JP5600071B2 - 15α,16α−メチレン基及び飽和17,17−スピロラクトン環を有する19−ノル−ステロイド誘導体、その使用及びこれらの誘導体を含む医薬品 - Google Patents

15α,16α−メチレン基及び飽和17,17−スピロラクトン環を有する19−ノル−ステロイド誘導体、その使用及びこれらの誘導体を含む医薬品 Download PDF

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Description

本発明はプロゲステロン活性を有する15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体、例えば、閉経前、閉経中及び閉経後の及び月経前の不定愁訴の治療のためのその使用及び上記誘導体を含む医薬品に関する。
例えば、19-ノル-アンドロスト-4-エン-3-オン又はその誘導体に由来する、ステロイド構造に基づくプロゲステロン活性、抗鉱質コルチコイド活性、抗男性ホルモン活性又は抗エストロゲン活性を有する化合物は文献から既知である(上記ステロイド構造の番号付けは例えば、Fresenius/Gorlitzer 3rd Ed. 1991 “Organic Chemical Nomenclature” p.60ff.中に示されている)。
したがって、WO 2006072467 A1はプロゲステロン活性を有し、そして例えば、経口避妊薬中で及び閉経後不定愁訴の治療のための調製物中で使用されている、化合物6β,7β-15β,16β-ジメチレン-3-オキソ-17-プレグン-4-エン-21,17β-カルボラクトン(ドロスピレノン)を開示している。しかしながら、プロゲストゲン受容体へのその比較的低いアフィニティ及びその比較的高い排卵阻害用量のために、ドロスピレノンは3mgの比較的高い1日の用量で避妊薬中に含まれている。ドロスピレノンはさらに、プロゲステロン活性に加えて、それがアルドステロン-拮抗(抗鉱質コルチコイド)活性及び抗男性ホルモン活性をもまた有することでもまた特徴づけられる。これらの2の特性のためにドロスピレノンは天然プロゲストゲン、プロゲステロンにその薬理学的プロファイルにおいて非常に似ているが、しかしながら天然プロゲストゲン、プロゲステロンはドロスピレノンとは異なり、経口で十分に生物利用可能ではない。投与されるべき用量を低くするために、WO 2006072467 A1はドロスピレノンより高いプロゲステロン有効性を有する18-メチル-19-ノル-17-プレグン-4-エン-21,17-カルボラクトン及びこれを含む医薬調製物をさらに提案している。
さらに、米国特許第3,705,179号は、例えば、抗男性ホルモン活性を示し、そして男性ホルモンに関連する疾患の治療のために好適であるステロイドを開示している。
本発明の目的はプロゲストゲン受容体に強く、及び好ましくはドロスピレノンより強く結合する化合物を使用可能にすることである。さらに、上記化合物は好ましくは抗鉱質コルチコイド活性及び、男性ホルモン受容体については、中間〜わずかな男性ホルモン活性をもまた有するべきである。プロゲステロン活性対抗鉱質コルチコイド活性の割合はドロスピレノンでの割合より小さいので、本発明の他の本質的な目的はプロゲステロン活性対抗鉱質コルチコイド活性についてのバランスのとれた活性プロファイルを達成することから成る。
この目的は請求項1に記載の本発明に係る15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体、請求項12に記載の本発明に係る上記誘導体の使用及び請求項14に記載の本発明に係る少なくとも1の誘導体を含む医薬品で達成される。本発明の有利な態様はその他の請求項中に示されている。
本発明は一般式I
Figure 0005600071
{式中、
Zは酸素、2の水素原子、基=NOR1又は=NNHSO21を示している
1は水素、C1-C10-アルキル、アリール、C7-C20-アラルキルを示している
4は水素又はハロゲンを示している
同一であり又は異なりうるR6a、R6bは水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニルを示している又は共にメチレン又は1,2-エタンジイルを示している
7は水素、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニルを示している
6a、R7は共に結合、酸素又はメチレン基を示している
18は水素、C1-C3-アルキルを示している}
の新規15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体を説明する。
残基R6a、R6b及びR7及び3員環は各々α又はβ位でありうる。
Zが酸素、基=NOR1を示している
1が水素、C1-C6-アルキル、アリール、C7-C12-アラルキルを示している
4が水素又はハロゲンを示している
同一であり又は異なりうるR6a、R6bが水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルを示している又は共にメチレン又は1,2-エタンジイルを示している
7が水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルを示している
6a、R7が共に結合又はメチレン基を示している
18が水素、C1-C2-アルキルを示している
式Iの化合物は好ましい。
Zが酸素、基=NOR1を示している
1が水素、C1-C3-アルキルを示している
4が水素、塩素又は臭素を示している
同一であり又は異なりうるR6a、R6bが水素、C1-C3-アルキル、C2-C4-アルケニルを示している又は共にメチレンを示している又は共に1,2-エタンジイルを示している
7が水素、C1-C4-アルキル、C3-C4-シクロアルキル、C2-C4-アルケニルを示している
6a、R7が共に結合又はメチレン基を示している
18が水素、メチルを示している
式Iの化合物は特に好ましい。
一般化学式Iの本発明に係る誘導体の炭素骨格の番号付けは、例えば、Fresenius, loc. cit中に示されているような通常の様式のステロイド構造の番号付けに従う。請求項中に示されている残基の番号付けは、これがR4、R6、R7及びR18に関する限り、同様の様式で上記誘導体の炭素骨格上のそれらの結合位置に対応する。例えば、残基R4は本発明に係る誘導体のC4位に結合する。
Zについて定義される基について、基NOR'及びNNHSO2R'各々は=NOR'又は=NNH-SO2R'にしたがって上記誘導体の炭素骨格にNを介して二重結合で結合する。NOR'中のOR'及びNNHSO2R'中のNHSO2R'はsyn-又はanti-位でありうる。
アルキル基R1、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b及びR22は1〜10の炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルであると考えられるべきである。
アルキル基R1、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b及びR22は過フッ素化されうる又は(1〜3のハロゲン原子で置換されうる)1〜5のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4-アルコキシ基、C6-C12-アリール基で置換されうる。
アルケニル基R6a及びR6bは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソブテニル、イソペンテニルの如き、2〜10の炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖アルケン基であると考えられるべきである。
アルキニル基R6a及びR6bは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、イソブチニル、イソペンチニルの如き、2〜10の炭素原子を有する直鎖又は有枝鎖アルキン基であると考えられるべきである。
アルケニル及びアルキニル基R6a及びR6bは(1〜3のハロゲン原子で置換されうる)1〜5のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C3-アルコキシ基、C6-C12-アリール基で置換されうる。
シクロアルキル基R7として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが考えられうる。
シクロアルキル基R7はハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-アシル、C1-C10-アシルオキシ基で置換されうる。
アリール残基R1、R6a、R6b及びR7として、ハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-アシル、C1-C10-アシルオキシ基で単独で又は多項で置換されうる、1以上のヘテロ原子を有する置換される及び置換されない炭素環状又はヘテロ環状残基、例えば、フェニル、ナフチル、フリール、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、チアゾリルが考えられうる。
1及びR7中のアラルキル基は環内に14までの、好ましくは6〜10の炭素原子及びアルキル鎖中に1〜8、好ましくは1〜4の原子を含みうる。アラルキル残基として、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリールメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルが考えられうる。上記環はハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、-NO2、-N3、-CN、C1-C20-アルキル、C1-C20-アシル、C1-C20-アシルオキシ基で単独で又は多項で置換されうる。
ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素を意味している。
一般化学式Iの誘導体は全ての立体異性体及びそれらの混合物を含む。
本発明に係る誘導体は溶媒和物の、詳細には水和物の形態でもまた存在しうる、そして本発明に係る化合物はしたがって本発明に係る化合物の結晶格子の構造エレメントとして、極性溶媒、詳細には水を含む。上記極性溶媒、詳細には水は化学量論的割合で又は非化学量論的割合でも存在しうる。化学量論的溶媒和物及び水和物はヘミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-等溶媒和物又は水和物ともまた呼ばれる。
本発明に係る化合物又は誘導体は優れたプロゲステロン活性を有することが発見された。さらに、本発明に係るいくつかの興味深い化合物は鉱質コルチコイド受容体と相互作用し、そして拮抗作用を伝達することができる。さらに、本発明に係る化合物は男性ホルモン受容体について中間〜わずかな男性ホルモン活性を有する。上記化合物の他の特性は、プロゲステロン受容体への及び鉱質コルチコイド受容体へのこれらの化合物の結合が互いに比較してバランスがとれている、つまりプロゲステロン受容体への結合のためのそれらのキャパシティ対鉱質コルチコイド受容体への結合のためのキャパシティの割合がドロスピレノンの場合における割合より小さいことである。それゆえ、あるプロゲステロン活性でのこれらの化合物の抗鉱質コルチコイド活性はドロスピレノンでより低い。本発明に係るある化合物の投与量がそのプロゲステロン活性に基づく場合、この投与量でのこの化合物の抗鉱質コルチコイド活性はそれゆえドロスピレノンでより低い。
以下に列挙される化合物は本発明にしたがって好ましい:
Figure 0005600071
Figure 0005600071
Figure 0005600071
Figure 0005600071
Figure 0005600071
それらのプロゲステロン効力に基づいて、一般化学式Iの新規化合物は避妊薬のための医薬品中で単独で又はエストロゲンと共に使用されうる。
本発明に係る誘導体はそれゆえ詳細には、経口避妊薬のための及びホルモン置換治療(HRT)のための調製物中における使用を含む、閉経前、閉経中及び閉経後不定愁訴の治療のための医薬品の生産のために好適である。
それらの好ましい活性プロファイルのために、本発明に係る誘導体はさらに特に、頭痛、うつ気分、水分保持及び乳房痛の如き、月経前不定愁訴の治療によく合う。
本発明に係る誘導体の使用はプロゲステロン活性、及び好ましくは抗鉱質コルチコイド活性及び中間〜わずかな男性ホルモン活性をもまた有する医薬品の生産のために特に好ましい。
本発明に係る誘導体での治療は好ましくはヒトに適用されるが、関連する哺乳類種、例えば、イヌ及びネコについてもまた行われうる。
医薬品としての本発明に係る誘導体の使用のために、それらは少なくとも1の好適な医薬として無害な添加物、例えば、担体と混合される。上記添加物は例えば、非経口、好ましくは経口適用のために好適である。関連する材料は医薬として好適な有機又は無機不活性添加物、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等である。上記医薬品は固体形態で、例えば、錠剤、コーティング錠剤、坐剤、カプセルとして又は液体形態で、例えば、溶液、懸濁物又はエマルジョンとして存在しうる。場合により、それらは保存剤、安定化剤、浸潤剤又は乳化剤の如き賦形剤、浸透圧を変えるための塩又は緩衝剤をもまた含む。非経口適用のために、油性溶液、詳細には例えば、ゴマ油、ひまし油及び綿実油中の溶液は好適である。溶解性を増加させるために、可溶化剤、例えば、ベンジル安息香酸塩又はベンジルアルコールが添加されうる。本発明に係る誘導体を経皮システム中に組み込み、そしてそれゆえそれらを経皮で適用することもまた可能である。経口適用のために、詳細には錠剤、コーティング錠剤、カプセル、ピル、懸濁物又は溶液が考えられうる。
投与経路のさらなる例は膣内又は子宮内投与である。これは例えば、好適な可溶化剤、分散剤又は乳化剤を伴う又は伴わない水性又は油性溶液の如き、生理学的耐性溶液で可能である。好適な油の例はピーナッツ油、綿実油、ひまし油又はゴマ油である。上記選択はそれらに限定されることはない。
膣内又は子宮内投与のために、延長された期間(例えば、1、2、3、4又は5年間)にわたりリザーバーから本発明に係る活性物質を放出する膣内システム(例えば、膣リング、VRS)又は子宮内システム(IUS)の如き特別なシステムを使用することは可能である。
挙げられうる子宮内システムの代表的な例はMIRENA(商標)である。これはBayer Schering Pharma AGからのT-型の、レヴォノルジェストレル放出子宮内システムである。
投与はさらに例えば、生分解性重合体又は合成シリコン重合体の如き不活性担体材料から成るインプラント補給システムを介して可能である。これらの補給システムは延長された期間(例えば、3ヶ月間〜3年間)にわたり制御された様式で活性成分を放出し、そして皮下に埋め込まれる。
避妊薬調製物中の本発明に係る誘導体の投与量は1日当たり0.01〜10mgであるべきである。月経前不定愁訴の治療における1日の用量は約0.1〜20mgである。本発明に係るプロゲステロン誘導体は好ましくは避妊薬調製物中で及び月経前不定愁訴の治療のための医薬品中で経口投与される。1日の用量は好ましくは単独用量として投与される。上記に挙げられる投与量は経口投与形態に関する。
補給調剤の使用に際して、上記に挙げられる経口投与量と同等の適切な投与量は上記に示され、そして長期間使用される補給システムから毎日連続して放出される。
補給調剤、例えば、IUSは1日当たり0.005〜10mgの量の一般式Iの化合物を放出する。
プロゲステロン活性及びエストロゲン活性成分は好ましくは避妊薬調製物中で経口で共に適用される。1日の用量は好ましくは単独用量として投与される。
エストロゲンとして、合成エストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールが考えられうるが、メストラノール、及び植物エストロゲンを含む天然エストロゲンもまた考えられうる。
エストロゲンは0.01〜0.04mgエチニルエストラジオールの薬理活性に対応する1日の量で投与される。この量は経口投与形態に関する。異なる投与経路が選択される場合、上記に挙げられる経口投与量と同等の適切な投与量が使用されるべきである。
閉経前、閉経中及び閉経後不定愁訴の治療のための及びホルモン置換治療のための医薬品におけるエストロゲンとして、天然エストロゲン、詳細にはエストラジオールが主に使用されるが、エストラジオールのエステル、例えば、エストラジオール吉草酸塩もまた又は抱合エストロゲン(CEEs=結合ウマエストロゲン)もまた使用される。
本発明に係る化合物のプロゲステロン活性、抗鉱質コルチコイド活性及び男性ホルモン活性又は抗男性ホルモン活性を以下の方法により調査した:
1.プロゲステロン受容体結合試験:
プロゲステロン受容体発現昆虫細胞(Hi5)からの細胞質ゾルを用いて、プロゲステロン受容体への競合結合を上記受容体からリファレンス物質としての3H-プロゲステロンを置き換える能力から決定した。化合物がプロゲステロンに対応するアフィニティを有する場合、これは1の競合因子(CF)に対応する。1超のCF値はプロゲステロン受容体についてのより低いアフィニティにより特徴づけられ、そして1未満のCF値はより高いアフィニティにより特徴づけられる。
2.鉱質コルチコイド受容体結合試験:
試験を以下の改変を伴って、1における試験と同じように行った:鉱質コルチコイド受容体発現昆虫細胞(Hi5)からの細胞質ゾルを使用し、そしてリファレンス物質は3H-アルドステロンであった。
3.男性ホルモン受容体結合試験:
試験を以下の改変を伴って、1における試験と同じように行った:男性ホルモン受容体発現昆虫細胞(Hi5)からの細胞質ゾルを使用し、そしてリファレンス物質は3H-テストステロンであった。
結合試験の結果及び競合因子CF(PR)及びCR(MR)の割合は表1中に示されており、表1は比較のためにリファレンス物質Aとしてドロスピレノンの受容体結合値をも示している。
4.トランス活性化試験の方法によるプロゲステロン活性の決定
分析に使用された細胞培養物のために使用された培養培地は10%FCS(Biochrom, S0115, バッチ#615B)、4mM L-グルタミン、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1mg/ml G418及び0.5μg/mlプロマイシンを伴うDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium:4500mg/mlグルコース;PAA,#E15-009)であった。
レポーター細胞系(PR-リガンド-結合ドメイン及びGal4-トランス活性化ドメインからの融合タンパク質及びGal4-応答プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含むレポーター構築物で安定にトランスフェクトされたCHO K1細胞)を各96ウェルの白色不透明組織培養プレート(PerkinElmer, #P12-106-017)中に1ウェル当たり4×104細胞の密度でまき、そして3%DCC-FCS(血清中に含まれる妨害成分を除去するために活性化木炭で処理された血清)を伴う培養培地中で維持した。試験化合物を8時間後に添加し、そして上記細胞を上記化合物と共に16時間インキュベートした。上記試験を三重で行った。インキュベーションの終わりに、エフェクターを含む培地を除去し、そして溶解緩衝液で置き換えた。ルシフェラーゼ分析後、基質(Promega, #E1501)を添加し、上記96ウェルプレートをその後マイクロプレートルミノメーター(Pherastar, BMG labtech)中に入れ、そしてルミネセンスを計測した。IC50値を用量-効果関係を計算するソフトウェアを用いて評価した。表1は試験結果及び、比較のために、リファレンス物質Aとしてドロスピレノンについての対応する結果を示している。
出発化合物の生成が本明細書中に示されていない場合、これらは当業者にとって既知である又は本明細書中に示されている既知の化合物又は方法と同様に調製されうる。異性体混合物は通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成により個々の化合物に分離されうる。塩は一般化学式Iの化合物の溶液に場合により溶液中の当量の又は過剰の塩基又は酸を添加し、必要な場合通常の方法で沈殿物を分離する又は溶液をプロセスすることにより、通常の方法で調製される。
スキーム1中に示されている方法にしたがって、一般式1の化合物(スキーム2)から出発して、一般式Iの化合物が調製され、ここでR4、R6a、R6b、R7、R18及びZは以前に示されている意味を有し、そして
5及び6中のR6、R7は共に酸素又はメチレン基を示している
Uは酸素原子、2のアルコキシ基OR19、直鎖又は有枝鎖でありうるC2-C10-アルキレン- -ジオキシ基を示している、そして
19はC1-C20-アルキル残基を示している
20はC1-C20-アルキル残基を示している
XはNR21a21b基、アルコキシ基OR22を示している
同一であり又は異なりうるR21a、R21bは水素、C1-C10-アルキル又は共に直鎖又は有枝鎖でありうるC4-C10- -アルキレン基を示している
22はC1-C20-アルキル残基を示している。
スキーム1中の化合物2及び3各々はC5及びC6又はC5及びC10の間に二重結合及びC2及びC3又はC3及びC4の間に他の二重結合を有する。
スキーム1中の化合物7〜9各々はC4及びC5又はC5及びC6又はC5及びC10の間に二重結合を有する。
当業者にとって、合成変形の説明中で必要な場合ステロイド構造上に存在する他の官能基が好適に保護されることが常に想定されることは明らかである。
一般化学式4、13又は18の化合物の形成で6,7-二重結合の導入はそれぞれの3,5-ジエノールエーテル3、12又は17の臭素化、続いて臭化水素の除去により行われる(例えば、J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, p.265-374を参照のこと)。
化合物3、12又は17のジエノールエーテル臭素化は、例えば、Steroids 1、233(1963)からの詳述にしたがって行われうる。一般化学式4、13又は18の化合物の形成での臭化水素除去は6-ブロモ化合物をジメチルフォルムアミドの如き非プロトン溶媒中で塩基性試薬と共に、例えば、LiBr又はLi2CO3と共に50〜120℃の温度で加熱することにより又はあるいは6-ブロモ化合物をコルリジン又はルチジンの如き溶媒中で加熱することにより達成される。
置換基R4の導入は、例えば、式6、11、13、14、16又は18の化合物から出発して、アルカリ条件下での過酸化水素での4,5-二重結合のエポキシ化及び生じるエポキシドの好適な溶媒中での一般式H-R4の酸との反応により行われることができ、ここでR4はハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素でありうる。R4が有効な臭素を有する化合物は例えば、ヨー化銅(I)の存在下でジメチルフォルムアミド中でメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルフォニル)酢酸塩と反応され、R4が有効なフッ素を有する化合物に変換されうる。あるいは、式6、11、13、14、16又は18の化合物から出発して、ハロゲンは有効な塩素又は臭素を有するR4を伴って、好適な塩基、例えば、ピリジンの存在下で塩化スルフリール又は臭化スルフリールとの反応により直接的に導入されうる。
化合物4は例えば、ジメチルスルフォクソニウムメチリドでの既知の方法(例えば、DE-A 11 83 500、 DE-A 29 22 500、 EP-A 0 019 690、 US-A 4,291,029;J. Am. Chem. Soc. 84, 867(1962)を参照のこと)により6,7-二重結合のメテニル化により化合物5(R6、R7は共にメチレン基を形成する)に変換され、α-及びβ-異性体の混合物が得られ、それらは例えば、クロマトグラフィーにより個々の異性体に分離されうる。
型5の化合物は実施例中に示されているように又はこれらの説明と同様に、そこに示されているものと同様の試薬を用いて得られうる。
スピロ環状化合物18(R6a、R6bは共に1,2-エタンジイルを形成する)の合成は化合物11又は14から出発し、それらははじめに3-アミノ-3,5-ジエン誘導体15(X=NR21a21b)に変換される。アルコール溶液中のフォルマリンとの反応により、6-ヒドロキシメチレン誘導体16(R6=ヒドロキシメチレン)が得られる。ヒドロキシル基をメシル酸塩、トシル酸塩又は安息香酸塩の如き脱離基に変換した後、化合物18はジメチルスルフォキシドの如き好適な溶媒中で水酸化アルカリ、アルカリアルコラートの如き塩基を用いてヨー化トリメチルスルフォクソニウムとの反応により調製されうる。
6-メチレン基の導入のために、化合物16(R6=ヒドロキシメチレン)は例えば、ジオキサン/水中で塩酸で脱水されうる。化合物18(R6a、R6bは共にメチレンを形成する)もまたヒドロキシル基をメシル酸塩、トシル酸塩又は安息香酸塩の如き脱離基に変換した後生成されうる(DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288;J. Med. Chem. 34,2464(1991)を参照のこと)。
6-メチレン化合物18の生成のための他の可能性はクロロフォルムの如き好適な溶媒中での例えば、酸塩化リン又は五塩化リンを伴う酢酸ナトリウムの存在下での化合物16(R6=水素)の如き4(5)-非飽和3-ケトンのフォルムアルデヒドアセタールとの直接反応である(例えば、K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34(1982)を参照のこと)。
6-メチレン化合物は、R6aがメチルであり、そしてR6b及びR7が共に追加の結合を形成する一般式18の化合物の調製のために使用されうる。
このために例えば、Tetrahedron 21, 1619(1965)中に示されている方法を使用することは可能であり、その中で二重結合の異性化は水素で又は少量のシクロヘキセンと共に加熱することにより前処理された5%パラジウム/木炭触媒を伴うエタノール中で6-メチレン化合物を加熱することにより達成されている。異性化は、少量のシクロヘキセンが上記反応混合物に添加される場合、前処理されていない触媒でもまた行われうる。少量の水素化生成物の形成は過剰の酢酸ナトリウムを添加することにより妨げられうる。
あるいは、化合物17(X=OR22)は前駆体として使用されうる。6-メチル-4,6-ジエン-3-オン誘導体の直接的な調製は示されている(K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712(1983)を参照のこと)。
6bがα-メチル官能基を示している化合物18は好適な条件下での水素化により6-メチレン化合物(18:R6a、R6bは共にメチレンを形成する)から好適な条件で調製されうる。最もよい結果(エクソ-メチレン官能基の選択的水素化)はトランスファー-水素化により達成される(J. Chem. Soc. 3578(1954))。6-メチレン誘導体18が水素化物ドナー、例えば、シクロヘキセンの存在下で好適な溶媒、例えば、エタノール中で加熱される場合、6α-メチル誘導体は非常に良い収率で得られる。少量の6β-メチル化合物は酸条件下で異性化されうる(Tetrahedron 1619(1965))。
6β-メチル化合物の選択的調製もまた可能である。このために、化合物16の如き4-エン-3-オンは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルフォン酸の存在下でジクロロメタン中で例えば、エチレングリコール、トリメチルオルト蟻酸塩と反応され、対応する3-ケタールに変換される。このケタール化中、5位への二重結合の異性化がある。この5-二重結合の選択的エポキシ化はジクロロメタンの如き好適な溶媒中で、例えば、有機過酸、例えば、m-クロロ過安息香酸を用いることにより達成される。代替として、上記エポキシ化は例えば、ヘキサクロロアセトン又は3-ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下で過酸化水素でもまた行われうる。形成された5,6α-エポキシドはその後適切なアルキルマグネシウムハライド又はアルキルリチウム化合物を用いて軸に沿って開かれうる。このようにして、5α-ヒドロキシ-6β-アルキル化合物が得られる。3-ケト保護基はおだやかな酸性条件(0℃で酢酸又は4N塩酸)における処理により、切断され5α-ヒドロキシ官能基が得られうる。例えば、希水性水酸化ナトリウム溶液での5α-ヒドロキシ官能基の塩基性除去はβ-位に6-アルキル基を有する3-ケト-4-エン化合物を生成する。あるいは、より粗い条件(水性塩酸又は他の強酸)下での上記ケタールの切断は対応する6α-アルキル化合物を生成する。
一般式14の化合物への7-アルキル、7-アルケニル又は7-アルキニル基の導入は銅塩の活性下での一般式13の前駆体への対応する有機金属化合物の1,6-添加により影響される。マグネシウム及び亜鉛の如き二価金属は好ましい;塩素、臭素及びヨー素はカウンターイオンとして好ましい。好適な銅塩は一価又は二価銅化合物、例えば、塩化銅、臭化銅又は酢酸銅である。上記反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジクロロメタン中で起こる。
Zが酸素原子を意味する、得られた化合物6、11、13、14、16、18又は20は-20〜+40℃の温度で第三アミンの存在下で塩酸ヒドロキシルアミン、塩酸アルキルオキシアミン又はスルフォニルヒドラジンとの反応によりそれらの対応するE/Z-配置オキシム又はスルフォニルヒドラゾン(Zが=NOR1、=NNHSO21を示している一般式I)に変換されうる。好適な第三塩基は例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、1,5-ジアザバイシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)及び1,5-ジアザバイシクロ[5.4.0]ウンデク-5-エン(DBU)であり、ピリジンは好ましい。類似の方法は例えば、ドロスピレノンの対応する3-オキシイミノ誘導体の生成についてWO 98/24801中に示されている。
Zが2の水素原子を示している一般化学式Iでの最終生成物の調製のために、3-オキソ基は好適な前駆体、例えば、一般式6、11、13、14、16、18又は20の化合物上の3-ケト化合物のチオケタールの還元的切断により例えば、DE-A 28 05 490中に示されている教示にしたがって除去されうる。
一般式6又は11の化合物へのスピロラクトンの形成は酸化により対応する17-ヒドロキシプロペニル化合物5又は10から出発して行われる。挙げられうる酸化プロセスは例えば、Jones酸化、例えば、第三ブタノール及びリン酸二水素ナトリウムの水系中での過マンガン酸カリウムでの酸化、場合により塩素トラップ、例えば、2-メチル-2-ブテンの存在下での水性第三ブタノール中での亜塩素酸ナトリウムでの酸化又は二酸化マンガンでの酸化である。
あるいは、上記スピロラクトンは、Tetrahedron Letters 47(1976)中でGeorges Sturtz et al.により示されている方法にしたがって場合により1中のエノールエーテル又は7中のケタールの切断後にもまた一般式1又は7のケトンから直接的に導入されうる。
Figure 0005600071
Figure 0005600071
それぞれの場合におけるスキーム2中の化合物1はC5及びC6又はC5及びC10の間に二重結合及びC2及びC3又はC3及びC4の間に他の二重結合を有する。
Figure 0005600071
以下の実施例は本発明をこれらの実施例に限定することなく、本発明のより詳細な説明を提供する。
実施例1:(二酸化マンガンでの17-スピロラクトン化)
17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
Figure 0005600071
1.14gの二酸化マンガンを7mlジクロロメタン中の実施例1aにしたがって調製した150mgの化合物の溶液に添加し、そしてそれを23℃で約16時間攪拌する。それをCelite上でろ過し、そして蒸発及びクロマトグラフィーによる濃縮後125mgの題目の化合物を単離する。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.52(1H),0.57(1H),0.75(1H),1.03(1H),1.15(1H),1.22(3H),1.23-134(3H),1.43-1.65(3H),1.76-1.86(2H),1.97-2.56(11H),5.84(1H)ppm。
実施例1a:(3-ケタールの切断)
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロプ-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
Figure 0005600071
1.8μlの4N塩酸を35mlアセトン中の実施例1bにしたがって調製した880mgの化合物の溶液に添加し、そしてそれを23℃で1時間攪拌する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。580mgの題目の化合物を単離する。
実施例1b:(ヒドロホウ素化)
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロプ-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5-エン-3-オン-3-エチレンケタール及び17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロプ-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン-3-オン-3-エチレンケタール
Figure 0005600071
10.5mlのテトラヒドロフラン中の9-ボラバイシクロノナンの0.5モーラー溶液を7.5mlテトラヒドロフラン中の実施例1cにしたがって調製した643mgの化合物の溶液に添加し、そしてそれを23℃で4時間攪拌する。それを4℃まで冷却し、4.6mlの5%水酸化ナトリウム溶液及び1.2mlの30%過酸化水素溶液を添加し、そしてそれを23℃でさらなる15時間攪拌する。それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を水、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の除去後、880mgの題目の化合物を単離し、そして精製なしにさらに反応させる。
実施例1c:(17-アリル添加)
17α-(2'-プロペン-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5-エン-3-オン-3-エチレンケタール及び17α-(2'-プロペン-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン-3-オン-3-エチレンケタール
Figure 0005600071
4.38mlのジエチルエーテル中の臭化アリルマグネシウムの1モーラー溶液を4℃で10mlジクロロメタン中の実施例1dにしたがって調製した600mgの化合物の溶液に添加し、1分間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の除去後、690mgの題目の化合物を単離し、そして精製なしにさらに反応させる。
実施例1d:(17-OHの酸化)
15α,16α-メチレン-エストラ-5-エン-3,17-ジオン-3-エチレンケタール及び15α,16α-メチレン-エストラ-5(10)-エン-3,17-ジオン-3-エチレンケタール
Figure 0005600071
スパチュラの先ほどの分子ふるい4Å、700mg N-メチルモルフォリノ-N-オキシド、及び90mg過ルテニウム酸テトラブチルアンモニウムを32mlジクロロメタン中の実施例1eにしたがって調製した1.06gの化合物の溶液に添加し、そしてそれを23℃で約16時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製する。878mgの題目の化合物を単離する。
実施例1e:(3-エノールエーテルからエチレンケタール)
15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-5-エン-3-オン-3-エチレンケタール及び15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン-3-オン-3-エチレンケタール
Figure 0005600071
10mlエチレングリコール及び4.4mg p-トルエンスルフォン酸水和物を10mlテトラヒドロフラン中の実施例1fにしたがって調製した500mgの化合物の溶液に添加し、そしてそれを23℃で2時間攪拌する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。359mgの題目の化合物を単離する。
実施例1f:(Birch)3-メトキシ-15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
Figure 0005600071
9.91gリチウムを597mlアンモニアに-75℃で添加し、そして1時間以内に1.2lテトラヒドロフラン中の実施例1gにしたがって調製した24.6gの化合物の溶液を一滴ずつ添加する。720mlエタノールを添加し、1時間後それを-50℃まで温め、そしてそれをさらなる2時間攪拌する。その後600mlの水を添加し、それを23℃まで温め、それを酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の除去後、27.1gの題目の化合物を単離し、そして精製なしにさらに反応させる。
実施例1g:(Simmons Smith)
3-メトキシ-15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン
Figure 0005600071
86.6gの亜鉛塵を900mlジエチルエーテル中の1.5g酢酸銅(II)の懸濁物に添加し、そしてそれを還流下で10分間加熱する。その後11.7mlジヨードメタンを添加し、そしてそれを還流下でさらなる30分間加熱する。100mlテトラヒドロフラン中の実施例1hにしたがって調製した37.6gの化合物の溶液を添加し、そして、全部で40時間にわたり広げ、さらなる35mlのジヨードメタンを添加する。冷却した混合物をCelite上でろ過し、ろ過物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を再結晶化により精製する。24.6gの題目の化合物を単離する。
実施例1h:(安息香酸塩鹸化)
3-メトキシ-17α-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),15-テトラエン
Figure 0005600071
75.5g炭酸カリウムを1.1lメタノール中の実施例1iにしたがって調製した96.3gの化合物の溶液に添加し、そしてそれを50℃で2時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、水を添加し、それを酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を再結晶化により精製する。46gの題目の化合物を単離する。
実施例1i:(ミツノブ)
4-ニトロ-安息香酸3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10),15-テトラエン-17-イルエステル
Figure 0005600071
121gトリフェニルフォスフィン、27.1g 4-ニトロ安息香酸、及び30.9mlアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルを1.6lテトラヒドロフラン中の43.9gの3-メトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),15-テトラエンの溶液に添加し、そしてそれを23℃で2時間攪拌する。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を1.2lアセトン中に取り、80mlの30%過酸化水素溶液を冷却しながら添加し、そして20分後それを冷却しながら600mlの半濃縮チオ硫酸ナトリウム溶液に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を再結晶化により精製する。52.5gの題目の化合物を単離する。
実施例2:(ジエノールエーテルからのジエノン形成)
17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
Figure 0005600071
119mg酢酸ナトリウム、1.2ml水及び、全部で460gジブロモヒダントイン一部ずつを-10℃で2.1ml N-メチルピローリドン中の実施例2aにしたがって調製した1.14gの化合物の溶液に添加する。30分後、447mg臭化リチウム及び392mg炭酸リチウムを添加し、そしてそれを100℃の浴槽温度で2.5時間加熱する。それを氷及び塩化ナトリウム溶液の混合物に注ぎ、そして沈殿生成物を吸引ろ過する。910mgの題目の化合物を結晶粗生成物として単離し、それを直接的にさらに反応させうる。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.59(1H),0.72(1H),1.00(1H),1.10(1H),1.19-1.59(5H),1.24(3H),1.79(1H),1.87(1H),1.99-2.59(9H),5.80(1H),6.24(1H),6.38(1H)ppm。
実施例2a:(ジエノールエーテル形成)
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-3,5-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
Figure 0005600071
221mgのp-トルエンスルフォン酸ピリジニウムを29ml 2,2-ジメトキシプロパン中の実施例1にしたがって調製した2gの化合物の溶液に添加し、そしてそれを還流下で4時間加熱する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物を結晶化により精製する。1.15gの題目の化合物を単離する。
実施例3:(1,6-添加(メチル))
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(A)及び17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(B)
Figure 0005600071
250μlのテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの3モーラー溶液を-30℃まで冷却した1.2mlテトラヒドロフラン中の7mgの塩化銅(I)の懸濁物に一滴ずつ添加し、そしてそれをさらなる10分間攪拌する。それを-25℃まで冷却し、そして上記溶液を5mlテトラヒドロフラン中の実施例2にしたがって調製した100mgの化合物に一滴ずつ添加する。2分後、それを1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。23mgの題目の化合物Aを、題目の化合物Bの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Aの1H-NMR(CDCl3):δ=0.51(1H),0.66(1H),0.81(3H),0.94-1.10(2H),1.22(3H),1.18-1.60(6H),1.74-1.91(3H),2.00-2.58(10H),5.85(1H)ppm。
実施例4:
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(A)及び17β-ヒドロキシ-7β-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(B)
Figure 0005600071
実施例3と同様に、塩化エチルマグネシウムを用いて実施例2にしたがって調製した200mgの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、81mgの題目の化合物Aを、題目の化合物Bの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Aの1H-NMR(CDCl3):δ=0.51(1H),0.75(1H),0.90(3H),0.95-1.10(3H),1.18-1.38(4H),1.22(3H),1.44(1H),1.50(1H),1.77-1.96(4H),2.01-2.10(2H),2.15(1H),2.22-2.54(6H),2.60(1H),5.86(1H)ppm。
実施例5:
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(A)及び17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(B)
Figure 0005600071
実施例3と同様に、塩化ビニルマグネシウムを用いて実施例2にしたがって調製した210mgの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、16mgの題目の化合物Aを、題目の化合物Bの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Aの1H-NMR(CDCl3):δ=0.45(1H),0.63(1H),0.97-1.10(2H),1.16-1.36(4H),1.23(3H),1.40-1.57(2H),1.78-2.17(5H),2.22-2.54(6H),2.60(1H),2.79(1H),5.10(1H),5.18(1H),5.69(1H),5.88(1H)ppm。
実施例6:
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(A)及び17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(B)
Figure 0005600071
実施例3と同様に、臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて実施例2にしたがって調製した200mgの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、71mgの題目の化合物Aを、題目の化合物Bの部分を含むまだ汚染されている混合物と共に単離する。
Aの1H-NMR(CDCl3):δ=-0.05(1H),0.41-0.53(4H),0.56(1H),0.99(1H),1.12(1H),1.16-1.32(5H),1.23(3H),1.43-1.57(2H),1.81-1.93(3H),2.02-2.21(3H),2.24-2.34(2H),2.38-2.57(5H),5.90(1H)ppm。
実施例7:(6-ヒドロキシメチル)
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
Figure 0005600071
400μlの37%水性フォルムアルデヒド溶液を4mlトルエン及び8mlエタノールの混合物中の実施例7aにしたがって調製した400mgの化合物の溶液に添加し、そしてそれを23℃で3時間攪拌する。それを蒸発により濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製する。180mgの題目の化合物を単離する。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.52(2H),0.75(1H),1.03(1H),1.21(3H),1.17-1.86(10H),1.97-2.56(9H),2.68(1H),3.73(2H),5.93(1H)ppm。
実施例7a:(6-アルキル化のためのジエンアミン)
17β-ヒドロキシ-3-ピローリジニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-3,5-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
Figure 0005600071
280μlピローリジンを5.3mlメタノール中の実施例1にしたがって調製した500mgの化合物の溶液に添加し、そしてそれを還流下で2時間加熱する。それを冷却し、沈殿物を吸引ろ過し、それを少量の冷メタノールで洗浄し、そして406mgの題目の化合物を得、そしてこれをさらなる精製なしにさらに反応させる。
実施例8:(6-スピロシクロプロパン化(Corey))
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
Figure 0005600071
100mgのヨー化トリメチルスルフォクソニウムを1.0mlジメチルスルフォキシド中に溶解し、18.5mgの60%水素化ナトリウム分散物を添加し、そしてそれを23℃で2時間攪拌する。その後2.5mlジメチルスルフォキシド中の実施例8aにしたがって調製した58mgの化合物の溶液を一滴ずつ添加し、そしてそれを23℃でさらなる3.5時間攪拌する。それを水に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。20mgの題目の化合物を単離する。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.43(1H),0.50(1H),0.53-0.62(2H),0.74(1H),0.85(1H),1.00(1H),1.17-1.37(5H),1.24(3H),1.42-1.53(2H),1.66(1H),1.78-1.88(3H),2.02(1H),2.09-2.32(4H),2.37-2.54(3H),5.70(1H)ppm。
実施例8a:(6-トシルオキシメチル)
17β-ヒドロキシ-6β-(p-トリルスルフォニルオキシメチル)-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
Figure 0005600071
665μlトリエチルアミン及び190mg塩化p-トルエンスルフォン酸を7.5mlジクロロメタン中の実施例7にしたがって調製した150mgの化合物の溶液に添加し、そしてそれを23℃で37時間攪拌する。それを飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで何回か抽出し、混合有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び溶媒の蒸発後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製する。131mgの題目の化合物を単離する。
実施例9:
17β-ヒドロキシ-6β,7β-15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(A)及び17β-ヒドロキシ-6α,7α-15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン(B)
Figure 0005600071
実施例8と同様に、実施例2にしたがって調製した1.13gの化合物を反応させ、そしてプロセッシング及び精製後、46mgの題目の化合物A及び222mgの題目の化合物Bを単離する。
Aの1H-NMR(CDCl3):δ=0.58-0.68(2H),0.80-0.97(2H),1.09-1.37(4H),1.24(3H),1.43-1.96(8H),2.05-2.60(8H),6.15(1H)ppm。
Bの1H-NMR(CDCl3):δ=0.60(1H),0.64-0.74(2H),0.95(1H),1.08(1H),1.14-1.51(5H),1.25(3H),1.66(1H),1.73-1.90(3H),1.98-2.58(10H),6.04(1H)ppm。
実施例10:
子宮内インプランテーションに影響を受けやすい及び適切な重合体-活性成分混合率の活性成分を含む核から成る生分解性重合体又は合成シリコン重合体から成る不活性補給システムを、所望の1日の放出速度を確実にする重合体膜で囲み、ラット子宮の内腔に導入する。上記雌の動物を事前に卵巣除去し、そしてエストラジオールで3日間前処理する。異なる長さ(5〜20mm)及び限定された直径(1.1〜2mm)のインプラントを異なる組織におけるさまざまなパラメーターに基づいて放出活性成分の局所的及び全身性プロゲステロン効果を調査するためにラット子宮内に4〜14日間置く。以下のパラメーターを計測する:1)子宮の重量に基づいた子宮に対する局所的プロゲステロン効果、組織学的に検出可能な上皮の高さ及びプロゲストゲンで調節されるマーカー遺伝子(例えば、IGFBP-1)の発現;2)プロゲストゲンで調節されるマーカー遺伝子(例えば、RankL)の発現に基づいた乳腺に対する全身性プロゲステロン効果、3)LH値に基づいた下垂体に対する全身性プロゲステロン効果(LH値のエストロゲン誘発上昇における減少)。
本発明に係る化合物はMIRENA(商標)の如きレヴォノルゲストレルを含む補給システムでの対応する処理に匹敵する子宮における顕著なプロゲステロン効果を示す。
Figure 0005600071
Figure 0005600071
Figure 0005600071
実施例1、3〜6及び8〜9中の化合物は競合係数CF−PR/CF−MRの割合により表される、鉱質コルチコイド受容体(MR)と比較したプロゲステロン受容体(PR)に対する改善された選択性を有する。上記割合は0.41〜2.46の範囲内であり、そしてそれゆえDRSPのそれ(5.4)より十分に低い。

Claims (15)

  1. 以下の一般式I:
    Figure 0005600071
    で表される15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体であって、当該誘導体が、以下の:
    17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6-メチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6α,7α,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6β,7β,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6-メチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α,7α,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β,7β,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6-メチレン-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6α,7α,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-6β,7β,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6-メチレン-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α,7α,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β,7β,15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-21-カルボン酸γ-ラクトン、及び
    (E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
    である、前記誘導体。
  2. 請求項1に記載の15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体を含む経口避妊薬のための医薬組成物。
  3. 経口避妊薬のための医薬品の生産のための請求項1に記載の15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体の使用。
  4. 前記医薬品がプロゲステロン活性、抗鉱質コルチコイド活性及び男性ホルモン活性を有することを特徴とする、請求項3に記載の使用。
  5. 請求項1に記載の少なくとも1の15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体及び少なくとも1の好適な医薬として無害な添加物を含む医薬品。
  6. 少なくとも1のエストロゲンをさらに含む、請求項5に記載の医薬品。
  7. 前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項6に記載の医薬品。
  8. 前記エストロゲンが天然エストロゲンであることを特徴とする、請求項6に記載の医薬品。
  9. 前記天然エストロゲンがエストラジオールであることを特徴とする、請求項8に記載の医薬品。
  10. 前記天然エストロゲンが吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項8に記載の医薬品。
  11. 前記天然エストロゲンが抱合エストロゲンであることを特徴とする、請求項8に記載の医薬品。
  12. 子宮内使用のための医薬品の生産のための請求項1に記載の15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体の使用。
  13. 子宮内システム(IUS)の生産のための請求項12に記載の使用。
  14. 請求項1に記載の少なくとも1の15α,16α-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン誘導体及び少なくとも1の好適な医薬として無害な添加物を含む医薬品であって、子宮内投与用に設計されていることを特徴とする、前記医薬品。
  15. 子宮内システムであることを特徴とする、請求項14に記載の医薬品。
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