Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnene Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnene der Formel
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in der R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Was serstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, XI Wasserstoff, Chlor oder Fluor und X2 Chlor oder Fluor bedeuten.
In den Estern sind die Säurereste, z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure und Trimethyl- essigsäure, Capronsäuren, wie fl-Trimethylpropion- säure,
gesättigten oder ungesättigten önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäuren, z.
B. Undecylen- und Ölsäure, Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- und -hexyl- carbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclo- butylmethylcarbonsäure,Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl- oder Phenyl-essigsäuren bzw.
-propionsäuren, Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy- essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor- phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure und 4-Phenoxy-buttersäure, Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbon- säure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, Nicotinsäuren,
l3-Keto-carbonsäuren, z. B. Acetessig-, Propionyl- essig-, Butyrylessig- und Capronylessigsäure, Amino- säuren, wie Diäthylaminoessigsäure und Asparagin säure usw. Anstelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen.
Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Carboxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie zur Herstellung von wässrigen Lösungen ihrer Metall- bzw. sauren Salze Verwendung finden können. Die genannten Ester können sich von Dicarbonsäuren ab leiten, z.
B. Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Di- methylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Acetylen- dicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydro- phthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endo methylen-hexahydrophthal-,Endoxy-hexahydrophthal- und Endoxy-tetrahydrophthalsäure, Camphersäure,
Cyclopropan- und Cyclobutandicarbonsäure, Di- glykolsäure, Äthylenbisglykolsäure, Polyäthylenbis- glykolsäuren, Furan-, Dihydrofuran- und Tetrahydro- furandicarbonsäuren, Chinolin- und Cinchomeron- säure,
weiter von der Thioglykolsäure sowie von Polyäthylenglykol-monoalkyläther-halbestern der obi gen Dicarbonsäuren und Schwefelsäure.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung aus. Besonders zu nennen sind die da-Chlor- und 6a-Fluorderivate von 16a- Methyl-hydrocortison und -cortison, von 9a-Fluor- 16a-methyl-hydrocortison und -cortison, sowie die entsprechenden 21-Ester, wie Trimethylacetate, 21- Cyclopentylpropionate,
21-Phenylpropionate und die entsprechenden 21-Ester von Dicarbonsäuren, z. B. der Bernsteinsäure, die im Leberglykogen- und Granulomtest eine hohe Wirkung aufweisen. Im Gegensatz zu manchen in 6a- und 16a-Stellung nicht substituierten Corticosteroiden zeigen die genannten 6a-Halogen-16a-methyl-pregnene die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in unter geordnetem Masse.
Die neuen Halogenpregnene werden erfindungs gemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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die in 3- und 20-Stellung eine freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweist, mit Chlor- oder Fluorwasser- stoffsäure bzw. einem unter den Reaktionsbedingun gen diese abgebenden Mittel behandelt, die erhaltene 5a-Hydroxy-6ss-chlor- bzw.
5a-Hydroxy-6ss-fluor- Verbindung in 4,5-Stellung dehydratisiert, falls in 3- und/oder 20-Stellung ketalisierte Oxogruppen vor handen sind, diese in freie Oxogruppen überführt und die erhaltene oder 6ss-Fluor-Verbindung in 6-Stellung epimerisiert.
In den erhaltenen Verbindungen können freie Hydroxylgruppen nach an sich bekannten Methoden verestert werden. Man verwendet hierzu vorteilhaft funktionelle Säurederivate, wie Säurechloride oder Säureanhydride, z. B. solche der obengenannten Säu ren. Insbesondere können 21 -Ester hergestellt werden. Umgekehrt können vorhandene veresterte Hydroxyl- gruppen nach ebenfalls an sich bekannten Methoden in freie Hydroxygruppen umgewandelt werden. Eine 11-Hydroxylgruppe kann überdies durch Oxydation in eine Oxogruppe übergeführt werden.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Alkoholen, Ketonen, Äthern und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methy- lenchlorid und Chloroform, vorzugsweise in niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig, Propion- säure usw., oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel durchgeführt werden,
vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0 bis 30 C. Unter diesen Be dingungen werden die Ausgangsstoffe direkt in die gewünschten d4-3,20-Dioxo-6a-halogen-pregnene verwandelt, wobei zuerst die 5a,6a-Epoxydbindung gespalten wird, dann ketalisierte Oxogruppen hydroly- siert werden, in 4,5-Stellung dehydratisiert und zum Schluss in 6-Stellung epimerisiert wird. Je nach den Reaktionsbedingungen, z.
B. beim Arbeiten mit Chlor- wasserstoffsäure in Aceton, werden zusammen mit den Endstoffen noch die entsprechenden 3,20-Dioxo- 5a-hydroxy-6ss-halogen-pregnane erhalten. Die über führung letzterer in die gewünschten J-4-3,20-Dioxo- 6a-halogen-pregnene erfolgt z. B. durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig.
Werden die Ausgangsstoffe mit den Chlorwasser stoff- oder Fluorwasserstoffsäure abgebenden Mitteln, z. B. mit Pyridin- oder Collidin-hydrochlorid behandelt, so bleibt die Reaktion auf der Stufe der 3,20-Dioxo- 5a-hydroxy-6ss-halogen-pregnane bzw. der entspre chenden 3-Mono- oder 3,20-Diketale stehen. Die überführung dieser Zwischenprodukte in die J-4-3,20- Dioxo-6a-halogen-pregnene erfolgt z.
B. durch Be handlung mit Chlorwasserstoff- oder Fluorwasser- stoffsäure in Gegenwart von Eisessig oder Eisessig- Chloroform.
Für die Gewinnung der Ester, insbesondere 21- Ester, können die obengenannten Säuren, ihre Halo genide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene ver wendet werden; auch Umesterungsmethoden lassen sich anwenden. Zur Herstellung von wasserlöslichen Estersalzen können die genannten Dicarbonsäure- halbester in an sich bekannter Weise, z.
B. mit Alkalimetallhydroxyden, -karbonaten und -bikar- bonaten, insbesondere mit Natriumbikarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanol- amin, Triäthanolamin, Dibenzyläthylendiamin, Ephe- drin, und 1-Phenyl-2-methyl-3-amino-propan umge setzt werden.
Der besondere Vorteil dieser Dicarbon- säurehalbester besteht darin, dass sie mit den ge nannten organischen oder anorganischen Basen ver hältnismässig stabile wässrige Lösungen bilden.
In erhaltenen Verbindungen mit veresterten Hydroxygruppen können diese durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Ver wendung saurer oder basischer Mittel oder durch Um- esterung, in freie Hydroxygruppen verwandelt wer den.
Erhaltene 11-Hydroxyverbindungen können ausser dem zu den entsprechenden 11-Ketonen mit üblichen Mitteln, z. B. Chromtrioxyd in Eisessig oder Pyridin, oxydiert werden.
Die z. B. als Ausgangsstoffe dienenden 5a,6a- Oxido-3-mono- und -3,20-diketale sind neu. Sie kön nen z. B. aus den nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr.<B>1129</B> 482 herstellbaren 16a-Methyl- allopregnenen der Formel
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folgendermassen erhalten werden:
Die obigen Verbindungen der Formel III werden zuerst durch Bromierung und Säureeinwirkung in 2,4- Dibromide überführt. In diesen spaltet man in bekann ter Weise das 4-Bromatom unter Bildung einer 4,5- Doppelbindung ab und eliminiert das 2-Bromatom auf reduktivem Wege. Die gebildeten 44-3,20-Dioxo- 16a-methyl-pregnene werden darauf in 3- bzw. S und 20-Stellung ketalisiert, z.
B. durch Behandlung mit Äthylenglykol oder Methyläthyldioxolan und einem sauren Katalysator, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in kochendem Benzol oder Toluol. Anschliessend überführt man die Ketale durch Oxydation mit einer Perverbindung, z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, in die entsprechenden 5a, 6a-Oxido-16a-methyl-pregnane.
In den verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen mit einer freien oder veresterten 11-Hydroxygruppe kann diese nach bekannten Methoden unter Bildung einer 9,11 -Doppelbindung abgespalten werden. An die entstandene 9,11-Doppelbindung kann anschlie ssend in bekannter Weise unterbromige Säure ange lagert werden. Die entstandenen llss-Hydroxy-9a- brom-Verbindungen können in die 9,1 lss-Epoxyde verwandelt und diese zu den 9a-Chlor- bzw. 9a-Fluor- 1 1ss-hydroxy-verbindungen gespalten werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) In eine Suspension von 2 g 3-Äthylendioxy 5a,6a-oxido-16a-methyl-pregnan-17a,21-diol-11,20- dion-21-acetat in 100 cm3 Eisessig leitet man während 2 Stunden bei etwa 15 einen langsamen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas ein. Die Reaktions lösung wird dann in Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser, Sodalösung und Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va kuum eingedampft.
Durch Kristallisation des Rück standes aus Aceton-Hexan erhält man das d4-6a Chlor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion- 21-acetat.
Analog den obigen Angaben erhält man, aus gehend von 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-9a- chlor- oder -9a-fluor-16a-methyl-pregnan-17a,21- diol-11-on-21-acetat das 44-6a,9a-Dichlor- bzw. _14 - 6a -Chlor - 9 a - fluor-16a-methyl-pregnen-17 a,21- diol-3,11,20-trion-21-acetat.
b) Eine Lösung des obigen Acetates in 20 cm3 Methanol kühlt man in Stickstoffatmosphäre auf 0 ab und gibt 12,5 mg Natriummethylat zu. Nach 15 Minuten bei 0 wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum eingedampft und mit Was ser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abge- nutscht, getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 44-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3, 11,20-trion erhalten wird.
Diese Verbindung kann man mit Trimethylessig- säurechlorid in das d4-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-trimethylacetat überfüh ren.
In analoger Weise lassen sich z. B. das 21 -Acetat, 21-Cyclopentylpropionat, ss-Phenylpropionat und 21- Hemisuccinat herstellen.
<I>Beispiel 2</I> Eine Suspension von 2 g 3-Athylendioxy-5a,6a- oxido -16a - methyl - pregnan-17 a,21-diol-11,20-dion- 21-acetat in 100 mg Eisessig behandelt man bei einer Temperatur unter 15 mit 3 g Fluorwasserstoffsäure. Nach 4 Stunden bei 15 giesst man in-Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, Natrium- bicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natrium sulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Durch Verseifung des Rückstandes mit methanolischer 2n Natronlauge bei Zimmertemperatur und Kristallisation des Verseifungsproduktes aus Aceton-Hexan erhält man das 44-6a-Fluor-16a-methyl-pregnen-17a,21- diol-3,11,20-trion; F.225 bis 227 , [a]" = 140 (Dioxan), log a = 4,16.
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Wird der oben verwendete Ausgangsstoff statt in Eisessig in Dioxan-Pyridin-Lösung mit Fluorwas- serstoffsäure behandelt, so erhält man das 44-6ss Fluor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion- 21-acetat, das nach den Angaben in Beispiel la) durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure-Eisessig zum 44-6a-Fluor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3, 11,20-trion-21-acetat epimerisiert werden kann.
In analoger Weise erhält man, ausgehend vom 3- Äthylendioxy - 5 a, 6 a - oxido-16a-methyl-pregnan-11 ss, 17a,21-triol-20-on-21-acetat, das 44-6ss-Fluor-16a- methyl-pregnen-11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, das mittels Chlorwasserstoff-Eisessig zum A4-6a- Fluor- 16 a - methyl - pregnen -11,B,17 a,21- triol- 3,
20- dion-21-acetat epimerisiert wird. (F.245 bis 248 , [a]D = -I-115 , log e = 4,22). Durch Verseifung
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nach der oben beschriebenen Methode erhält man das freie 44-6a-Fluor-16a- methyl-pregnen-llss,17a,21-triol-3,20-dion, F.216,5 bis 217,5 , [a]2-1 = + 115 (CH30H), + 102 (Di- oxan),
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g - 16 000.
<I>Beispiel 3</I> 5 g 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-9a-fluor- 16a-methyl-pregnan-11,8,17a,21-triol-21-acetat wer den in 250 cm3 Eisessig gelöst. In die Lösung wird bei 15 während 2 Stunden ein trockener Chlorwasser stoffstrom eingeleitet. Anschliessend giesst man in Eis wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man das 44- 6a- Chlor- 9a-fluor-16a-methyl-pregnen-11,p,17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat. log
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s = 4,15.
Wird der obige Ausgangsstoff statt mit Chlor wasserstoff-Eisessig mit Fluorwasserstoff-Eisessig- Chloroform umgesetzt, so erhält man das J4-6a,9a- Difluor-16a-methyl-pregnen-11 ss,17a,21-triol-3,20- dion-21-acetat.
Das erhaltene Acetat lässt sich nach den Angaben in Beispiel 1 zum 1 1-6a-9a-Difluor-16a-methyl- pregnen-1lss,17a,21-triol-3,20-dion hydrolysieren und zum entsprechenden 21-Trimethylacetat verestern.
Das aus Aceton-Hexan mehrmals umkristallisierte Produkt zeigt schliesslich einen F. von 255 bis 260 auf. [all) = + 113 ,
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log e = 4,22. <I>Beispiel 4</I> Einen langsamen trockenen Chlorwasserstoffstrom leitet man während 2 Stunden bei 15 in eine Lösung von 2 g 3,20 - Bisäthylendioxy - 5a,6a - oxido -16a methyl-pregnan-llss,l7a,21-triol-21-acetat.
Anschlie ssend giesst man die Reaktionslösung in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet die Methylenchloridlösung über Natrium sulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Kri stallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das J4-6a-Chlor-16.x-methyl-pregnen-llf',17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat. F. 228 bis 230 ,
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log r = 4,20; [a]n = + 88 (Chloro- form).
Das erhaltene Acetat lässt sich nach den Angaben in Beispiel 1 zum J4-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen- llss,17a,21-triol-3,20-dion hydrolysieren und zum entsprechenden 21-Trimethylacetat verestern.
Im J1-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen-I1l,17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat lässt sich die 11 ss-Hydroxy- gruppe wie folgt oxydieren: Zu einer Lösung von 1 g der obigen Verbindung in 30 cm? Eisessig wird eine Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 5 cm- 80o/oiger Essigsäure unter gutem Rühren und bei einer Temperatur unter 15 zugetropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst die Mischung in Eiswasser, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das J4-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen-17a,
21-diol-3,11, 20-trion-21-acetat erhalten wird. log e = 4,17.
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<I>Beispiel 5</I> 5 g 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-16a-methyl- pregnan-11 ss,17a,21-triol werden in 200 cm 3 Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 10 cm3 konz. Salz säure rührt man die Mischung 11/2 Stunden bei Raum temperatur, giesst in Eiswasser, extrahiert mit Methy- lenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, verdünn ter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft ihn im Vakuum zur Trockne.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man ein Gemisch von 5a-Hydroxy-6ss-chlor- 16a-methyl-pregnan-11ss,17a,21-triol-3,20-dion und J-1 -6ss-Chlor-16a-methyl-pregnen-1 lss,17a,21-triol- 3,20-dion.
1 g des obigen Produktes wird in 50 cm?, Eisessig gelöst. Während 4 Stunden leitet man in die auf etwa 15 abgekühlte Lösung einen trockenen Chlorwasser- stoffstrom ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenehlorid extrahiert, mit Wasser, Natriumbi- carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand stellt das -14-6a-Chlor- 16a-methyl-pregnen-11ss,17a,21-triol- 3,20-dion dar.
In den vorhergehenden Beispielen genannte Aus gangsstoffe lassen sich wie folgt gewinnen: 3-A'thylendioxy-Sa,6a-oxido-l6(-c-methyl-pregnan- 17a,21-diol-11,20-dion-21-acetat a) In eine Lösung von 3 g 16a-Methyl-allopregnan- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 400 cm?, Eis essig gibt man einige Tropfen Bromwasserstoffsäure in Eisessig und anschliessend 3 g Brom in 5 cm3 Eis essig.
Nachdem die Reaktionslösung entfärbt ist, wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, das Lösungsmittel über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum vorsichtig eingedampft. Der Rückstand stellt das rohe 2,4-Dibrom-16ca- methyl- allopregnan-17a, 21- diol - 3,11,20-trion-21- acetat dar.
0,3 cm3 Brom gibt man unter Kühlung zu 7,5 cm3 Aceton. Nach der Entfärbung wird mit 0,7g Natrium- carbonat versetzt. Hernach wird filtriert und das Filtrat in 30 cm3 Aceton, enthaltend 7 g Jod, gegeben. Nachdem die erhaltene Lösung einige Minuten zum Sieden erhitzt worden ist, gibt man 1,5 g des obigen Dibromids zu und kocht 2? Stunden. Nach Zugabe von 1,4 g Oxalsäure kocht man eine weitere Stunde, lässt abkühlen, gibt 30 cm3 Essigester zu und filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab.
Das Filtrat wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser ge waschen. Dann wird durch Zugabe von 3,5 g Zink staub und 0,5<B>CM 3</B> Eisessig die jodhaltige Lösung entfärbt. Anschliessend wird filtriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Als Rückstand erhält man das -1- 16a-Methyl-pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion-21-acetat.
Eine Mischung von 0,5 g .4 4-16a-Methyl-pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 20 cm3 Benzol, 4 cm3 Äthylenglykol und 60 mg p-Toluolsulfonsäure kocht man 8 Stunden unter kontinuierlicher Entfer nung des gebildeten Wassers. Die abgekühlte Reak tionslösung wird mit Benzol verdünnt, mit Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft.
Aus dem Rückstand er hält man durch Kristallisation aus Aceton-Hexan das J5 - 3 -Äthylendioxy-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol- 11,20-dion-21-acetat.
Eine gekühlte Lösung von 1 g des obigen Ketals in 10 cm3 Chloroform vermischt man mit einer äthe rischen Lösung, die 1,2 Äquivalente Monoperphthal- säure enthält, und lässt 18 Stunden bei '0 bis 5 stehen. Dann gibt man Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit eiskalter Natriumbicar- bonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natrium- sulfat und verdampft sie vorsichtig im Vakuum.
Das erhaltene 3-Äthylendioxy-5a,6a-oxido-16a-methyl- pregnan-17a,21-diol-11,20-dion-21-acetat lässt sich durch Kristallisation aus Aceton-Hexan reinigen.
b) Zu einer Lösung von 5,05g Ila,17a-Di- hydroxy-16a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dion in 60 cm3 Eisessig gibt man zunächst 5,4 cm3 einer 4,47-n-Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und anschliessend unter Rühren innert 10 Minuten bei einer Innentemperatur von 15 bis 16 15,5 cm3 einer 3,32-n-Lösung von Brom in Eisessig. Nach 10 Minu ten Rühren bei einer Innentemperatur von 20 bis 22 wird auf 360 cm3 Wasser gegossen, filtriert und gut mit Wasser gewaschen.
Der erhaltene Filterkuchen wird bei Wasserstrahlvakuum über Kaliumhydroxyd und Schwefelsäure getrocknet. Dabei erhält man 6 g rohes 2,4-Dibrom-1 l a,17a-dihydroxy-1 öa-methyl-21- acetoxy-allopregnan-3,20-dion in Form eines farb losen Pulvers.
Die wässrige Mutterlauge wird dreimal mit 160 cm3 Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organi schen Lösungen einmal mit 700 cm3 gesättigter Na- triumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 200 cm3 Wasser wäscht, trocknet und bei Wasser strahlvakuum und einer Badtemperatur von 30 bis 40\1 eindampft. Dabei erhält man weitere Mengen der genannten 2,4-Dibromverbindung.
Das obige Dibromid wird wie oben unter a) für die entsprechende 11-Keto-Verbindung angegeben in das 11 -16a - Methyl -11 a, 17a - dihydroxy - 21 - acetöxy- pregnen-3,20-dion übergeführt.
Aus diesem erhält man durch Ketalisierung mit Äthylenglykol und p- Toluolsulfosäure das A5-3-Äthylendioxy-16a-methyl- 11a,17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnen-20-on, wel ches mit Monoperphthalsäure zum entsprechenden 5,6a-Epoxyd oxydiert wird. Mit Pyridin-Chromsäure wird diese Verbindung zu dem weiter oben beschrie benen 3 - Äthylendioxy - 5a, 6a - oxido -16a - methyl- pregnan-17a,21-diol-11,20-dion-21-acetat oxydiert.
3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-l6a-methyl- pregttan-11 ss.,17a,21-triol-21-acetat Eine Mischung von 5 g 44-16a-Methyl-pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion, 300 cm3 Benzol, 35 cm3 Äthylenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure kocht man 12 Stunden am Rückfluss unter kontinuierlicher Abscheidung des gebildeten Wassers.
Nach dem Ab kühlen fügt man 50 cm3 2-n-Sodalösung und 200 cm3 Wasser zu, trennt die Benzolschicht ab und wäscht sie mit Wasser. Das nach Verdampfen der Benzollösung erhaltene ,5 - 3,20 -Bis - äthylendioxy -16a - methyl- pregnen-17a,21-diol-11-on kann ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Das obige rohe Diketal wird in 150 cm3 Tetra- hydrofuran gelöst und unter Rühren in eine Lösung von 1,5g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Tetra- hydrofuran getropft. Anschliessend wird die Mischung 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Ab kühlen wird das überschüssige Lithiumaluminium- hydrid durch vorsichtiges Zutropfen von Essigester zerstört.
Dann fügt man 15 cm3 gesättigte Natrium sulfatlösung und festes Natriumsulfat zu, filtriert ab und verdampft das organische Lösungsmittel im Va kuum. Der Rückstand stellt das 45-3,20-Bis-äthylen- dioxy-16a-methyl-pregnen-11 ss,17a,21-triol dar.
Das erhaltene Diketal wird in 30 cm3 Pyridin ge löst, mit 5 cm3 Acetanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann giesst man in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den Ex trakt mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natrium bicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natrium sulfat und verdampft ihn im Vakuum.
Das erhaltene 45 - 3,20 - Bis - äthylendioxy-16 a-methyl-pregnen-1 1ss, 17a,21-triol-21-acetat wird in 800 cm3 Äther und 300 cm3 Chloroform gelöst, bei 0 mit einer Chloro- formlösung versetzt, die 1,1 Äquivalente Perbenzoe- säure enthält.
Nach Stehen über Nacht bei Raum temperatur wäscht man die Reaktionslösung dreimal mit 500cm3 5o/oiger Sodalösung, dann mit Wasser, trocknet und verdampft sie im Vakuum. Aus dem Rückstand wird nach Chromatographie an Alu miniumoxyd und Kristallisation aus Aceton-Hexan das 3,20-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-16a-methyl- pregnan-llfj,17a,21-triol-21-acetat erhalten.
3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-9a-f luor-16a- methyl-pregnan-11 ss,17a,21-triol-21-acetat In eine Lösung von 3 g 9a-Fluor-16a-methyl- allopregnan-11fl',17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 400 cm3 Eisessig gibt man einige Tropfen Brom wasserstoffsäure in Eisessig und anschliessend 3 g Brom in 5 cm 3 Eisessig.
Nachdem die Reaktions lösung entfärbt ist, wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumbicar- bonatlösung und Wasser gewaschen, das Lösungs mittel über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vorsichtig eingedampft, wobei das 2,4-Dibrom-9a fluor-16a-methyl-pregnan-11ss,17a,21-triol-3,20-dion- 21-acetat erhalten wird.
0,6 cm3 Brom gibt man unter Kühlung zu 15 cm3 Aceton. Nach der Entfärbung werden 1,4 g Natrium- carbonat zugegeben und filtriert. Das Filtrat vereinigt man mit einer Lösung von 14 g Jod in 60 cm3 Aceton, kocht 10 Minuten, setzt 3 g des obigen Dibromids zu und kocht 3 Stunden auf dem Wasserbad. Anschlie ssend wird nach Zugabe von 2,8 g Oxalsäure eine weitere Stunde gekocht.
Darauf wird abgekühlt, mit 100 cm3 Essigester verdünnt, vom Niederschlag ab filtriert und das Filtrat mit Wasser, Natriumbicar- bonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Als Rückstand erhält man das d4-9a-Fluor-16a-methyl-pregnen-11ss,17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat. Die Überführung desselben in das d5-3,20-Bisäthylendioxy-9a-fluor-16a-methyl- pregnen-11fl,17a,21-triol-21-acetat und das 3,20-Bis- äthylendioxy - 5a, 6a - oxido - 9a - fluor -16a - methyl- pregnan-11ss,17a,21-triol-21-acetat erfolgt analog den obigen Angaben.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 9a- Fluor- bzw. 9a-Chlor-16a-methyl-allopregnan-17a,21- diol-3,11,20-trion-21-acetat, das 3,20-Bisäthylendioxy- 5a,6a-oxido-9a-fluor- bzw. -chlor-16a-methyl-pregnan- 17a,21-diol-11-on-21-acetat.
Process for the preparation of new halogen pregnenes The present invention relates to a process for the preparation of new halogen pregnenes of the formula
EMI0001.0004
in which R is a free or esterified hydroxyl group, Y is two hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxyl group, XI is hydrogen, chlorine or fluorine and X2 is chlorine or fluorine.
In the esters, the acid residues, e.g. B. those of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, of aromatic or heterocyclic carboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid and trimethyl acetic acid, caproic acids such as fl-trimethylpropionic acid,
saturated or unsaturated oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecyl, lauric, myristic, palmitic and stearic acids, e.g.
B. Undecylenic and oleic acid, cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- and -hexyl- carboxylic acid, cyclopropylmethylcarboxylic acid, cyclo- butylmethylcarboxylic acid, cyclopentylethylcarboxylic acid, cyclohexylethylcarboxylic acid, cyclopentyl-, cyclohexyl- or phenyl-acetic acids or
-propionic acids, benzoic acid, phenoxy-alkanoic acids, such as phenoxy-acetic acid, p-chloro-phenoxy-acetic acid, 2,4-dichloro-phenoxy-acetic acid, 4-tert.-butyl-phenoxy-acetic acid, 3-phenoxy-propionic acid and 4 -Phenoxy-butyric acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acids,
13-keto-carboxylic acids, e.g. B. acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic and caproyl acetic acid, amino acids such as diethylaminoacetic acid and aspartic acid, etc. Instead of carboxylic acid residues, those of sulfonic acids, and also of phosphoric, sulfuric or hydrohalic acids, can be present.
Esters which have a water-solubilizing group, such as a carboxyl or amino group, are of particular importance, since they can be used for the preparation of aqueous solutions of their metal or acid salts. The esters mentioned can be derived from dicarboxylic acids, for.
B. oxalic, amber, maleic, glutaric, dimethylglutaric, pimeline, acetone dicarbon, acetylenedicarbon, phthalic, tetrahydrophthalic, hexahydrophthalic, endomethylene-tetrahydrophthalic, endomethylene-hexahydrophthalic -, endoxy-hexahydrophthalic and endoxy-tetrahydrophthalic acid, camphoric acid,
Cyclopropane and cyclobutanedicarboxylic acid, diglycolic acid, ethylene bisglycolic acid, polyethylene bisglycolic acids, furan, dihydrofuran and tetrahydrofuran dicarboxylic acids, quinoline and cinchomeronic acid,
further from thioglycolic acid and from polyethylene glycol monoalkyl ether half esters of the above gene dicarboxylic acids and sulfuric acid.
The process products are characterized by a high biological effect. The da-chloro and 6a-fluoro derivatives of 16a-methyl-hydrocortisone and cortisone, of 9a-fluoro-16a-methyl-hydrocortisone and cortisone, and the corresponding 21-esters, such as trimethylacetate and 21-cyclopentylpropionate, deserve special mention ,
21-phenylpropionates and the corresponding 21-esters of dicarboxylic acids, e.g. B. succinic acid, which have a high effect in liver glycogen and granuloma tests. In contrast to some corticosteroids which are not substituted in the 6a and 16a positions, the 6a-halogeno-16a-methyl-pregnene mentioned do not show the side effect of the retention of sodium or only to a limited extent.
The new Halogenpregnene are obtained according to the invention by adding a compound of the formula
EMI0002.0011
which has a free or ketalized oxo group in the 3- and 20-positions, treated with hydrochloric or hydrofluoric acid or an agent which releases them under the reaction conditions, the resulting 5a-hydroxy-6ss-chloro or
5a-hydroxy-6ss-fluoro compound is dehydrated in the 4,5-position, if ketalized oxo groups are present in the 3- and / or 20-position, these are converted into free oxo groups and the 6ss-fluoro compound obtained is converted into 6- Position epimerized.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups can be esterified by methods known per se. It is advantageous to use functional acid derivatives such as acid chlorides or acid anhydrides, e.g. B. those of the above acid ren. In particular, 21 esters can be produced. Conversely, esterified hydroxyl groups present can be converted into free hydroxyl groups by methods which are also known per se. In addition, an 11-hydroxyl group can be converted into an oxo group by oxidation.
The reaction of the starting materials with hydrochloric or hydrofluoric acid can be carried out in an organic solvent, e.g. B. in alcohols, ketones, ethers and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, preferably in lower aliphatic carboxylic acids such as glacial acetic acid, propionic acid, etc., or in mixtures of the solvents mentioned,
advantageous at temperatures between 0 to 30 C. Under these conditions, the starting materials are converted directly into the desired d4-3,20-dioxo-6a-halogen-pregnene, the 5a, 6a-epoxy bond being cleaved first, then ketalized oxo groups hydrolyzed - be sated, dehydrated in 4,5-position and finally epimerized in 6-position. Depending on the reaction conditions, e.g.
B. when working with hydrochloric acid in acetone, the corresponding 3,20-dioxo-5a-hydroxy-6ss-halo-pregnanes are obtained together with the end products. The transfer of the latter into the desired J-4-3,20-Dioxo-6a-halogen-pregnene takes place z. B. by treatment with hydrochloric acid in glacial acetic acid.
If the starting materials with the hydrochloric or hydrofluoric acid releasing agents such. B. treated with pyridine or collidine hydrochloride, the reaction remains at the level of the 3,20-dioxo-5a-hydroxy-6ss-halogen-pregnane or the corresponding 3-mono- or 3,20-diketals . The conversion of these intermediates into the J-4-3,20-Dioxo-6a-halogen-pregnene takes place z.
B. by treatment with hydrochloric or hydrofluoric acid in the presence of glacial acetic acid or glacial acetic acid-chloroform.
To obtain the esters, especially 21-esters, the abovementioned acids, their halides, anhydrides, thiol derivatives and ketenes can be used; Transesterification methods can also be used. To prepare water-soluble ester salts, the dicarboxylic acid semiesters mentioned can be used in a manner known per se, eg.
B. with alkali metal hydroxides, carbonates and bicarbonates, in particular with sodium bicarbonate, also with organic bases such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dibenzylethylenediamine, ephe- drine, and 1-phenyl-2-methyl-3-amino- propane can be implemented.
The particular advantage of these dicarboxylic acid half esters is that they form relatively stable aqueous solutions with the organic or inorganic bases mentioned.
In the compounds obtained with esterified hydroxyl groups, these can be converted into free hydroxyl groups by chemical or enzymatic hydrolysis, for example using acidic or basic agents or by transesterification.
11-Hydroxy compounds obtained can also be added to the corresponding 11-ketones by customary means, e.g. B. chromium trioxide in glacial acetic acid or pyridine, are oxidized.
The z. B. 5a, 6a-oxido-3-mono- and -3,20-diketals serving as starting materials are new. You can e.g. B. from the 16a-methylallopregnenes of the formula which can be prepared by the process of German patent specification no. 1129 482
EMI0002.0123
can be obtained as follows:
The above compounds of the formula III are first converted into 2,4-dibromides by bromination and the action of acids. In these, the 4-bromine atom is split off in a known manner with formation of a 4,5 double bond and the 2-bromine atom is eliminated by a reductive route. The 44-3,20-dioxo-16a-methyl-pregnene formed are then ketalized in the 3 or S and 20 positions, e.g.
B. by treatment with ethylene glycol or methylethyldioxolane and an acidic catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, in boiling benzene or toluene. The ketals are then converted by oxidation with a per compound, e.g. B. peracetic acid, perbenzoic acid or monoperphthalic acid, into the corresponding 5a, 6a-oxido-16a-methyl-pregnane.
In the compounds with a free or esterified 11-hydroxy group obtained according to the process, this can be cleaved off by known methods with the formation of a 9,11 double bond. Hypobromous acid can then be added to the 9,11 double bond formed in a known manner. The resulting IIss-hydroxy-9abromo compounds can be converted into 9.1 Iss-epoxies and these can be cleaved to form 9a-chlorine or 9a-fluoro-1 1ss-hydroxy compounds.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
<I> Example 1 </I> a) In a suspension of 2 g of 3-ethylenedioxy 5a, 6a-oxido-16a-methyl-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione-21-acetate in 100 cm3 Glacial acetic acid is passed in a slow stream of dry hydrogen chloride gas at about 15 minutes. The reaction solution is then poured into ice water and the precipitated product is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water, soda solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Crystallization of the residue from acetone-hexane gives the d4-6a chloro-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate.
Analogously to the above, starting from 3,20-bisäthylenedioxy-5a, 6a-oxido-9a-chloro- or -9a-fluoro-16a-methyl-pregnan-17a, 21-diol-11-one-21- acetate is 44-6a, 9a-dichloro- or _14-6a-chlorine-9a-fluoro-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate.
b) A solution of the above acetate in 20 cm3 of methanol is cooled to 0 in a nitrogen atmosphere and 12.5 mg of sodium methylate are added. After 15 minutes at 0 the solution is neutralized with acetic acid, evaporated in vacuo and mixed with water. The precipitate formed is filtered off with suction, dried and crystallized from acetone, the 44-6a-chloro-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3, 11,20-trione being obtained.
This compound can be converted into d4-6a-chloro-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-trimethylacetate with trimethyl acetic acid chloride.
In an analogous manner, for. B. the 21 -acetate, 21-cyclopentylpropionate, ss-phenylpropionate and 21-hemisuccinate.
<I> Example 2 </I> A suspension of 2 g of 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido -16a-methyl-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione-21-acetate in 100 mg of glacial acetic acid it is treated with 3 g of hydrofluoric acid at a temperature below 15. After 4 hours at 15, it is poured into ice, extracted with methylene chloride, washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
By saponifying the residue with methanolic 2N sodium hydroxide solution at room temperature and crystallizing the saponification product from acetone-hexane, 44-6a-fluoro-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione is obtained; F.225-227, [a] "= 140 (dioxane), log a = 4.16.
EMI0003.0085
If the starting material used above is treated with hydrofluoric acid in dioxane-pyridine solution instead of in glacial acetic acid, 44-6ss fluorine-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21 is obtained acetate, which, according to the information in example la), can be epimerized by treatment with hydrochloric acid-glacial acetic acid to give 44-6a-fluoro-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3, 11,20-trione-21-acetate .
In an analogous manner, starting from 3-ethylenedioxy - 5 a, 6 a - oxido-16a-methyl-pregnane-11 ss, 17a, 21-triol-20-one-21-acetate, the 44-6ss-fluoro 16a- methyl-pregnen-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate, which is converted to A4-6a- fluorine- 16 a - methyl - pregnen -11, B, 17 a, using hydrogen chloride glacial acetic acid 21- triplet- 3,
20-dione-21-acetate is epimerized. (F.245 to 248, [a] D = -I-115, log e = 4.22). By saponification
EMI0003.0116
the method described above gives the free 44-6a-fluoro-16a-methyl-pregnen-llss, 17a, 21-triol-3,20-dione, F.216.5 to 217.5, [a] 2- 1 = + 115 (CH30H), + 102 (dioxane),
EMI0003.0123
g - 16,000.
<I> Example 3 </I> 5 g of 3,20-bisäthylenedioxy-5a, 6a-oxido-9a-fluoro-16a-methyl-pregnane-11,8,17a, 21-triol-21-acetate are in 250 cm3 of glacial acetic acid dissolved. A dry hydrogen chloride stream is passed into the solution at 15 for 2 hours. It is then poured into ice water, extracted with methylene chloride, washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Crystallization of the residue from acetone-hexane gives 44-6a-chloro-9a-fluoro-16a-methyl-pregnen-11, p, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate. log
EMI0003.0136
s = 4.15.
If the above starting material is reacted with hydrogen fluoride-glacial acetic acid-chloroform instead of with chlorine, then the J4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-pregnen-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione is obtained -21-acetate.
The acetate obtained can be hydrolyzed according to the information in Example 1 to give 1 1-6a-9a-difluoro-16a-methyl-pregnen-1lss, 17a, 21-triol-3,20-dione and esterified to give the corresponding 21-trimethyl acetate.
The product, which was recrystallized several times from acetone-hexane, finally had an F. of 255 to 260. [all) = + 113,
EMI0004.0010
log e = 4.22. <I> Example 4 </I> A slow stream of dry hydrogen chloride is passed into a solution of 2 g of 3.20-bis-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido -16a methyl-pregnan-llss, 17a, 21-triol for 2 hours at 15 -21-acetate.
The reaction solution is then poured into ice water, extracted with methylene chloride, washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and water, the methylene chloride solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Crystallization of the residue from acetone-hexane gives the J4-6a-chloro-16.x-methyl-pregnen-llf ', 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate. F. 228 to 230,
EMI0004.0022
log r = 4.20; [a] n = +88 (chloroform).
The acetate obtained can be hydrolyzed according to the information in Example 1 to form J4-6a-chloro-16a-methyl-pregnen-llss, 17a, 21-triol-3,20-dione and esterified to give the corresponding 21-trimethyl acetate.
In J1-6a-chloro-16a-methyl-pregnen-I1l, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate, the 11 ß-hydroxyl group can be oxidized as follows: To a solution of 1 g of the above connection in 30 cm? Glacial acetic acid, a solution of 150 mg of chromium trioxide in 5 cm- 80% acetic acid is added dropwise with thorough stirring and at a temperature below 15. The mixture is left to stand for 2 hours at room temperature, the mixture is poured into ice water, the precipitate is separated off, washed with water, dried and crystallized from acetone-hexane, the J4-6a-chloro-16a-methyl-pregnen-17a,
21-diol-3,11, 20-trione-21-acetate is obtained. log e = 4.17.
EMI0004.0041
<I> Example 5 </I> 5 g of 3,20-bisethylenedioxy-5a, 6a-oxido-16a-methyl-pregnane-11ss, 17a, 21-triol are suspended in 200 cm 3 of acetone. After adding 10 cm3 of conc. Hydrochloric acid, the mixture is stirred for 11/2 hours at room temperature, poured into ice water, extracted with methylene chloride, the extract is washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to dryness in vacuo.
Crystallization of the residue from acetone-hexane gives a mixture of 5a-hydroxy-6ss-chloro-16a-methyl-pregnane-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione and J-1 -6ss-chloro-16a -methyl-pregnen-1 lss, 17a, 21-triol-3,20-dione.
1 g of the above product is dissolved in 50 cm ?, glacial acetic acid. A stream of dry hydrogen chloride is passed into the solution, which has cooled to about 15, over a period of 4 hours. It is then poured into ice water, extracted with methylene chloride, washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. The residue represents the -14-6a-chloro-16a-methyl-pregnen-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione.
Starting materials mentioned in the preceding examples can be obtained as follows: 3-Ethylenedioxy-Sa, 6a-oxido-16 (-c-methyl-pregnan-17a, 21-diol-11,20-dione-21-acetate a ) In a solution of 3 g of 16a-methyl-allopregnan- 17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate in 400 cm ?, glacial acetic acid, a few drops of hydrobromic acid in glacial acetic acid and then 3 g of bromine in 5 cm3 of ice vinegar.
After the reaction solution is decolorized, it is poured into ice water and extracted with methylene chloride, washed with sodium bicarbonate solution and water, the solvent is dried over sodium sulfate and carefully evaporated in vacuo. The residue is the crude 2,4-dibromo-16c-methyl-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate.
0.3 cm3 of bromine is added to 7.5 cm3 of acetone with cooling. After decolorization, 0.7 g of sodium carbonate is added. It is then filtered and the filtrate is poured into 30 cm 3 of acetone containing 7 g of iodine. After the resulting solution has been heated to the boil for a few minutes, 1.5 g of the above dibromide are added and 2? Hours. After adding 1.4 g of oxalic acid, the mixture is boiled for a further hour, allowed to cool, 30 cm3 of ethyl acetate are added and the precipitate which has separated out is filtered off.
The filtrate is washed with water, sodium bicarbonate solution and water. Then the iodine-containing solution is decolorized by adding 3.5 g zinc dust and 0.5 <B> CM 3 </B> glacial acetic acid. It is then filtered and the filtrate is washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. The residue obtained is -1- 16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate.
A mixture of 0.5 g .4 4-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, 20 cm3 benzene, 4 cm3 ethylene glycol and 60 mg p-toluenesulfonic acid is boiled 8 hours with continuous removal of the water formed. The cooled reaction solution is diluted with benzene, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo.
The J5-3-ethylenedioxy-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-11,20-dione-21-acetate is obtained from the residue by crystallization from acetone-hexane.
A cooled solution of 1 g of the above ketal in 10 cm3 of chloroform is mixed with an ethereal solution containing 1.2 equivalents of monoperphthalic acid and left to stand at 0 to 5 for 18 hours. Then water is added, the organic layer is separated off, washed with ice-cold sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and carefully evaporated in vacuo.
The 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-16a-methyl-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione-21-acetate obtained can be purified by crystallization from acetone-hexane.
b) To a solution of 5.05 g of Ila, 17a-dihydroxy-16a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dione in 60 cm3 of glacial acetic acid, 5.4 cm3 of a 4.47-n- Solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and then, with stirring, within 10 minutes at an internal temperature of 15 to 16 15.5 cm3 of a 3.32 N solution of bromine in glacial acetic acid. After stirring for 10 minutes at an internal temperature of 20 to 22, the mixture is poured onto 360 cm3 of water, filtered and washed thoroughly with water.
The filter cake obtained is dried over potassium hydroxide and sulfuric acid in a water jet vacuum. This gives 6 g of crude 2,4-dibromo-11a, 17a-dihydroxy-10a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dione in the form of a colorless powder.
The aqueous mother liquor is extracted three times with 160 cm3 of methylene chloride, whereupon the organic solutions are washed once with 700 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 cm3 of water, dried and evaporated under a water jet vacuum and a bath temperature of 30 to 40 \ 1 . This gives further amounts of the 2,4-dibromo compound mentioned.
The above dibromide is converted into the 11 -16a-methyl-11a, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnen-3,20-dione, as indicated above under a) for the corresponding 11-keto compound.
From this, by ketalization with ethylene glycol and p-toluenesulfonic acid, A5-3-ethylenedioxy-16a-methyl-11a, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnen-20-one, wel ches with monoperphthalic acid to the corresponding 5,6a-epoxide is oxidized. With pyridine-chromic acid, this compound is oxidized to the above-described 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido -16a-methyl-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione-21-acetate.
3,20-bisäthylendioxy-5a, 6a-oxido-l6a-methyl-pregttan-11 ss., 17a, 21-triol-21-acetate A mixture of 5 g 44-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol- 3,11,20-trione, 300 cm3 of benzene, 35 cm3 of ethylene glycol and 250 mg of p-toluenesulfonic acid are refluxed for 12 hours while the water formed is continuously separated off.
After cooling, 50 cm3 of 2N soda solution and 200 cm3 of water are added, the benzene layer is separated off and washed with water. The 5-3.20-bis-ethylenedioxy-16a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-11-one obtained after evaporation of the benzene solution can be used for the next stage without purification.
The above crude diketal is dissolved in 150 cm3 of tetrahydrofuran and added dropwise, with stirring, to a solution of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is then refluxed for 30 minutes. After cooling, the excess lithium aluminum hydride is destroyed by carefully adding dropwise ethyl acetate.
Then 15 cm3 of saturated sodium sulfate solution and solid sodium sulfate are added, the mixture is filtered and the organic solvent is evaporated off in vacuo. The residue represents the 45-3,20-bis-ethylene-dioxy-16a-methyl-pregnen-11 ss, 17a, 21-triol.
The diketal obtained is dissolved in 30 cm3 of pyridine, 5 cm3 of acetic anhydride are added and the mixture is left to stand overnight at room temperature. It is then poured into water, extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The 45-3.20-bis-ethylenedioxy-16a-methyl-pregnen-11ss, 17a, 21-triol-21-acetate obtained is dissolved in 800 cm3 of ether and 300 cm3 of chloroform, and a chloroform solution is added at 0 containing 1.1 equivalents of perbenzoic acid.
After standing overnight at room temperature, the reaction solution is washed three times with 500 cm3 of 50% sodium carbonate solution, then with water, dried and evaporated in vacuo. From the residue, after chromatography on aluminum and crystallization from acetone-hexane, the 3,20-bis-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-16a-methyl-pregnane-llfj, 17a, 21-triol-21-acetate is obtained.
3,20-bisäthylenedioxy-5a, 6a-oxido-9a-fluorine-16a-methyl-pregnane-11 ss, 17a, 21-triol-21-acetate In a solution of 3 g of 9a-fluoro-16a-methyl-allopregnane -11fl ', 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate in 400 cm3 of glacial acetic acid are added a few drops of hydrobromic acid in glacial acetic acid and then 3 g of bromine in 5 cm 3 of glacial acetic acid.
After the reaction solution is decolorized, it is poured into ice water and extracted with methylene chloride, washed with sodium bicarbonate solution and water, the solvent is dried over sodium sulfate and carefully evaporated in vacuo, the 2,4-dibromo-9a fluoro-16a-methyl -pregnan-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate is obtained.
0.6 cm3 of bromine is added to 15 cm3 of acetone while cooling. After decolorization, 1.4 g of sodium carbonate are added and the mixture is filtered. The filtrate is combined with a solution of 14 g of iodine in 60 cm3 of acetone, boiled for 10 minutes, 3 g of the above dibromide are added and boiled for 3 hours on a water bath. After adding 2.8 g of oxalic acid, the mixture is then boiled for a further hour.
It is then cooled, diluted with 100 cm3 of ethyl acetate, the precipitate is filtered off and the filtrate is washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo.
The residue obtained is d4-9a-fluoro-16a-methyl-pregnen-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate. The conversion of the same into the d5-3,20-bisäthylendioxy-9a-fluoro-16a-methyl-pregnen-11fl, 17a, 21-triol-21-acetate and the 3,20-bis-ethylenedioxy - 5a, 6a - oxido - 9a - fluorine -16a - methyl-pregnane-11ss, 17a, 21-triol-21-acetate is carried out analogously to the above information.
In an analogous manner, starting from 9a-fluoro- or 9a-chloro-16a-methyl-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, 3,20-bisäthylenedioxy-5a is obtained , 6a-oxido-9a-fluoro or chloro-16a-methyl-pregnan- 17a, 21-diol-11-one-21-acetate.