HU203769B - Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203769B HU203769B HU891155A HU115589A HU203769B HU 203769 B HU203769 B HU 203769B HU 891155 A HU891155 A HU 891155A HU 115589 A HU115589 A HU 115589A HU 203769 B HU203769 B HU 203769B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- cyclic
- group
- dihydroxypregnane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
b) egy (Hl) általános képletű Δ14- 16a,17-dihidroxipregnán-gyúfűs-ortoészter-származékot - ahol R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű származékok előállítására elszappanosítjuk, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük.
A találmány szerinti szteroidszármazékok igen erős gyulladáscsökkentő hatást mutatnak és ezért ilyen hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra.
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű, Δ14-16a, 17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehidacetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok - ahol X hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R hidrogénatomot, vagy egy 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,
R1 hidrogénatomot vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot képvisel, vagy az R1 és R2 együttesen egy 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a----kötésvonal az A gyűrűben egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelölelőállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A találmány szerinti szteroidszármazékok igen erős gyulladáscsökkentő hatást mutatnak és ezért ilyen hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra.
Biológiai vizsgálatok már az ötvenes évek közepén kimutatták [J. Am. Chem. Soc., 78, 1909. (1956)], hogy a 16a-hidroxi-kortikoidok, a természetes mellékvesekéreg-honnonokhoz, például a hidrokortizonhoz képest azonos, vagy fokozott gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, míg a szervezet sóháztartását befolyásoló, káros nátriumvisszatartó (mineralokortikoid) hatásuk gyakorlatilag elhanyagolható [J. Am. Chem. Soc, 81,1689. (1959)].
A 16a,17-dihidroxi-kortikoidokból képezhető kortikoid-16a,17-gyúrűs-aldehid-acetálok még az alapvegyületeknél is jelentősebb gyulladáscsökkentő hatással rendelkező vegyületek [3 197 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Am. Chem. Soc., 50, 2338. (1958)], amelyek között olyan, a gyakorlati terápiában alkalmazott származék is szerepel, mint a (22RS)-11 β,21-dihidroxi-16α, 17-(butilidén-bisz-oxi)-pregna-l,4-dién-3,20-dion (a továbbiakban Budezonid) [Arzneim.-Forsch., 29(11), 1687-1690. (1979)].
Bár a szakirodalomban számos 16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származék vált ismeretessé az évek során, ezek között A14-pregnán-származék nem található.
A szteroid 16,17-gyűrűs aldehid, illetve keton-acetálokat (ketálokat) a szakirodalom szerint úgy lehet előállítani, hogy megfelelő 16,17-dihidroxi-kortikoidszármazékokat valamely aldehiddel, illetve ketonnal reagáltatnak savas katalizátor jelenlétében (1 131 213 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, illetve 1 118 779 sz. közzétételi irat, 916 996 sz. és 933 867 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3 197 469 és 3 798 216 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és a 166680 sz. magyar szabadalmi leírás). A reakciót valamely oldószer jelenlétében, illetve a reak20 ciópartnerként alkalmazott oxovegyület fölöslegében hajtják végre.
Ismeretes olyan eljárás is (195 519 sz. magyar szabadalmi leírás), amely szerint a megfelelő 16,17-dihidroxi-kortikoid-származékok gyűrűs ortoésztereit rea25 gáltatják az oxovegyületekkel.
A találmány szerint az új, (I) általános képletű, Δ1416a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű Δ14- 16a,17-dihidroxipregnán-származékot - ahol A, X, R és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal - reagáltatunk, vagy
b) egy (ΙΠ) általános képletű A14-16a,17-dihidroxipregnán-gyűriís-ortoészter-származékot - ahol A, X, R és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal-reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános kép45 letű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat ahol A, X R1, R2 és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű Á14-16a,17-dihidroxi-preg50 nán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok előállítására elszappanosítjuk, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anya55 gokként alkalmazott (Π) általános képletű, Δ14- 16a,17dihidroxi-pregnán-származékok is új vegyületek, amiket a megfelelő A16-pregnén-származékok permanganátos oxidációja útján állíthatjuk elő. A (IU) általános képletű Δ14- 16a, 17-dihidroxi-pregnán-gyűrűs-ortoész60 ter-származékok például a 195 519 sz. magyar szaba-21
HU 203 769 A dalmi leírásban megadottal analóg módon állíthatók elő. A reaktánsként alkalmazott (IV) általános képletű oxovegyületek ismert anyagok.
A találmány szerinti a) eljárás gakorlati kivitele során célszerűen oly módon járunk el, hogy a megfelelő (IV) általános képletű oxovegyületet valamilyen aprotikus oldószerben oldjuk. Ezek az oldószerek poláros vagy apoláros jellegűek lehetnek. Ilyenek például a benzol, a tetrahidrofurán, a dioxán, az etil-acetát, a diklór-metán és az acetonitril. A választott oldószerek valamelyikében, vagy ezek elegyében oldott (IV) általános képletű oxovegyülethez katalizátorként savat adunk. Az alkalmazható savakra példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: kénsav, sósav, peiklórsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, vagy valamely szerves sav, például trifluor-ecetsav. Az adagolás, illetve a reakció során a reakcióelegy hőmérsékletét célszerűen +10 és +40 *C között tartjuk. Az így elkészített reagenshez a reakcióba vinni kívánt (Π) általános képletű Δ14- 16a, 17-dihidroxi-pregnán-származékokat szilárd, vagy valamilyen, célszerűen a reagens elkészítéséhez használt oldószerben oldva adagoljuk. A gyűrűs acetál illetve ketálképzés általában 5-120 perc alatt lejátszódik A folyamatot vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük. A reakció lejátszódása után az elegyet feldolgozzuk. Ez célszerűen úgy történik, hogy a reakcióelegyhez vizes alkálifém-karbonát- vagy -hidrogénkarbonát-oldatot adunk a katalizátorként alkalmazott sav semlegesítése cékjából. A kapott rendszert valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal extraháljuk, az oldószeres fázist vízmentesítjük, majd bepárlás után a nyert terméket átkristályosítjuk.
A találmány szerinti b) eljárás gyakorlati kivitele lényegében véve a kiindulási anyagtól eltekintve az a) eljárásnál megadottak szerint történik.
Amennyiben egy kapott, és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű pregnánszánnazékból R helyén hidrogénatomot tartalmazó származékot kívánunk előállítani, akkor ezt az acilcsoport elszappanosítás útján történő eltávolításával érhetjük el. Ezt célszerűen úgy valósíthatjuk meg, hogy a ketálozási reakció során nyert acilszármazékot valamely protikus, vízzel elegyedő oldószerben, célszerűen metanolban oldjuk és vizes savval vagy vizes lúggal hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen savkatalízis mellett vezetjük le, előnyösen vizes perklórsavval dolgozunk. Az R helyén benzoilcsoportot tartalmazó származékok hidrolizálását előnyösen vizes lúgoldattal végezhetjük el. Az utólagos acilezés önmagában ismert módon történik.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok értékes glükokortikoid hatással rendelkeznek.
A lokálisan alkalmazott szteroid gyulladásgátlókkal szemben két alapvető követelményt támasztanak: a) legyenek minél hatékonyabbak a különböző, gyulladásgátló hatás vizsgálatára szolgáló állatkísérletekben, és b) káros, szisztémás mellékhatásuk minél kisebb legyen. Ez utóbbi hatás a timusz tömegcsökkentő effektus (involúció) mértékével jól jellemezhető. A lehető minél kisebb toxicitás (minél nagyobb LD« érték) minden, a gyógyászatban alkalmazott hatóanyaggal szemben alapkövetelményként merül fel.
A találmány szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatásának vizsgálatára az alábbi teszteket alkalmaztuk. Összehasonlításul refereciavegyületként a budezonidot használtuk.
1. Összehasonlító akut toxicitás
Mindkét nemű CFLP törzsű egéren, illetve RG. Hann: WISTAR patkányokon szubkután és perorális adagolás mellett meghatároztuk azt a dózist, amely két hét megfigyelési idő mellett 50%-os elhullást okozott (LDjo). Az egyes állatcsoportok 10-10 egyedből álltak.
2. Krotonolajjal kiváltott kontakt dermatitisz modell [Endocrinology, 77, 625. (1965); Toxicol. Appl.
Pharmacol., 20,552. (1971)].
A kísérlethez 45-55 g-os infantilis nőstény patkányokat használunk. Előzetesen kiválogattuk azokat az egyedeket, amelyeknél a fül tömegének növekedése a 2%-os krotonolajos kezelés hatására legalább 100%os. Ezek kerültek felhasználásra. A vizsgálat abban áll, hogy az állatok fülére felvisszük a 2%-os krotonolajos elegybe különböző koncentrációban beoldott hatóanyagokat A kontrollcsoport tagjai csak a gyulladást kiváltó krontonolajos kezelést kapják. A kezelést követő 6. órában az állatok füleit levágjuk és megmérjük a tömegét. Kiértékelésnél a hatóanyagot nem tartalmazó kontrolihoz képest a fültömeg-növekedés csökkenését%-ban, mint „Gátlás%”-ot fejezzük ki. A 48. órában az állatok timuszát kiemeljük és tömegét a kontrollcsoport állatai timuszának tömegével összehasonlítva következtetünk a hatóanyagok káros szisztémás mellékhatására.
3. Lokális granulóma-zsák modell [Recent Progr. Hormoné Rés., 8,117. (1953); Arzneim.-Forsch., 27,11.(1977)].
A módszerrel a lokálisan adott glükokortikoidok antiexszudatív hatását vizsgáljuk.
A vizsgálathoz 130-150 g-os RG-Han: WISTAR törzsű nőstény patkányokat használunk, csoportonként
10-10 állatot A borotvált hátú kísérleti állatok hátbőre alá 25 ml levegőt injiciálunk, majd az így kialakított zsákba 1 ml gyulladáskeltő hatású 2%-os krotonolajat fecskendezünk. Öt nap múlva a zsák tartalmát leszívjuk és helyére injekciós fecskendővel a vizsgálandó glükokortikoidok, illetve a budezonid 05 ml térfogatú, TWEEN 80-nal készített szuszpenzióját juttatjuk 3-3 dózisban egyszeri alkalommal. A kísérlet kezdetétől számított 10. napon az állatokat leöljük, és mérjük a zsákokban levő exszudációs folyadék mennyiségét miben. Az exszudációs folyadék kontrollcsoporthoz viszonyított mennyiségének csökkenéséből számítjuk a gyulladásgátlás százalékos értékét. Az állatok timuszát kiemeljük és tömegét a kontrollcsoport állatai timuszának tömegével összehasonlítva következtetünk a hatóanyagok káros szisztémás mellékhatására.
HU 203 769 A
4. Experimentális asztma modell [Br. J. Pharmac., 76,139. (1982)].
Ezzel a hatóanyagok asztmaellenes hatását vizsgáljuk.
Ismeretes, hogy ovalbumin (OA) kezeléssel tengerimalacon experimentális asztma idézhető elő, mely nehéz légzéssel, súlyosabb esetben az állat pusztulásával jár. A módszer alkalmas arra, hogy segítségével a hatóanyagok antiasztmatikus hatását lehessen vizsgálni.
A vizsgálatokat 3-400 g-os vegyes ivarú tengerimalacokon végeztük A kísérleti állatokat intraperitoneáli1. Osszehasc san adott ovalbuminnal (10 pg OA+100 mg alumínium-hidroxid/állat) szenzibilizáltuk, majd 30 nap múlva intravénásán adott 100 mg/kg dózisú ovalbuminnal provokáltuk. A vizsgált hatóanyagokat, illetve az öszszehasonlításul alkalmazott budezonidot 20 órával a provokáció előtt 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adtuk be. A nehéz légzés százalékos előfordulását, illetve a túlélést figyeltük.
A fenti vizsgálatok során a következő eredményeket kaptuk („N” az egyes csoportokon belüli állatszám):
akut toxicitás
Állatfaj | Ivar | Adagolási mód | Budezonid LDjo (mg/kg) | 2. példa LD50 (mg/kg) | 6. példa LD5o (mg/kg) |
Egér | hím | S.C. | 131,08 | 584,89 | 332,82 |
Egér | hím | p.o. | 1078,82 | >4000 | 2926,07 |
Egér | nőstény | S.C. | 109,18 | 823,14 | 634,49 |
Egér | nőstény | p.o. | 1356,57 | >4000 | 2789,21 |
Patkány | hím | s.c. | 59,44 | 1208,94 | 161,52 |
Patkány | hím | p.o. | 3395,89 | >4000 | >4000 |
Patkány | nőstény | s.c. | 7150 | 842,60 | 163,53 |
Patkány | nőstény | p.o. | 2106,22 | >3000 | >3000 |
2. Krotonolajjal kiváltott kontakt dermatitisz
Vegyület | Koncentráció (Mg/ml) | N (db) | Fültömeg (mg) | Gátlás (%) | Relatív hatáserősség | Timusz invol. (%) |
Kezeletlen | 0 | 58 | 76,82±1,1 | — | ||
Irritatív | ||||||
kontroll | 0 | 58 | 161,08±2,3 | — | — | — |
Budezonid | 1 | 28 | 144,71±2,0 | 19,43 | 9,2 | |
Budezonid | 10 | 28 | 127,78±2,0 | 3953 | 100 | 3,9 |
Budezonid | 100 | 28 | 117,07±2,7 | 52,24 | 26,1 | |
2. példa | 1 | 20 | 144,60±2,8 | 1956 | 0 | |
2. példa | 10 | 20 | 131,10±2,7 | 35,59 | 78 | 0 |
2. példa | 100 | 20 | 118,20±2,2 | 50,90 | 9,8 | |
6. példa | 1 | 20 | 144,40±35 | 19,80 | 0 | |
6. példa | 10 | 20 | 126,9O±2,7 | 40,57 | 118 | 1,7 |
6. példa | 100 | 20 | 115,10±2,6 | 54,57 | 0 |
3. Gyulladásgátló hatás lokális granulóma-zsák modellen
Vegyület | Dózis (pg/zsák) | N (db) | Folyadék (ml) | Gátlás (%) | Relatív hatáserősség | Timusz invol. (%) |
Kontroll | 0 | 82 | 12,73±O,4 | — | ||
Budezonid | 0,22 | 18 | 6,38±0,4 | 49,89 | 0 | |
Budezonid | 2,00 | 19 | 4,00±0,3 | 68,58 | 100 | 0 |
Budezonid | 18,00 | 19 | l,84±05 | 85,55 | 24,43 | |
2. példa | 0,22 | 18 | 7,47±0,5 | 41,32 | 0 | |
2. példa | 2,00 | 19 | 5,10±0,4 | 59,94 | 62 | 0 |
2. példa | 18,00 | 18 | l,36±0,2 | 89,32 | 0 | |
6. példa | 0,22 | 17 | 6,52±0,6 | 48,79 | 4,98 | |
6. példa | 2,00 | 18 | 5,08±0,4 | 60,10 | 71 | 4,98 |
6. példa | 18,00 | 18 | l,69±0,3 | 86,73 | 6,22 |
HU 203 769 A
4. Experimentális asztma modell
Vegyület | Nehézlégzés (%) | Túlélés (%) |
Kontroll | 33 | 66 |
Budezonid | 20 | 60 |
2. példa | 14 | 43 |
6. példa | 0 | 100 |
A vizsgálatok eredményéből egyértelműen kiderül, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű, új Δ1416ct,17-dihidroxi-pregnán-származékok mindegyik modellen igen jelentős, a referenciaanyag hatását megközelítő lokális gyulladáscsökkentő és asztmaellenes aktivitással rendelkeznek, és káros szisztémás hatásuk (timusz involúció) és toxicitásuk elmarad a budezonid ilyen hatásától.
A leírásban halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Ezek előnyös képviselői a fluor- és a klóratom. Az 1-8 szénatomos alkanoilcsoport meghatározás a formil-, az acetil-, a propionil-, valamint a különféle butiril-, valeril-, hexánoil-, heptánoil- vagy oktánoilcsoportok valamelyikét jelenti. Az acilcsoport megjelölés a fenti 1-8 szénatomos alkanoilcsoportokon kívül a benzoilcsoportot is felöleli. A 2-4 szénatomos alkánsavakon az ecetsavat, a propionsavat és a n- és i-vajsavat értjük.
A találmány további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük. Az oldószerekre megadott keverési arányok térfogatarányokat jelentenek.
1. példa ll$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-4,14- dién-320-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál
0,4 g (0,951 mM) llp,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna4,14-dién-3,20-dion-21-acetátot 8 ml acetonitril, 0,17 ml 70%-os peiklórsavoldat és 0,17 ml (1,90 mM) butiraldehid elegyében oldunk. A beméréseket és a reagáltatást nitrogénatmoszférában végezzük. 10 perc eltelte után a reakcióelegyhez 4 ml 5 %-os kálium-hidrogén-karbonátoldatot adunk, majd a semlegesített oldatot etil-acetállal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű anyagot nitrogénatmoszférában 6 ml metanolban oldjuk, és 0,4 ml 60%-os vizes perklórsavoldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, szűrjük. A kapott nyersterméket di-klór-metán/n-hexán elegyből, majd vízmentes etanolból kristályosítjuk. így 0,35 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A tennék tisztasága nagynyomású rétegkromatográfiásan meghatározva: 98%. Op.: 96-101 ’C.
2. példa $,16o,1721-Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-320-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 160 ml acetonitrilbe bemérünk 35 ml 70%-os perklórsavoldatot és 35 ml frissen desztillált butlraldehidet. Keverés közben több apró részletben 10 perc alatt beadagolunk 8,00 g (0,0191 M) ll3,16a,1731-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-330 -dion-21-acetátot A szteroid azonnal oldatba megy. Az oldatot fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. (A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kormatográfiásan ellenőrizzük.) Ezután a reakcióelegyet 80 ml 5%-os káüumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel semlegesre mossuk, majd tömény nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban oldőszermentesre bepároljuk.
A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszféra alatt 120 ml metanolban feloldjuk, majd 8 ml 70%-os vizes perklórsavoldatot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1600 ml vízre öntjük, 1 óráig keverjük, szűrjük. így 7,95 g (9659%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt hússzoros térfogatú 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyben szuszpendálva tisztítjuk, majd tízszeres térfogatú 1:4 arányú etanol/viz elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 131— 134 ’C. 205 ’C-on bomlik. [afö4-+0,69’ (diklór-metán, c—1%). IR-spektrum: v-3420 (-OH), 1722 (20-oxo), 1657 (3- oxo) 1614 és 1598 (C-C) cm'-nél.
3. példa
11$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna- 1,4,14-trién-3,20-dion-l 6,17-gydrűs-butiraldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 20 ml acetonitrilbe bemérünk 0,5 ml 70%-os perklórsavoldatot és 0,5 ml frissen desztillált butiraldehidet. Keverés közben több apró részletben 10 perc alatt beadagolunk 1,00 g 11 β, 16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-diont. A reakció 15 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ekkor 2000 ml vízbe öntjük és a keveréket 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kapott nyers cím szerinti vegyületet az előző példában megadottak szerint tisztítjuk. így 1,05 g (91,8%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. Op.: 130-133 ’C.
4. példa
U$,16a,l 7,21 -Tetrahidroxi-pregna- 1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyürűs-acetaldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml acetonitrilbe bemérünk 2,2 ml 70%-os perklórsavoldatot és 1,3 ml acetaldehidet. Keverés közben több apró részletben beadagolunk 5,00 g I^,l6a,l7,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot. A továbbiakban az 1. példában megadottak szerint először kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acetoxl-származékát, majd azt elhidrolizáljuk. így 4,61 g (95,87%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 169-173 ‘C.
5. példa $,16a,l 7,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gytfrfo-benzaldehid acetál
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml acetonitrilbe bemérünk 2,2 ml 70%-os perklórsavoldatot és 2,4 ml frissen desztillált benzaldehidet. Keverés közben több
HU 203 769 A apró részletben beadagolunk 5,00 g lip,16a,17,21-tetrahidroxi pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot. A továbbiakban az 1. példában megadottak szerint először kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acetoxi-származékát, majd azt elhidrolizáljuk. így 4,92 g (90,99 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 228-233 ’C.
6. példa
U$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién·
-320-dion-16,l 7-gyűrűs-izobutiraldehid acetál
5,0 g ll3,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot 100 ml acetonitril, 2,2 ml 70%-os perklórsavoldat és 2,2 ml izobutiraldehid elegyében oldunk. A beméréseket és a reagáltatást nitrogénatmoszférában végezzük.
A továbbiakban az 1. példában megadott módon kinyerjük a gyűrűs acetál 21-acétoxi-származékát, majd a 21-acetoxi-csoportot vizes peiklórsavoldattal hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk. így 4,97 g (96,68%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 132-136 ’C. [a]&4-+0,607’ (diklór-metán, c-1%). IR-spektrum: v-3416 (-OH), 1720 (20-oxo), 1657 (3- oxo) 1618 és 1588 cm'-nél.
7. példa
11$,16a,17 321-Tetrahidroxi-pregna-l ,4,14-trién-3320-dion-16,17-gyűrűs-acetonid-21-acetát
Száraz nitrogénáramban 10 g (0,0239 M) 11 β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregna- 1,4,14-trién-3,20dion-21-acetátot 125 ml acetonban keverés közben szobahőmérsékleten elpépesítünk. Egy másik lombikban 1,0 ml 70%-os, vizes perklórsavoldathoz lassan hűtés közben 1,6 ml tömény kénsavat csepegtetünk keverés közben. Az így előállított vízmentes pefklórsavat a szteroid acetonos szuszpenziójához adjuk. Mintegy 10 perc alatt a szteroid beoldódik. 2 órás keverést követően az oldatot 1000 ml 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük és 1 órai keverés után szűrjük. A csapadékot acetonból átkristályosítjuk.
így 10,01 g (91,41%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 249-261 ’C.
8. példa ll$,16a,I7,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-acetonid
Száraz nitrogénáramban 2 g (0,0053 Μ) 11β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-diont 20 ml acetonban keverés közben szobahőmérsékleten elpépesítünk. Szobahőmérsékleten keverés közben hozzámérünk 1,0 ml 70%-os, vizes perklórsavoldaíot. A reakció fél óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ezt követően 1000 ml 2%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, fél óráig keverjük, majd szűrjük. A csapadékot szárítjuk. így 2,02 g (91,29%) cím szerinti vegyületet kapunk. Acetonból átkristályosítjuk. Op.: 212-216 ’C.
9. példa $,16a,17,21-Tetrakidroxi-pregna-l ,4,14-trién-3^0-dion-16,17-gyűrűs-acetonid
1,0 g (0,00218 M) l^,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gy űrűs-acetonid-21 -a cetátot nitrogénatmoszférában 100 ml metanolban elpépesítünk A keverékhez hozzáöntjük 0,166 g káliumkarbonát 1,1 ml ioncserélt vízzel készített oldatát. A szilárd fázis 5 perc alatt oldatba megy. 10 perc eltelte után az oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd az oldatot oldószeimentesre bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml ionmentes vízzel átgyúrjuk, majd szűrjük. A csapadékot szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. így 0,79 g (86,98%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 210-215 ’C.
10. példa ll$,16a,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-320-dion-I6,l 7-gyűrűs-acetonid
1,0 g (0,00218 Μ) 11β,16α,17,21- tetrahidroxipregna- 1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyúrűs-acetoni d-21-acetátot nitrogénatmoszférában 200 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 2,0 ml ioncserélt vizet, majd 2,0 ml 60%-os vizes perklórsavoldatot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd térfogatának 1/10-ére bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 20 ml ionmentes vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot oldószermentesre bepároljuk és a bepárlási maradékot éterből átkristályosítjuk. így 0,85 g (93,6%) cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 212-216 ’C.
11. példa
11$,16o,17321-Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs ciklopentanon-ketál 20 ml acetonitrilhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,44 ml 70 %-os vizes perklórsavoldatot és 0,43 ml ciklopentanont. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g 11β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregnal,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át keverjük, majd az 1. példában megadott módon először kinyerjük a gyűrűs ciklopentanon-ketál 21-acetát-származékát, majd azt a 9. példában megadott módon elhidrolizáljuk. így 0,50 g (47,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 140145 ’C.
12. példa ll$,16o,17321-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3320-dion-16,l 7-gyűrűs ciklohexanon-ketál 20 ml acetonitrilhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,44 ml 70 %-os vizes perklórsavoldatot és 0,75 ml ciklohexanont. Ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g lip,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd all. példában megadott módon először kinyerjük a gyűrűs ciklohexanon-ketál 21-acetát-származékát, majd azt a 9. példában megadott módon elhidrolizáljuk. így 0,75 g (68,74%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 220-223 ’C.
13. példa
9a-Fluor-ll $,16o,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3320-dion-16,17-gyűrűs butiraldehid-acetál
HU 203 769 A
0,3 g (0,69 mM) 9a-fluor-ll6,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot 0,13 ml butiraldehid, 0,14 ml 70%-os vizes perklórsavoldat és 30 ml etil-acetát elegyébe adagolunk. A kapott szuszpenzió fél óra alatt kitisztul. 1 óráig tartó keverés után a reakcióelegyet az 1. példa szerint feldolgozzuk, a kapott gyűrűs butriladehid-acetál 21-acetát-származékot a 9. példa szerint 5 ml metanolban 0,5 ml 70%-os vizes perklórsavval elhidrolizáljuk. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, a kivált anyagot szűrjük, szárítjuk. így 0,24 g (77,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 130-136 ’C.
14. példa ll$,16(t,17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál ml etil-acetátban nitrogénatmoszféra alatt feloldjunk 0,5 g (1,05 mM) 11β, 16a, 17,21-tetrahidroxipregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-etil-ortoformiát-21-acetátot. Az oldatba bemérünk 0,19 ml frissen desztillált butiraldehidet, majd 0,10 ml 70%-os perklórsavoldatot. Az így nyert szuszpenzióból 2 óra múlva oldat lesz. A reakció 3-3,5 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 30 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd desztillált vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 10 ml metanolban oldjuk és hozzámérünk 0,6 ml 70%-os, vizes perklórsavoldatot. A reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd 250 ml vízre csepegtetjük. Egy órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot szárítjuk. A kapott nyersterméket 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,30 g (66,4%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 131-134 °C.
75. példa ll$,16a.,17(21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,l 7-gyűrűs-butiraldehid acetál ml etil-acetátban nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 0,5 g (1,05 mM) 11β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17 -gyűrűs-metil-ortoformiát-21-acetátot. Az oldatba bemérünk 0,19 ml frissen desztillált butiraldehidet, majd 0,10 ml 70%-os perklórsavoldatot. Az így nyert szuszpenzióból 2 óra múlva oldat lesz. A reakció 3-3,5 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 30 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd desztillált vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott bepárlási maradékot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 10 ml metanolban oldjuk és hozzámérünk 0,6 ml 70%-os, vizes perklórsavoldatot. A reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd 250 ml vízre csepegtetjük. Egy órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot szárítjuk. A kapott nyersterméket 1:5 arányú diklór-metán/n-hexán elegyből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,33 g (70,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 131-134 °C.
16. példa ll^,16a.,17,2I-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetál-21 -butirát
Száraz nitrogénatmoszférában 15 ml vízmentes piridinben feloldunk 1,0 g (2,334 mM) 11β, 16α, 17,21tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetált (a 2. példa terméke), majd szobahőmérsékleten hozzámérünk 0,77 ml (4,668 mM) vajsavanhidridet. Az acilezés 6-8 óra alatt lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet 500 ml - 17 ml tömény sósavoldatot tartalmazó - vízbe öntjük, egy órán át keverjük, majd szűrjük és a csapadékot etanolból átkristályosítjuk. Szárítás után 1,05 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 123-125 ’C. Rr-0,50 (70:30:2 arányú klorofomrétermetanol elegyben).
17. példa β,76α,7 7,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién-3(20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehidacetál-21-kaproát
Száraz nitrogénatmoszférában 15 ml vízmentes piridinben feloldunk 1,0 g (2,334 mM) l^,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién-3,20-dion-16,17-gyűrűs-butiraldehid acetált (a 2. példa terméke), majd szobahőmérsékleten hozzámérünk 1,08 ml kapronsavanhidridet. A továbbiakban a 16. példa szerint járunk el. így 1,05 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Rf-0,47 (70:30:2 arányú klorofomrétermertanol elegyben).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok - aholX hidrogén-vagy halogénatomot jelent,R hidrogénatomot, vagy egy 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,R1 hidrogénatomot vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot,R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot képvisel, vagy az R1 és R2 együttesen egy 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a----kötésvonal az A gyűrűben egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelöl, - előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (Π) áltlános képletű A14-16a,17-dihidroxipregnán-származékot - ahol X, R és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - sav katalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxo-vegyúlettel- ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal - reagáltatunk, vagyb) egy (Hl) általános képletű A14-16a,17,dihidroxipregnán-gyűrűs-ortoészter-származékot - ahol X, R és a ---- kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal- reagáltatunk,HU 203 769 A majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott ési) R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű D w-16α, 17 -dihidroxi-pregnán-16,17 -gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat ahol X, R1, R2 és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ÁI4-16a,17-dihidroxÍ-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-szánnazékok előállítására elszappanosítjuk, vagy ii) az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót acetonitrilies közegben, savkatalizatorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk végre.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót acetonos közegben, savkatalizátorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk végre.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót etil-acetátos közegben, savkatalizátorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk végre.
- 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót etil-acetátos közegben, savkatalizátorként vizes perklórsavoldat jelenlétében hajtjuk, végre.
- 6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kapott, és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű Á14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűfűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékot - ahol X, R1, R2 és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott 1-4 szénatomos alkanolos közegben vizes peiklórsavoldattal hidrolizáljuk.
- 7. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kapott, és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékot - ahol X, R1, R2 és a----kötésvonal jelentése a fentiekben megadott 1-4 szénatomos alkanolos-vizes közegben szervetlen bázissal hidrolizáljuk.
- 8. Eljárás gyulladáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű Ál4-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékot- ahol R, X, R‘, R2 és a----kötésvonal jelentése az1. igénypontban megadott - a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózisnyomás beállítható, formulálást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Priority Applications (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU891155A HU203769B (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
IL9347790A IL93477A (en) | 1989-03-09 | 1990-02-21 | Parganadian) or Trian (discussion of acetals and carcasses, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
IN184/CAL/90A IN169862B (hu) | 1989-03-09 | 1990-02-28 | |
CA002011280A CA2011280A1 (en) | 1989-03-09 | 1990-03-01 | Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
PH40142A PH26685A (en) | 1989-03-09 | 1990-03-06 | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof |
ZA901753A ZA901753B (en) | 1989-03-09 | 1990-03-07 | Steroid derivatives,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
PT93374A PT93374A (pt) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | Processo para a preparacao de derivados de esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem |
AU50798/90A AU617929B2 (en) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
KR1019900003057A KR930009446B1 (ko) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | 신규 스테로이드 유도체와 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법 |
JP2055161A JPH075629B2 (ja) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物 |
NO901102A NO177099C (no) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater |
EP19900302543 EP0387090A3 (en) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Steroid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US07/491,682 US5053404A (en) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
AR90316351A AR245452A1 (es) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Procedimiento para obtener nuevos derivados de esteroides |
CN90101249A CN1045397A (zh) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | 新的甾类衍生物含这些衍生物的药物组合物及其制备方法 |
FI901200A FI901200A0 (fi) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Nya steroidderivat, dessa innehaollande farmaceutiska foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem. |
EG16190A EG19166A (en) | 1989-03-09 | 1990-03-11 | Process for preparing of novel steroid derivatives |
TW079102129A TW208020B (hu) | 1989-03-09 | 1990-03-19 | |
BG098269A BG60440B2 (bg) | 1989-03-09 | 1993-12-02 | Нови стероидни производни,фармацевтични състави,които ги съдържат,и метод за получаването им |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU891155A HU203769B (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU203769B true HU203769B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=10953084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU891155A HU203769B (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5053404A (hu) |
EP (1) | EP0387090A3 (hu) |
JP (1) | JPH075629B2 (hu) |
KR (1) | KR930009446B1 (hu) |
CN (1) | CN1045397A (hu) |
AR (1) | AR245452A1 (hu) |
AU (1) | AU617929B2 (hu) |
BG (1) | BG60440B2 (hu) |
CA (1) | CA2011280A1 (hu) |
EG (1) | EG19166A (hu) |
FI (1) | FI901200A0 (hu) |
HU (1) | HU203769B (hu) |
IL (1) | IL93477A (hu) |
IN (1) | IN169862B (hu) |
NO (1) | NO177099C (hu) |
PH (1) | PH26685A (hu) |
PT (1) | PT93374A (hu) |
TW (1) | TW208020B (hu) |
ZA (1) | ZA901753B (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
WO1999061055A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
WO2006116718A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Proteus Biomedical, Inc. | Pharma-informatics system |
WO2007035716A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
EA024559B1 (ru) | 2009-05-06 | 2016-09-30 | Лаборэтори Скин Кэа, Инк. | Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки |
CN110078785A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-02 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种布地奈德杂质ep-ze的合成方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3167545A (en) * | 1959-02-07 | 1965-01-26 | Syntex Corp | 16beta-methyl-16alpha, 17 alpha-dihydroxy pregnenes and the 16alpha, 17alpha-cyclic ketals and acetals thereof |
US3345362A (en) * | 1961-07-27 | 1967-10-03 | Lilly Co Eli | Novel pregnenolone acetonides |
US3798216A (en) * | 1969-03-07 | 1974-03-19 | Fabrication Des Antibiotique S | 9-fluoro-11beta,21-dihydroxy-16alpha,17-(2-propenylidenedioxy)-pregna-1,4-diene-3,20-dione and derivatives thereof |
US3992534A (en) * | 1972-05-19 | 1976-11-16 | Ab Bofors | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods |
SE378109B (hu) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
DE3133631A1 (de) * | 1981-08-21 | 1983-03-03 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue kortikoide ihre herstellung und verwendung |
HU182775B (en) * | 1981-10-15 | 1984-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives |
SE8501693D0 (sv) * | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
SE8506015D0 (sv) * | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
-
1989
- 1989-03-09 HU HU891155A patent/HU203769B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-21 IL IL9347790A patent/IL93477A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 IN IN184/CAL/90A patent/IN169862B/en unknown
- 1990-03-01 CA CA002011280A patent/CA2011280A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-06 PH PH40142A patent/PH26685A/en unknown
- 1990-03-07 ZA ZA901753A patent/ZA901753B/xx unknown
- 1990-03-08 PT PT93374A patent/PT93374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-08 JP JP2055161A patent/JPH075629B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 AU AU50798/90A patent/AU617929B2/en not_active Ceased
- 1990-03-08 NO NO901102A patent/NO177099C/no unknown
- 1990-03-08 KR KR1019900003057A patent/KR930009446B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AR AR90316351A patent/AR245452A1/es active
- 1990-03-09 EP EP19900302543 patent/EP0387090A3/en not_active Ceased
- 1990-03-09 CN CN90101249A patent/CN1045397A/zh active Pending
- 1990-03-09 FI FI901200A patent/FI901200A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 US US07/491,682 patent/US5053404A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-11 EG EG16190A patent/EG19166A/xx active
- 1990-03-19 TW TW079102129A patent/TW208020B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 BG BG098269A patent/BG60440B2/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO177099C (no) | 1995-07-19 |
TW208020B (hu) | 1993-06-21 |
AU5079890A (en) | 1990-09-20 |
PT93374A (pt) | 1990-11-07 |
EP0387090A2 (en) | 1990-09-12 |
AR245452A1 (es) | 1994-01-31 |
IL93477A (en) | 1994-07-31 |
JPH075629B2 (ja) | 1995-01-25 |
NO901102D0 (no) | 1990-03-08 |
KR900014423A (ko) | 1990-10-23 |
PH26685A (en) | 1992-09-15 |
CN1045397A (zh) | 1990-09-19 |
ZA901753B (en) | 1990-12-28 |
EG19166A (en) | 1994-11-30 |
JPH02279697A (ja) | 1990-11-15 |
FI901200A0 (fi) | 1990-03-09 |
IL93477A0 (en) | 1990-11-29 |
NO901102L (no) | 1990-09-10 |
CA2011280A1 (en) | 1990-09-09 |
IN169862B (hu) | 1992-01-04 |
KR930009446B1 (ko) | 1993-10-04 |
AU617929B2 (en) | 1991-12-05 |
US5053404A (en) | 1991-10-01 |
BG60440B2 (bg) | 1995-03-31 |
EP0387090A3 (en) | 1992-05-06 |
NO177099B (no) | 1995-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0054010B1 (en) | 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions | |
JP2668000B2 (ja) | プレグナン誘導体の16,17−アセタール製造におけるエピマー分配の調整法 | |
SK281801B6 (sk) | Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
HU203769B (en) | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
EP0232690B1 (en) | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane-21-oic acid derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparation containing them | |
EP0355859B1 (en) | Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof | |
AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
EP0994119B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of the 22R epimer of budesonide | |
US6861521B2 (en) | Stereoselective transacetalization of steroidal C-22 acetonide | |
HU195519B (en) | Process for producing 11beta, 21-dihydroxy-16alpha,17-(butilidene-bis-oxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dione of 22 r/s isomer ratio of approx, one to one |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |