CH621802A5 - Process for the preparation of polyhalosteroids - Google Patents

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CH621802A5 CH841479A CH841479A CH621802A5 CH 621802 A5 CH621802 A5 CH 621802A5 CH 841479 A CH841479 A CH 841479A CH 841479 A CH841479 A CH 841479A CH 621802 A5 CH621802 A5 CH 621802A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten llj8,17a-Dihydroxy-16a-methyl-pre-
worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt.
Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C-Ato-men, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oderDicar-bonsäuren mit 1—7 C-Atomen, wie z. B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie zum Beispiel: Diäthylessigsäure, 2,2-oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessig-säure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder Undecylensäure.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glu-cocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide. Besonders hervorzuheben sind 17-Niederalkylcarbonsäureester sowohl des 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions und 21-Brom-2,9a-dichlor-6a-fluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions und 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20 dions, welche z. B. in Rohwatte-granulomtest an der Ratte im Dosierbereich von 0,003 bis 0,3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Ge-wichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet merklich. So weist z. B. im erwähnten Rohwattegranulom-test an der Ratte bei lokaler Verabreichung, wobei der zu implantierende Rohwattepressling direkt mit dem Steroid imprägniert wird, das 2,21-DichIor-6a,9a-difIuor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung bereits bei einer Dosis von 0,01 mg/Pellet auf.
Die Verbindungen der Formel I können zudem als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsge-
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mäss hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel
CHÎX'
Cl • \ / \
CHs CO
HO •
™ X / X
Cl •
£ CHsi
• • •
-OAc
/j\ / \ /
; • • CHs X I
(II)
• • •
✓ \ /" \ /
o • •
10
15
in welcher Ac, X und X' die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, Vorzugs- 20 weise mit Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff abspaltet.
Die erfindungsgemässe Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen der Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. wird sie zweckmässig mit einem basischen Mittel bewirkt. Als basische Mittel eignen sich z. B. 25 tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und seine Homologe, z. B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N,N-Dialkylanilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich alsLösungs- 30 mittel dient. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten genannten 11 /3-Trifluoracetat verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z. B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicarbonat, in wässrigalkoholischer Lösung, sowie die ent- 35 sprechenden Hydroxide. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° und 100° vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, die die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17- und/oder 21-Stellung, 40 unversehrt lassen.
Zur Herstellung der nötigen Ausgangsstoffe — der 1,2-Dichlorverbindungen der Formel II — wird an die 1,2-Dop-pelbindung eines entsprechenden l,4-dien-3-ons in an sich bekannter Weise Chlor angelagert. Zu diesem Zweck verwendet 45 man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenier-ten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, 50 wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z. B. Dimethylformamid, oderNitrile, wie niedere Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel verwenden, ins- 55 besondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. Vorteilhaft wird die Chlorierung mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen —50° und + 30°, z. B. zwischen — 20° und + 10°, und im Dunkeln ausgeführt. Die m Reaktionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z. B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Aus-gangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, fi5 z. B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z. B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.
Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positiv und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chlor-acetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetz werden.
Zweckmässig kann vor der Chlorierung die 11-Hydroxylgruppe geschützt werden. Zu diesem Zwecke kann vorzugsweise die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Tri-fluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxi-den, -carbonaten, -bicarbonaten oder -acetaten in einer, z. B. alkoholischen, wie methanolischen, oderwässrig-alkoholischen Lösung, oder von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei die Estergruppe in 17-Stellung unversehrt bleibt: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid, oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann man die 11-Trifluoracetatgruppe auch mit anderen basischen Agenzien entfernen, z. B. mit Aminen, insbesondere mit heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Die Freisetzung der ll/?-Hydroxylgruppe aus der geschützten Form kann im Stadium der Ausgangsstoffe der Formel II unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppel-bindung stattfinden oder gleichzeitig mit der verfahrensge-mässen Dehydrochlorierung mittels einer Base oder gegebenenfalls erst anschliessend darauf separat erfolgen.
Die für die Ausführung der oben genannten Verfahrensmethoden nötigen Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Endstoffe können mit Vorteil der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die Temperatur in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,95 g 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat in 23,9 ml Dioxan versetzt man mit 1,47 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7,7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3—4° stehengelassen und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer lOprozentigen Ka-liumjodid-Lösung, einer lOprozentigen Natriumthiosulfat-Lö-sung, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, ge
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4
trocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe lf,2?,21-Trichlor-6a,9a-difluor-ll/?.17«-dihydro-xy-16«-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur HCl-Abspaltung in Methylenchlorid' gelöst und durch eine Säule von 30 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2,21-Dichlor-6«,9«-difluor-l 1 ß, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna- l,4-dien-3,20-dion-17 -propionat, Smp. 242°, resultiert.
Beispiel 2
In analoger Weise erhält man aus 21-Chlor-6a,9a-difluor-ll/}',17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat das amorphe 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-ll/8,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valeri-anat und aus 21-Brom-6a,9a-difluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat das 21-Brom-2-chlor-6rt,9a-difluor-ll/j,17ft-dihydroxy-16a-methyI-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 236° mit Zersetzung (aus Methylenchlorid-Äther).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,8 g 9ß,21-Dichlor-6ö-fluor-ll/j,17«-dihydroxy-16«-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat in 14,6 ml Dioxan versetzt man mit 0,90 ml einer Lö-5 sung, die durch Einleiten von 7,7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3—4° stehengelassen und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer 10°/oigen Kalium-jodid-Lösung, einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung, ver-io dünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe lf,2f,9«,21-TetrachIor-6a-fluor,llp',17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur HCl-Ab-spaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 15 18 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2,9a,21-TrichIor-6a-fIuor-ll/?, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-pro-pionat, Smp. 260—261°, resultiert.
M

Claims (7)

  1. 621802
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten 11/?, 17a-Dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel
    CHaX'
    I
    CHs CO
    gna-l,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel
    CHaX' I
    HO • \ / \
    CHs CO
  2. Cl.
    \
    O
    \
    -OAc
    OAc
    10
    CHs
    Cl • | •
    \ y \l/s\ / \ / '
    • • ! • • CHs
    X
    0)
    (I)
    y \ * o •
    • •
    " \ /
    15
    20
    worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
    CH2X'
    25
    OAc
    (II)
    30
    35
    F
    in welcher Ac, X und X' die oben angegebenen Bedeutungen 40 haben, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, Chlorwasserstoff abspaltet.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man zum vorübergehenden Schutz der 11/3-Hydroxyl- 45 gruppe mit Trifluoressigsäure verestert.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X für Chlor oder Fluor, X' für Chlor und Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 50 7 Kohlenstoffatomen steht.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.
  6. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-ll/?,17a-dihy-droxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.
  7. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- g() zeichnet, dass man 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-ll/3,17a-dihy-droxy-16a-methylpregna,l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.
    55
    65
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