-4 szénatomos alkánsavakon az ecetsavat, a propionsavat és a n- és i-vajsavat értjük.
A találmány további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük. Az oldószerekre megadott keverési arányok térfogatarányokat jelentenek.
1. példa ll$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-4,14- dién-320-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál
0,4 g (0,951 mM) llp,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna4,14-dién-3,20-dion-21-acetátot 8 ml acetonitril, 0,17 ml 70%-os peiklórsavoldat és 0,17 ml (1,90 mM) butiraldehid elegyében oldunk. A beméréseket és a reagáltatást nitrogénatmoszférában végezzük. 10 perc eltelte után a reakcióelegyhez 4 ml 5 %-os kálium-hidrogén-karbonátoldatot adunk, majd a semlegesített oldatot etil-acetállal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű anyagot nitrogénatmoszférában 6 ml metanolban oldjuk, és 0,4 ml 60%-os vizes perklórsavoldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, szűrjük. A kapott nyersterméket di-klór-metán/n-hexán elegyből, majd vízmentes etanolból kristályosítjuk. így 0,35 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A tennék tisztasága nagynyomású rétegkromatográfiásan meghatározva: 98%. Op.: 96-101 ’C.
2. példa $,16o,1721-Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 160 ml acetonitrilbe bemérünk 35 ml 70%-os perklórsavoldatot és 35 ml frissen desztillált butlraldehidet. Keverés közben több apró részletben 10 perc alatt beadagolunk 8,00 g (0,0191 M) ll3,16a,1731-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-330 -dion-21-acetátot A szteroid azonnal oldatba megy. Az oldatot fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. (A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kormatográfiásan ellenőrizzük.) Ezután a reakcióelegyet 80 ml 5%-os káüumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel semlegesre mossuk, majd tömény nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban oldőszermentesre bepároljuk.
A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszféra alatt 120 ml metanolban feloldjuk, majd 8 ml 70%-os vizes perklórsavoldatot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1600 ml vízre öntjük, 1 óráig keverjük, szűrjük. így 7,95 g (9659%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt hússzoros térfogatú 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyben szuszpendálva tisztítjuk, majd tízszeres térfogatú 1:4 arányú etanol/viz elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 131— 134 ’C. 205 ’C-on bomlik. [afö4-+0,69’ (diklór-metán, c—1%). IR-spektrum: v-3420 (-OH), 1722 (20-oxo), 1657 (3- oxo) 1614 és 1598 (C-C) cm'-nél.
3. példa
11$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna- 1,4,14-trién-3,20-dion-l 6,17-gydrűs-butiraldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 20 ml acetonitrilbe bemérünk 0,5 ml 70%-os perklórsavoldatot és 0,5 ml frissen desztillált butiraldehidet. Keverés közben több apró részletben 10 perc alatt beadagolunk 1,00 g 11 β, 16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-diont. A reakció 15 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ekkor 2000 ml vízbe öntjük és a keveréket 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kapott nyers cím szerinti vegyületet az előző példában megadottak szerint tisztítjuk. így 1,05 g (91,8%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. Op.: 130-133 ’C.
4. példa
U$,16a,l 7,21 -Tetrahidroxi-pregna- 1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyürűs-acetaldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml acetonitrilbe bemérünk 2,2 ml 70%-os perklórsavoldatot és 1,3 ml acetaldehidet. Keverés közben több apró részletben beadagolunk 5,00 g I^,l6a,l7,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot. A továbbiakban az 1. példában megadottak szerint először kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acetoxl-származékát, majd azt elhidrolizáljuk. így 4,61 g (95,87%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 169-173 ‘C.
5. példa $,16a,l 7,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gytfrfo-benzaldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml acetonitrilbe bemérünk 2,2 ml 70%-os perklórsavoldatot és 2,4 ml frissen desztillált benzaldehidet. Keverés közben több
HU 203 769 A apró részletben beadagolunk 5,00 g lip,16a,17,21-tetrahidroxi pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot. A továbbiakban az 1. példában megadottak szerint először kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acetoxi-származékát, majd azt elhidrolizáljuk. így 4,92 g (90,99 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 228-233 ’C.
6. példa
U$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién·
-320-dion-16,l 7-gyűrűs-izobutiraldehid acetál
5,0 g ll3,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot 100 ml acetonitril, 2,2 ml 70%-os perklórsavoldat és 2,2 ml izobutiraldehid elegyében oldunk. A beméréseket és a reagáltatást nitrogénatmoszférában végezzük.
A továbbiakban az 1. példában megadott módon kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acétoxi-származékát, majd a 21-acetoxi-csoportot vizes peiklórsavoldattal hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk. így 4,97 g (96,68%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 132-136 ’C. [a]&4-+0,607’ (diklór-metán, c-1%). IR-spektrum: v-3416 (-OH), 1720 (20-oxo), 1657 (3- oxo) 1618 és 1588 cm'-nél.
7. példa
11$,16a,17 321-Tetrahidroxi-pregna-l ,4,14-trién-3320-dion-16,17-gyűrűs-acetonid-21-acetát
Száraz nitrogénáramban 10 g (0,0239 M) 11 β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregna- 1,4,14-trién-3,20dion-21-acetátot 125 ml acetonban keverés közben szobahőmérsékleten elpépesítünk. Egy másik lombikban 1,0 ml 70%-os, vizes perklórsavoldathoz lassan hűtés közben 1,6 ml tömény kénsavat csepegtetünk keverés közben. Az így előállított vízmentes pefklórsavat a szteroid acetonos szuszpenziójához adjuk. Mintegy 10 perc alatt a szteroid beoldódik. 2 órás keverést követően az oldatot 1000 ml 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük és 1 órai keverés után szűrjük. A csapadékot acetonból átkristályosítjuk.
így 10,01 g (91,41%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 249-261 ’C.
8. példa ll$,16a,I7,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-acetonid
Száraz nitrogénáramban 2 g (0,0053 Μ) 11β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-diont 20 ml acetonban keverés közben szobahőmérsékleten elpépesítünk. Szobahőmérsékleten keverés közben hozzámérünk 1,0 ml 70%-os, vizes perklórsavoldaíot. A reakció fél óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ezt követően 1000 ml 2%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, fél óráig keverjük, majd szűrjük. A csapadékot szárítjuk. így 2,02 g (91,29%) cím szerinti vegyületet kapunk. Acetonból átkristályosítjuk. Op.: 212-216 ’C.
9. példa $,16a,17,21-Tetrakidroxi-pregna-l ,4,14-trién-3^0-dion-16,17-gyűrűs-acetonid
1,0 g (0,00218 M) l^,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gy űrűs-acetonid-21 -a cetátot nitrogénatmoszférában 100 ml metanolban elpépesítünk A keverékhez hozzáöntjük 0,166 g káliumkarbonát 1,1 ml ioncserélt vízzel készített oldatát. A szilárd fázis 5 perc alatt oldatba megy. 10 perc eltelte után az oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd az oldatot oldószeimentesre bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml ionmentes vízzel átgyúrjuk, majd szűrjük. A csapadékot szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. így 0,79 g (86,98%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 210-215 ’C.
10. példa ll$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-320-dion-I6,l 7-gyűrűs-acetonid
1,0 g (0,00218 Μ) 11β,16α,17,21- tetrahidroxipregna- 1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyúrűs-acetoni d-21-acetátot nitrogénatmoszférában 200 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 2,0 ml ioncserélt vizet, majd 2,0 ml 60%-os vizes perklórsavoldatot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd térfogatának 1/10-ére bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 20 ml ionmentes vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot oldószermentesre bepároljuk és a bepárlási maradékot éterből átkristályosítjuk. így 0,85 g (93,6%) cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 212-216 ’C.
11. példa
11$,16o,17321-Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs ciklopentanon-ketál 20 ml acetonitrilhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,44 ml 70 %-os vizes perklórsavoldatot és 0,43 ml ciklopentanont. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g 11β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregnal,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át keverjük, majd az 1. példában megadott módon először kinyerjük a gyűrűs ciklopentanon-ketál 21-acetát-származékát, majd azt a 9. példában megadott módon elhidrolizáljuk. így 0,50 g (47,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 140145 ’C.
12. példa ll$,16o,17321-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3320-dion-16,l 7-gyűrűs ciklohexanon-ketál 20 ml acetonitrilhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,44 ml 70 %-os vizes perklórsavoldatot és 0,75 ml ciklohexanont. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g lip,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd all. példában megadott módon először kinyerjük a gyűrűs ciklohexanon-ketál 21-acetát-származékát, majd azt a 9. példában megadott módon elhidrolizáljuk. így 0,75 g (68,74%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 220-223 ’C.
13. példa
9a-Fluor-ll $,16o,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3320-dion-16,17-gyűrűs butiraldehid-acetál
HU 203 769 A
0,3 g (0,69 mM) 9a-fluor-ll6,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot 0,13 ml butiraldehid, 0,14 ml 70%-os vizes perklórsavoldat és 30 ml etil-acetát elegyébe adagolunk. A kapott szuszpenzió fél óra alatt kitisztul. 1 óráig tartó keverés után a reakcióelegyet az 1. példa szerint feldolgozzuk, a kapott gyűrűs butriladehid-acetál 21-acetát-származékot a 9. példa szerint 5 ml metanolban 0,5 ml 70%-os vizes perklórsavval elhidrolizáljuk. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a kivált anyagot szűrjük, szárítjuk. így 0,24 g (77,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 130-136 ’C.
14. példa ll$,16(t,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál ml etil-acetátban nitrogénatmoszféra alatt feloldjunk 0,5 g (1,05 mM) 11β, 16a, 17,21-tetrahidroxipregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-etil-ortoformiát-21-acetátot. Az oldatba bemérünk 0,19 ml frissen desztillált butiraldehidet, majd 0,10 ml 70%-os perklórsavoldatot. Az így nyert szuszpenzióból 2 óra múlva oldat lesz. A reakció 3-3,5 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 30 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd desztillált vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 10 ml metanolban oldjuk és hozzámérünk 0,6 ml 70%-os, vizes perklórsavoldatot. A reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd 250 ml vízre csepegtetjük. Egy órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot szárítjuk. A kapott nyersterméket 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,30 g (66,4%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 131-134 °C.
75. példa ll$,16a.,17(21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál ml etil-acetátban nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 0,5 g (1,05 mM) 11β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17 -gyűrűs-metil-ortoformiát-21-acetátot. Az oldatba bemérünk 0,19 ml frissen desztillált butiraldehidet, majd 0,10 ml 70%-os perklórsavoldatot. Az így nyert szuszpenzióból 2 óra múlva oldat lesz. A reakció 3-3,5 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 30 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd desztillált vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 10 ml metanolban oldjuk és hozzámérünk 0,6 ml 70%-os, vizes perklórsavoldatot. A reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd 250 ml vízre csepegtetjük. Egy órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot szárítjuk. A kapott nyersterméket 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,33 g (70,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 131-134 °C.
16. példa ll^,16a.,17,2I-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetál-21 -butirát
Száraz nitrogénatmoszférában 15 ml vízmentes piridinben feloldunk 1,0 g (2,334 mM) 11β, 16α, 17,21tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetált (a 2. példa terméke), majd szobahőmérsékleten hozzámérünk 0,77 ml (4,668 mM) vajsavanhidridet. Az acilezés 6-8 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 500 ml - 17 ml tömény sósavoldatot tartalmazó - vízbe öntjük, egy órán át keverjük, majd szűrjük és a csapadékot etanolból átkristályosítjuk. Szárítás után 1,05 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 123-125 ’C. Rr-0,50 (70:30:2 arányú klorofomrétermetanol elegyben).
17. példa β,76α,7 7,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3(20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehidacetál-21-kaproát
Száraz nitrogénatmoszférában 15 ml vízmentes piridinben feloldunk 1,0 g (2,334 mM) l^,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetált (a 2. példa terméke), majd szobahőmérsékleten hozzámérünk 1,08 ml kapronsavanhidridet. A továbbiakban a 16. példa szerint járunk el. így 1,05 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Rf-0,47 (70:30:2 arányú klorofomrétermertanol elegyben).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok - ahol
    X hidrogén-vagy halogénatomot jelent,
    R hidrogénatomot, vagy egy 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,
    R1 hidrogénatomot vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
    R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot képvisel, vagy az R1 és R2 együttesen egy 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a----kötésvonal az A gyűrűben egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelöl, - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) áltlános képletű A14-16a,17-dihidroxipregnán-származékot - ahol X, R és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - sav katalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxo-vegyúlettel
    - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal - reagáltatunk, vagy
    b) egy (Hl) általános képletű A14-16a,17,dihidroxipregnán-gyűrűs-ortoészter-származékot - ahol X, R és a ---- kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal
    - reagáltatunk,
    HU 203 769 A majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott és
    i) R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű D w-16α, 17 -dihidroxi-pregnán-16,17 -gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat ahol X, R1, R2 és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ÁI4-16a,17-dihidroxÍ-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-szánnazékok előállítására elszappanosítjuk, vagy ii) az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót acetonitrilies közegben, savkatalizatorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót acetonos közegben, savkatalizátorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót etil-acetátos közegben, savkatalizátorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót etil-acetátos közegben, savkatalizátorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk, végre.
  6. 6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kapott, és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű Á14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűfűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékot - ahol X, R1, R2 és a
    ----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott 1-4 szénatomos alkanolos közegben vizes peiklórsavoldattal hidrolizáljuk.
  7. 7. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kapott, és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékot - ahol X, R1, R2 és a
    ----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott 1-4 szénatomos alkanolos-vizes közegben szervetlen bázissal hidrolizáljuk.
  8. 8. Eljárás gyulladáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű Ál4-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékot
    - ahol R, X, R‘, R2 és a----kötésvonal jelentése az
    1. igénypontban megadott - a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózisnyomás beállítható, formulálást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU891155A 1989-03-09 1989-03-09 Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203769B (en)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891155A HU203769B (en) 1989-03-09 1989-03-09 Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL9347790A IL93477A (en) 1989-03-09 1990-02-21 Parganadian) or Trian (discussion of acetals and carcasses, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IN184/CAL/90A IN169862B (hu) 1989-03-09 1990-02-28
CA002011280A CA2011280A1 (en) 1989-03-09 1990-03-01 Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
PH40142A PH26685A (en) 1989-03-09 1990-03-06 Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
ZA901753A ZA901753B (en) 1989-03-09 1990-03-07 Steroid derivatives,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
PT93374A PT93374A (pt) 1989-03-09 1990-03-08 Processo para a preparacao de derivados de esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU50798/90A AU617929B2 (en) 1989-03-09 1990-03-08 Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
KR1019900003057A KR930009446B1 (ko) 1989-03-09 1990-03-08 신규 스테로이드 유도체와 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법
JP2055161A JPH075629B2 (ja) 1989-03-09 1990-03-08 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物
NO901102A NO177099C (no) 1989-03-09 1990-03-08 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater
EP19900302543 EP0387090A3 (en) 1989-03-09 1990-03-09 Steroid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US07/491,682 US5053404A (en) 1989-03-09 1990-03-09 Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
AR90316351A AR245452A1 (es) 1989-03-09 1990-03-09 Procedimiento para obtener nuevos derivados de esteroides
CN90101249A CN1045397A (zh) 1989-03-09 1990-03-09 新的甾类衍生物含这些衍生物的药物组合物及其制备方法
FI901200A FI901200A0 (fi) 1989-03-09 1990-03-09 Nya steroidderivat, dessa innehaollande farmaceutiska foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem.
EG16190A EG19166A (en) 1989-03-09 1990-03-11 Process for preparing of novel steroid derivatives
TW079102129A TW208020B (hu) 1989-03-09 1990-03-19
BG098269A BG60440B2 (bg) 1989-03-09 1993-12-02 Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891155A HU203769B (en) 1989-03-09 1989-03-09 Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU203769B true HU203769B (en) 1991-09-30

Family

ID=10953084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891155A HU203769B (en) 1989-03-09 1989-03-09 Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5053404A (hu)
EP (1) EP0387090A3 (hu)
JP (1) JPH075629B2 (hu)
KR (1) KR930009446B1 (hu)
CN (1) CN1045397A (hu)
AR (1) AR245452A1 (hu)
AU (1) AU617929B2 (hu)
BG (1) BG60440B2 (hu)
CA (1) CA2011280A1 (hu)
EG (1) EG19166A (hu)
FI (1) FI901200A0 (hu)
HU (1) HU203769B (hu)
IL (1) IL93477A (hu)
IN (1) IN169862B (hu)
NO (1) NO177099C (hu)
PH (1) PH26685A (hu)
PT (1) PT93374A (hu)
TW (1) TW208020B (hu)
ZA (1) ZA901753B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
FR2675146A1 (fr) * 1991-04-10 1992-10-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires.
WO1999061055A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
EA024559B1 (ru) 2009-05-06 2016-09-30 Лаборэтори Скин Кэа, Инк. Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки
CN110078785A (zh) * 2019-06-04 2019-08-02 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种布地奈德杂质ep-ze的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3167545A (en) * 1959-02-07 1965-01-26 Syntex Corp 16beta-methyl-16alpha, 17 alpha-dihydroxy pregnenes and the 16alpha, 17alpha-cyclic ketals and acetals thereof
US3345362A (en) * 1961-07-27 1967-10-03 Lilly Co Eli Novel pregnenolone acetonides
US3798216A (en) * 1969-03-07 1974-03-19 Fabrication Des Antibiotique S 9-fluoro-11beta,21-dihydroxy-16alpha,17-(2-propenylidenedioxy)-pregna-1,4-diene-3,20-dione and derivatives thereof
US3992534A (en) * 1972-05-19 1976-11-16 Ab Bofors Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods
SE378109B (hu) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
DE3133631A1 (de) * 1981-08-21 1983-03-03 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue kortikoide ihre herstellung und verwendung
HU182775B (en) * 1981-10-15 1984-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives
SE8501693D0 (sv) * 1985-04-04 1985-04-04 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters
SE8506015D0 (sv) * 1985-12-19 1985-12-19 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO177099C (no) 1995-07-19
TW208020B (hu) 1993-06-21
AU5079890A (en) 1990-09-20
PT93374A (pt) 1990-11-07
EP0387090A2 (en) 1990-09-12
AR245452A1 (es) 1994-01-31
IL93477A (en) 1994-07-31
JPH075629B2 (ja) 1995-01-25
NO901102D0 (no) 1990-03-08
KR900014423A (ko) 1990-10-23
PH26685A (en) 1992-09-15
CN1045397A (zh) 1990-09-19
ZA901753B (en) 1990-12-28
EG19166A (en) 1994-11-30
JPH02279697A (ja) 1990-11-15
FI901200A0 (fi) 1990-03-09
IL93477A0 (en) 1990-11-29
NO901102L (no) 1990-09-10
CA2011280A1 (en) 1990-09-09
IN169862B (hu) 1992-01-04
KR930009446B1 (ko) 1993-10-04
AU617929B2 (en) 1991-12-05
US5053404A (en) 1991-10-01
BG60440B2 (bg) 1995-03-31
EP0387090A3 (en) 1992-05-06
NO177099B (no) 1995-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054010B1 (en) 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions
JP2668000B2 (ja) プレグナン誘導体の１６，１７−アセタール製造におけるエピマー分配の調整法
SK281801B6 (sk) Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP0143764B1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
HU203769B (en) Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4181720A (en) Corticosteroid antiinflammatory agents
EP0200692B1 (en) Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them
US5082835A (en) Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP0232690B1 (en) Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane-21-oic acid derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparation containing them
EP0355859B1 (en) Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof
AP157A (en) Novel steroid derivatives.
US5215979A (en) 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives
US4011315A (en) 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation
EP0994119B1 (en) Stereoselective process for the preparation of the 22R epimer of budesonide
US6861521B2 (en) Stereoselective transacetalization of steroidal C-22 acetonide
HU195519B (en) Process for producing 11beta, 21-dihydroxy-16alpha,17-(butilidene-bis-oxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dione of 22 r/s isomer ratio of approx, one to one

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee