Verfahren zur Herstellung von Halogenpregnenen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Halogenpregnenen der Formel
EMI0001.0005
worin R1, R2 und R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasserstoffatome,
eine Oxo- gruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Enoläther oder 3-Ketale von Verbin dungen der Formel
EMI0001.0016
worin R1, R2 und R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom, Y zwei Wasserstoffatome,
eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und die in 20-Stellung Wasserstoff und eine freie oder ver- esterte Hydroxylgruppe, oder eine freie oder ketali- sierte Oxogruppe aufweisen, mit einem Chlorierungs- mittel umsetzt,
in erhaltenen Verbindungen ketali- sierte Oxogruppen in 3- undloder 20-Stellung hydro- lysiert, eine 20-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehy driert, gegebenenfalls erhaltene 3-Oxo-5a,
6p-dichlor- verbindungen zu A4-3-Oxo-6ss-chlorverbindungen dehydrochloriert und diese zu 44-3-Oxo-6a-chlor- verbindungen isomerisiert. Falls erwünscht, können auf beliebiger Reaktionsstufe veresterte Hydroxy- gruppen hydrolysiert bzw. freie Hydroxygruppen verestert werden.
Verfahrensgemäss setzt man die 3-Enoläther, ins besondere die Enolmethyl- und Enoläthyläther der Ausgangsstoffe mit unterchloriger Säure, in erster Linie mit solchen Mitteln um, die während der Reak tion unterchlorige Säure freisetzen, wie z.
B. N-Chlor- amide, -imide, oder -sulfonamide, Hypochlorite von Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner Phenyliodoso- dichlorid. So kann man beispielsweise mit N-Chlor- succinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigne ten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan usw., in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig arbeiten.
3-Ketale, z. B. 3-Äthylenketale, werden mit Chlor oder Phenyliodosodichlorid, z. B. in einem haloge- eierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesen heit eines Katalysators, wie Antimontrichlorid, um gesetzt. Die dabei als Zwischenprodukte auftreten den 5,6-Dichlor-3-ketale können entweder durch Be handlung mit Alkalisalzen niederer Fettsäuren, z. B.
Kaliumacetat, in die d-1-3-Oxo-6ss-chlorverbindungen oder durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in die 4-' - 3 - Oxo - 6a - chlorverbindungen verwandelt werden.
Zur Isomerisierung erhaltener d4-3-Oxo-6ss-chlor- zu d-1-3-Oxo-6a-chlorverbindungen verwendet man saure Mittel, wie anorganische oder organische Säuren, in erster Linie Chlorwasserstoffsäure in Eisessig.
Die erhaltenen d4-3-Oxo-6a-chlor-pregnene mit veresterten Hydroxygruppen, z. B. in 17- und!oder 21-Stellung, lassen sich nach bekannten Verfahren, z. B. mittels Alkalimetallalkoholaten,
-hydroxyden oder -carbonaten zu den freien Hydroxyverbindungen hydrolysieren. In ähnlicher Weise lassen sich die ge gebenenfalls als Zwischenprodukte auftretenden Derivate mit veresterter Hydroxylgruppe in 20- Stellung in die 20-Hydroxyverbindungen überführen. Die gegebenenfalls notwendige Dehydrierung von 20-Hydroxy- zu 20-Oxogruppen erfolgt in bekannter Weise, z.
B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in Eisessig oder Pyridin. Ist eine gegebenenfalls vor handene 20-Ketalgruppierung unter den oben ge nannten Bedingungen nicht zur 20-Oxogruppe ge spalten worden, so kann dies nachträglich, z. B. durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erreicht werden.
Zur Veresterung von Hydroxygruppen, z. B. in 17- und/oder 21-Stellung, wird in üblicher Weise mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, oder in Gegenwart von sauren Katalysa toren, z. B. p - Toluolsulfonsäure, umgesetzt.
Die genannten Säurederivate leiten sich von alipha- tischen, alicyclischen, aromatischen, araliphati- schen oder heterocyclischen Carbonsäuren, Thio- carbonsäuren oder Sulfonsäuren ab, z.
B. von der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, den Butter säuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, den Capronsäuren, wie ,8-Tri- methyl-propionsäure, der önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.
B. der Undecylensäure, den Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoe- säure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p - Chlor - phenoxy - essigsäure, 2,
4-Dichlor-phenoxy- essigsäure, 4-tert. Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phen- oxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan- 2-carbonsäure, 5-tert. Butyl - furan - 2 - carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure, ferner von Dicarbonsäure, wie Oxal-,
Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie f-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionyl- essig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Enoläther und 3-Ketale sind bekannt oder lassen sich nach be kannten Methoden aus den entsprechenden J-1-3- Oxoverbindungen gewinnen.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung im Leberglykogen- und Granulomtest aus. Im Geg; nsatz zu manchen in 6a-Stellung nicht chlorierten Corticosteroiden zeigen die 6a-Chlor-corticosteroide die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in untergeord netem Masse. Die 21-unsubstituierten Verbindungen weisen dagegen eine sehr hohe progestative Wirkung auf.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeb-.n.
<I>Beispiel 1</I> Eine Suspension von 500 mg des 21-Acetates von 43-5-3-Äthoxy-pregnadien -<I>17a,21-</I> diol - 11,20- dion in einer Mischung von 10 cm3 Aceton, 2 cm 3 Wasser und 200 mg Natriumacetat kühlt man auf 0 ab und gibt dann 190 mg (1,2 Mol) N-Chlorsuccin- imid in 0,2 cm3 Essigsäure zu. Nachdem 1 Stunde gerührt worden ist, giesst man in Wasser, nutscht ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus Äther um.
Das erhaltene 21-Acetat von 6,f-Chlor-cortison (300 mg) schmilzt bei 169-171 ; [a]D = +1071 (Chloroform); UV-Absorption: d",;" <B>2 2</B> 36-8 mit, log E 4,13.
1 g des erhaltenen Produktes suspendiert man in 10 cm3 absolutem Methanol, kühlt auf 0 ab und vermischt unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lö sung von 60 mg Natrium in 5 cm-- :Methanol. Die Mischung rührt man 1 Stunde bei 0 unter Stickstoff, und giesst sie in gesättigte Natriumchloridlösung, die 0,3 cm3 Eisessig enthält. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei das 613-Chlor- cortison erhalten wird.
Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangs stoff lässt sich z. B. wie folgt gewinnen: Eine Suspension von 1,8 g Cortison-21-acetat in 2 cm 3 Äthyl-orthoformiat, 0,1 cm3 abs. Äthanol und 10 cm' abs. Dioxan wird mit 0,5 cm3 Dioxan, ent haltend 0,025 cm3 konz. Schwefelsäure vermischt und 5 Minuten kräftig gerührt, wobei eine homogene Lösung erhalten wird.
Diese wird 20 Minuten bei 25 stehengelassen, dann mit 1 cm3 Pyridin ver setzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der sirupöse Rückstand kristallisiert auf Zugabe von Methanol, das etwas Wasser enthält. Durch Kristalli sation aus Methanol, das wenig Pyridin enthält, ge winnt man das reine 21-Acetat von J3.5-3-Äthoxy- pregnadi--n-17a,21-diol-11,20-dion; F. 193-195,5 .
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 9a-Chlor- und 9a-Fluor-cortison-21-acetat, die ent sprechenden 3-Enoläther. Wird dabei das Athylorthoformiat durch Propyl- orthoformiat ersetzt, so erhält man die entsprechen den 3-Propylenoläther.
<I>Beispiel 2</I> 500 mg des 21-Acetates von A3.5-3-Äthoxy- pregnadien-17a,21-diol-11,20-dion wird nach den Angaben in Beispiel 1 in das 43,5-3-Äthoxy- pregnadien - 17a,21 - diol - 11,20 - dion übergeführt (F. 180-182e), das bei der Behandlung mit N-Chlor- succinimid das in Beispiel 1 beschriebene 6ss-Chlor- cortison liefert.
<I>Beispiel 3</I> Analog den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den 21-Acetaten von J3#5-3-Äthoxy- pregnadien-9a-chlor-17a,21-diol-11,20-dion und von J.",5-3-Athoxy-pregnadien-9a-fluor-17a,21-diol-11,20- dion, die 21-Acetate und 21-Hydroxyverbindungen von 6ss,9a-Dichlor-cortison und 6ss-Chlor-9a-fluor- cortison.
In den obigen Beispielen kann an Stelle des 3-Äthylenoläthers von einem andern 3-Alkylenoläther ausgegangen und das N-Chlorsuccinimid durch N-Chloracetamid ersetzt werden.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 500 mg 6i3-Chlor-cortison, 5 cm3 Pyridin und 0,5 cm3 Propionsäureanhydrid lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Wasser, verdünnter Salzsäure, 5o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan das 21- propionat von 6ss -Chlor - cortison; Ä",a, 238 my, log E = 4,15.
Wenn im obigen Beispiel das Propionsäure- anhydrid durch ein anderes Anhydrid, z. B. von Säuren mit 3-l2 Kohlenstoffatomen ersetzt wird, so erhält man die entsprechenden 21-Ester von 6ss- Chlor-cortison. In analoger Weise werden die 21-Ester von 6ss,9a-Dichlor-cortison und 6ss-Chlor- 9a-fluor-cortison hergestellt.
<I>Beispiel 5</I> Ein langsamer trockener Strom von Chlorwasser stoff wird unter 18 in eine Lösung von 1 g des 21-Acetates von 6ss-Chlor-cortison in 50 cm3 Eis essig eingeleitet. Nach 2 Stunden giesst man die Re aktionslösung in Wasser, nutscht ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 6a-Chlor-cortison erhalten wird; F. 197 , [a]D = 176 .
In analoger Weise werden die 21-Acetate von 6ss,9a-Dichlor- und 6ss-Chlor-9a-fluor-cortison in die entsprechenden 6a-Chlorverbindungen isomerisiert. Das 6a-Chlor-9a-fluor-cortison-21-acetat schmilzt bei 2141, [a]D = + 132<B>0</B>.
<I>Beispiel 6</I> 2,5 g 45 - 3,20 - Bisäthylendioxy - pregnen-11ss, 17a,21-triol löst man in 50 cm3 Chloroform, enthal tend 20 mg Antimontrichlorid, kühlt die Lösung auf -20 und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von Chlor in Chloroform zu, bis die Lösung gefärbt bleibt. Die Reaktionsmischung wird mit 5 o/eiger Natriumcarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Essigester-Me- thanol liefert das 5a,6ss - Dichlor - 3,20 - bisäthylen- dioxy-pregnan-1 lss,17a,21-triol.
Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in 350 cm3 Äthanol mischt man mit 50 cm3 8"/o, (Vo lumen) Schwefelsäure und kocht 40 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Kühlen wird die Mi schung mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rück stand wird mit Essigester extrahiert, der Essigester mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und im Vakuum zur Trockne verdampft. Kristalli- sation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das 5a,6ss - Dichlor - pregnan -11 ss,17a,21-triol-3,20- dion.
2 g dieser Verbindung löst man in 50 cm3 wasserfreiem Aceton, vermischt mit frisch entwässer tem Kaliumacetat und kocht 1 Stunde. Die Lösung wird dann filtriert, die Hauptmenge des Acetons im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser ver dünnt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und im Vakuum verdampft. Der Rückstand lie fert nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 6ss-CWor- hydrocortison.
1 g 6ss-Chlor-hydrocortisoii löst man in 10 cm?, Pyridin, vermischt mit 1 cm3 Acetanhydrid und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird in Wasser gegossen, 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kristallisation aus Aceton-Hexan liefert das 6ss-Chlor-hydrocortison- 21-acetat.
Ein langsamer trockener Chlorwasserstoffstrom wird bei einer Temperatur unter 18 in eine Lösung von 500 mg 6ss-Chlor-hydrocortison-21-acetat in 20 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden giesst man die Reaktionslösung in Wasser, nutscht den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristalli siert ihn nach dem Trocknen aus Aceton-Hexan, wo bei 6a-Chlor-hydrocortison-21-acetat erhalten wird; F. 174-176 , [a]D = + 97 .
<I>Beispiel 7</I> Analog den Angaben in Beispiel 6 erhält man, ausgehend von 45-9a-Fluor-3,20-bisäthylendioxy- pregnen-llss,17a,21-triol über die Zwischenstufen 5a,6ss-Dichlor-9a-fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan- 11ss,17a,2I - triol, 5a,6ss - Dichlor - 9a-fluor-pregnan- llss-17a,21-triol-3,20-dion, 6ss-Chlor-9a-fluor-hydro- cortison (F.
194-195 , lab = +4411) und sein 21-Acetat das 6a-Chlor-9a-fluor-hydrocortison-21- acetat; F. 134-143 , [a]D =<B>+880.</B>
<I>Beispiel 8</I> 6P-Chlor-hydrocortison und 6ss-Chlor-9a-fluor- hydrocortison lassen sich nach den Angaben von Beispiel 4 in ihre 21-Ester, z. B. die 21-Propionate und die Ester von Säuren mit 3 bis 12 Kohlenstoff atomen überführen.
<I>Beispiel 9</I> Eine Mischung von 2 g des 21-Acetates von d3>5-3 Äthoxy-pregnadien-17a,21-diol-20-on, 40 cm3 Aceton, 8 cm3 Wasser und 800 mg Natriumacetat kühlt man auf 0 ab und behandelt mit 800 mg N-Chlorsuccinimid und dann mit 0,8 cm3 Eisessig.
Die Mischung rührt man 1 Stunde bei 0 , giesst sie in Wasser, putscht den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn aus Äther, wobei das 21-Acetat von d4-6ss-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion er halten wird, das nach weiterer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 193-l94 schmilzt; [a]D = +41,13 (Chloroform); Ä",a, 240 mu., log e 4,15.
Anstelle des 3-Äthoxy- kann auch ein anderes 3-Alkoxy-, z. B. das 3-Methoxyderivat, als Aus gangsstoff verwendet werden, und dieses statt mit N-Chlorsuccinimid mit N-Chloracetamid umgesetzt werden.
Nach den Angaben von Beispiel 5 lässt sich das 21-Acetat von d4-6ss-Chlor-pregnen-17a21-diol-3,20- dion mittels Chlorwasserstoff zum 21-Acetat von d-1-6a-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion isomeri- sieren, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 189-190 schmilzt; [a]D =<B>+870</B> (Chloroform); 238 mu, log a 4,17.
Hydrolyse des obigen 21-Acetates mittels Na- triummethylat nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren liefert das freie d-1-6a-Chlor-pregnen- 17a,21-diol-3,20-dion (@,",a@ 238 m,u, log E = 4,15) bzw. das ,1-1-6ss-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion 240 m@t, log s = 4,18).
Nach den Angaben in Beispiel 4 erhält man, ausgehend von den obigen 21-Olen, die 21-Ester von J,1-6a-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion und d-1-6ss-Chlor-pregnen -17a,21- diol-3,20-dion, z. B. die 21-Acetate, 21-Propionate oder die 21-Ester von Säuren mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen.
<I>Beispiel 10</I> Eine Suspension von 1 g des 21-Acetates von 45-3-Äthylendioxy pregnen -17a,21- diol-11,20-dion in 5 cm3 Dimethylformamid kühlt man auf 0 ab, gibt 650 mg Phenyljodosodichlorid hinzu, rührt 1 Stunde bei 0 und giesst dann in Eiswasser, das 1 cm3 Pyridin enthält.
Das Reaktionsprodukt wird mit Me- thylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser ge waschen, und bei Raumtemperatur im Vakuum ver dampft. Der Rückstand wird mit 10 cm3 Wasser und 10 cm3 Hexan behandelt, der erstarrte Teil abge- nutscht und getrocknet. Das erhaltene Produkt stellt das 21-Acetat von 5a,6ss-Dichloro-3-äthylendioxy- pregnan-17a,21-diol-11,20-dion dar, das durch Kri stallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden kann.
1 g der obigen Verbindung suspendiert man in 15 cm3 Eisessig und leitet bei einer Temperatur unter 18 während 2 Stunden einen trockenen Chlorwasser stoffgasstrom ein. Dann giesst man in Eiswasser, das 2 g Natriumacetat enthält, putscht ab, wäscht den Rückstand und kristallisiert ihn nach dem Trocknen, wobei das 21-Acetat von 6a-Chlor-cortison erhalten wird; F. 197 , [a]D = + 176''.
<I>Beispiel<B>11</B></I> Eine Suspension von 300 mg des Ausgangsstoffes von Beispiel 10 in 5 cm3 Dimethylformamid kühlt man auf 0 ab und gibt 0,8 cm-' einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (0,062 g Chlor pro cm3) zu, rührt 1 Stunde bei 0 , und gibt dann 20 cm3 Wasser zu, das einige Tropfen Pyridin enthält. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extra hiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum verdampft.
Der Rück stand liefert nach Behandlung mit Chlorwasserstoff- Eisessig und Kristallisation aus Aceton-Hexan das 21-Acetat von 6a-Chlor-cortison.
<I>Beispiel 12</I> Nach den Angaben in den Beispielen 10 und 11 lassen sich die 21-Acetate von J5-9a-Chlor- und J5--9a-Fluor - 3 - äthylendioxy-pregnen-17a,21-diol- 11,20-dion über die entsprechenden Zwischenpro dukte in die 21-Acetate von 6a,9a-Dichlor-cortison und 6a-Chlor-9a-fluor-cortison überführen; F. 214 , lab = + 132 .
<I>Beispiel 13</I> Wird in den Beispielen 10 und 11 anstelle des dort verwendeten Ausgangsstoffes vom 21-Acetat von d3,5_3-Äthoxy - pregnadien -17a,21- diol-11,20-dion ausgegangen, so erhält man als Reaktionsprodukt eine Mischung der 21-Acetate von 6a- und 6i3-Chlor- cortison, das durch Behandlung mit Chlorwasserstoff gas das 21-Acetat von 6a-Chlor-cortison liefert.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von den 21-Acetaten von 13.5_9a -Chlor - 3 - äthoxy- pregnadien-17a,21-diol-11,20-dion und ,3,5-9a- Fluor-3-äthoxy-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion als Endstoffe, die 21-Acetate von 6a,9a-Dichlor-cortison und 6a-Chlor-9a-fluor-cortison bzw. die entsprechen den 6ss-Chlorverbindungen.
<I>Beispiel 14</I> Eine Suspension von 6 g des 21-Acetates von 2a-Methyl-cortison in einer Mischung von 7 cm3 Äthyl-orthoformiat, 0,4 cm3 abs. Äthanol und 30 cm3 abs. Dioxan behandelt man mit 0,5 cm3 Dioxan, das 0,075 cm3 konz. Schwefelsäure enthält, rührt die Mischung während 5 Minuten heftig, und lässt sie 20 Minuten bei 25 stehen.
Dann gibt man 3 cm3 Pyridin zu und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert auf Zugabe von 5 cm3 Methanol, das einige Tropfen Wasser enthält. Um- kristallisation aus Methanol, das wenig Pyridin ent hält, liefert das 21-Acetat von 43,5-2a-Methyl-3- äthoxy-pregnadien-17a,21-diol-11,20-dion; 240 bis<I>242</I> mct, log e --- 4,28.
5 g des obigen Enoläthers vermischt man mit 100 cm' Aceton, 20 cm3 Wasser und 2 g Natrium acetat, kühlt auf 0 ab und behandelt mit 1,8 g N-Chlorsuccinimid und 2 cm3 Eisessig. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 2a-Methyl-6ss-chlor-cortison erhalten wird; i ",a, 236-238 mu, log e = 4,12.
Ein langsamer trockener Strom Chlorwasserstoff gas wird bei einer Temperatur unter 18 in eine Lö sung von 3 g der obigen Verbindung in 150 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden giesst man in Wasser, filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 2a-Methyl-6a-chlor-cortison erhalten wird; A"," 234 m,y, log e = 4,15.
In analoger Weise wird das 21-Acetat von 9a-Fluor-2a-methyl-cortison über das 21-Acetat von J3@5-9a-Fluor-2a-methyl-3-äthoxy-pregnadien-17a,21- diol-11,20-dion in die 21-Acetate von 6a- und 6ss- Chlor-2a-methyl-9a-fluor-cortison übergeführt.
<I>Beispiel 15</I> 1 g 21 Acetat von 6a-Chlor-2a-methyl-cortison wird mit 10 cm3 abs. Methanol vermischt, auf 0 abgekühlt, tropfenweise in Stickstoffatmosphäre mit einer kalten Lösung von 70 mg Natrium in 5 cm3 abs. Methanol versetzt, und 1/2 Stunde gerührt. Dann wird in kalte gesättigte Natriumchloridlösung ge gossen, die 0,5 cm3 Eisessig enthält.
Der Nieder schlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das 6a-Chlor-2a-methyl-cortison erhalten wird.
In analoger Weise lassen sich die 21-Acetate von 6a- und 6ss-Chlor-2a-methyl-9a-fluor-cortison zu den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen hydro- lysieren.
<I>Beispiel 16</I> Analog den Angaben in den Beispielen 14 und 15 wird das aus dem 21-Acetat von 44-2a-Methyl- pregnen-17a,21-diol-3,20-dion erhältliche 21-Acetat von ,43.5-2a - Methyl - 3 - äthoxy-pregnadien-17a,21- diol-3,20-dion in die 21-Acetate von 44-6ss-Chlor- 2a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion und 44-6a Chlor - 2a - methyl-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,
in die entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen und in die 21-Ester von 44-6ss-Chlor-2a-methyl-pregnen- 17a,21-diol-3,20-dion und 44-6a-Chlor-2a-methyl- pregnen-17a,21-diol-3,20-dion übergeführt.
<I>Beispiel 17</I> Eine Lösung von 5 g des 21-Acetates von Desoxy-corticosteron in 35 cm3 abs. Dioxan und 5 cm3 Äthyl-orthoformiat wird mit 150 mg p-Toluol- sulfonsäure versetzt und 35 Minuten bei Raumtempe- ratur gerührt. Dann gibt man 5 cm3 Pyridin und so viel Wasser zu, bis das Reaktionsprodukt ausfällt.
Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser ge waschen, getrocknet und aus Methanol umkristalli siert, wobei das 21-Acetat von d3,5-3-Äthoxy- pregnadien-21-ol-20-on erhalten wird, das bei 136 bis 138 schmilzt; [a]D = -31 (Chloroform); 2",a, 240 bis<I>242</I> my, log e 4,33.
Eine Mischung von 4 g des obigen Enoläthers, 125 cm3 Aceton, 16 cm3 Wasser, 1,6g Natrium acetat, 1,9g N-Chlorsuccinimid und 1,6 cm3 Eis essig rührt man während 1 Stunde bei 0-5 und giesst dann in Wasser.
Der Niederschlag wird abge- nutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 6ss- C'hlor-desoxycorticosteron erhalten wird, das bei 164-166 schmilzt; [ ]D =<B>+650</B> (Chloroform); 240 mu, log e 4,18.
Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Eisessig nach den vorhergehen den Beispielen erhält man daraus das 21-Acetat von 6a-Chlor-desoxycorticosteron, das bei 162-164 schmilzt; [ ]D = + 127 (Chloroform); .1",a, 236 my, log e 4,19.
Geht man von einem andern 21 Ester, z. B. vom 21-Benzoat oder 21-Önanthat von Desoxycortico- steron aus, so erhält man die entsprechenden 21-Ester von 6a- und 6ss-Chlor-desoxycorticosteron.
Aus den obigen 21-Estern erhält man das 6a- und 6ss-Chlor-desoxycorticosteron durch Hydrolyse nach den Angaben von Beispiel 1, die wiederum in 21-Stellung verestert werden können.
<I>Beispiel 18</I> Eine Mischung von 5 g 3-Äthylenoläther von Progesteron, erhalten durch Mischung von Progeste ron mit Äthyl-orthoformiat und p-Toluolsulfonsäure in Dioxanlösung, 2 g wasserfreiem Natriumacetat, 100 cm?, Aceton und 20 cm3 Wasser kühlt man auf 0-5 , gibt 3,9g N-Chlorsuccinimid und 20 cm3 Eis essig zu und rührt die Mischung 1/2 Stunde bei 0-5 . Dann wird mit 250 cm3 Wasser verdünnt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen.
Der Nieder schlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 6ss-Chlor-progesteron vom F. 185-187 erhalten wird.
In eine Suspension von 3 g 6f-Chlor-progesteron in 50 cm3 Eisessig leitet man zwischen 10 und 15 einen langsamen Strom von Chlorwasserstoffgas ein. Nach 1 Stunde giesst man die Mischung in Wasser, putscht vom Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Äther, wobei das 6a-Chlor-progesteron erhalten wird, das bei 130 bis 132 schmilzt; [a]D = + 130 (Chloroform); 236-238 mu, log e 4,19.
<I>Beispiel 19</I> Wird der 3-Äthylenoläther von 17a-Acetoxy-proge- steron, aus 17a-Acetoxy-progesteron nach den Angaben der vorhergehenden Beispiele erhältlich, nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren mit N-Chlor- succinimid umgesetzt, so erhält man das 6ss-Chlor-1 7a- acetoxy-progesteron,das nach Kristallisation aus Aceton bei 220-222 schmilzt; lab = + 11 (Chloroform);
240 m,u, log e 4,20. Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig wird diese Verbindung zum 6a-Chlor-17a-acetoxy-progesteron isomerisiert, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 180-181 schmilzt; [a1D = + 37 (Chloroform); 2,"a, 236 m,u, log e 4,20.
Wird von andern 17a-Estern ausgegangen, so er hält man die entsprechenden 17a-Ester von 6a- und 6f'-Chlor-17a-hydroxy-progesteron.
<I>Beispiel 20</I> Eine Mischung von 4 g des 21-Acetates von J 3.5_9 a_Fluor-3-äthoxy -pregnadien-11 ss,17 a,21-triol- 20-on, 2,1g wasserfreies Natriumacetat und 120 cms Aceton kühlt man auf 0 ab und gibt 3,7 g N-Chlor- succinimid und 2 cm3 Eisessig zu. Die Mischung rührt man 3 Stunden bei 0-5 und fügt dann Eis wasser zu.
Nach Stehen über Nacht bei etwa 0 wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum verdampft und aus Äther-Aceton, enthaltend wenig Pyridin, umkristallisiert, wobei der 21-Acetat von 6ss-Chlor-9a-fluor-hydrocortison erhalten wird, A"m, 238 mu, log e 4,17; lab = + 40 (Chloroform).
Eine Mischung von 3 g der obigen Verbindung und 120 cm-' Eisessig vermischt man mit 4 cm3 konz. Salzsäure, lässt die Mischung 2 Stunden bei Raum temperatur stehen, verdünnt mit Wasser und nutscht den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 6a- Chlor-9a-fluor-hydrocortison erhalten wird, 2"a, 235 nu, log a 4,12; [a]D = + 92 (Chloroform).
In analoger Weise wird, ausgehend vom 21-Acetat von 43.5_9a-Chlor-3-äthoxy-pregnadien-11ss,17a,21- triol-20-on, das 21-Acetat von 6ss,9a-Dichlor-hydro- cortison und 6a,9a-Dichlor-hydrocortison hergestellt; i ",;" <B>236</B> mu, log e = 4,15.
Anstelle der obigen 3-Äthoxyderivate können auch andere 3 Alkoxy-, wie das 3-Propoxyderivat, als Ausgangsstoffe verwendet werden.
N=Chlorsuccinimid lässt sich durch N-Chlor- acetamid oder ein Hypochlorit eines Alkali- oder Erdalkalimetalls ersetzen.
Der Ausgangsstoff dieses Beispiels lässt sich z. B. wie folgt herstellen: Eine Mischung von 5 g 9a-Fluor-hydrocortison- 21-acetat, 35 cm-' Dioxan, 5 cm3 Äthyl-orthoformiat und 150 mg p-Toluolsulfonsäure rührt man 35 Mi nuten und gibt dann 5 cm3 Pyridin und so viel Wasser, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausge fallen ist, zu.
Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei das 21-Acetat von 43,5-9a_Fluor-3-äthoxy- pregnadien-llss,17a,21-triol-20-on vom F. 158-162 erhalten wird, A"," 240 my, log a 4,31.
<I>Beispiel 21</I> Eine Mischung von 4 g des 16,17-Diacetates von üa,5-3-Äthoxy-pregnadien-I6(c,17a-diol-20-on, 2,1 g wasserfreies Natriumacetat und 120 cm3 Aceton wird auf 0 abgekühlt, dann mit 3,7 g N-Chlorsuccin- imid und 2 cm- Eisessig versetzt und, wie in Bei spiel 20 angegeben, weiterverarbeitet, wobei das 16,17-Diacetat von J-1-6i3-Chlor-pregnen-16a,17a- diol-3,20-dion erhalten wird, das sich mittels Salz säure zum 16,
17-Diacetat von J1-6a-Chlorpregnen- 16a,17a-diol-3,20-dion isomerisieren lässt; 236 bis 238 m,u, log e = 4,17.
In analoger Weise erhält man, ausgehend vom 16,17,21-Triacetat von J3,3-3-Äthoxy-pregnadien- 16a,17a,21-triol-20-on, das 16,17,21-Triacetat von 4-1-6ss- und d-1-6a-Chlor-pregnen-16a,17cc,21-triol- 3,20-dion.
Anstelle der obigen 16,17-Diacetate resp. <B>16,17,</B> 21-Triacetate kann auch von höheren 16,17-Diestern resp. 16,17,21-Triestern ausgegangen werden, wobei die entsprechenden 16,17-Diester resp. 16,17,21-Tri- ester der obigen Endstoffe erhalten werden.
<I>Beispiel 22</I> Eine Mischung von 2 g Hydrocortison-21-acetat, 12 cm3 abs. Dioxan und 4,8 cm3 Trifluoressigsäure- anhydrid rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann in Eiswasser. Das Reaktionsprodukt wird mit 4 Portionen Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Be handlung des Rückstandes mit Äther ergibt das rohe Hydrocortison-11-trifluoracetat-21-acetat, das nach Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristalli sation aus Aceton-Hexan bei 206-207 schmilzt, [a]D = + 165,7 (Chloroform); i",;" 238-240 m.ct, log e 4,17.
Eine Mischung von 2 g des obigen Diesters, 24 cm3 abs. Dioxan, 2 cm- Äthyl-orthoformiat und 80 mg p-To- luolsulfonsäure wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist und lässt noch Stunde stehen. Dann giesst man in Wasser, kühlt ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand stellt das 11-Trifluoracetat-21-acetat von J3.5-3- Äthoxy - pregnadien - 1 lss,17a,21 - triol - 20 - an dar, [a]D = 0" (Chloroform); 2:",," 240-242 m < r, log a 4,15. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden, es kann aber auch ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Das obige Rohprodukt wird mit 68 em3 Aceton, 0,9 g wasserfreiem Natriumacetat, 9 cm3 Wasser und 1,42 g N-Chlor-succinimid vermischt und mit 0,9 cm3 Eisessig behandelt. Die Mischung rührt man 1/2 Stunde bei 0 , gibt dann Kochsalzlösung zu und rührt noch 1/2 Stunde bei 0 .
Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natrium- carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand stellt das 11-Trifluoracetat-21- acetat von 6a-Chlor-hydrocortison dar, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden. kann.
1 g des obigen Esters wird bei 0 mit 10 cms Methanol, enthaltend 100 mg Kaliumhydroxyd, be handelt und 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausgefallen ist, abgenutscht, der Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei das 6a-Chlor-hydrocortison erhalten wird.
Process for the preparation of halogen pregnenes The present invention is a new, advantageous process for the preparation of halogen pregnenes of the formula
EMI0001.0005
where R1, R2 and R3 are hydrogen or a free or esterified hydroxy group, R4 is hydrogen or a methyl group, X is hydrogen, a chlorine or fluorine atom and Y is two hydrogen atoms,
mean an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxyl group.
The new process is characterized in that 3-enol ethers or 3-ketals of compounds of the formula
EMI0001.0016
wherein R1, R2 and R3 are hydrogen or a free or esterified hydroxyl group, R4 is hydrogen or a methyl group, X is hydrogen, a chlorine or fluorine atom, Y is two hydrogen atoms,
an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxyl group and which have hydrogen and a free or esterified hydroxyl group, or a free or ketalized oxo group in the 20-position, reacts with a chlorinating agent,
ketalized oxo groups in the 3- and / or 20-position are hydrolyzed in the compounds obtained, a 20-hydroxy group is dehydrogenated to the oxo group, 3-oxo-5a obtained if appropriate,
6p-dichloro compounds dehydrochlorinated to A4-3-oxo-6ss-chlorine compounds and these isomerized to 44-3-oxo-6a-chlorine compounds. If desired, esterified hydroxyl groups can be hydrolyzed or free hydroxyl groups can be esterified at any reaction stage.
According to the method, the 3-enol ethers, in particular the enol methyl and enol ethyl ethers of the starting materials with hypochlorous acid, primarily with those agents that release hypochlorous acid during the reac tion, such.
B. N-chloramides, -imides, or -sulfonamides, hypochlorites of alkali or alkaline earth metals, also phenyliodosochloride. So you can, for example, with N-chlorosuccinimide or N-chloroacetamide in a suitable th solvent, eg. B. acetone, dioxane, etc., work in the presence of sodium acetate and glacial acetic acid.
3-ketals, e.g. B. 3-Ethylene ketals with chlorine or phenyliodosodichloride, z. B. in a halogenated hydrocarbon, such as carbon tetrachloride, or dimethylformamide, optionally in the presence of a catalyst such as antimony trichloride to set. The occurring as intermediates the 5,6-dichloro-3-ketals can either be treated with alkali salts of lower fatty acids, eg. B.
Potassium acetate, into which d-1-3-oxo-6ss-chlorine compounds or by treatment with hydrochloric acid into the 4'-3-oxo-6a-chlorine compounds.
Acidic agents, such as inorganic or organic acids, primarily hydrochloric acid in glacial acetic acid, are used to isomerize obtained d4-3-oxo-6ss-chlorine to d-1-3-oxo-6a-chlorine compounds.
The obtained d4-3-oxo-6a-chloro-pregnene with esterified hydroxyl groups, e.g. B. in 17- and! Or 21-position, can be according to known methods, for. B. by means of alkali metal alcoholates,
hydrolyze hydroxides or carbonates to the free hydroxyl compounds. The derivatives with an esterified hydroxyl group in the 20-position, which may appear as intermediates, can be converted into the 20-hydroxy compounds in a similar manner. The dehydrogenation of 20-hydroxy to 20-oxo groups which may be necessary is carried out in a known manner, e.g.
B. by oxidation with chromium trioxide in glacial acetic acid or pyridine. If an optionally present 20-ketal grouping has not been cleaved ge to the 20-oxo group under the conditions mentioned above, this can be done subsequently, for. B. by treatment with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid can be achieved.
For esterification of hydroxyl groups, e.g. B. in the 17- and / or 21-position, in the usual manner with acid halides or anhydrides, conveniently in the presence of tertiary organic bases such as pyridine, or in the presence of acidic cata- gates, z. B. p - toluenesulfonic acid, implemented.
The acid derivatives mentioned are derived from aliphatic, alicyclic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic acids, thiocarboxylic acids or sulfonic acids, eg.
B. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, caproic acids such as 8-trimethylpropionic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids , e.g.
B. the undecylenic acid, the lauric, myristic, palmitic or stearic acids, z. B. oleic acid, cyclopentyl-, cyclohexyl- or phenyl-acetic acids or -propionic acids, benzoic acid, phenoxy-alkanoic acids such as phenoxy-acetic acid, p - chloro - phenoxy - acetic acid, 2,
4-dichloro-phenoxy-acetic acid, 4-tert. Butyl-phenoxy-acetic acid, 3-phenoxy-propionic acid, 4-phenoxy-butyric acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert. Butyl - furan - 2 - carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid, also of dicarboxylic acid, such as oxalic,
Succinic or glutaric acids, of substituted carboxylic acids such as f-keto-carboxylic acids, e.g. B. acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic or caprinoyl acetic acid, amino acids, etc.
The 3-enol ethers and 3-ketals used as starting materials are known or can be obtained from the corresponding J-1-3-oxo compounds by known methods.
The process products are characterized by a high biological effect in liver glycogen and granuloma tests. On the contrary; In addition to some corticosteroids not chlorinated in the 6a-position, the 6a-chloro-corticosteroids do not show the side effect of the retention of sodium, or only to a subordinate extent. The 21-unsubstituted compounds, on the other hand, have a very high progestative effect.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> A suspension of 500 mg of the 21-acetate of 43-5-3-ethoxy-pregnadiene - <I> 17a, 21- </I> diol - 11,20- dione in a mixture 10 cm 3 of acetone, 2 cm 3 of water and 200 mg of sodium acetate are cooled to 0 and 190 mg (1.2 mol) of N-chlorosuccinimide in 0.2 cm 3 of acetic acid are then added. After stirring for 1 hour, it is poured into water, suction filtered, the residue is washed with water and recrystallized from ether.
The obtained 21-acetate of 6, f-chlorocortisone (300 mg) melts at 169-171; [a] D = +1071 (chloroform); UV absorption: d ",;" <B> 2 2 </B> 36-8 with, log E 4.13.
1 g of the product obtained is suspended in 10 cm3 of absolute methanol, cooled to 0 and mixed under a nitrogen atmosphere with a solution of 60 mg of sodium in 5 cm3: methanol. The mixture is stirred for 1 hour at 0 under nitrogen and poured into saturated sodium chloride solution containing 0.3 cm3 of glacial acetic acid. The precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane, the 613-chlorocortisone being obtained.
The starting material used in the above example can be z. B. win as follows: A suspension of 1.8 g of cortisone-21-acetate in 2 cm 3 of ethyl orthoformate, 0.1 cm 3 abs. Ethanol and 10 cm 'abs. Dioxane is mixed with 0.5 cm3 of dioxane, containing 0.025 cm3 of conc. Sulfuric acid mixed and vigorously stirred for 5 minutes, a homogeneous solution being obtained.
This is left to stand at 25 for 20 minutes, then 1 cm3 of pyridine is added and the solution is evaporated in vacuo. The syrupy residue crystallizes on addition of methanol, which contains some water. The pure 21-acetate of J3.5-3-ethoxy-pregnadiy-n-17a, 21-diol-11,20-dione is obtained by crystallization from methanol, which contains little pyridine; F. 193-195.5.
In an analogous manner, starting from 9a-chloro and 9a-fluoro-cortisone-21-acetate, the corresponding 3-enol ethers are obtained. If the ethyl orthoformate is replaced by propyl orthoformate, the corresponding 3-propylenol ether is obtained.
<I> Example 2 </I> 500 mg of the 21-acetate of A3.5-3-ethoxy-pregnadiene-17a, 21-diol-11,20-dione is according to the information in Example 1 in the 43.5- 3-ethoxy-pregnadiene-17a, 21-diol-11.20-dione converted (F. 180-182e), which upon treatment with N-chlorosuccinimide gives the 6ss-chlorocortisone described in Example 1.
<I> Example 3 </I> Analogously to the information in Example 1, starting from the 21-acetates of J3 # 5-3-ethoxy-pregnadiene-9a-chloro-17a, 21-diol-11,20-dione is obtained and von J. ", 5-3-ethoxy-pregnadien-9a-fluoro-17a, 21-diol-11,20-dione, the 21-acetates and 21-hydroxy compounds of 6ss, 9a-dichlorocortisone and 6ss-chlorine -9a-fluorocortisone.
In the above examples, instead of the 3-ethylenol ether, another 3-alkylenol ether can be used and the N-chlorosuccinimide can be replaced by N-chloroacetamide.
<I> Example 4 </I> A mixture of 500 mg 6i3-chlorocortisone, 5 cm3 pyridine and 0.5 cm3 propionic anhydride is left to stand overnight at room temperature, then diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dilute hydrochloric acid, 5% sodium carbonate solution and water, dry over sodium sulfate and evaporate.
After recrystallization from acetone-hexane, the residue yields the 21-propionate of 6ss -chlorocortisone; Ä ", a, 238 my, log E = 4.15.
If, in the above example, the propionic anhydride is replaced by another anhydride, e.g. B. is replaced by acids with 3 to 12 carbon atoms, the corresponding 21-ester of 6ss-chlorocortisone is obtained. The 21-esters of 6ss, 9a-dichlorocortisone and 6ss-chloro-9a-fluorocortisone are prepared in an analogous manner.
<I> Example 5 </I> A slow, dry stream of hydrogen chloride is introduced at 18 into a solution of 1 g of the 21-acetate of 6ss-chlorocortisone in 50 cm3 of glacial vinegar. After 2 hours, the reaction solution is poured into water, suction filtered, the residue is washed with water, dried and crystallized from acetone-hexane, the 21-acetate of 6α-chlorocortisone being obtained; F. 197, [a] D = 176.
The 21-acetates of 6ss, 9a-dichloro- and 6ss-chloro-9a-fluorocortisone are isomerized into the corresponding 6a-chlorine compounds in an analogous manner. The 6a-chloro-9a-fluoro-cortisone-21-acetate melts at 2141, [a] D = + 132 <B> 0 </B>.
<I> Example 6 </I> 2.5 g 45-3.20 - bisäthylendioxy - pregnen-11ss, 17a, 21-triol are dissolved in 50 cm3 of chloroform, containing 20 mg of antimony trichloride, the solution is cooled to -20 and a solution of chlorine in chloroform is added dropwise at this temperature until the solution remains colored. The reaction mixture is washed with 5% sodium carbonate solution, dilute hydrochloric acid and water and evaporated to dryness.
Crystallization of the residue from ethyl acetate-methanol yields the 5a, 6ss - dichloro - 3.20 - bisethylene-dioxy-pregnane-1ss, 17a, 21-triol.
A solution of 2 g of this compound in 350 cm3 ethanol is mixed with 50 cm3 8 "/ o, (volume) sulfuric acid and boiled for 40 minutes on the steam bath. After cooling, the mixture is neutralized with solid sodium bicarbonate, filtered and in vacuo evaporated.
The residue is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate washed with water, getrock over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Crystallization of the residue from acetone-hexane yields the 5a, 6ss-dichloro-pregnane -11 ss, 17a, 21-triol-3,20-dione.
2 g of this compound are dissolved in 50 cm3 of anhydrous acetone, mixed with freshly dehydrated potassium acetate and boiled for 1 hour. The solution is then filtered, most of the acetone is evaporated in vacuo, the residue is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. After crystallization from acetone-hexane, the residue yields 6ss-CWorhydrocortisone.
1 g of 6ss-chloro-hydrocortisoii is dissolved in 10 cm ?, pyridine, mixed with 1 cm3 of acetic anhydride and left to stand overnight at room temperature. It is then poured into water, heated for 1/2 hour on the steam bath, cooled and the precipitate filtered off, washed with water and dried. Crystallization from acetone-hexane gives the 6ss-chlorohydrocortisone-21-acetate.
A slow, dry stream of hydrogen chloride is passed into a solution of 500 mg of 6ss-chlorohydrocortisone-acetate in 20 cm3 of glacial acetic acid at a temperature below 18. After 2 hours, the reaction solution is poured into water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and crystallized after drying from acetone-hexane, where 6α-chlorohydrocortisone-21-acetate is obtained; F. 174-176, [a] D = + 97.
<I> Example 7 </I> Analogously to the information in Example 6, starting from 45-9a-fluoro-3,20-bisäthylendioxy-pregnen-llss, 17a, 21-triol via the intermediate stages 5a, 6ss-dichloro 9a-fluoro-3,20-bisäthylendioxy-pregnan- 11ss, 17a, 2I - triol, 5a, 6ss - dichloro - 9a-fluoro-pregnan- llss-17a, 21-triol-3,20-dione, 6ss-chlorine- 9a-fluoro-hydrocortisone (F.
194-195, lab = +4411) and its 21-acetate is 6a-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone-21-acetate; F. 134-143, [a] D = <B> +880. </B>
<I> Example 8 </I> 6P-chloro-hydrocortisone and 6ss-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone can be converted into their 21-esters, e.g. B. the 21-propionates and the esters of acids with 3 to 12 carbon atoms.
<I> Example 9 </I> A mixture of 2 g of the 21-acetate of d3> 5-3 ethoxy-pregnadiene-17a, 21-diol-20-one, 40 cm3 acetone, 8 cm3 water and 800 mg sodium acetate cools one down to 0 and treated with 800 mg of N-chlorosuccinimide and then with 0.8 cm3 of glacial acetic acid.
The mixture is stirred for 1 hour at 0, poured into water, washed off the precipitate, dried and crystallized from ether, the 21-acetate of d4-6ss-chlorine-pregnen-17a, 21-diol-3.20- dion he will hold, which melts after further crystallization from acetone-hexane at 193-194; [a] D = +41.13 (chloroform); Ä ", a, 240 mu., Log e 4.15.
Instead of 3-ethoxy, another 3-alkoxy, e.g. B. the 3-methoxy derivative can be used as a starting material, and this is implemented with N-chloroacetamide instead of N-chlorosuccinimide.
According to the information in Example 5, the 21-acetate of d4-6ss-chloro-pregnen-17a21-diol-3,20-dione can be converted into the 21-acetate of d-1-6a-chloro-pregnen-17a, 21 using hydrogen chloride -diol-3,20-dione isomerize which, after crystallization from acetone-hexane, melts at 189-190; [a] D = +870 (chloroform); 238 mu, log a 4.17.
Hydrolysis of the above 21-acetate by means of sodium methylate according to the process described in Example 1 gives the free d-1-6a-chloro-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione (@, ", a @ 238 m , u, log E = 4.15) or das, 1-1-6ss-chloro-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione 240 m @ t, log s = 4.18).
According to the information in Example 4, starting from the above 21-ols, the 21-esters of J, 1-6a-chloro-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione and d-1-6ss- Chlor-pregnen -17a, 21-diol-3,20-dione, e.g. B. the 21-acetates, 21-propionates or the 21-esters of acids with 4 to 12 carbon atoms.
<I> Example 10 </I> A suspension of 1 g of the 21-acetate of 45-3-ethylenedioxy pregnen -17a, 21-diol-11,20-dione in 5 cm3 of dimethylformamide is cooled to 0, and 650 mg are added Add phenyliodosodichloride, stir for 1 hour at 0 and then pour into ice water containing 1 cm3 of pyridine.
The reaction product is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water and evaporated in vacuo at room temperature. The residue is treated with 10 cm3 of water and 10 cm3 of hexane, and the solidified part is filtered off with suction and dried. The product obtained is the 21-acetate of 5a, 6ss-dichloro-3-äthylendioxy- pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione, which can be purified by crystallization from acetone-hexane.
1 g of the above compound is suspended in 15 cm3 of glacial acetic acid and a stream of dry hydrogen chloride gas is passed in at a temperature below 18 for 2 hours. It is then poured into ice water containing 2 g of sodium acetate, washed off, the residue is washed and, after drying, crystallized, the 21-acetate of 6a-chlorocortisone being obtained; F. 197, [a] D = + 176 ".
<I> Example<B>11</B> </I> A suspension of 300 mg of the starting material from Example 10 in 5 cm3 of dimethylformamide is cooled to 0 and 0.8 cm- 'of a solution of chlorine in carbon tetrachloride ( 0.062 g chlorine per cm3), stir for 1 hour at 0, and then add 20 cm3 of water that contains a few drops of pyridine. The reaction product is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water and evaporated in vacuo at room temperature.
After treatment with hydrogen chloride glacial acetic acid and crystallization from acetone-hexane, the residue provides the 21-acetate of 6a-chlorocortisone.
<I> Example 12 </I> According to the information in Examples 10 and 11, the 21-acetates of J5-9a-chloro- and J5-9a-fluoro-3-ethylenedioxy-pregnen-17a, 21-diol - Convert 11,20-dione via the appropriate intermediates into the 21-acetates of 6a, 9a-dichlorocortisone and 6a-chloro-9a-fluorocortisone; F. 214, lab = + 132.
<I> Example 13 </I> If the starting material used in Examples 10 and 11 is d3,5_3-ethoxy-pregnadiene -17a, 21-diol-11,20-dione instead of the 21-acetate used there, the result is the reaction product is a mixture of the 21-acetates of 6a-chlorocortisone and 613-chlorocortisone, which by treatment with hydrogen chloride gas yields the 21-acetate of 6a-chlorocortisone.
In an analogous manner, starting from the 21-acetates of 13.5-9a-chlorine-3-ethoxy-pregnadiene-17a, 21-diol-11,20-dione and 3,5-9a-fluoro-3-ethoxy-pregnadiene -17a, 21-diol-3,20-dione as end products, the 21-acetates of 6a, 9a-dichlorocortisone and 6a-chloro-9a-fluorocortisone or the corresponding to the 6ss-chlorine compounds.
<I> Example 14 </I> A suspension of 6 g of the 21-acetate of 2a-methyl-cortisone in a mixture of 7 cm3 of ethyl orthoformate, 0.4 cm3 of abs. Ethanol and 30 cm3 abs. Dioxane is treated with 0.5 cm3 of dioxane, which is 0.075 cm3 of conc. Contains sulfuric acid, the mixture is stirred vigorously for 5 minutes, and it is allowed to stand at 25 for 20 minutes.
Then 3 cm3 of pyridine are added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue crystallizes on the addition of 5 cm3 of methanol containing a few drops of water. Recrystallization from methanol, which contains little pyridine, gives the 21-acetate of 43,5-2a-methyl-3-ethoxy-pregnadiene-17a, 21-diol-11,20-dione; 240 to <I> 242 </I> mct, log e --- 4.28.
5 g of the above enol ether are mixed with 100 cm 3 of acetone, 20 cm 3 of water and 2 g of sodium acetate, cooled to 0 and treated with 1.8 g of N-chlorosuccinimide and 2 cm 3 of glacial acetic acid. After stirring at 0 for 1 hour, the mixture is poured into water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and crystallized from ether, the 21-acetate of 2a-methyl-6ss-chlorocortisone being obtained; i ", a, 236-238 mu, log e = 4.12.
A slow, dry stream of hydrogen chloride gas is passed at a temperature below 18 into a solution of 3 g of the above compound in 150 cm3 of glacial acetic acid. After 2 hours, the mixture is poured into water, filtered, the residue is washed with water and crystallized from acetone-hexane, the 21-acetate of 2a-methyl-6a-chlorocortisone being obtained; A "," 234 m, y, log e = 4.15.
In an analogous manner, the 21-acetate of 9a-fluoro-2a-methyl-cortisone is converted via the 21-acetate of J3 @ 5-9a-fluoro-2a-methyl-3-ethoxy-pregnadiene-17a, 21-diol-11, 20-dione converted into the 21-acetates of 6a- and 6ss-chloro-2a-methyl-9a-fluorocortisone.
<I> Example 15 </I> 1 g 21 acetate of 6a-chloro-2a-methyl-cortisone is mixed with 10 cm3 abs. Methanol is mixed, cooled to 0, treated dropwise in a nitrogen atmosphere with a cold solution of 70 mg sodium in 5 cm3 abs. Methanol was added, and the mixture was stirred for 1/2 hour. It is then poured into cold, saturated sodium chloride solution containing 0.5 cm3 of glacial acetic acid.
The precipitate is filtered off, washed with water, dried and crystallized from acetone-hexane, the 6a-chloro-2a-methyl-cortisone being obtained.
The 21-acetates of 6a- and 6ss-chloro-2a-methyl-9a-fluorocortisone can be hydrolyzed to the corresponding 21-hydroxy compounds in an analogous manner.
<I> Example 16 </I> Analogously to the information in Examples 14 and 15, the 21-acetate obtainable from the 21-acetate of 44-2a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione is obtained from , 43.5-2a - methyl - 3 - ethoxy-pregnadiene-17a, 21-diol-3,20-dione into the 21-acetates of 44-6ss-chloro-2a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3, 20-dione and 44-6a chlorine - 2a - methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione,
into the corresponding 21-hydroxy compounds and into the 21-esters of 44-6ss-chloro-2a-methyl-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione and 44-6a-chloro-2a-methyl-pregnen-17a , 21-diol-3,20-dione converted.
<I> Example 17 </I> A solution of 5 g of the 21-acetate of deoxy-corticosterone in 35 cm3 abs. 150 mg of p-toluenesulfonic acid are added to dioxane and 5 cm3 of ethyl orthoformate and the mixture is stirred at room temperature for 35 minutes. Then 5 cm3 of pyridine and enough water are added until the reaction product precipitates.
The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from methanol, the 21-acetate of d3,5-3-Äthoxy-pregnadien-21-ol-20-one, which melts at 136 to 138; [a] D = -31 (chloroform); 2 ", a, 240 to <I> 242 </I> my, log e 4.33.
A mixture of 4 g of the above enol ether, 125 cm3 of acetone, 16 cm3 of water, 1.6g of sodium acetate, 1.9g of N-chlorosuccinimide and 1.6 cm3 of glacial acetic acid is stirred for 1 hour at 0-5 and then poured into water .
The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and crystallized from acetone, the 21-acetate of 6ss-chloro-deoxycorticosterone being obtained, which melts at 164-166; [] D = +650 (chloroform); 240 mu, log e 4.18.
Treatment with hydrogen chloride in glacial acetic acid according to the previous examples gives the 21-acetate of 6a-chloro-deoxycorticosterone, which melts at 162-164; [] D = + 127 (chloroform); .1 ", a, 236 my, log e 4.19.
If one proceeds from another 21 ester, e.g. B. from 21-benzoate or 21-enanthate from deoxycorticosterone, the corresponding 21-esters of 6a- and 6ss-chloro-deoxycorticosterone are obtained.
The 6a- and 6ss-chloro-deoxycorticosterone are obtained from the above 21-esters by hydrolysis as described in Example 1, which in turn can be esterified in the 21-position.
<I> Example 18 </I> A mixture of 5 g of 3-ethylenol ether of progesterone, obtained by mixing progesterone with ethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid in dioxane solution, 2 g of anhydrous sodium acetate, 100 cm ?, acetone and 20 cm3 Water is cooled to 0-5, 3.9 g of N-chlorosuccinimide and 20 cm3 of glacial acetic acid are added and the mixture is stirred at 0-5 for 1/2 hour. Then it is diluted with 250 cm3 of water and left to stand in the refrigerator overnight.
The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo and crystallized from acetone, the 6ss-chloro-progesterone of the F. 185-187 being obtained.
Between 10 and 15, a slow stream of hydrogen chloride gas is passed into a suspension of 3 g of 6f-chloro-progesterone in 50 cm3 of glacial acetic acid. After 1 hour, the mixture is poured into water, washed off with precipitate, washed with water, dried and crystallized from ether, the 6a-chloro-progesterone being obtained, which melts at 130 to 132; [a] D = +130 (chloroform); 236-238 mu, log e 4.19.
<I> Example 19 </I> If the 3-ethylenol ether of 17a-acetoxy-progesterone is obtainable from 17a-acetoxy-progesterone according to the information in the preceding examples, according to the process described in example 18 with N-chlorosuccinimide implemented, the 6ss-chloro-1 7a-acetoxy-progesterone is obtained which, after crystallization from acetone, melts at 220-222; lab = + 11 (chloroform);
240 m, u, log e 4.20. By treatment with hydrogen chloride-glacial acetic acid, this compound is isomerized to 6a-chloro-17a-acetoxy-progesterone which, after crystallization from acetone-hexane, melts at 180-181; [a1D = + 37 (chloroform); 2, "a, 236 m, u, log e 4.20.
If other 17a-esters are used as the starting point, the corresponding 17a-esters of 6a and 6f'-chloro-17a-hydroxy-progesterone are found.
<I> Example 20 </I> A mixture of 4 g of the 21-acetate from J 3.5_9 a_fluoro-3-ethoxy-prepregnadien-11 ss, 17 a, 21-triol-20-one, 2.1 g anhydrous sodium acetate and 120 cms of acetone are cooled to 0 and 3.7 g of N-chlorosuccinimide and 2 cm3 of glacial acetic acid are added. The mixture is stirred for 3 hours at 0-5 and then ice water is added.
After standing overnight at about 0, it is suction filtered, washed with water, evaporated in vacuo and recrystallized from ether-acetone containing a little pyridine, the 21-acetate of 6ss-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone being obtained, A "m , 238 mu, log e 4.17; lab = + 40 (chloroform).
A mixture of 3 g of the above compound and 120 cm- 'glacial acetic acid is mixed with 4 cm3 of conc. Hydrochloric acid, the mixture is left to stand for 2 hours at room temperature, diluted with water and sucks the precipitate, dries and crystallizes it from acetone-hexane, the 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone being obtained, 2 " a, 235 nu, log a 4.12; [a] D = + 92 (chloroform).
In an analogous manner, starting from the 21-acetate of 43.5_9a-chloro-3-ethoxy-pregnadiene-11ss, 17a, 21-triol-20-one, the 21-acetate of 6ss, 9a-dichlorohydro cortisone and 6a , 9a-dichlorohydrocortisone produced; i ",;" <B> 236 </B> mu, log e = 4.15.
Instead of the above 3-ethoxy derivatives, other 3-alkoxy, such as the 3-propoxy derivative, can also be used as starting materials.
N = chlorosuccinimide can be replaced by N-chloroacetamide or a hypochlorite of an alkali or alkaline earth metal.
The starting material of this example can be z. B. prepare as follows: A mixture of 5 g of 9a-fluoro-hydrocortisone-21-acetate, 35 cm- 'dioxane, 5 cm3 of ethyl orthoformate and 150 mg of p-toluenesulfonic acid is stirred for 35 minutes and then 5 cm3 of pyridine and so much water until the reaction product has completely fallen out, too.
The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol, the 21-acetate of 43.5-9a_Fluor-3-ethoxy-pregnadiene-llss, 17a, 21-triol-20-one of m. 158-162 being obtained , A "," 240 my, log a 4.31.
<I> Example 21 </I> A mixture of 4 g of the 16,17-diacetate of üa, 5-3-ethoxy-pregnadiene-16 (c, 17a-diol-20-one, 2.1 g of anhydrous sodium acetate and 120 cm3 of acetone is cooled to 0, then 3.7 g of N-chlorosuccinimide and 2 cm of glacial acetic acid are added and, as indicated in Example 20, further processed, the 16,17-diacetate of J-1-6i3- Chlor-pregnen-16a, 17adiol-3,20-dione is obtained, which is 16,
17-diacetate of J1-6a-chloropregnene-16a, 17a-diol-3,20-dione isomerized; 236 to 238 m, u, log e = 4.17.
In an analogous manner, starting from the 16,17,21-triacetate of J3,3-3-ethoxy-pregnadien-16a, 17a, 21-triol-20-one, the 16,17,21-triacetate of 4-1 is obtained -6ss- and d-1-6a-chloro-pregnen-16a, 17cc, 21-triol-3,20-dione.
Instead of the above 16,17 diacetates, respectively. <B> 16,17, </B> 21-triacetate can also be derived from higher 16,17-diesters, respectively. 16,17,21-Trieste are assumed, the corresponding 16,17-diesters respectively. 16,17,21-triesters of the above end products are obtained.
<I> Example 22 </I> A mixture of 2 g of hydrocortisone-21-acetate, 12 cm3 abs. Dioxane and 4.8 cm3 of trifluoroacetic anhydride are stirred for 18 hours at room temperature and then poured into ice water. The reaction product is extracted with 4 portions of methylene chloride, the extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Be treatment of the residue with ether gives the crude hydrocortisone-11-trifluoroacetate-21-acetate, which melts after chromatography on aluminum oxide and crystallization from acetone-hexane at 206-207, [a] D = + 165.7 (chloroform); i ",;" 238-240 m.ct, log e 4.17.
A mixture of 2 g of the above diester, 24 cm3 abs. Dioxane, 2 cm ethyl orthoformate and 80 mg p-toluenesulfonic acid are stirred at room temperature until everything has dissolved and left to stand for another hour. It is then poured into water, cooled and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The oily residue represents the 11-trifluoroacetate-21-acetate of J3.5-3-ethoxy-pregnadiene-1 lss, 17a, 21-triol-20-an, [a] D = 0 "(chloroform); 2: ",," 240-242 m <r, log a 4.15. The product can be purified by crystallization from acetone-hexane, but it can also be used for the next stage without purification.
The above crude product is mixed with 68 cubic meters of acetone, 0.9 g of anhydrous sodium acetate, 9 cm3 of water and 1.42 g of N-chlorosuccinimide and treated with 0.9 cm3 of glacial acetic acid. The mixture is stirred at 0 for 1/2 hour, then sodium chloride solution is added and it is stirred for a further 1/2 hour at 0.
The reaction product is extracted with methylene chloride, the extract is washed with sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is the 11-trifluoroacetate-21-acetate of 6a-chlorohydrocortisone, which is purified by crystallization from acetone-hexane. can.
1 g of the above ester is treated at 0 with 10 cms of methanol containing 100 mg of potassium hydroxide and stirred for 2 hours under nitrogen. It is then neutralized with glacial acetic acid, diluted with water until the reaction product has completely precipitated, suction filtered, the residue washed with water, dried and recrystallized from methylene chloride, the 6α-chlorohydrocortisone being obtained.