DE1113934B

DE1113934B - Process for the production of 6ª ‡ -chlorosteroids

Info

Publication number: DE1113934B
Application number: DES64977A
Authority: DE
Inventors: Carl Djerassi
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1958-09-17
Filing date: 1959-09-17
Publication date: 1961-09-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 6 a-Chlorsteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Chlorsteroiden, insbesondere 6x-Chlor-16-methylsteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet und die Bindung zwischen C., und C2 gegebenenfalls ungesättigt ist. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine starke progestative Wirkung. Weiterhin sind sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Nebennierenrindenhormonen brauchbar. Für diesen Zweck kann in die 21-Stellung eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und in die 11-Stellung eine sauerstoffhaltige Gruppe in an sich bekannter Weise eingeführt werden.Process for the production of 6α-chlorosteroids The invention relates to a process for the production of 6α-chlorosteroids, in particular 6x-chloro-16-methylsteroids of the pregnane series of the general formula where R is hydrogen or an acyl group and the bond between C., and C2 is optionally unsaturated. The compounds prepared according to the invention show a strong progestative effect. Furthermore, they can be used as intermediate products for the production of new adrenal cortical hormones. For this purpose, a hydroxyl or acyloxy group can be introduced into the 21-position and an oxygen-containing group into the 11-position in a manner known per se.

Die neuen 6a-Chlorsteroide werden erhalten, wenn man ein d s-3-Hydroxy-16-methyl-20-ketopregnen oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit Chlor in an sich bekannter Weise umsetzt, in die erhaltene 5,6-Dichlorverbindung eine 17-ständige Hydroxy- oder Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise, insbesondere über das entsprechende 20-Enolacylat-17,20-epoxyd, einführt, die 3-ständige Hydroxy-oder Acyloxygruppe der erhaltenen Verbindung in an sich bekannter Weise oxydiert, die so gewonnene 3-Keto-5,6-dichlorverbindung mit einer starken Säure behandelt, die erhaltene entsprechende d 4-3-Keto-6a-chlorverbindung gegebenenfalls in 1(2)-Stellung in an sich bekannter Weise dehydriert und/oder in 17-Stellung in an sich bekannter Weise verestert.The new 6a-chloro steroids are obtained if one d s-3-hydroxy-16-methyl-20-ketopregnene or a functional derivative of such a compound with chlorine in a per se known Way, in the obtained 5,6-dichloro compound a 17-position hydroxy or acyloxy group in a manner known per se, in particular via the corresponding 20-enol acylate-17,20-epoxide, introduces the 3-position hydroxyl or acyloxy group the compound obtained is oxidized in a manner known per se, the compound thus obtained Treated 3-keto-5,6-dichloro compound with a strong acid, the corresponding obtained d 4-3-keto-6a-chlorine compound, optionally in the 1 (2) position, in a per se known Way dehydrated and / or esterified in the 17-position in a manner known per se.

Die Anlagerung von Chlor an die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 des Steroids wird folgendermaßen durchgeführt: Das Steroid wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, gelöst und 1 Moläquivalent Chlor, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, unter Kühlung, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 70 und - 50° C, z. B. bei - 60° C, zugegeben.The addition of chlorine to the double bond between the carbon atoms 5 and 6 of the steroid is done as follows: The steroid is in one suitable solvent, preferably chloroform, dissolved and 1 molar equivalent of chlorine, for example dissolved in carbon tetrachloride, with cooling, preferably at a temperature between -70 and -50 ° C, e.g. B. at -60 ° C, added.

Eine Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 17 wird in die so hergestellte 5,6-Dichlorverbindung in an sich bekannter Weise eingeführt. Dieser Verfahrenssehritt kann z. B. nach der Methode von Gallagher und Kritchevsky durch Umwandlung der 20-Ketoverbindung in das entsprechende 20-Enolacylat erfolgen, beispielsweise durch Destillation einer Lösung der Verbindung in Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, 17,20-Epoxydation durch Reaktion mit einer Persäure, vorzugsweise Perbenzolsäure, und Spalten des. 17,20-Epoxydes mit Alkali, beispielsweise durch 1stündige Reaktion mit 1°/,igzr methanolischer Kalilauge bei Zimmertemperatur. Dabei können jedoch bestimmte Variationen in der Temperatur und Reaktionszeit vorgenommen werden.A hydroxyl group on carbon atom 17 is in the so produced 5,6-dichloro compound introduced in a manner known per se. This procedural step can e.g. B. by the method of Gallagher and Kritchevsky by converting the 20-keto compound take place in the corresponding 20-enol acylate, for example by distillation of a Solution of the compound in acetic anhydride in the presence of an acidic catalyst, z. B. p-toluenesulfonic acid, 17,20-epoxidation by reaction with a peracid, preferably perbenzenic acid, and cleavage of the. 17,20-epoxy with alkali, for example by reaction for 1 hour with 1% igzr methanolic potassium hydroxide solution at room temperature. However, certain variations in the temperature and reaction time can be made will.

Die Oxydation der 3-Hydroxyverbindung zum entsprechenden 3-Keton kann unter verschiedenen Bedingungen, vorzugsweise durch Reaktion mit Chromsäure oder Pyridin-Chromtrioxyd, erfolgen.The oxidation of the 3-hydroxy compound to the corresponding 3-ketone can under various conditions, preferably by reaction with chromic acid or Pyridine chromium trioxide.

Die Umwandlung der auf diese Weise hergestellten 3-Keto-5,6-dichlorverbindung in das entsprechende-44-3-Keto-6a-chlorsteroid wird durch Behandeln der Verbindung mit einer stärken Säure, vorzugsweise trockenem Chlorwasserstoff, vorgenommen..The conversion of the 3-keto-5,6-dichloro compound produced in this way into the corresponding -44-3-keto-6a-chlorsteroid is made by treating the compound made with a strong acid, preferably dry hydrogen chloride.

Die Veresterung der 17-Hydroxylgruppe kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, entweder an einem 5a,6ß-Dichlor-16 -methyl-3,17a-dihydroxy-20-ketopregnan, worauf das erhaltene 3,17-Diacylat selektiv in 3-Stellung verseift, oder an einem A4- oder 41,4-3-Keto-17-hydtoxysteroid. Als Veresterungsmittel können eine organische oder anorganische Säure oder ein funktionelles Derivat derselben verwendet werden, insbesondere Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, tert. Butylessigsäure, Diäthylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Capry1säure, Caprinsäure, Palmitinsäure, ',Crotonsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Glykokoll, Alanin, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylbuttersäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, ß-Phenylpropionsäure, Furan-2-carbonsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.The esterification of the 17-hydroxyl group can be carried out in a known manner are, for example, by reacting with an acid anhydride in the presence of a acidic catalyst, either on a 5a, 6ß-dichloro-16-methyl-3,17a-dihydroxy-20-ketopregnane, whereupon the 3,17-diacylate obtained is saponified selectively in the 3-position, or on one A4- or 41,4-3-keto-17-hydoxysteroid. As an esterifying agent can an organic or inorganic acid or a functional derivative thereof used, in particular acetic acid, chloroacetic acid, trifluoroacetic acid, Propionic acid, butyric acid, valeric acid, trimethyl acetic acid, tert. Butyl acetic acid, Diethyl acetic acid, caproic acid, enanthic acid, capryic acid, capric acid, palmitic acid, ', Crotonic acid, undecanoic acid, undecylenic acid, oxalic acid, succinic acid, glutaric acid, Pimelic acid, tartaric acid, glycocoll, alanine, benzoic acid, hexahydrobenzoic acid, cyclopentylpropionic acid, Cyclohexylacetic acid, cyclohexylbutyric acid, phthalic acid, phenylacetic acid, ß-phenylpropionic acid, Furan-2-carboxylic acid, sulfuric acid or phosphoric acid.

Die Einführung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 kann beispielsweise durch Reaktion mit Selendioxyd in einem nicht der Dehydrierung unterliegenden Lösungsmittel, vorzugsweise tert. Butanol, und in Gegenwart katalytischer Mengen Pyridin unter Stickstoff erreicht werden. Die Mischung wird eine gewisse Zeit am Rückfluß gekocht, z. B. 12 bis 96 Stunden. Andererseits kann man die Doppelbindung auch auf mikrobiologischem Wege, z. B. mit Hilfe von Corynebacterium simplex, einführen.The introduction of a double bond between the carbon atoms 1 and 2 can for example by reacting with selenium dioxide in one not the dehydrogenation underlying solvent, preferably tert. Butanol, and in the presence of catalytic Amounts of pyridine can be achieved under nitrogen. The mixture becomes a certain Refluxed time, e.g. B. 12 to 96 hours. On the other hand, you can use the double bond also by microbiological means, e.g. B. with the help of Corynebacterium simplex, introduce.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Eine Lösung von 8 g 16ß-Methyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-on in 100 ml einige Tropfen Pyridin enthaltendem Chloroform wurde auf - 60° C abgekühlt und langsam unter Rühren mit einer gekühlten Lösung von Chlor in Chloroform, die 1,05 Moläquivalente Chlor enthielt, versetzt. In anderen Versuchen wurde statt Chloroform Tetrachlorkohlenstoff verwendet.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 A solution of 8 g of 16β-methyl-d 5-pregnen-3β-ol-20-one in 100 ml of some Drops of chloroform containing pyridine were cooled to -60 ° C and slowly while stirring with a cooled solution of chlorine in chloroform, the 1.05 molar equivalents Contained chlorine, added. In other experiments, carbon tetrachloride was used instead of chloroform used.

Man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, entfernte dann überschüssiges Chlor durch Hindurchleiten von Luft und wusch die Lösung mit 5°/jger Natriumcarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol -Benzol umkristallisiert. Man erhielt 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß-ol-20-on.The mixture was allowed to warm to room temperature then removed Excess chlorine by passing air through and washing the solution with 5 ° / jger Sodium carbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, the The solution was evaporated and the residue was recrystallized from methanol-benzene. Man received 16β-methyl-5,6-dichloropregnan-3β-ol-20-one.

Eine Mischung von 8 g dieser Verbindung mit 3,6 g p-Toluolsulfonsäure und 400 ml Essigsäureanhydrid wurde derartig langsam destilliert, daß innerhalb 48 Stunden 320 ml Destillat anfielen. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Eiswasser gegossen, das Produkt mit Äther ausgezogen, mit 5°/jger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand stellte das rohe 16ß-Methyl-5,6-dichlor-d'7<2o>-pregnen-3ß-20-diol-diacetat dar.A mixture of 8 g of this compound with 3.6 g of p-toluenesulfonic acid and 400 ml of acetic anhydride was distilled so slowly that within 48 hours, 320 ml of distillate were obtained. After cooling, the residue was poured into ice water poured, the product extracted with ether, with 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The oily residue provided the crude 16β-methyl-5,6-dichloro-d'72o> -pregnen-3β-20-diol diacetate represent.

4 g dieses Rohproduktes wurden mit 1,2 Moläquivalenten Perbenzoesäure in Benzollösung behandelt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand stellte das 16ß-Methyl-5,6-dichlor-17cx,20-oxidopregnan-3ß,20-diol-diacetat dar. Eine reine Probe wurde durch Umkristallisation aus Aceton - Hexan erhalten.4 g of this crude product were treated with 1.2 molar equivalents of perbenzoic acid treated in benzene solution, left to stand overnight at room temperature and then diluted with water. The organic phase was separated with aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue provided 16β-methyl-5,6-dichloro-17cx, 20-oxidopregnan-3β, 20-diol diacetate A pure sample was obtained by recrystallization from acetone-hexane.

Die obengenannte rohe Verbindung wurde mit 2 1 0,5 n-Natronlauge in 50°/,igem Äthanol 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Nach schwachem Ansäuern mit Essigsäure wurde das Gemisch unter vermindertem Druck stark eingeengt und das Produkt durch Zugabe von Eiswasser ausgefällt. Die Fällung wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol - Aceton umkristallisiert. Man erhielt das 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17a-diol-20-on.The above-mentioned crude compound was with 2 1 0.5 N sodium hydroxide solution in 50% ethanol treated for 1 hour at room temperature. After weak acidification with acetic acid, the mixture was strongly concentrated under reduced pressure and the Product precipitated by adding ice water. The precipitate was filtered off with washed a little cold water, dried and recrystallized from methanol - acetone. The 16ß-methyl-5,6-dichloropregnan-3ß, 17a-diol-20-one was obtained.

26,7 g Chromsäure wurden in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und mit Wasser auf insgesamt 100 ml verdünnt. Eine geringe Menge dieser Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von 900 mg 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17a-diol-20-on in 30 ml frisch über Kaliumpermanganat destilliertem Aceton bei einer Temperatur zwischen 10 und 15° C unter Rühren und unter Stickstoff zugegeben, bis die rotbraune Färbung in der Lösung bestehen blieb. Nach weiterem 5minutigen Rühren wurde die Mischung mit Wasser verdünnt. Die Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhielt das 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-17ec-ol-3,20-dion.26.7 g of chromic acid were dissolved in 23 ml of concentrated sulfuric acid and diluted with water to a total of 100 ml. A small amount of this solution was used dropwise a suspension of 900 mg of 16ß-methyl-5,6-dichloropregnan-3ß, 17a-diol-20-one in 30 ml of acetone freshly distilled over potassium permanganate at a temperature between 10 and 15 ° C with stirring and under nitrogen added until the red-brown Coloration persisted in the solution. After stirring for a further 5 minutes, the Mixture diluted with water. The precipitate was collected, washed with water and recrystallized from methanol-water. The 16β-methyl-5,6-dichloropregnan-17ec-ol-3,20-dione was obtained.

In eine Lösung von 700 mg dieser Verbindung in 50 ml Eisessig wurde 2 Stunden ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Eingießen in Eiswasser wurde die Temperatur unterhalb 15' C gehalten, die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, das Produkt getrocknet und aus Aceton - Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 6a-Chlor -16-methyl-d 4-pregnan-17x-ol- 3,20-dion; ?@,x 238 m#t, log a 4,15.A slow stream of dry hydrogen chloride gas was passed into a solution of 700 mg of this compound in 50 ml of glacial acetic acid for 2 hours. After pouring into ice water, the temperature was kept below 15 ° C., the precipitate was filtered off, washed with water, and the product was dried and recrystallized from acetone-hexane. The 6a-chloro-16-methyl-d 4-pregnan-17x-ol-3,20-dione was obtained; ? @, x 238 m # t, log a 4.15.

Eine Lösung von 500 mg dieser Verbindung in 50 ml Benzol ließ man mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 50 mg Toluolsulfonsäure 48 Stunden bei etwa 25° C reagieren. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab das 6x-Chlor-16ß-methyl-44-pregnen-17a-ol-3;20-dion-acetat; Amax 238 m#t; log s 4,15.A solution of 500 mg of this compound in 50 ml of benzene was left with 1 ml of acetic anhydride and 50 mg of toluenesulfonic acid for 48 hours at about 25 ° C respond. After adding water, the organic phase was separated off with water washed, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The recrystallization from acetone-hexane gave 6x-chloro-16ß-methyl-44-pregnen-17a-ol-3; 20-dione acetate; Amax 238 m # t; log s 4.15.

In analoger Weise wurden auch die 17-Ester der Propionsäure, Valeriansäure, Hexahydrobenzoesäure und der ß-Phenylpropionsäure bereitet.The 17-esters of propionic acid, valeric acid, Hexahydrobenzoic acid and ß-phenylpropionic acid.

Eine Mischung von 500 mg der obengenannten Verbindung in 25 ml tert.Butanol mit 200 mg frisch sublimiertem Selendioxyd und einigen Tropfen Pyridin wurde unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß gekocht, danach durch Deatomcenerde, bekannt unter dem Handelsnamen Celit, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, 1 Stunde zur Entfärbung mit Holzkohle gekocht und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Umkristallisation des Produktes aus Methanol - Wasser lieferte das 6a-Chlor-16ß-methyl-41,4-pregnadien-17a - o1- 3,20 - dionacetat. Amax 242 m#t; log E 4,21. Beispiel 2 500 mg gemäß Beispiel 1 hergestelltes 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17oc-diol-20-on wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Essigsäureanhydrid in das entsprechende Diacetat umgewandelt.A mixture of 500 mg of the above-mentioned compound in 25 ml of tert-butanol with 200 mg freshly sublimed selenium dioxide and a few drops of pyridine was added Nitrogen refluxed for 48 hours, then by deatomene, known as the trade name Celite, filtered and the solvent under reduced pressure evaporates. The residue was dissolved in acetone for 1 hour to decolorize with charcoal boiled and then filtered off. The filtrate was evaporated to dryness and the Chromatographed residue on neutral aluminum oxide. The recrystallization of the The product from methanol - water provided the 6α-chloro-16β-methyl-41,4-pregnadiene-17a - o1-3.20 - dione acetate. Amax 242 m # t; log E 4.21. Example 2 500 mg according to example 1 prepared 16ß-methyl-5,6-dichloropregnan-3ß, 17oc-diol-20-one were, as in Example 1 described, converted into the corresponding diacetate with acetic anhydride.

Eine Lösung von 700 mg dieses Diacetats in 7 ml 70 mg Kaliumhydroxyd enthaltendem Methanol wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden reagieren gelassen und dann mit Wasser verdünnt. Die Fällung wurde gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und aus Aceton - Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17a-diol-20-on-17-monoacetat.A solution of 700 mg of this diacetate in 7 ml of 70 mg potassium hydroxide containing methanol was allowed to react at room temperature for 2 hours and then diluted with water. The precipitation was collected with water washed neutral, dried and recrystallized from acetone - hexane. One received 16β-methyl-5,6-dichloropregnane-3β, 17a-diol-20-one-17-monoacetate.

Bei der nachfolgenden Behandlung dieser Verbindung mit Chromsäure und trockenem Chlorwasserstoff, wie für diese Reaktion im Beispiel 1 beschrieben, erhielt man das 6a-Chlor-16ß-methyld 4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-acetat; 7@max 238 m#t; log E 4,15.In the subsequent treatment of this compound with chromic acid and dry hydrogen chloride, as described for this reaction in Example 1, 6a-chloro-16ß-methyld 4-pregnen-17a-ol-3,20-dione acetate was obtained; 7 @ max 238 m # t; log E 4.15.

Beispiel 3 Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 16x-Methyl-d5-pregnen-3ß-ol-20-on in das 6x- Chlor-16x -methyl-d 4-pregnen-17a- o1- 3,20- dion Ama#, 238 m#L; log s 4,18, und in das 6a-Chlor-16a-methyl-dl,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion umgewandelt; Amaz 242 m#t; log e 4,22.Example 3 According to the procedure described in Example 1, 16x-methyl-d5-pregnen-3ß-ol-20-one is obtained into the 6x-chloro-16x -methyl-d 4-pregnen-17a- o1-3,20-dione Ama #, 238 m # L; log s 4,18, and converted into the 6a-chloro-16a-methyl-dl, 4-pregnadien-17a-ol-3,20-dione; Amaz 242 m # t; log e 4.22.

Die Veresterung dieser Verbindung, z. B. mit Trimethylessigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid, liefert die entsprechenden Ester.The esterification of this compound, e.g. B. with trimethyl acetic anhydride, Butyric anhydride, cyclopentylpropionic anhydride or succinic anhydride, provides the corresponding esters.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 6a-chloro steroids of the general formula wherein R is hydrogen 'or an acyl group and the bond between the carbon atoms 1 and 2 is optionally unsaturated, characterized in that ad 5-3-hydroxy-16-methyl-20-ketopregnene or a functional derivative of such a compound with Reacts chlorine in a manner known per se, introduces a 17-position hydroxyl or acyloxy group into the 5,6-dichloro compound obtained in a manner known per se, in particular via the corresponding 20-tuolanylate-17,20-epoxide, the 3- permanent hydroxyl or acyloxy group of the compound obtained is oxidized in a manner known per se, the 3-keto-5,6-dichloro compound obtained is treated with a strong acid, the corresponding d 4-3-keto-6a-chloro compound obtained is optionally dissolved in 1 (2 ) Position is dehydrated in a manner known per se and / or esterified in position 17 in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the addition of chlorine to the 5 (6) double bond in the presence of chloroform or carbon tetrachloride at a temperature in the range of -70 to -50'C.

3. The method according to claim 1, characterized in that the 3-hydroxy group is oxidized by means of chromic acid.

4. Procedure according to claim 1, characterized in that the conversion of the 3-keto-5,6-dichloro compound to the corresponding d4-3-keto-6a-chlorine compound by treatment with hydrogen chloride ' undertakes. Documents considered: French Patent No. 1089 691; German Auslegeschrift No. 1033 199; J. A. C. S., 77, p. 4184 (1955).