CH626632A5

CH626632A5 - Process for the preparation of halopregnadienes

Info

Publication number: CH626632A5
Application number: CH1615075A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Charles Dr Meystre
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1975-12-12
Publication date: 1981-11-30
Also published as: GB1563595A; IE44512L; ZA767381B; AU510864B2; AT353432B; FR2358152A1; ATA914176A; IL51085A0; BE849267A; HU176936B; NL7613711A; ES454119A1; FR2358152B1; DK142326C; IE44512B1; DK142326B; CA1078824A; SE7613919L; DK557576A; ES465551A1

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel worin Ri und R2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, wobei Ri und R2 zusammen auch eine von einer Orthocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische is 17,21-Diestergruppe darstellen kann, und von Metallsalzen und Salzen von organischen Basen der Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich von Säuren ab, die üblicherweise als Veresterungskomponenten bei 20 therapeutisch zu verwendenden Hydroxysteroiden in Betracht kommen, z.B. von unsubstituierten organischen Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen, von Sulfonsäuren oder von anorganischen Säuren. Unter den organischen Carbonsäuren sind aus der aliphatischen Reihe insbesondere die niederaliphatischen 25 Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen bevorzugt, wie z.B. Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäuren, die Valeriansäuren, die Capronsäuren, insbesondere die Trime-thylessigsäure, die n-Capronsäure, die Dimethyläthylessig-säure, die Malonsäure, die Bernsteinsäure, die Glutarsäure. 30 Von den höheren aliphatischen Carbonsäuren, kommen z.B. die Caprin- oder die Undecylensäure, die Palmitinsäure, die Ölsäure oder die Stearinsäure in Betracht. Von den cycloali-phatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Monocarbon-säuren sind z.B. die Cyclopropan-, die Cyclobutan-, die Cyclo-35 pentan und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cyclopropyl-oder Cyclobutyl-methancarbonsäure oder eine der Cyclopen-tyl- oder Cyclohexy-äthancarbonsäuren zu nennen. Unter den substituierten Carbonsäuren sind besonders die hydroxylierten zu nennen, wie z.B. Äpfelsäuren, die Milchsäuren, die Zitro-40 nensäure, die Glykol- oder Diglykolsäure, oder Alkoxycarbon-säuren, insbesondere Niederalkoxycarbonsäuren, wie Meth-oxy- oder Äthoxyessig- oder -propionsäure. Unter den aromatischen Carbonsäuren, die besonders als Veresterungskomponenten in Betracht kommen, seien die monocyclischen 45 genannt, wie die Benzoesäure und ihre Derivate oder die Phthalsäure, und unter den aliphatischen die monocyclisch-niederaliphatischen, wie die Phenylessigsäure oder Phenylpro-pionsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können sich aber auch von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z.B. von der 50 Nicotin- oder Isonico tinsäure. Unter den Silfonsäuren kommen vor allem die niederaliphatischen Sulfonsäuren in Betracht, wie etwa die Methansulfonsäure oder monocyclische aromatische, wie z.B. die Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, insbesondere die p-Toluolsulfonsäure. Schliesslich können die 55 veresterten Gruppen sich von anorganischen Säuren ableiten. Unter diesen sind insbesondere die Schwefelsäure und die ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure zu erwähnen. Bei mehrbasischen Säuren liegen die Ester meistens in Form der Monoester vor.

60 Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbon-säuren, insbesondere niederaliphatischen Orthocarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, oder von der Kohlensäure ableiten; in solchen Fällen liegen cyclische 17,21-Orthocarbonsäureester 65 bzw. cyclische 17,21-Carbonate vor.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate gemäss Formel (I) können vorteilhaft Hemi-Ester von mehrbasischen Säuren, wie Dicarbonsäuren, z.B. der Bernstein- oder Phthalsäure,

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oder von Schwefelsäuren oder von Phosphorsäuren hergestellt und diese dann in Metallsalze, insbesondere in die Alkalimetallsalze oder in die Salze von organischen Basen, wie von einfachen aliphatischen Aminen, wie Trimethylamin, Diäthyl-amin, Äthylamin, Propyl- oder Isopropylamin, oder von s cyclischen Basen, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin,

oder ihren Homogloben, übergeführt werden. Man kann aber auch zum gleichen Zwecke Ester herstellen, die sich von einer Aminogruppen enthaltenden Carbonsäure ableiten, z.B. Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinoessigsäure, oder io irgend einer anderen bekannten Aminosäure, und in diesen Estern die Aminogruppe quaternisieren, so dass die wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalze gebildet werden.

Die neue Verbindungsgruppe gemäss Formel (I) umfasst das freie 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17a,21-trihy- is droxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion(2,9a-Dichlor-parametha-son), seine 17a- und 21-Monoester und die 17a,21-Diester, insbesondere auch die cyclischen 17,21-Diester. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische 20 Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt: so zeigen sie z.B. bei lokaler Applikation im Dosisbereich zwischen 0,0003 mg pro Rohwattepressling und 0,03 pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den 2s Thymus zeigt sich bei dieser Verabreichungsart erst von 0,03 mg pro Rohwattepressling an und Wirkungen auf Nebenniere und Körpergewicht treten erst bei Dosen von 0,3 mg pro Wattepressling an in Erscheinung. So zeigen z.B. sowohl das 2,9a-Dichlor-paramethason 21-pivalat wie das 2,9a-Dichlor- 30 paramethason 17,21-dipropionat bei der genannten Applikationsart und im genannten Test an der Ratte je eine ED20-50 von 0,001 mg pro Wattepressling. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch 35 wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und die genannten Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. 40

Die erfindungsgemässen Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin Ri und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung ss haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin Ri und R2 die für Formel (I) gegebene Bedeutung besitzen, mit Chlorwasserstoff oder einem Chlorwasserstoff abgebenden Mittel behandelt, und wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

Gemäss Methode a) addiert man an die 9,11-Doppelbindung der Verbindungen der Formel (II) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z.B. mit wässriger unterchloriger Säure oder mit unterchloriger Säure abgebenden Mitteln, wie N-Chlorcarbonsäureamiden oder -imiden, (vgl. USA Patentschrift 3 057 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Äther, wie z.B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Nitrokohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure dar. (Vgl. Deutsche Patentschrift 2 011 559).

Gemäss Methode b) lässt man in an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff auf die 9ß,llß-Oxidogruppe der Ausgangsverbindungen der Formel (III) einwirken, wobei man in wäss-rigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel arbeiten kann.

Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der mindestens eine der Gruppen Ri und R2 verestert ist, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in 17-und/oder 21-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt werden. Dies erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. vorzugsweise durch alkalische Verseifung mit den Hydroxyden, Car-bonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums, z.B. in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung. Bevorzugt ist die Verwendung von wässrig-methanolischer oder -äthanolischer Natriumbicarbo-nat-Lösung.

Zur selektiven Verseifung der 21-Estergruppe in 17,21-Estern kann man dieselben in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirkung einer starken Säure, wie Perchlorsäure, in alkoholischer, z.B. methanolischer Lösung, vorzugsweise bei Raumtemperatur behandeln, und es entstehen auf diese Weise die 17-Monoester. Eine andere Methode zur Herstellung von 17-Monoestern besteht darin, dass man die cyclischen 17,21-Orthocarbonsäureester mit einer schwachen organischen Säure, z.B. mit Oxalsäure, behandelt.

Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der mindestens eine der Gruppen Ri und R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediären Schutz der 11-Hydroxygruppe, mindestens eine solche freie Hydroxygruppe verestert werden. Die Veresterung erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung des Steroidalkohols mit einem reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure, z.B. einer organischen Säure, wie insbesondere einer Carbonsäure. Man verwendet insbesondere die Chloride oder die Anhydride dieser Säuren, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Collidin. Will man in 17,21-Dihydroxy-Verbindungen beide Gruppen oder auch in 21-Estern die 17a-Hydroxygruppe verestern, so acyliert man mit den genannten reaktiven funktionellen Säurederivaten in Anwesenheit einer starken Säure, insbesondere einer aromatischen Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, welche als Katalysator wirkt. Vorteilhaft wird vor diesen Veresterungen die 11-Hydroxygruppe, z.B. durch Überführung ins Trifluoracetat, intermediär geschützt, weil unter den Bedingungen, unter denen die 17-Hydroxy-gruppe verestert wird, leicht auch die 11-Hydroxygruppe acyliert wird. Die 11-Trifluoracetoxygruppe kann, wie unten

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beschrieben, selektiv zurück in die freie Hydroxygruppe umgewandelt werden. Orthoester können, wie bekannt, vorteilhaft durch Umsetzen eines 17,21-Steroiddiols mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder seinen Homologen, erhalten werden. Man stellt in erster Linie Orthoester der Ortho-propion- und Orthoessigsäure her.

Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wässrig-alkoholischer, z.B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene, die vornehmlich dann in Betracht kommt, wenn es darum geht, Estergruppen in 17- und/oder 21-Stellung unversehrt zu lassen: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Colli-din. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Die für die Ausführung der obengenannten Verfahrensmethoden nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Humanoder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen-glykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw.

oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie-rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperatmen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

34,57 g 2-Chlor-6a-fluor-16a-methyl-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion-21-acetat werden in einem Kolben von 2000 ml Inhalt mit 700 ml t-Butanol Übergossen und unter Stickstoff und Rühren mit 35 ml einer 10%igen Per-chlorsäurelösung und zuletzt mit 10 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Nach 2 Stunden weiterem Rühren hat sich das Steroid vollständig gelöst, nach 5 Stunden scheidet sich jedoch wieder ein kristallines Material aus. Nun werden 360 ml Wasser zugegeben, noch etwas weiter gerührt und dann abgenutscht. Das Nutschgut wird zunächst mit 200 ml Methanol-Wasser (1:1), dann gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum_ getrocknet. Die eingeengten Mutterlaugen werden mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das trockene Produkt wird inAceton gelöst und in der Wärme mit Tierkohle behandelt. Man versetzt sodann die filtrierte Lösung mit Toluol, dampft das Aceton im Vakuum ab, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Toluol nach und trocknet sie im Vakuumex-siccator. Das Produkt stellt das 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat (2,9a-Dichlor-paramethason-21-acetat) dar, welches bei 124° schmilzt. UV Absorptionsspektrum Xmax 249 nm (e = 12952).

Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: 35 g 2-Chlor-paramethason-21-acetat werden in 70 ml Pyridin und 210 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung auf -15 bis -20°C abgekühlt und bei einer Temperatur von -10 bis -15° unter Rühren während ca. 15 Minuten mit 22 ml einer aus 3 g Schwefeldioxyd und 90,4 g Mesylchlorid (Methansulfonsäure-chlorid) bereiteten Lösung tropfenweise versetzt. Man lässt das Gemisch bei derselben Temperatur noch für 20 weitere Minuten rühren, dann wird behutsam (besonders am Anfang) Wasser zugetropft, wobei die Temperatin: auf 0 bis -5° gehalten wird. Sodann wird das Gemisch in 1500 ml Wasser gegossen und 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Man löst sodann das Nutschgut in 700 ml kochendem Methanol und versetzt in der Siedehitze mit 210 ml Wasser, wobei sich ein Kristallbrei ausscheidet.

Nach dem Abkühlen auf 0° werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit Methanol-Wasser (1:1) gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das Produkt ist das 2-Chlor-6a-fluor-16 a-methyl-17 a,21-dihydroxy-pregna- l,4,9-trien-3,20-di-on-21-acetat, welches bei 130-148° schmilzt.

Beispiel 2

10 g 2,9a-Dichlor-paramethason-21-acetat (2,9a-Dichlor-6a-fluor- 16a-methyl-11 ß, 17a,21-trihydroxy-pregnadien-3,20-dion-21-acetat) werden in 250 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0° rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50%-iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion, dampft das Methanol im Vakuum vollständig ab, nutscht die erhaltene Suspension ab und wäscht das Nutschgut mit Wasser und saugt dann scharf ab. Man löst den Rückstand in Aceton, dampft im Vakuum ein und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Dann kristallisiert man aus Aceton-Toluol und erhält so das reine 2,9a-Dichlor-paramethason vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung).

Beispiel 3

2 g 2,9a-Dichlor-paramethason werden unter Rühren in 10 ml Pyridin gelöst und mit einer durch Mischen bei 0° von 4 ml Trimethylessigsäurechlorid und 10 ml Pyridin erhaltenen Lösung versetzt und eine Stunde bei 20° stehen gelassen. Nach

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Zugabe von Eis wird das Gemisch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit 2N-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch 50 g Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert und der aus dem Filtrat erhaltene Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2,9a-Dichlor-paramethason 21-pivalat (trimethylacetat) schmilzt bei 261 bis 262° unter Zersetzung.

Beispiel 4

11,92 g 2,9u-Dichlor-paramethason werden in 50 ml Tetra-hydrofuran gelöst und bei 20° mit 12 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 500 mg p-Toluol-sulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 20° stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird 5mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in ca. 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropyläther hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Äthyl-17a,21-orthopropionat des 2,9a-Dichlor-paramethasons ab, das abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird. Smp. 223 bis 237° (unter Zersetzung).

Beispiel 5

1,5 g 2,9a-Dichlor-paramethason-17-propionat, in 10 ml Pyridin gelöst werden bei 0° mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 0° stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird Eis zugegeben und nochmals eine Stunde stehen gelassen. Dann wird in Essigester aufgenommen, mit 2N Salzsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol und erhält so das 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-dipropionat, das wie folgt noch weiter gereinigt wird: man chromatographiert die erhaltene Menge des Esters an 50 g Kieselgel, wobei man als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet. Fraktionen 4 bis 13 werden vereinigt und aus Aceton-Methanol umkristallisiert. Der so gereinigte Ester schmilzt bei 135°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 5 g 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-Äthyl-orthopropionat werden in 220 ml Methanol und einer Lösung von 1,4 g Oxalsäure (Dihydrat) in 12 ml Wasser unter Rühren auf 50° erwärmt, wobei sich nach 5 Minuten eine klare Lösung bildet. Nach einer Stunde wird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Essigester extrahiert, den Extrakt 2mal mit 100 ml 2N-Kaliumhydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2,9a-Dichlor-paramethason-17-propio-nat vom Smp. 239 bis 248° (unter Zersetzimg).

Beispiel 6

Man versetzt eine auf 0° abgekühlte Lösung von 1 g 2,9 a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Pyridin mit 2 ml Valeriansäurean-hydrid und lässt sie 2 Stunden bei 0 ° stehen. Nach Zusatz von Eis, lässt man das Gemisch 15 Minuten bei 20° stehen, extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit 2N-Salzsäure und Wasser, trocknet sie und filtriert sie durch eine Säule von 30 g Aluminiumoxyd der Aktivität II und wäscht mit Essigester nach. Der Rückstand des eingedampften Filtrâtes wird aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert,

wobei man das 21-Valerat des 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-(2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat) erhält, das bei 188 bis 191° schmilzt.

Beispiel 7

Unter Eiskühlung wird durch eine Lösung von 2,8 g 2-Chlor-6a-fluor-9ß,ll-epoxy-17,21-dihydroxy-16a~methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-valeratin 140 ml Chloroform während 30 Minuten trockenes Salzsäuregas geleitet und das Gemisch anschliessend noch weitere 30 Minuten unter Eiskühlung stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit Chloroform wird mit eiskalter, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch die 20-fache Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Akt. Stufe 2) in Methylenchlorid filtriert. Die eingedampften Eluate ergeben nach dem Umlösen aus Methylenchlorid/Methanol/Äther 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß,17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-valerat vom Schmelzpunkt 192 bis 193° (2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat).

Beispiel 8

1,5 g 2-Chlor-6a-fluor-9ß,ll-epoxy-17,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-pivalat werden in 75 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung während 30 Minuten mit einem trockenen Salzsäuregasstrom behandelt. Nach Aufbewahrung für weitere 30 Minuten bei Eiskühlung wird mit Chloroform verdünnt, mit gesättigter Natriumhydro-gencarbonat-Lösung gewaschen und die organischen Phasen getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt liefert durch Bespritzen mit Äther Kristalle, die, aus Methylenchlorid/Methanol/Äther umkristallisiert, bei (242°) 244 bis 245° schmelzendes 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß,17,21-trihydroxy-16 a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -pivalat geben (2,9 a-Dichlorparamethason-21 -pivalat).

Beispiel 9

10 g 2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat (2,9a-Dichlor-6a-fluor-16 a-methyl- llß,17a,21 -trihy droxy-pregnadien-3,20-dion-21-valerat) werden in 250 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Dazu werden innerhalb von 15 Minuten bei 0° eine aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol bereitete und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreite Lösung zugetropft. Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0°C rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50%iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion und mit viel Wasser, nimmt das ausgefallene Produkt in Methylenchlorid auf, wäscht den organischen Extrakt bis zur neutralen Reaktion, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Toluol und erhält so das reine 2,9a-Dichlor-paramethason vom Schmelzpunkt 240 bis 250° (unter Zersetzung).

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16 a-methyl-11 ß, 17,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel

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worin Ri und R2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, wobei Ri und R2 zusammen auch eine von einer Orthocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische 20 17,21-Diestergruppe darstellen kann, und von Metallsalzen und Salzen von organischen Basen der Hemiester von Dicar-bonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 25

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Nt—j-CO-CHj-Rj

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worin Ri und R2 die für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt und, wenn erwünscht, 40 Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Ausgangsstoffe mit N-Chlorcarbonsäureamiden oder -imiden in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Ausgangsstoffe mit t-Butylhypochlorit in einem so inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure behandelt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen Ri und R2 verestert ist, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in 17 und/oder 21- 60 Stellung durch alkalische Verseifung mit einem Alkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat in wässriger oder wässrig-alkoho-lischer Lösung in eine freie Hydroxygruppe überführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen 17,21-Diester zum 6s Zwecke der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Monoesters mit einer starken Säure in alkoholischer Lösung verseift.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen cyclischen 17,21-Orthocarbonsäureester zum Zwecke der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Monoesters mit einer schwachen Säure verseift.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen Ri und R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, mindestens eine freie Hydroxygruppe verestert.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung von erhaltenen Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 17- und 21-Stellung mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Säure behandelt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Veresterung die 11-Hydroxygruppe durch Überführung in die Trifluoracetoxygruppe schützt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen erhält, deren veresterte Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen ableiten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen erhält, deren veresterte Hydroxygruppen sich von unsubstituierten Säuren ableiten.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a-Dichlor-paramethason-21-pivalat oder 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-dipropionat oder 2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat erhält.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a-Dichlor-paramethason-21-acetat oder das Ethyl-17a,21-orthopropionat des 2,9a-Para-methasons oder das 2,9a-Dichlor-paramethason-17-mono-propionat erhält.
15. Verfahren zur Herstellung von 2,9a-Dichlor-6a-fluor-16a-methyl-llß,17,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel

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worin Ri und R2 je eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, wobei Ri und R2 zusammen auch eine von einer Orthocarbonsäure oder der Kohlensäure abgeleitete cyclische 17,21-Diestergruppe darstellen kann, und von Metallsalzen und Salzen von organischen Basen der Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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worin Ri und R2 die für die Formel (I) gegebene Bedeutung besitzen, mit Chlorwasserstoff oder einem Chlorwasserstoff abgebenden Mittel behandelt, und wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Chlorwasserstoff in wässri-gem Medium oder in einem organischen Lösungsmittel behandelt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen Ri und R2 verestert ist, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in 17- und/oder 21-Stellung durch alkalische Verseifung mit einem Alkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat in wässriger oder wässrig-akoho-lischer Lösung in eine freie Hydroxygruppe überführt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17,

dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen 17,21-Diester zum Zwecke der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Monoesters mit einer starken Säure in alkoholischer Lösung verseift.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17,

dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen cyclischen 17,21-Orthocarbonsäureester zum Zwecke der selektiven Hydrolyse der 21-Estergruppe unter Bildung eines 17-Mono-esters mit einer schwachen Säure verseift.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eine der Gruppen Ri und R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, mindestens eine freie Hydroxygruppe verestert.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Veresterung die 11-Hydroxygruppe durch Überführung in die Trifluoracetoxygruppe schützt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15,16, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen erhält, deren veresterte Hydroxygruppen sich von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen ableiten.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen erhält, deren veresterte Hydroxygruppen sich von unsubstituierten Säuren ableiten.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a-Dichlor-parametha-son-21-pivalat oder 2,9a-Dichlor-paramethason-17,21-dipro-pionat oder 2,9a-Dichlor-paramethason-21-valerat erhält.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a-Dichlor-parametha-son-21-acetat oder das Ethyl-17a-21-orthopropionat des 2,9a-Paramethasons oder das 2,9a-Dichlor-paramethason-17-monopropionat erhält.
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