DE1096357B

DE1096357B - Process for the production of fluoropregnenes

Info

Publication number: DE1096357B
Application number: DES59184A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard Joseph Ringold; Dr Albert Bowers; Dr Octavio Mancera; Dr Jorge Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1957-09-11
Filing date: 1958-07-28
Publication date: 1961-01-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Fluorpregnenen Gegenstand der Erfindung ist ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Fluorpregnenen der allgemeinen Formel worin X1, Kz und K3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom und Y 2 Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.Process for the preparation of fluoropregnenes The invention relates to a new, advantageous process for the preparation of fluoropregnenes of the general formula where X1, Kz and K3 are hydrogen or a free or esterified hydroxyl group, R4 denotes hydrogen or a methyl group, X denotes hydrogen, a chlorine or fluorine atom and Y 2 denotes hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxyl group.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, R4, X und Y die oben gegebene Bedeutung zukommt und die in 3- und/oder 20-Stellung Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie oder keta.lisierte Oxogruppe aufweisen, mit Bortrifluorid behandelt, sodann nach bekannten Methoden eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe in 3-Stellung in eine freie Oxogruppe überführt, die erhaltenen 6ß-Fluor-5a-hydroxy-Verbindungen dehydratisiert, 44-3-Oxo-6ß-Verbindungen mit einer starken anorganischen Säure zu 44-3-Oxo-6a-fluor-Verbindungen isomerisiert, und auf beliebiger Reaktionsstufe nach bekannten Methoden veresterte Hydroxygruppen hydrolysiert bzw. freie Hydroxygruppen verestert.The new process is characterized in that compounds of the general formula where R1, R2, R3, R4, X and Y have the meaning given above and those in the 3- and / or 20-position have hydrogen and a free or esterified hydroxyl group or a free or ketallized oxo group, then treated with boron trifluoride a free or esterified hydroxyl group or a ketalized oxo group in the 3-position is converted into a free oxo group by known methods, the 6β-fluoro-5α-hydroxy compounds obtained are dehydrated, 44-3-oxo-6β compounds are added with a strong inorganic acid 44-3-oxo-6a-fluoro compounds are isomerized, and esterified hydroxyl groups are hydrolyzed or free hydroxyl groups are esterified by known methods at any reaction stage.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hat, verglichen mit dem in der deutschen Auslegeschrift 1075 607 beschriebenen, den großen. Vorteil, daß nicht mehr mit Fluorwasserstoffsäure gearbeitet werden muß. Die Umsetzung mit Bortrifluorid kann in den üblichen Gefäßen, z. B. aus Glas oder Stahl, durchgeführt werden. Zudem ist die Beobachtung, daß bei der Aufspaltung von 5,6-Epoxyden zu 6ß-Fluor-5a-hydroxy-Verbindungen Fluorwasserstoffsäure durch Bortrifluorid-ersetzt werden kann, sehr überraschend, da bekannt ist, daß Steroid-9,11-epoxyde durch Behandlung mit Bortrifluorid nicht zu Fluorhydrinen, sondern zu 11-Ketonen umgewandelt werden.The method of the present invention has, compared to that described in German Auslegeschrift 1075 607, the great. Advantage that hydrofluoric acid no longer has to be used. The reaction with boron trifluoride can be carried out in the usual vessels, e.g. B. made of glass or steel. In addition, the observation that in the splitting of 5,6-epoxides to 6β-fluoro-5a-hydroxy compounds hydrofluoric acid can be replaced by boron trifluoride is very surprising, since it is known that steroid-9,11-epoxides can be treated not converted to fluorohydrins with boron trifluoride, but to 11-ketones.

Die verfahrensgemäße Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Bortrifluorid, z. B. mit Bortrifluorid-Ätherat, wird vorteilhaft bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Benzol, Toluol oder Gemischen davon, durchgeführt. Dabei werden 6ß-Fluor-5a-hydroxy-Verbindungen gebildet, die zur Dehydratisierung zu den d 4-3-Oxo-6ß-fluor-pregnenen mit Alkalimetallhydroxyden, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid in einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Collidin oder Dimethylanilin, behandelt werden. Wird die Dehydratisierung mit sauren Mitteln, wie anorganischen Säuren, insbesondere mit Chlorwasserstoff in Eisessig, durchgeführt, so findet gleichzeitig Inversion in 6-Stellung statt, und man erhält die 4 4-3-Oxo-6a-fluor-pregnene. Unter diesen Bedingungen werden 44-3-Oxo-6ß-fluor- zu den d 4-3-Oxo-6a-fluor-Verbindungen isomerisiert.The procedural implementation of the starting materials with boron trifluoride, z. B. with boron trifluoride etherate, is advantageous at room temperature in a suitable Solvents such as ether, dioxane, benzene, toluene or mixtures thereof performed. This forms 6ß-fluoro-5a-hydroxy compounds that lead to dehydration to the d 4-3-oxo-6ß-fluoro-pregnenen with alkali metal hydroxides, z. B. sodium or Potassium hydroxide, or with thionyl chloride or phosphorus tribromide in a tertiary organic base such as pyridine, collidine or dimethylaniline. Will dehydration with acidic agents such as inorganic acids, in particular carried out with hydrogen chloride in glacial acetic acid, inversion takes place at the same time in the 6-position, and the 4-3-oxo-6a-fluoro-pregnene is obtained. Under these Conditions are 44-3-oxo-6ß-fluoro isomerized to the d 4-3-oxo-6a-fluoro compounds.

Die erhaltenen 4 4-3-Oxo-6a-fluor-pregnene mit veresterten Hydroxygruppen, z. B. in 17-undloder 21-Stellung, lassen sich nach bekannten Verfahren, z. B. mittels Alkalimetallalkoholaten, -hydroxyden oder -carbonaten, zu den freien Hydroxyverbindungen hydrolysieren. In ähnlicher Weise lassen sich die gegebenenfalls als Zwischenprodukte auftretenden 6ß-Fluor-5a-hydroxy-Derivate mit veresterten Hydroxylgruppen in 3- und/oder 20-Stellung in die 3- und/oder 20-Hydroxyverbindungen überführen.The obtained 4 4-3-oxo-6a-fluoro-pregnene with esterified hydroxyl groups, z. B. in 17-and / or 21-position, can be according to known methods, for. B. by means of Alkali metal alcoholates, hydroxides or carbonates, hydrolyze to the free hydroxy compounds. In In a similar way, those which may occur as intermediates can be used 6ß-Fluoro-5a-hydroxy derivatives with esterified hydroxyl groups in the 3- and / or 20-position convert into the 3- and / or 20-hydroxy compounds.

Die gegebenenfalls notwendige Dehydrierung von 3- und/oder 20-Hydroxy- zu 3- und/oder 20-Oxogruppen erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in Eisessig oder Pyridin.Any necessary dehydrogenation of 3- and / or 20-hydroxy to 3- and / or 20-oxo groups takes place in a known manner, for. B. by oxidation with Chromium trioxide in glacial acetic acid or pyridine.

Zur Veresterung von Hydroxygruppen, z. B. in 17-und/oder 21-Stellung, wird in üblicher Weise mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, zweckmäßig in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, oder in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die genannten Säurederivate leiten sich von aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, Thiocarbonsäuren oder Sulfonsäuren ab, z. B. von der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, den Capronsäuren, wie ß-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, den Laurin-, Myristin-, Pahnitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Cblor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert. Butylphenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert. Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure, ferner von Dicarbonsäure, wie Oxal-, Bernstein-oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ß-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acet-essig-, Propionylessig-, Butyryl-essig- oder Caprionyl-essigsäure, von Aminosäuren usw.For the esterification of hydroxyl groups, e.g. B. in 17 and / or 21 position, is carried out in the usual way with acid halides or anhydrides, expediently in the presence of tertiary organic bases, such as pyridine, or in the presence of acidic catalysts, z. B. p-toluenesulfonic acid, implemented. The acid derivatives mentioned are derived from aliphatic, alicyclic, aromatic, araliphatic or heterocyclic Carboxylic acids, thiocarboxylic acids or sulfonic acids from, e.g. B. formic acid, Acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, the caproic acids, such as ß-trimethylpropionic acid, the oenanthic, Caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. B. the undecylenic acid, the lauric, Myristic, pahnitic or stearic acids, e.g. B. oleic acid, the cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenoxyalkanoic acids, such as phenoxy-acetic acid, p-Cblor-phenoxy-acetic acid, 2,4-dichloro-phenoxy-acetic acid, 4-tert. Butylphenoxy-acetic acid, 3-phenoxy-propionic acid, 4-phenoxybutyric acid, the Furan-2-carboxylic acid, 5-tert. Butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, of nicotinic acid, also of dicarboxylic acid, such as oxalic, succinic or glutaric acids, of substituted carboxylic acids, such as ß-keto-carboxylic acids, e.g. B. the acet-vinegar, Propionyl acetic, butyryl acetic or caprionyl acetic acid, of amino acids, etc.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5,6-Epoxyde der eingangs gegebenen Formel sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden aus den entsprechenden d5-Verbindungen gewinnen.The 5,6-epoxides used as starting materials are those given at the beginning Formulas are known or can be determined by known methods from the corresponding win d5 connections.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung im Leberglykogen- und Granulomtest aus. Im Gegensatz zu manchen in 6a-Stellung nicht fluorierten Corticosteroiden zeigen die 6a-Fluor-corticosteroide die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in untergeordnetem Maße.The process products are characterized by a high biological effect in the liver glycogen and granuloma test. Unlike some in the 6a position, not fluorinated corticosteroids, the 6a-fluoro-corticosteroids show the side effect the retention of sodium not or only to a minor extent.

Das beanspruchte Verfahren umfaßt auch Ausführungsformen, bei denen nur ein Teil der Verfahrensmaßnahmen durchgeführt wird oder wobei man von einem auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Zwischenprodukt ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt.The claimed method also includes embodiments in which only part of the procedural measures is carried out or one being carried out by one obtainable at any stage of the process goes out and the still carries out the remaining procedural steps.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 In eine Lösung von 3 g des Tetraacetates von 5a,6a - Oxido - pregnan - 3ß,17a,20,21- tetrol -11- an in 150 cm3Äther und 150 cm3 Benzol gibt man tropfenweise unter Rühren 3 cm3 Bortrifluorid-Ätherat. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man das rohe 3,17,20,21-Tetraacetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a,20,21-pentol-11-on, das ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden kann. Das obigeTetraacetat wird mit50 cms einer 0,2 n-Lösung von Perchlorsäure in Methanol vermischt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum verdampft, wobei das rohe 17-Acetat von 6ß-Fluorpregnan-3ß,5a,17a,20,21-pentol-11-on erhalten wird.Example 1 In a solution of 3 g of the tetraacetate of 5a, 6a - Oxido - pregnan - 3ß, 17a, 20,21- tetrol -11- an in 150 cm3 ether and 150 cm3 benzene 3 cm3 of boron trifluoride etherate are added dropwise with stirring. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then with water, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue obtained is the crude 3,17,20,21-tetraacetate of 6ß-fluoro-pregnan-3ß, 5a, 17a, 20,21-pentol-11-one, that can be used for the next stage without cleaning. The above tetraacetate is mixed with 50 cms of a 0.2 N solution of perchloric acid in methanol and 2 Boiled under reflux for hours, cooled and diluted with water. The precipitation is filtered off, washed with water and evaporated in vacuo, leaving the crude 17-acetate from 6β-fluoropregnane-3β, 5a, 17a, 20,21-pentol-11-one.

Das 17-Acetat löst man in 20 cm3 Pyridin, kühlt auf 0°, gibt 1,1 Mol Acetanhydrid zu, läßt 18 Stunden bei 0° und 2 Stunden bei etwa 25° stehen. Die Mischung gießt man in Wasser, extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigsäureäthylester, wäscht mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. Der Rückstand stellt das rohe 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a,20,21-pentol-11-on dar.The 17-acetate is dissolved in 20 cm3 of pyridine, cooled to 0 °, and 1.1 mol Acetic anhydride is allowed to stand for 18 hours at 0 ° and 2 hours at about 25 °. The mixture it is poured into water, the reaction product is extracted with ethyl acetate and washed with water, dilute hydrochloric acid and water, dry over sodium sulfate and evaporate to dryness. The residue represents the crude 17,21-diacetate of 6β-fluoro-pregnane-3β, 5a, 17a, 20,21-pentol-11-one represent.

3 g des rohen 17,21-Diacetates von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a,20,21-pentol-ll-on löst man in 150 cm3 Aceton, kühlt auf 0° und gibt tropfenweise unter Rühren bei 0° eine Oxydationslösung von 1,6 g Chromtrioxyd in 1,4 cm3 Schwefelsäure und 2 cm3 Wasser zu. Die Zugabe erfolgt innerhalb 2 Minuten; anschließend wird noch 1/Z Stunde bei 0° gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser extrahiert man das Produkt mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne. Man erhält auf diese Weise das rohe 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-5a,17a,21-triol-3,11,20-trion.3 g of the crude 17,21-diacetate of 6β-fluoro-pregnan-3β, 5a, 17a, 20,21-pentol-II-one it is dissolved in 150 cm3 of acetone, cooled to 0 ° and added dropwise with stirring 0 ° an oxidation solution of 1.6 g of chromium trioxide in 1.4 cm3 of sulfuric acid and 2 cm3 Water too. The addition takes place within 2 minutes; then another 1 / Z hour stirred at 0 °. After dilution with water, the product is extracted with ether and Wash the ethereal solution with water, dry it over sodium sulfate, filter and evaporates to dryness. The crude 17,21-diacetate of 6β-fluoro-pregnane-5a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione is obtained in this way.

Das obige Diacetat wird in 100 cm3 Eisessig gelöst. In die Lösung leitet man während 2 Stunden bei 18° einen langsamen Strom Chlorwasserstoffgas, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert des Produkt mit Essigsäureäthylester, wäscht mit Wasser, 5°/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne. Der Rückstand stellt das rohe Diacetat von 6a-Fluorcortison dar, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden kann.The above diacetate is dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid. In the solution a slow stream of hydrogen chloride gas is passed for 2 hours at 18 °, then diluted with water, the product extracted with ethyl acetate, washed with water, 5% sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue represents the crude diacetate of 6a-fluorocortisone, which can be purified by crystallization from acetone-hexane can.

3 g des rohen Diacetates von 6a-Fluor-cortison löst man in 30 cm3 einer 1°/oigen methanolischen Kaliumhydroxydlösung und läßt 2 Stunden bei 0° unter Stickstoffatmosphäre stehen. Die Mischung wird mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert; der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das 6a-Fluor-cortison; Amdz = 233 m#t; log s = 4,20; [a]D = -f- 150°.3 g of the crude 6a-fluorocortisone diacetate are dissolved in 30 cm3 a 1% methanolic potassium hydroxide solution and leaves for 2 hours at 0 ° Stand in a nitrogen atmosphere. The mixture is neutralized with glacial acetic acid, with water diluted and extracted with ethyl acetate; the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the residue acetone-hexane gives 6a-fluoro-cortisone; Amdz = 233 m # t; log s = 4.20; [a] D = -f- 150 °.

Der verwendete Ausgangsstoff läßt sich wie folgt herstellen 3 g p-Toluolsulfonsäure gibt man in eine Lösung von 5 g Cortison-21-acetat in 250 cm3 Acetanhydrid und läßt die Lösung 70 Stunden unter gelegentlichem Umschwenken stehen. Dann gießt man in Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, neutral gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wobei das Triacetat von 43,b-Pregnadien-3,17a,21-triol-11,20-dion erhalten wird.The starting material used can be prepared as follows: 3 g of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 5 g of cortisone-21-acetate in 250 cm3 of acetic anhydride and left the solution stand for 70 hours, swirling occasionally. Then you pour in Water. The precipitate is filtered off, washed neutral and air-dried and crystallized from methanol, the triacetate being 43, b-pregnadiene-3,17a, 21-triol-11,20-dione is obtained.

4 g dieses Triacetates löst man in 200 cm3 Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt vorsichtig unter stetem Rühren unter 0° mit einer Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 20 cm3 Wasser. Nach 2 Stunden Rühren bei 0° wird mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum auf etwa 30 cm3 eingeengt und mit 200 cm3 Wasser versetzt. Das ausgefallene 17-Acetat von d 6-Pregnen-3ß,17a,20,21-tetrol-ll-on wird filtriert, getrocknet, in 20 cm3 Pyridin gelöst und mit 4 cm3 Acetanhydrid behandelt. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt worden ist, gießt man sie in Wasser, filtriert ab, kristallisiert aus Acetan-Hexan und erhält auf diese Weise das Tetraacetat von d 5-Pregnen-3ß,17a,20,21-tetrol-11-on.4 g of this triacetate are dissolved in 200 cm3 of methanol and cooled in a Ice bath off and carefully mixed with a solution with constant stirring below 0 ° of 2 g of sodium borohydride in 20 cm3 of water. After stirring for 2 hours at 0 °, is used with Acetic acid neutralized, concentrated in vacuo to about 30 cm3 and with 200 cm3 water offset. The precipitated 17-acetate of d 6-pregnen-3ß, 17a, 20,21-tetrol-II-one is filtered, dried, dissolved in 20 cm3 pyridine and treated with 4 cm3 acetic anhydride. After the mixture has been kept at room temperature overnight, pour they are in water, filtered off, crystallized out Acetane-hexane and in this way receives the tetraacetate of d 5-pregnen-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one.

3 g des Tetraacetates von 45-Pregnen-3ß,17a,20,21-tetrol-lI-on werden in 300 cm3 Chloroform gelöst, mit 1,5 Mol Monoperphthalsäure in ätherischer Lösung versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird Wasser zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise das rohe Tetraacetatvon 5a,6a-Oxido-pregnan-3ß,17a,20,21-tetrol-11-on, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt wird.3 g of the tetraacetate of 45-pregnen-3β, 17a, 20,21-tetrol-lI-one become dissolved in 300 cm3 of chloroform, with 1.5 mol of monoperphthalic acid in an ethereal solution added and left to stand for 20 hours at room temperature. Then water is added, the organic layer separated with water, sodium bicarbonate solution and again washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. In this way the crude tetraacetate of 5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one, which is purified by crystallization from acetone-hexane.

Beispiel 2 Eine Lösung von 1 g des rohen, im Beispiel 1 beschriebenen 17,21-Diacetates von 6ß-Fluor-pregnan-5a,17a, 21-triol-3,11,20-trion in 10 cm' Pyridin kühlt man auf 0° ab, behandelt tropfenweise unter Rühren mit 1 cm3 Thionylchlorid, wobei die Temperatur bei 0° gehalten wird. Nach 2 Stunden Rühren bei 0° wird in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit verdünnter Salzsäure, 5°/oiger Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. DerRückstand stellt das rohe 17,21-Diacetat von 6ß-Fluorcortison dar, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt wird.Example 2 A solution of 1 g of the crude described in Example 1 17,21-diacetates of 6β-fluoro-pregnan-5a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione in 10 cm 'pyridine it is cooled to 0 °, treated dropwise with stirring with 1 cm3 of thionyl chloride, the temperature being kept at 0 °. After stirring at 0 ° for 2 hours, in Poured water. The product is extracted with ethyl acetate and diluted with Hydrochloric acid, 5% sodium carbonate solution and washed again with water, over Sodium sulfate dried and evaporated to dryness. The residue represents the raw 17,21-diacetate of 6ß-fluorocortisone, which is obtained by crystallization from acetone-hexane is cleaned.

Das rohe Diacetat wird, wie im Beispiel l beschrieben, in Eisessig gelöst und mit trockenem Salzsäuregas behandelt, wobei Inversion in 6-Stellung stattfindet, unter Bildung des im Beispiel 1 beschriebenen Diacetates von 6a-Fluor-cortison.The crude diacetate is, as described in Example 1, in glacial acetic acid dissolved and treated with dry hydrochloric acid gas, whereby inversion takes place in 6-position, with formation of the 6a-fluoro-cortisone diacetate described in Example 1.

Beispiel 3 1 g des rohen nach Beispiel 1 erhaltenen 17,21-Diacetates von 6ß-Fluor-pregnan-5a,17a,21-triol-3,11,20-trion behandelt man nach den Angaben im Beispiel l mit 30 cm3 einer 1°/jgen methanolischen Kaliumhydroxydlösung, wobei Dehydratisierung an C-5 und Hydrolyse der acetylierten Hydroxygruppen stattfindet und 6ß-Fluor-cortison gebildet wird; Am"" = 236 bis 238 mu. (log e = 4,05).Example 3 1 g of the crude 17,21-diacetate obtained according to Example 1 6ß-fluoro-pregnan-5a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione is treated according to the information in example 1 with 30 cm3 of a 1% methanolic potassium hydroxide solution, where Dehydration at C-5 and hydrolysis of the acetylated hydroxy groups takes place and 6β-fluoro-cortisone is formed; Am "" = 236 to 238 mu. (log e = 4.05).

Beispiel 4 Die Behandlung des im Beispie12 beschriebenen Diacetates von 6ß-Fluor-cortison nach der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode führt zum 6ß-Fluor-cortison, das mit dem Endstoff von Beispie13 identisch ist.Example 4 The treatment of the diacetate described in Example 12 of 6ß-fluorocortisone according to the method described in the previous example leads to 6ß-fluorocortisone, which is identical to the end product of Example 13.

Beispiel 5 Wenn im Beispiel l an Stelle von Cortison-21-acetat von seinem 9a-Chlor- und 9a-Fluorderivat ausgegangen wird und die Verfahren der Beispiele 1 bis 4 Anwendung finden, gelangt man zu den folgenden Zwischenprodukten und Endstoffen: Triacetate von 9a-Chlor-,J 3,5-pregnadien-3,17a,21-triol-11,20-dion und von 9a-Fluor-43>5-pregnadien-3,17a,21-triol-11,20-dion,Tetraacetatevon9a-Chlor-45-pregnen-3ß,17a,20,21-tetrol-11-on und von 9a-Fluor-45-pregnen-3ß,17a,20,21-tetrol-11-on, Tetraacetate von 9a-Chlor-5a,6a-oxido-pregnan-3ß,17a,20,21-tetrol-11-on und von 9a-Fluor-5a,6a-oxido-pregnan-3ß,17a,20,21-tetrol-11-on, 3,17,20,21-Tetraacetate, 17-Monoacetate und 17,21-Diacetate von 6ß-Fluor-9a-chlor-pregnan-3ß,5a,17a,20,21-pentol-11-on und von 6ß,9a-Difluorpregnan-3ß,5a,17a,20,21-pentol-11-on, 17,21-Diacetate von 6ß-Fluor-9a-chlor-pregnan-5a,17a,21-triol-3,11,20-trion und von 6ß,9a-Difluor-pregnan-5a,17a,21-triol-3,11,20-trion, Diacetate von 6ß-Fluor-9a-fluor-cortison, von 6a-Fluor-9a-chlor-cortison, 6ß,9a-Difluor-cortison und von 6a,9a-Difluor-cortison. Die Endstoffe sind 6a-Fluor-9a-chlor-cortison, 6a,9a-Difluor-cortison, 6ß-Fluor-9a-chlor-cortison und 6ß,9a-Difluor-cortison. 6a,9a-Difluor-cortison besitzt ein Am"" von 230 m#t; log s = 4,19 und eine Drehung [a]D = + 102°.Example 5 If in Example 1, instead of cortisone-21-acetate, its 9a-chloro and 9a-fluoro derivative are used and the processes of Examples 1 to 4 are used, the following intermediates and end products are obtained: Triacetates of 9a- Chloro-, J 3,5-pregnadiene-3,17a, 21-triol-11,20-dione and of 9a-fluoro-43> 5-pregnadiene-3,17a, 21-triol-11,20-dione, tetraacetate of 9a -Chlor-45-pregnen-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one and of 9a-fluoro-45-pregnen-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one, tetraacetates of 9a-chlorine- 5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one and of 9a-fluoro-5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one, 3 , 17,20,21-tetraacetate, 17-monoacetate and 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-9a-chloro-pregnan-3ß, 5a, 17a, 20,21-pentol-11-one and of 6ß, 9a- Difluoropregnan-3ß, 5a, 17a, 20,21-pentol-11-one, 17,21-diacetates of 6ß-fluoro-9a-chloro-pregnan-5a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione and of 6ß, 9a-difluoro-pregnan-5a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione, diacetates of 6ß-fluoro-9a-fluorocortisone, of 6a-fluoro-9a-chloro- cortisone, 6β, 9a-difluorocortisone and of 6a, 9a-difluorocortisone. The end products are 6a-fluoro-9a-chlorocortisone, 6a, 9a-difluorocortisone, 6ß-fluoro-9a-chlorocortisone and 6ß, 9a-difluorocortisone. 6a, 9a-difluorocortisone has an Am "" of 230 m # t; log s = 4.19 and one rotation [a] D = + 102 °.

Beispiel 6 Die Lösung von 1 g 6ß-Fluor-cortison in 10 cm3 Pyridin wird mit 0,5 g Acetanhydrid vermischt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung gießt man in Wasser, erhitzt 1/z Stunde auf dem Wasserbad und kühlt ab. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 6ß-Fluor-cortison erhalten wird; Amax = 237 bis 238 mp. (log e = 4,08).Example 6 The solution of 1 g of 6β-fluorocortisone in 10 cm3 of pyridine is mixed with 0.5 g of acetic anhydride and left to stand for 4 hours at room temperature. The mixture is poured into water, heated for 1 / 2h on a water bath and cooled away. The precipitate is filtered off with suction and crystallized from acetone-hexane, whereby the 21-acetate of 6β-fluoro-cortisone is obtained; Amax = 237 to 238 mp. (log e = 4.08).

Wenn das Acetanhydrid durch das Anhydrid oder Chlorid einer andern Carbonsäure, z. B. einer solchen mit 3 bis 12 C-Atomen, ersetzt wird, so erhält man die entsprechenden 21-Ester von 6ß-Fluor-cortison.When the acetic anhydride is replaced by the anhydride or chloride of another Carboxylic acid, e.g. B. one with 3 to 12 carbon atoms is replaced, so obtained the corresponding 21-ester of 6ß-fluoro-cortisone.

In analoger Weise werden die 21-Ester von 6a- und 6ß-Fluor-9a-chlor-cortison und von 6a- und 6ß,9a-Difluorcortison hergestellt.The 21-esters of 6a and 6ß-fluoro-9a-chlorocortisone are made in an analogous manner and made from 6a- and 6β, 9a-difluorocortisone.

Beispiel 7 Eine Lösung von 3 g des 3-Acetates von 5a,6a-Oxidopregnan-3ß-ol-20-on vom F. 168 bis 169°; [a]D = +9° (Chloroform), in 300 cm3 einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wird mit 3 cm3 Bortrifluorid-Ätherat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das 3-Acetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a-diol-20-on erhalten wird; F. 223 bis 224°; [a]D = +42° (Chloroform).Example 7 A solution of 3 g of the 3-acetate of 5a, 6a-oxidopregnan-3ß-ol-20-one with a melting point of 168 ° to 169 °; [a] D = + 9 ° (chloroform), in 300 cm3 of a mixture of equal parts of ether and benzene, 3 cm3 of boron trifluoride etherate are added and the mixture is left to stand for 3 hours at room temperature. The solution is then washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is chromatographed by chromatography on neutral aluminum oxide, the 3-acetate of 6ß-fluoro-pregnan-3ß, 5a-diol-20-one being obtained; M.p. 223 to 224 °; [a] D = + 42 ° (chloroform).

Eine Mischung von 3,5 g des obigen 3-Acetates und einer 0,2n-Lösung von Perchlorsäure in Methanol wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei das 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a-diol-20-on erhalten wird.A mixture of 3.5 g of the above 3-acetate and a 0.2N solution of perchloric acid in methanol is refluxed for 2 hours and, as in the example 1, worked up, the 6ß-fluoro-pregnan-3ß, 5a-diol-20-one obtained will.

Eine Lösung von 3 g des rohen Diols in 150 cm3 Aceton wird auf 0°C gekühlt und mit einer 8n-Lösung von Chromtrioxyd versetzt, die aus 1,6 g Chromtrioxyd, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser bereitet wurde. Nach der im Beispiel l beschriebenen Aufarbeitung erhält man das 6ß-Fluor-pregnan-5a-ol-3,20-dion vom F. 274 bis 278°; [al-D = '-, 81° (Pyridin).A solution of 3 g of the crude diol in 150 cm3 of acetone is brought to 0 ° C cooled and mixed with an 8N solution of chromium trioxide, which consists of 1.6 g of chromium trioxide, concentrated sulfuric acid and water. According to the one described in example l Working up gives the 6β-fluoro-pregnan-5a-ol-3,20-dione with a melting point of 274 ° to 278 °; [al-D = '-, 81 ° (pyridine).

Dehydratisierung des 6ß-Fluor-pregnan-5a-ol-3,20-dions mittels Thionylchlorid-Pyridin oder Kaliumhydroxyd liefert das 6ß-Fluor-progesteron vom F. 156 bis 158°, UV-Absorption: 2#max = 234 m#L; log s = 4,12. Wird die Dehydratisierung mittels Halogenwasserstoff-Eisessig durchgeführt, so erhält man das 6a-Fluor-progesteron; [a]D = -r-191°, UV-Absorption: 2nyax = 236 mN.; log a = 4,19.Dehydration of 6ß-fluoro-pregnan-5a-ol-3,20-dione using thionyl chloride-pyridine or potassium hydroxide supplies the 6ß-fluoro-progesterone from a temperature of 156 to 158 °, UV absorption: 2 # max = 234 m # L; log s = 4.12. Is the dehydration using hydrogen halide glacial acetic acid carried out, the 6a-fluoro-progesterone is obtained; [a] D = -r-191 °, UV absorption: 2nyax = 236 mN .; log a = 4.19.

Wenn im obigen Beispiel vom 3,17-Diacetat von 5a,6a-Oxido-pregnan-3ß,17a-diol-20-on ausgegangenwird, so erhält man als Endstoffe das 17-Acetat von 6a-Fluor-17a-hydroxy-progesteron bzw. das 6ß-Isomere. Das 17-Acetat von 6ß-Fluor-17a-hydroxy-progesteron z. B. weist einen Schmp. von 207 bis 208° auf; Amax = 233 m#t; log a = 4,11; MD = -18'-In analoger Weise lassen sich das 17-Propionat und 17-Caproat von 6a-Fluor-17a-hydroxy-progesteron gewinnen. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5a,6a-Epoxyde lassen sich nach den Angaben im Beispiel 1, ausgehend von den entsprechenden d s-Pregnenen, herstellen.If in the above example of the 3,17-diacetate of 5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a-diol-20-one is started, the end product obtained is the 17-acetate of 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone or the 6β isomer. The 17-acetate of 6ß-fluoro-17a-hydroxy-progesterone z. B. has a m.p. of 207 to 208 °; Amax = 233 m # t; log a = 4.11; MD = -18'-In analog The 17-propionate and 17-caproate can be separated from 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone to win. Leave the 5a, 6a-epoxides used as starting materials according to the information in example 1, based on the corresponding d s-pregnenes, produce.

Beispiel 8 3 g 17,21-Diacetat von 5a,6a-Oxido-pregnan-3ß,17a,21-triol-20-on vom F. 198 bis 200°, [«]D = -54° (Chloroform), werden nach den Angaben im Beispiel 1 oder 7 mit Bortrifluorid-Ätherat -in Äther-Benzol-Lösung behandelt und aufgearbeitet, wobei das 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnän-3ß,5a,17a,21-tetrol-20-on vom F.176 bis 178°, [a]D = -57° (Chloroform), erhalten wird.Example 8 3 g of 17,21-diacetate of 5a, 6a-oxido-pregnan-3β, 17a, 21-triol-20-one from 198 to 200 °, [«] D = -54 ° (chloroform), according to the information in the example 1 or 7 treated with boron trifluoride etherate in ether-benzene solution and worked up, the 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-pregnan-3ß, 5a, 17a, 21-tetrol-20-one from F.176 to 178 °, [a] D = -57 ° (chloroform) is obtained.

Die Oxydation des obigen Diacetates nach den Angaben von Beispiel l liefert das 17,21-Diacetat von 6ß-Fluorpregnan-5a,17a,21-triol-3,20-dion vom F.225 bis 227°, ja]D = -#0°, das durch Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig bei 18° zum 17,21-Diacetat von 6a-Fluor-44-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion dehydratisiert wird,-UV-Absorption: @.md@ = 236 m#t; log e = 4,22; [ä]D _ +53° (Chloroform).The oxidation of the above diacetate according to the information in Example 1 gives the 17,21-diacetate of 6ß-fluoropregnane-5a, 17a, 21-triol-3,20-dione from 225 to 227 °, yes] D = - # 0 °, which is dehydrated by treatment with hydrogen chloride-glacial acetic acid at 18 ° to the 17,21-diacetate of 6a-fluoro-44-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione, -UV absorption: @ .md @ = 236 m # t; log e = 4.22; [ä] D _ + 53 ° (chloroform).

Die Hydrolyse dieses Diacetates mittels 1o/oigem methanolischem Kaliumhydroxyd bei 0° führt zum 6a-Fluor-44-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion vom F.203 bis 205°; [a] D- = -I-135° (Chloroform).The hydrolysis of this diacetate by means of 10% methanolic potassium hydroxide at 0 ° leads to 6a-fluoro-44-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione from 203 ° to 205 °; [a] D- = -I-135 ° (chloroform).

Das als Ausgangsstoff verwendete 17,21-Diacetat von 5a,6a-Oxido-pregnan-3ß,17a,21-triol 20-on läßt sich durch Monoperphthalsäure-Oxydation des 17,21-Diacetates von 45-Pregnen-3ß,17a,21-triol-20-on erhalten.The 17,21-diacetate of 5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 21-triol used as starting material 20-one can be obtained by monoperphthalic acid oxidation of the 17,21-diacetate of 45-pregnen-3β, 17a, 21-triol-20-one obtain.

Beispiel 9 Analog den- Angaben im Beispiel 8 erhält man ausgehend vom 3-Fonmiat-17,21-diacetat von 5a,6a-Oxidopregnan-3ß,17a,21-triol-20-on vom F.238 bis 240°; [a]D = -57° (Chloroform), das 3-Formiat-17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a,21-tetrol-20-on vom F. 199 bis 200°; [a]D = -46° (Chloroform).Example 9 The information given in Example 8 is obtained starting from vom 3-Formiat-17,21-diacetate of 5a, 6a-Oxidopregnan-3ß, 17a, 21-triol-20-one from F.238 up to 240 °; [a] D = -57 ° (chloroform), the 3-formate-17,21-diacetate of 6β-fluoro-pregnan-3β, 5a, 17a, 21-tetrol-20-one from 199 to 200 °; [a] D = -46 ° (chloroform).

Zur partiellen Hydrolyse werden 5 g der obigen Verbindung mit 5 cm3 konzentrierter Salzsäure in 150 cm3 Dioxan und 30 cm3 Wasser 7 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Aufarbeitung erhält man das im Beispiel 8 beschriebene 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a,21-tetro120-on, das durch Dehydratisierung mittels Thionylchlorid-Pyridin das 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-44-pregnen-17a,21-diol-3;20-dion liefert. Durch Behandlung mit 1 °/oigem methanolischem Kaliumhydroxyd läßt sich letzteres Diacetat zum 6ß-Fluor-44-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion hydrolysieren; Schmp. = 222 bis 224°; 2.max = 234 mp.; log s = 4,09; [«]D = -I-14°.For partial hydrolysis, 5 g of the above compound with 5 cm3 concentrated hydrochloric acid in 150 cm3 dioxane and 30 cm3 water for 7 hours at room temperature ditched. After working up, that described in Example 8 is obtained 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-pregnan-3ß, 5a, 17a, 21-tetro120-one, which is produced by dehydration using thionyl chloride-pyridine the 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-44-pregnen-17a, 21-diol-3; 20-dione supplies. By treatment with 1% methanolic potassium hydroxide can hydrolyze the latter diacetate to 6β-fluoro-44-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione; M.p. = 222 to 224 °; 2.max = 234 mp .; log s = 4.09; [«] D = -I-14 °.

Nach den Angaben -im Beispiel 6 lassen sich 6a-Fluor-44-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion und das 6ß-Isomere in ihre Ester, insbesondere in ihre 21-Mondester, wie 21-Monoacetate überführen. Beispiel 10 Eine Lösung von 3 g des 17,21-Diacetates von Sa;6a-Oxido-pregnan-3ß,17a,21-triol-11,20-dion in 300 cm3 einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wird mit 3 cm3 Bortrifiuorid-Ätherat behandelt, 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei das 17,21-Diäcetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a,21-tetrol-11,20-dion erhalten wird.According to the information in Example 6, 6a-fluoro-44-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione can be obtained and the 6β-isomer in their esters, especially in their 21-moon esters, such as 21-monoacetates convict. Example 10 A solution of 3 g of the 17,21-diacetate of Sa; 6a-oxido-pregnane-3β, 17a, 21-triol-11,20-dione in 300 cm3 of a mixture of equal parts of ether and benzene is mixed with 3 cm3 of boron trifluoride etherate treated, left to stand for 3 hours at room temperature and then as in the example 1 worked up, the 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-pregnane-3ß, 5a, 17a, 21-tetrol-11,20-dione is obtained.

2 g des 17,21-Diacetates von 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a, 17a,21-tetrol-11,20-dion werden in 100 cm3 Aceton gelöst, auf 0° abgekühlt und tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur unter 0° mit einer 8n-Chromtrioxydlösüng versetzt, die aus 1,2 g Chromtrioxyd, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser bereitet worden ist. Die Mischung wird 5 Minuten bei 0° gerührt, mit .Wasser versetzt, ausgeäthert, und derÄther mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Kristallisation des Rückstandes ausAceton-Hexan liefert das 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-Sa,17a,21-triol-3,11,20-trion.2 g of the 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-pregnan-3ß, 5a, 17a, 21-tetrol-11,20-dione are dissolved in 100 cm3 of acetone, cooled to 0 ° and dropwise while stirring at a temperature below 0 ° with an 8n-Chromtrioxydösüng added, which from 1.2 g of chromium trioxide, concentrated sulfuric acid and water has been prepared. The mixture is stirred for 5 minutes at 0 °, mixed with .Wasser, extracted with ether, and the ether washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and used for Evaporated to dryness. Crystallization of the residue from acetone-hexane provides this 17,21-diacetate of 6β-fluoro-pregnane-Sa, 17a, 21-triol-3,11,20-trione.

1,8 g des obigen 17,21-Diacetates löst man in 80 cm3 Eisessig und leitet während 2 Stunden bei 18° einen langsamen Chlorwasserstoffgasstrom ein. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das 17,21-Diacetat von 6a-Fluor-cortison erhalten wird.1.8 g of the above 17,21-diacetate are dissolved in 80 cm3 of glacial acetic acid and passes in a slow stream of hydrogen chloride gas at 18 ° for 2 hours. the The solution is then poured into water, the precipitate is filtered off, washed with water, dried and crystallized from acetone-hexane, the 17,21-diacetate of 6a-fluoro-cortisone is obtained.

1 g dieses Diacetates wird in 10 cm3 absolutem Methanol suspendiert, auf 0° abgekühlt und mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat (140 mg Natrium in 10 cm3 Methanol) versetzt. Die Zugabe erfolgt tropfenweise bei 0° unter Rühren in Stickstoffatmosphäre. Nach 1 Stunde wird die Mischung in 100 cm3 einer eiskalten gesättigten Natnumchloridlösung, die 0,5 cm3 Eisessig enthält, gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, Zwobei 6a-Fluor-cortison erhalten wird.1 g of this diacetate is suspended in 10 cm3 of absolute methanol, cooled to 0 ° and treated with a methanolic solution of sodium methylate (140 mg Sodium in 10 cm3 methanol). The addition is made dropwise at 0 ° below Stir in a nitrogen atmosphere. After 1 hour the mixture becomes in 100 cm3 a ice-cold saturated sodium chloride solution containing 0.5 cm3 glacial acetic acid. The precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from acetone, In both cases 6a-fluoro-cortisone is obtained.

Der Ausgangsstoff läßt sich wie folgt gewinnen: Eine Lösung von 7,5 g des Diacetates von 16a,17a-Oxido-45-pregnen-3ß,21-diol-11,20-dion in 150 cm3 Methylendichlorid wird unter Rühren tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit 5,1 cm3 einer 30°/oigen Lösung von trockenem Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Nach Zugabe von Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unterhalb 35° zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise das 21-Acetat von 16ß-Brom-45-pregnen-3ß,17a,21-triol-11, 20-dion. Das analytische Muster wird durch Kristallisation aus Aceton-Hexan erhalten.The starting material can be obtained as follows: A solution of 7.5 g of the diacetate of 16a, 17a-oxido-45-pregnen-3ß, 21-diol-11,20-dione in 150 cm3 of methylene dichloride is added dropwise with stirring within 10 minutes with 5.1 cm3 of a 30% Solution of dry hydrogen bromide in glacial acetic acid. After adding water the organic layer is separated, washed with water, over sodium sulfate dried, filtered and evaporated to dryness in a vacuum below 35 °. You get in this way the 21-acetate of 16β-bromo-45-pregnen-3β, 17a, 21-triol-11, 20-dione. The analytical pattern is obtained by crystallization from acetone-hexane.

7,5 g des rohen 21-Acetates von 16ß-Brom-45-pregnen-3ß,17a,21-triol-11,20-dion gibt man in eine Suspension von 15 g Raney-Nickel in 300 cm3 Methanol, kocht die Mischung 2 Stunden am Rückfluß unter Rühren, kühlt ab, filtriert in Stickstoffatmosphäre und wäscht den Rückstand mit Methanol. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 45-Pregnen-3ß,17a,21-triol-11,20-dion erhalten wird.7.5 g of the crude 21-acetate of 16β-bromo-45-pregnen-3β, 17a, 21-triol-11,20-dione are added to a suspension of 15 g of Raney nickel in 300 cm3 of methanol, the boil The mixture is refluxed for 2 hours with stirring, cooled, filtered in a nitrogen atmosphere and wash the residue with methanol. The combined filtrates become dry evaporated and the residue crystallized from acetone-hexane, the 21-acetate from 45-pregnen-3β, 17a, 21-triol-11,20-dione.

Eine Suspension von 6 g der obigen Verbindung in 150 cm3 85°/oiger Ameisensäure erhitzt man 2 Stunden unter Rühren auf 70° und kühlt dann ab. Der kristalline Niederschlag des 3-Formiat-21-acetates von 4 5-Pregnen-3ß,17a,21-triol-11,20-dion wird darauf abfiltriert.A suspension of 6 g of the above compound in 150 cm3 of 85% Formic acid is heated to 70 ° for 2 hours with stirring and then cooled. The crystalline Precipitation of the 3-formate-21-acetate of 4 5-pregnen-3β, 17a, 21-triol-11,20-dione is then filtered off.

Eine Mischung von 5 g der obigen Verbindung, 120 cm3 Acetanhydrid und 1,7 g p-Toluolsulfonsäure wird 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Zur Hydrolyse des überschüssigen Acetanhydrides wird die Mischung gerührt und dann der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser geivaschen; getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei das 3-Formiat=17,21-diacetat von d 5-Pregnen-3ß,17a,21-triol-11,20-dion erhalten wird.A mixture of 5 g of the above compound, 120 cm3 of acetic anhydride and 1.7 g of p-toluenesulfonic acid is stirred for 9 hours at room temperature and poured into ice water poured. The mixture is stirred to hydrolyze the excess acetic anhydride and then the crystalline precipitate is filtered off, washed with water; dried and recrystallized from acetone-hexane, the 3-formate = 17,21-diacetate of d 5-pregnen-3β, 17a, 21-triol-11,20-dione is obtained.

Eine Lösung von 5 g des obigen Triesters in 150 cm3 Dioxan wird mit 40 cm3 Wasser, enthaltend 5 cm3 konzentrierte Salzsäure, vermischt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung gießt man in Wasser, läßt sie über Nacht- im Kühlschrank stehen, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan, wobei das - 17,21-Diacetat von 45-Pregnen-3ß,17a,21-triol-11,20-dion erhalten wird.A solution of 5 g of the above triester in 150 cm3 of dioxane is mixed with 40 cm3 of water containing 5 cm3 of concentrated hydrochloric acid, mixed and 8 hours stirred at room temperature. The mixture is poured into water and left overnight. stand in the refrigerator, filtered off, washed with water, dried and crystallized from acetone-hexane, the -17.21-diacetate of 45-pregnen-3ß, 17a, 21-triol-11,20-dione is obtained.

Eine Lösung von 4 g des 17,21-Diacetates von 45-Pregnen-3ß,17a,21-triol-11,20-dion in 80 cm3- Chloroform w iid i mit 1,8 Mol Monoperphthalsäure üi Äther behandelt, die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und in Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das 17,21-Diacetat von 5a,6a-Oxido-pregnan-3ß,17a,21-triol-11,20-dion.A solution of 4 g of the 17,21-diacetate of 45-pregnen-3β, 17a, 21-triol-11,20-dione in 80 cm3 chloroform iid i treated with 1.8 mol of monoperphthalic acid and ether, the mixture was left to stand at room temperature for 20 hours and in Poured water. The organic layer is separated with water, sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate, filtered and in vacuo for Evaporated to dryness. Crystallization of the residue from acetone-hexane provides this 17,21-diacetate of 5a, 6a-oxido-pregnan-3β, 17a, 21-triol-11,20-dione.

Beispiel 11 Eine Lösung von 3 g 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxidopregnan werden nach den Angaben im Beispiel l mit Bortrifluorid-Ätherat umgesetzt und aufgearbeitet, wobei das 6ß-Fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-5a-ol erhalten wird.Example 11 A solution of 3 g of 3,20-bisäthylenedioxy-5a, 6a-oxidopregnane are reacted and worked up according to the information in Example 1 with boron trifluoride etherate, the 6ß-fluoro-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-5a-ol is obtained.

Eine Lösung dieses Bisketals in 150 cm3 Aceton und 5 cm3 Wasser wird mit 400 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in Wasser gegossen, abfiltriert und das erhaltene 6B-Fluor-pregnan-5a-ol-3,20-dion nach dem Trocknen aus Aceton-Hexan umkristallisiert.A solution of this bisketal in 150 cm3 acetone and 5 cm3 water becomes 400 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand for 6 hours at room temperature, then poured into water, filtered off and the 6B-fluoro-pregnan-5a-ol-3,20-dione obtained recrystallized from acetone-hexane after drying.

1 g des 6ß-Fluorderivates wird in 50 cm3 Eisessig gelöst und in die Lösung während 4 Stunden ein trockener Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Die Aufarbeitung nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele führt zum 6a-Fluor-progesteron, das nach Umlösen aus Aceton-Hexan bei 146 bis 148° schmilzt; [a]D = -E--191° (Chloroform).1 g of the 6β-fluorine derivative is dissolved in 50 cm3 of glacial acetic acid and poured into the Solution passed in a stream of dry hydrogen chloride for 4 hours. The work-up following the procedure of the preceding examples leads to 6a-fluoro-progesterone, which melts after redissolving from acetone-hexane at 146 to 148 °; [a] D = -E - 191 ° (chloroform).

Das in analoger Weise, ausgehend vom 17-Acetat von 3-Äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-17a-ol-20-on, bereitete 17-Acetat von 6a-Fluor-17a-hydroxy-progesteron schmilzt nach Umlösen aus Aceton-Hexan bei 249 bis 251°; [a]D = -I-55° (Chloroform).The analogous way, starting from the 17-acetate of 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-17a-ol-20-one, prepared 17-acetate of 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone melts after dissolving Acetone-hexane at 249-251 °; [a] D = -I-55 ° (chloroform).

hach den Angaben in den vorhergehenden Beispielen lassen sich die unter I aufgeführten 5a,6a-Oxido-Verbindungen in die unter II zusammengestellten 6a- und 6ß-Fluorderivate überführen, wobei als Zwischenprodukte die entsprechenden 6ß-Fluor-5a-hydroxy-Verbindungen erhalten werden. I 1I 17-Caproat von 3-Äthylen- 17-Caproat von 6a-Fluor- dioxy-5a,6a-oxido-pregnan- 17a-hydroxy-progesteron 17a-ol-20-on @max = 233 m#t; log e = 4,08 17-Caproat von 6ß-Fluor- 17a-hydroxy-progesteron amax = 236 m#t; log e = 4,19; [aD = -I-48° 21-Acetat von 3-Äthylen- 21-Acetat von 6a-Fluor dioxyd-Sa,6a-oxido- Substanz S (Reichstein) pregnan-21-ol-20-on Schmp. 229 bis 231°; @.max = 236 m#t; log a = 4,21; MD = +130- 21-Acetat von 6ß-Fluor Substanz S (Reichstein) ; Amax = 234 m#t; log E = 4,10; MD = -I-49° 17-Propionat von 3,20-bis- 17-Propionat von 6a-Fluor- äthylendioxy-Sa,6a-oxido- 44-pregnen 21-ol-3,20-dion; pregnan-21-ol Am", = 236 m#t; log s = 4,20; [a]D = -j-60° 17-Propionat von 6ß-Fluor- d4-pregnen-21-ol-3,20-dion; 2.m." = 234 m#t; log E - 4,06; [a]D = -18° I II 17,21-Diacetat von 3-ÄthyR 17,21-Diacetat von lendioxy-5a,6a-oxido- 6a-Fluor Substanz S pregnan 21-ol 20-on (Reichstein) ; Schmp. 241 bis 242°; [a]D = -E-53° 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor Substanz S (Reichstein); Schmp. 187 bis 189°; [a]D = -14°; 2max = 233 m#t; log s = 4,05 17,21-Diacetat von 3-Äthy- 17,21-Diacetat von lendioxy-5a,6a-oxido- 6a-Fluor-cortison; Schmp. pregnan-17a,21-diol- 270 bis 272°; @,max 11,20-dion = 233 m#L; log e = 4,20; [a]D = -'1108' 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-cortison; Schmp. 212 bis 213°; amax = 230 m#L; log e = 4,09; [a]D = +62° 17,21-Diacetat von 3-Äthy- 17,21-Diacetat von lendioxy-5a,6a-oxido- 6a-Fluor-9a-chlor-cortison; pregnan-17a,21-diol- Amax = 231 m#t; 11,20-dion log e =4,19; [a]D = r127° 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-9a-chlor-cortison ; Amax = 228 m&t.; log E = 4,10; MD = -E-76° 17,21-Diacetat von 17,21-Diacetat von 9a-Fluor-3-äthylendioxy- 6a-Fluor-9a-fluor-cortison; 5a,6a-oxido-pregnan-17a, Zmax = 229 m#t; 21-diol-11,20-dion log s = 4,22; [a]D = -E-55° 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-9a-fluor-cortison; 2.max =225 m#L; log e = 4,11; [a]D = -I-30° An Stelle der obigen 17,21-Diacetate kann von höheren 17,21-Diestern, z. B. vom 17-Acetat 21-propionat ausgegangen werden, wobei als Endstoffe die entsprechenden 17,21-Diester erhalten werden.According to the information in the preceding examples, the 5a, 6a-oxido compounds listed under I can be converted into the 6a and 6ß-fluoro derivatives compiled under II, the corresponding 6ß-fluoro-5a-hydroxy compounds being obtained as intermediates. I 1I 17-caproate of 3-ethylene- 17-caproate of 6a-fluorine- dioxy-5a, 6a-oxido-pregnan- 17a-hydroxy-progesterone 17a-ol-20-on @ max = 233 m # t; log e = 4.08 17-caproate of 6ß-fluorine- 17a-hydroxy-progesterone amax = 236 m # t; log e = 4.19; [aD = -I-48 ° 21-acetate of 3-ethylene- 21-acetate of 6a-fluoro dioxyd-Sa, 6a-oxido- substance S (Reichstein) pregnan-21-ol-20-one m.p. 229 to 231 °; @.Max = 236 m # t; log a = 4.21; MD = + 130- 21-acetate of 6β-fluoro Substance S (Reichstein); Amax = 234 m # t; log E = 4.10; MD = -I-49 ° 17-propionate from 3.20-bis- 17-propionate from 6a-fluoro- ethylenedioxy-Sa, 6a-oxido-44-pregnene 21-ol-3,20-dione; pregnan-21-ol Am ", = 236 m # t; log s = 4.20; [a] D = -j-60 ° 17-propionate of 6ß-fluoro d4-pregnen-21-ol-3,20-dione; 2.m. " = 234 m # t; log E - 4.06; [a] D = -18 ° I II 17,21-diacetate of 3-EthyR 17,21-diacetate of lendioxy-5a, 6a-oxido-6a-fluorine substance S pregnan 21-ol 20-one (Reichstein); M.p. 241 up to 242 °; [a] D = -E-53 ° 17,21-diacetate of 6ß-fluorine substance S (Reichstein); M.p. 187 up to 189 °; [a] D = -14 °; 2max = 233 m # t; log s = 4.05 17,21-diacetate of 3-ethyl-17,21-diacetate of lendioxy-5a, 6a-oxido-6a-fluoro-cortisone; M.p. pregnan-17a, 21-diol-270 to 272 °; @,Max 11.20-dione = 233 m # L; log e = 4.20; [a] D = -'1108 ' 17,21-diacetate of 6β-fluorocortisone; M.p. 212 to 213 °; amax = 230 m # L; log e = 4.09; [a] D = + 62 ° 17,21-diacetate of 3-ethyl-17,21-diacetate of lendioxy-5a, 6a-oxido-6a-fluoro-9a-chlorocortisone; pregnan-17a, 21-diol- Amax = 231 m # t; 11.20-dione log e = 4.19; [a] D = r127 ° 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-9a-chlorocortisone; Amax = 228 m & t .; log E = 4.10; MD = -E-76 ° 17,21-diacetate of 17,21-diacetate of 9a-fluoro-3-ethylenedioxy-6a-fluoro-9a-fluoro-cortisone; 5a, 6a-oxido-pregnan-17a, Z max = 229 m # t; 21-diol-11,20-dione log s = 4.22; [a] D = -E-55 ° 17,21-diacetate from 6ß-fluoro-9a-fluoro-cortisone; 2.max = 225 m # L; log e = 4.11; [a] D = -I-30 ° Instead of the above 17,21-diacetates, higher 17,21-diesters, e.g. B. starting from 17-acetate 21-propionate, the corresponding 17,21-diesters being obtained as end products.

Die Hydrolyse der obigen 17-Mono- und 17,21-Diester zu den freien 17-Hydroxy- und 17,21-Dihydroxy-Verbindungen wird nach den Angaben in den vorhergehenden Beispielen durchgeführt. In dieser Weise erhält man, ausgehend von den oben beschriebenen Estern, die nachstehenden freien Verbindungen: 6a- und 6ß-Fluor-17a-hydroxy-progesteron, 6a- und 6ß-Fluor-Substanz S (Reichstein), 6a- und 6ß-Fluor-cortison, 6a- und 6ß-Fluor-9a-chlor-cortison, 6a- und 6ß-Fluor-9a-fluor-cortison, 6a-und 6ß-Fluor-d4-pregnen-21-ol-3,20-dion.The hydrolysis of the above 17-mono- and 17,21-diesters to the free ones 17-hydroxy and 17,21-dihydroxy compounds are prepared according to the information in the preceding Examples carried out. In this way, starting from those described above, one obtains Esters, the following free compounds: 6a- and 6ß-fluoro-17a-hydroxy-progesterone, 6a- and 6ß-fluorine substance S (Reichstein), 6a- and 6ß-fluorocortisone, 6a- and 6ß-fluoro-9a-chlorocortisone, 6a- and 6ß-fluoro-9a-fluoro-cortisone, 6a- and 6ß-fluoro-d4-pregnen-21-ol-3,20-dione.

Die erhaltenen freien Verbindungen lassen sich nach den Angaben in den vorhergehenden Beispielen in ihre Ester, insbesondere in die 21-Ester überführen.The free compounds obtained can be broken down according to the information in convert the preceding examples into their esters, in particular into the 21-esters.

Beispiel 12 3 g 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-17a-ol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Bortrifluorid-Ätherat umgesetzt, wobei das 6ß-Fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-5a,17a-diol erhalten wird, das durch Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig nach Beispiel 1 in 6a-Fluor-17a-hydroxy-progesteron übergeführt wird.Example 12 3 g of 3,20-bisäthylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-17a-ol are as described in Example 1, reacted with boron trifluoride etherate, the 6ß-fluoro-3,20-bisäthylendioxy-pregnane-5a, 17a-diol is obtained by treatment with hydrogen chloride-glacial acetic acid according to Example 1 is converted into 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone.

Wird das obige Bisketal-diol mit p-Toluolsulfonsäure in Aceton behandelt, so erhält man das 6ß-Fluor-pregnan-5a,17a-diol-3,20-dion, das mittels Thionylchlorid-Pyridin oder 1 °/oigem methanolischem Kaliumhydroxyd zum 6ß-Fluor-17a-hydroxy-progesteron dehydratisiert wird. Das erhaltene 6ß-Fluorderivat läßt sich mittels Chlorwasserstoff-Eisessig -zum 6a-Fluor-17a hydroxy-progesteron isomerisieren.If the above bis-ketal diol is treated with p-toluenesulfonic acid in acetone, this gives 6β-fluoro-pregnane-5a, 17a-diol-3,20-dione, which is obtained by means of thionyl chloride-pyridine or 1% methanolic potassium hydroxide for 6ß-fluoro-17a-hydroxy-progesterone becoming dehydrated. The 6β-fluorine derivative obtained can be quenched by means of hydrogen chloride-glacial acetic acid Isomerize to 6a-fluoro-17a hydroxy-progesterone.

Beispiel 13 Eine Mischung von 2 g 6a-Fluor-17a-hydroxy-progesteron, -10 cm3 Acetanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wird. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in- Wasser gegossen, wobei das Diacetat von 6-Fluör-43,b,d3,57-3,17a-diol-20-ol erhalten wird, das durch Hydrolyse mittels 1 0/jgem methanolischem Kaliumhydroxyd bei 5 bis 10° während 1 Stunde das 17-Acetat von 6a-Fluor-17ä-hydroxy-progesteron liefert.-In analoger Weise lassen sich 6a- und 6ß-Fluor-17a-hydroxyProgesteron in höhere Ester, wie die 17-Formiate, 17 Propionate und 17-Caproate, überführen.Example 13 A mixture of 2 g of 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone, -10 cm3 acetic anhydride and 200 mg p-toluenesulphonic acid. 12 hours at room temperature stirred and then poured into water, the diacetate of 6-fluorine-43, b, d3,57-3,17a-diol-20-ol is obtained by hydrolysis using 1 0 / jgem methanolic potassium hydroxide at 5 to 10 ° the 17-acetate of 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone for 1 hour supplies.-In an analogous manner, 6a- and 6ß-fluoro-17a-hydroxyprogesterone can be found in higher esters, such as the 17-formates, 17-propionates and 17-caproates.

Beispiel 14 3 g des 3-Acetates von 20-Äthylendioxy-5a,6a-oxidopregnan-3ß,17a-diol werden nach den Angaben von Beispiel l mit Bortrifluorid-Ätherat behandelt und aufgearbeitet, wobei das 3-Acetat von 6ß-Fluor-20-äthylendioxy-pregnan-3ß,5a,17a-triol erhalten wird.Example 14 3 g of the 3-acetate of 20-ethylenedioxy-5a, 6a-oxidopregnan-3ß, 17a-diol are treated with boron trifluoride etherate and worked up according to the information in Example 1, the 3-acetate obtained from 6ß-fluoro-20-ethylenedioxy-pregnane-3ß, 5a, 17a-triol will.

500 mg Lithiumaluminiumhydrid gibt man in eine Lösung von 1 g des obigen Acetates in 50 cm3 Tetrahydrofuran, kocht 1 Stunde am Rückfluß, kühlt ab und zersetzt das überschüssige Hydrid durch Zugabe von Essigsäureäthylester. Die getrocknete Essigesterlösung hinterläßt nach dem Verdampfen im Vakuum das 6ß-Fluor= 20-äthylendioxy pregnan-3ß,5a,17a-triol.500 mg of lithium aluminum hydride are added to a solution of 1 g of the above acetate in 50 cm3 of tetrahydrofuran, refluxed for 1 hour, cooled and decomposes the excess hydride by adding ethyl acetate. the dried ethyl acetate solution leaves behind the 6β-fluorine = after evaporation in vacuo 20-äthylendioxy pregnan-3ß, 5a, 17a-triol.

Eine Lösung von 800 mg Chromtrioxyd in einer Mischung von 3 cm3 Pyridin und 1 CM3 Wasser gibt man bei 0° in eine Lösung des obigen rohen Triols in 10 cm3 Pyridin und läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird sie mit 50 cm3 Essigsäureäthylester verdünnt, durch Celite filtriert, das Filtrat mit gesättigter Natriumchloridlösung- gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das 6ß-Fluor 20-äthylendioxy pregnan-5a,17a-diol-3-on, das durch Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig in das 6a-Fluor-17a hydroxy-progesteron übergeführt wird. -Das oben beschriebene 6ß-Fluor-20-äthylendioxypregnan-3ß,5a,17a-triol liefert bei der Ketalspaltung mit p-Toluolsulfosäure-Aceton das entsprechende 20-Keton, das durch Oxydation mit Chromtrioxyd in Pyridin oder Eisessig zum 6ß-Fluor-pregnan-5a,17a-diol-3,20-dion oxydiert wird. Die Überführung dieser Verbindung in 6a-Fluor-17a-hydroxy-progesteron erfolgt nach den Angaben in den vorhergehenden Beispielen.A solution of 800 mg of chromium trioxide in a mixture of 3 cm3 of pyridine and 1 cm3 of water are added at 0 ° to a solution of the above crude triol in 10 cm3 Pyridine and let the mixture stand at room temperature overnight. Then she will diluted with 50 cm3 ethyl acetate, filtered through Celite, the filtrate with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and used for Dry evaporates. Crystallization of the residue from acetone-hexane provides this 6ß-fluorine 20-äthylendioxy pregnan-5a, 17a-diol-3-one, which by treatment with hydrogen chloride-glacial acetic acid is converted into the 6a-fluoro-17a hydroxy-progesterone. -The above described 6ß-Fluoro-20-ethylenedioxypregnan-3ß, 5a, 17a-triol also provides in the cleavage of the ketal p-Toluenesulfonic acid-acetone the corresponding 20-ketone, which by oxidation with chromium trioxide is oxidized in pyridine or glacial acetic acid to 6ß-fluoro-pregnan-5a, 17a-diol-3,20-dione. The conversion of this compound into 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone takes place according to the information in the previous examples.

Beispiel 15 Eine Lösung von 3 g des 16,17-Diacetates von 3-Äthylendioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-16a,17a-diol-20-on in einer Mischung von 150 CM3 Äther und 150 CM3 Benzol behandelt man mit 3 CM3 Bortrifluorid-Ätherat, läßt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdünnt sie dann mit Wasser, trennt ab, trocknet das organische Lösungsmittel über Natriumsulfat und verdampft es. Nach Chromatographie des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd erhält man das 16,17-Diacetat von 6ß-Fluor-3-äthylendioxy-pregnan-5a,16a,17atriol-20-on.Example 15 A solution of 3 g of the 16,17-diacetate of 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-16a, 17a-diol-20-one in a mixture of 150 CM3 ether and 150 CM3 benzene is treated with 3 CM3 boron trifluoride etherate and the mixture is left for 3 hours stand at room temperature and then dilute them with water, separate, dry the organic solvent over sodium sulfate and evaporated it. After chromatography the residue of neutral aluminum oxide gives the 16,17-diacetate of 6ß-fluoro-3-ethylenedioxy-pregnan-5a, 16a, 17atriol-20-one.

In eine Lösung von 2 g des obigen Ketals in 150 cm3 Aceton und 3 CM3 Wasser gibt man 400 mg p-Toluolsulfonsäure und läßt die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Wasser, putscht den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton, wobei das 16,17-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-5a, 16a,17atriol-3,20-dion erhalten wird.In a solution of 2 g of the above ketal in 150 cm3 of acetone and 3 cm3 400 mg of p-toluenesulfonic acid are added to water and the mixture is left at room temperature for 6 hours stand, diluted with water, wash off the precipitate, dry and crystallize him from acetone, the 16,17-diacetate of 6ß-fluoro-pregnan-5a, 16a, 17atriol-3,20-dione is obtained.

Eine Lösung von 2 g des obigen Diacetates in 100 cm3 Eisessig mischt man mit 2 cm3 wäßriger konzentrierter Salzsäure, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Wasser, putscht ab, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan, wobei das 16,17-Diacetat von 44-6ß-Fluor-pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion erhalten wird.Mix a solution of 2 g of the above diacetate in 100 cm3 of glacial acetic acid one with 2 cm3 of aqueous concentrated hydrochloric acid, left for 1 hour at room temperature stand, diluted with water, wiped off, dried and crystallized from acetone-hexane, the 16,17-diacetate of 44-6ß-fluoro-pregnen-16a, 17a-diol-3,20-dione obtained will.

Der Ausgangsstoff läßt sich z. B. wie folgt herstellen: - Eine Mischung von 5 g d¢-Pregnen-16a,17a-diol-3, 20-dion, 500 cm3 Benzol, 50 CM3 Acetanhydrid und 2 g p-Toluolsulfonsäure rührt man 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser, wäscht das organische Lösungsmittel mit Wasser, 5°1oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton liefert das 16,17-Diacetat von 44-Pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion.The starting material can be z. For example, prepare as follows: A mixture of 5 gd [-Pregnen-16a, 17a-diol-3, 20-dione, 500 cm3 benzene, 50 cm3 acetic anhydride and 2 g p-toluenesulfonic acid is stirred for 24 hours at room temperature, diluted with Water, the organic solvent washes with water, 5 ° 10% sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated. Crystallization of the residue from acetone yields the 16,17-diacetate of 44-pregnen-16a, 17a-diol-3,20-dione.

Eine Mischung von 5 g des obigen Diacetates, 300 CM3 Benzol, 35 cm3 Äthylenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure kocht man 12 Stunden und führt kontinuierlich das gebildete Wasser ab. Dann gibt man 50 CM3 50°/jge Natriumcarbonatlösung und 500 cm3 Wasser zur abgekühlten Mischung, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand stellt das rohe 16,17-Diacetat von 45-3-Äthylendioxy-pregnen-16a,17a-diol-20-on dar. Es kann durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden.A mixture of 5 g of the above diacetate, 300 cm3 benzene, 35 cm3 Ethylene glycol and 250 mg of p-toluenesulfonic acid are boiled for 12 hours and carried out continuously the water formed. Then you give 50 CM3 50 ° / jge sodium carbonate solution and 500 cm3 of water to the cooled mixture, washes the benzene layer with water, dries them over sodium sulfate and evaporated them. The residue provides the crude 16,17-diacetate of 45-3-ethylenedioxy-pregnen-16a, 17a-diol-20-one. It can be obtained by crystallization can be purified from acetone-hexane.

Eine gekühlte Lösung von 5 g des obigen Ketals in 100 CM3 Chloroform vermischt man mit einer ätherischen Lösung, die 1,2 Moläquivalente Monoperphthalsäure enthält, läßt 16 Stunden bei 0 bis 5° im Dunkeln stehen und gießt in Wasser. Das organische Lösungsmittel wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Durch chromatographische Reinigung erhält man das 16,17-Diacetat von 3-Äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-16a,17a-diol-20-on.A cooled solution of 5 g of the above ketal in 100 cm 3 chloroform mixed with an ethereal solution, the 1.2 molar equivalents of monoperphthalic acid contains, left for 16 hours at 0 to 5 ° in the dark and poured into water. That organic solvent is separated off, washed with water, over sodium sulfate dried and evaporated. The 16,17-diacetate is obtained by chromatographic purification of 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-16a, 17a-diol-20-one.

P Beispiel 16 In analoger Weise, wie im Beispiel 15 beschrieben, gelangt man, ausgehend vom 16,17,21-Triacetat, von 3-Äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-16a,17a,21-triol-20-on zum 16,17,21-Triacetat von 6ß-Fluor-pregnan-5a,16a,17a, 21-tetrol-3,20-dion, das durch Behandlung mit Salzsäure in das 16,17,21-Triacetat von 44-6ß-Fluor-pregnen-16a, 17a,21-triol-3,20-dion verwandelt wird. Amaz = 234 bis 236 m#t (log e = 4,12).P Example 16 In a manner analogous to that described in Example 15 , starting from 16,17,21-triacetate, 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-16a, 17a, 21-triol-20-one is obtained to the 16,17,21-triacetate of 6ß-fluoro-pregnan-5a, 16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dione, which by treatment with hydrochloric acid in the 16,17,21-triacetate of 44-6ß- Fluorine-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,20-dione is converted. Amaz = 234 to 236 m # t (log e = 4.12).

Der Ausgangsstoff läßt sich analog den Angaben im Beispiel 15, ausgehend vom 44-Pregnen-16a,17a,21-triol-3,20-dion, bereiten. Beispiel 17 1,5 g des nach Beispiel 15 erhaltenen 16,17-Diacetates von 6ß-Fluor-pregnan-5a,16a,17a-triol-3,20-dion löst man in 75 CM3 Eisessig und leitet bei 15° während 2 Stunden einen trockenen Chlorwasserstoffstrom ein. Dann gießt man in Wasser, putscht ab, wäscht, trocknet und kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Hexan, wobei das 16,17-Diacetat von a4-6a-Fluor-pregnen-16a,17a-diol-3, 20-dion erhalten wird; @max = 236 bis 237 m#t (log a = 421).The starting material can be prepared analogously to the information in Example 15 vom 44-Pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,20-dione, prepare. Example 17 1.5 g of the after Example 15 obtained 16,17-diacetates of 6β-fluoro-pregnan-5a, 16a, 17a-triol-3,20-dione dissolve in 75 cm3 glacial acetic acid and pass a dry one at 15 ° for 2 hours A stream of hydrogen chloride. Then you pour into water, wash off, wash and dry and the residue crystallized from acetone-hexane, the 16,17-diacetate of a4-6a-fluoro-pregnen-16a, 17a-diol-3, 20-dione is obtained; @max = 236 to 237 m # t (log a = 421).

In analoger Weise lassen sich mittels trockenem Chlorwasserstoffgas das 16,17-Diacetat von 6ß-Fluor-3-äthylendioxy-pregnan-5a,16a,17a-triol-3,20-dion und das 16,17, 21-Triacetat von - 6ß-Fluor-3-äthylendioxy-pregnan-5a, 16a,17a,21-tetrol-3,20-dion unter Ketalspaltung und Wasserabspaltung in die entsprechenden 44-6a-Fluor-3-ketone überführen. An Stelle des obigen Diacetates und Triacetates kann auch vonhöherenDiesternbzw.Triestern ausgegangen werden, wie von Estern, die sich von Säuren mit 3 bis 12 C-Atomen ableiten.In an analogous manner, dry hydrogen chloride gas can be used the 16,17-diacetate of 6ß-fluoro-3-ethylenedioxy-pregnane-5a, 16a, 17a-triol-3,20-dione and the 16,17,21-triacetate of -6β-fluoro-3-ethylenedioxy-pregnane-5a, 16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dione with cleavage of ketals and elimination of water into the corresponding 44-6a-fluoro-3-ketones convict. Instead of the above diacetate and triacetate, higher diesters or triesters can also be used went out like esters derived from acids with 3 to 12 carbon atoms.

Beispiel 18 Eine Lösung von 6 g des 17,21-Diacetates von 2a-Methyl-3-äthylendioxy-5a6a-oxido-pregnan-17a,21-diol 20-on in 600 cm3 einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wird mit 6 cm3 Bortrifluorid-Ätherat versetzt und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Waschen, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der organischen Lösungsmittel erhält man das 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-2a-methyl-3-äthylendioxy-pregnan-5ä,17a,21-triol-20-on, das durch Chromatographie gereinigt wird.Example 18 A solution of 6 g of the 17,21-diacetate of 2a-methyl-3-ethylenedioxy-5a6a-oxido-pregnane-17a, 21-diol 20-one in 600 cm3 of a mixture of equal parts of ether and benzene is mixed with 6 cm3 of boron trifluoride etherate added and the mixture left to stand for 3 hours at room temperature. After this Wash, dry over sodium sulfate and evaporate the organic solvents the 17,21-diacetate of 6ß-fluoro-2a-methyl-3-ethylenedioxy-pregnan-5ä, 17a, 21-triol-20-one is obtained, which is purified by chromatography.

Durch Behandlung des obigen Diacetates mit Chlorwasserstoffgas nach den Angaben der vorhergehenden Beispiele erhält man das 17,21-Diacetat von 44-6a-Fluor-2a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion, das aus Aceton-Hexan kristallisiert und nach den Angaben der vorhergehenden Beispiele mittels einer 1°/oigen methanolischen Kaliumhydroxydlösungzum 4 4-6a-Fluor-2a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion hydrolysiert werden kann; Am"" = 237 m#t (log e = 4,21).By treating the above diacetate with hydrogen chloride gas after According to the information in the preceding examples, the 17,21-diacetate of 44-6a-fluoro-2a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione is obtained, which crystallized from acetone-hexane and according to the information in the previous examples by means of a 1% methanolic potassium hydroxide solution to form 4 4-6a-fluoro-2a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione can be hydrolyzed; Am "" = 237 m # t (log e = 4.21).

Die erhaltenen 17,21-Diole lassen sich nach bekannten Verfahren in ihre 21-Monoester, wie Acetate, Cyclopentylpropionate und Trimethylacetate, überführen.The 17,21-diols obtained can be according to known processes in their 21-monoesters, such as acetates, cyclopentylpropionates and trimethylacetates, convert.

Der oben verwendete Ausgangsstoff läBt sich nach den Angaben in den vorhergehenden Beispielen, ausgehend vom 44-2a-Methyl-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion, durch Acetylierung in 17,21-Stellung, 3-Ketalisierung und Epoxydation in 5a,6a-Stellung gewinnen.The starting material used above can be found in the previous examples, starting from 44-2a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione, by acetylation in the 17,21-position, 3-ketalization and epoxidation in the 5a, 6a-position to win.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of fluoropregnenes, characterized in that compounds of the formula wherein R1, R2 and R3 are hydrogen or a free or esterified hydroxy group, R4 is hydrogen or a methyl group, X is hydrogen, a chlorine or fluorine atom and Y 2 is hydrogen, an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxy group and those in 3- and / or 20-position hydrogen and a free or esterified hydroxyl group or a free or ketalized oxo group, treated with boron trifluoride, then converted by known methods a free or esterified hydroxyl group or a ketalized oxo group in the 3-position into a free oxo group, the resulting 6ß -Fluoro-5a-hydroxy compounds dehydrated, d 4-3-oxo-6ß compounds isomerized with a strong inorganic acid to d 4-3-oxo-6a-fluoro compounds and hydrolyzed or esterified hydroxyl groups by known methods at any reaction stage . Esterified free hydroxyl groups.

2. The method according to claim 1, characterized in that the isomerization of 44-3-oxo-6ß-fluoro is pregnenen carried out with hydrogen chloride.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that that the starting material is 5a, 6a-oxidopregnan-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one, 9a-chloro-5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one, 9a-fluoro-5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 20,21-tetrol-11-one, 5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 21-triol-11,20-dione, 5a, 6a-oxidopregnan-3ß-ol-20-one, 5a, 6a-oxido-pregnan-3ß, 17a, 21-triol-20-one, 3,20-bisethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan, 3,20-bisäthylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-17aol, 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-17,21-diol-11, 20-dione, 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-16a, 17a-diol-20-one, 3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-16a, 17a, 21-triol-20-one, 2a-methyl-3-ethylenedioxy-5a, 6a-oxido-pregnan-17a, 21-diol-20-one or their esters used. When the registration is announced, nine priority documents are laid out been.