JPH1149795A - エストロケン混合物の硫酸化 - Google Patents
エストロケン混合物の硫酸化Info
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- JPH1149795A JPH1149795A JP10158283A JP15828398A JPH1149795A JP H1149795 A JPH1149795 A JP H1149795A JP 10158283 A JP10158283 A JP 10158283A JP 15828398 A JP15828398 A JP 15828398A JP H1149795 A JPH1149795 A JP H1149795A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 硫酸化ステロイド混合物の容易且つ低コスト
製造法を提供すること。 【解決手段】 エキリン又はその誘導体を異性化して得
られたδ（８，９）ＤＨＥ又はその誘導体を含むエスト
ロゲン混合物を硫酸化して、δ（８，９）−デヒドロエ
ストロン［δ（８，９）ＤＨＥ］又はその誘導体を含む
硫酸化エストロゲン混合物を製造する。
製造法を提供すること。 【解決手段】 エキリン又はその誘導体を異性化して得
られたδ（８，９）ＤＨＥ又はその誘導体を含むエスト
ロゲン混合物を硫酸化して、δ（８，９）−デヒドロエ
ストロン［δ（８，９）ＤＨＥ］又はその誘導体を含む
硫酸化エストロゲン混合物を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、硫酸化エストロゲ
ン混合物の製造法、より特定的には、３−ヒドロキシ−
エストラ−１，３，５（１０），８（９）−テトラ−エ
ン−１７−オンを含む混合物〔δ（８，９）−デヒドロ
エストロン；δ（８，９）ＤＨＥ；δ（８）−エストロ
ン；８，９−デヒドロエストロン；ＣＡＳ第６１６１２
−８３−７〕の硫酸化に関する。
ン混合物の製造法、より特定的には、３−ヒドロキシ−
エストラ−１，３，５（１０），８（９）−テトラ−エ
ン−１７−オンを含む混合物〔δ（８，９）−デヒドロ
エストロン；δ（８，９）ＤＨＥ；δ（８）−エストロ
ン；８，９−デヒドロエストロン；ＣＡＳ第６１６１２
−８３−７〕の硫酸化に関する。
【０００２】
【従来の技術】エストロンのδ（８，９）誘導体〔δ
（８，９）ＤＨＥＳ〕の硫酸ナトリウムは、天然抱合型
エストロゲン組成物、例えば、ホルモン代謝療法に用い
られている市販製品プレマリン（登録商標）中に約３〜
４％という微量で存在する。
（８，９）ＤＨＥＳ〕の硫酸ナトリウムは、天然抱合型
エストロゲン組成物、例えば、ホルモン代謝療法に用い
られている市販製品プレマリン（登録商標）中に約３〜
４％という微量で存在する。
【０００３】天然抱合型エストロゲン組成物において
は、エストロン硫酸ナトリウムの他に数種の成分、例え
ば、エキリン硫酸ナトリウム（２２．５〜３０．５
％）、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム（１
３．３〜１９．５％）、１７β−ジヒドロエキリン硫酸
ナトリウム（０．５〜４．０％）、１７α−エストラジ
オール硫酸ナトリウム（２．５〜９．５％）、１７β−
エストラジオール硫酸ナトリウム（<４．５％）及びδ
（８，９）−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム（<１
２．５％）が同定されている（米国薬局方，１９９５，
６２７ページ）。
は、エストロン硫酸ナトリウムの他に数種の成分、例え
ば、エキリン硫酸ナトリウム（２２．５〜３０．５
％）、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム（１
３．３〜１９．５％）、１７β−ジヒドロエキリン硫酸
ナトリウム（０．５〜４．０％）、１７α−エストラジ
オール硫酸ナトリウム（２．５〜９．５％）、１７β−
エストラジオール硫酸ナトリウム（<４．５％）及びδ
（８，９）−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム（<１
２．５％）が同定されている（米国薬局方，１９９５，
６２７ページ）。
【０００４】ＳＣＲＩＰ第２０４９号（１９９５）の１
５ページに、微量のδ（８，９）ＤＨＥＳが抱合型エス
トロゲンの作用に有意に関与し得ることが示唆されてい
る。さらに、エストロゲン受容体に対する親和性が比較
的低いδ（８，９）ＤＨＥＳは、高い機能性を有し、報
告されている抱合型エストロゲン、特にプレマリン（登
録商標）のＬＤＬ−コレステロール減少特性及び心血管
作用になんらかの役割を果たしている可能性があること
も示唆されている。δ（８，９）ＤＨＥＳがプレマリン
の循環性エストロゲンの約１８％を構成することがデー
タから明らかになっている。従って、硫酸化δ（８，
９）ＤＨＥ混合物を容易に製造し得る方法を得ることが
重要である。
５ページに、微量のδ（８，９）ＤＨＥＳが抱合型エス
トロゲンの作用に有意に関与し得ることが示唆されてい
る。さらに、エストロゲン受容体に対する親和性が比較
的低いδ（８，９）ＤＨＥＳは、高い機能性を有し、報
告されている抱合型エストロゲン、特にプレマリン（登
録商標）のＬＤＬ−コレステロール減少特性及び心血管
作用になんらかの役割を果たしている可能性があること
も示唆されている。δ（８，９）ＤＨＥＳがプレマリン
の循環性エストロゲンの約１８％を構成することがデー
タから明らかになっている。従って、硫酸化δ（８，
９）ＤＨＥ混合物を容易に製造し得る方法を得ることが
重要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】Ｊ．Ｃ．Ｊａｃｑｕｅ
ｓｙら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．７６ （１９７２），
１５４０００ｆにより、面倒な全合成ではなく、高酸性
媒体中でエキリンを異性化する方法が開示された。δ
（８，９）ＤＨＥへの変換は、−３０℃でフッ化水素又
はフッ化水素／フッ化アンチモンを用いて行なわれた。
そのような危険な反応条件はδ（８，９）ＤＨＥの大量
生産には全く不適であり且つ許容し得ないものであるこ
とは明らかである。さらに、Ｊａｃｑｕｅｓｙの方法を
用いた米国特許第５，３９５，８３１号において、該フ
ッ化水素法では純粋なδ（８，９）ＤＨＥが得られない
ばかりか、１０％もの不要なδ（９，１１）異性体も生
成することが明らかにされた。従って、エキリンの異性
化を介するか否かに拘わらず、商業的に許容し得る製造
法はまだ開示されていない。
ｓｙら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．７６ （１９７２），
１５４０００ｆにより、面倒な全合成ではなく、高酸性
媒体中でエキリンを異性化する方法が開示された。δ
（８，９）ＤＨＥへの変換は、−３０℃でフッ化水素又
はフッ化水素／フッ化アンチモンを用いて行なわれた。
そのような危険な反応条件はδ（８，９）ＤＨＥの大量
生産には全く不適であり且つ許容し得ないものであるこ
とは明らかである。さらに、Ｊａｃｑｕｅｓｙの方法を
用いた米国特許第５，３９５，８３１号において、該フ
ッ化水素法では純粋なδ（８，９）ＤＨＥが得られない
ばかりか、１０％もの不要なδ（９，１１）異性体も生
成することが明らかにされた。従って、エキリンの異性
化を介するか否かに拘わらず、商業的に許容し得る製造
法はまだ開示されていない。
【０００６】ステロイドの硫酸エステルの合成法が文献
に記載されている。Ｊｅｎｋｉｎｓ及びＳａｎｄｂｅｒ
ｇ（Ｍｅｔｈｏｄｓ of Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１５，
３５１−３５８，１９６９）に概説されているように、
該方法の１つは、ピリジン／硫酸複合体を用い、モノ−
及びジヒドロキシ Ｃ−１８及びＣ−１９ステロイド化
合物を硫酸化することを含む。しかし、この方法は、他
のステロイド化合物を含まない単一のステロイド化合物
に適用された。
に記載されている。Ｊｅｎｋｉｎｓ及びＳａｎｄｂｅｒ
ｇ（Ｍｅｔｈｏｄｓ of Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１５，
３５１−３５８，１９６９）に概説されているように、
該方法の１つは、ピリジン／硫酸複合体を用い、モノ−
及びジヒドロキシ Ｃ−１８及びＣ−１９ステロイド化
合物を硫酸化することを含む。しかし、この方法は、他
のステロイド化合物を含まない単一のステロイド化合物
に適用された。
【０００７】本発明の方法は、単一の反応混合物中で、
数種の硫酸化エストロゲンを特定の比率で得ることがで
きるという利点を有している。驚くべきことには、天然
抱合型エストロゲン製剤中に存在するエストロゲンが結
晶化挙動や溶解度などの異なる物性を有し、硫酸化反応
混合物中の硫酸化生成物の比率が投入される成分の量を
反映していることが知見された。従って、硫酸化エスト
ロゲン混合物を製造するには、ワンポット（one pot）
反応で十分である。さらに、適切な場合には、該反応の
後、そのまま、δ（８，９）ＤＨＥを製造する異性化反
応、即ちエキリン又はその誘導体の前記誘導体への異性
化を行うことができる。該反応においては、エキリン又
はその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩又はジメ
チルスルホキシド中のリチウムアミドで処理する。
数種の硫酸化エストロゲンを特定の比率で得ることがで
きるという利点を有している。驚くべきことには、天然
抱合型エストロゲン製剤中に存在するエストロゲンが結
晶化挙動や溶解度などの異なる物性を有し、硫酸化反応
混合物中の硫酸化生成物の比率が投入される成分の量を
反映していることが知見された。従って、硫酸化エスト
ロゲン混合物を製造するには、ワンポット（one pot）
反応で十分である。さらに、適切な場合には、該反応の
後、そのまま、δ（８，９）ＤＨＥを製造する異性化反
応、即ちエキリン又はその誘導体の前記誘導体への異性
化を行うことができる。該反応においては、エキリン又
はその誘導体をエチレンジアミンのリチウム塩又はジメ
チルスルホキシド中のリチウムアミドで処理する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、エキ
リン又はその誘導体の異性化により得られるδ（８，
９）ＤＨＥ又はその誘導体を含むエストロゲン混合物を
硫酸化することによる、δ（８，９）ＤＨＥを含む硫酸
化ステロイド混合物の最初の容易且つ低コスト製造法を
提供する。
リン又はその誘導体の異性化により得られるδ（８，
９）ＤＨＥ又はその誘導体を含むエストロゲン混合物を
硫酸化することによる、δ（８，９）ＤＨＥを含む硫酸
化ステロイド混合物の最初の容易且つ低コスト製造法を
提供する。
【０００９】従って、一般式Ｉ：
【００１０】
【化７】
【００１１】〔式中、Ｒ1はＨであり；Ｒ2はＨで、Ｒ3
はＯ−アシルであるか；又はＲ3がＨで、Ｒ2がＯ−アシ
ルであり；あるいはＲ2とＲ3は一緒になってＯを表す〕
の化合物を含むエストロゲン混合物は、一般式II：
はＯ−アシルであるか；又はＲ3がＨで、Ｒ2がＯ−アシ
ルであり；あるいはＲ2とＲ3は一緒になってＯを表す〕
の化合物を含むエストロゲン混合物は、一般式II：
【００１２】
【化８】
【００１３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義の通
りであり；７−８位の破線は任意の二重結合を表す〕の
化合物群から選択される１種以上の化合物との混合物と
して硫酸化し得る。
りであり；７−８位の破線は任意の二重結合を表す〕の
化合物群から選択される１種以上の化合物との混合物と
して硫酸化し得る。
【００１４】本発明の好ましい実施態様において、式Ｉ
及び／又は式IIのＲ2及びＲ3は一緒になってＯを表す。
δ（８，９）−エストロンをエキリンとの混合物として
硫酸化するのがより好ましい。
及び／又は式IIのＲ2及びＲ3は一緒になってＯを表す。
δ（８，９）−エストロンをエキリンとの混合物として
硫酸化するのがより好ましい。
【００１５】本発明の別の実施態様によれば、一般式II
の化合物は、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒ
ドロエキリン、１７α−エストラジオール及び１７β−
エストラジオールの硫酸エステルなどの天然抱合型エス
トロゲン混合物中に存在する微量成分の１種以上の前駆
体である。
の化合物は、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒ
ドロエキリン、１７α−エストラジオール及び１７β−
エストラジオールの硫酸エステルなどの天然抱合型エス
トロゲン混合物中に存在する微量成分の１種以上の前駆
体である。
【００１６】反応混合物中の該化合物の比率は、経済的
な理由を除いては重要ではないが、好ましい比率は、天
然混合物中に存在する場合の比率と同じである。
な理由を除いては重要ではないが、好ましい比率は、天
然混合物中に存在する場合の比率と同じである。
【００１７】
【発明の実施の形態】一般式Ｉの化合物は、式III：
【００１８】
【化９】
【００１９】〔式中、Ｒ1はシリル（アルキル）3又はＯ
−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒にな
ってＯを表すか；あるいは、Ｒ2とＲ3は一緒になってア
セタール若しくは環状アセタールを表す〕で示されるエ
キリン及び前記誘導体を異性化することにより製造し得
る。
−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒にな
ってＯを表すか；あるいは、Ｒ2とＲ3は一緒になってア
セタール若しくは環状アセタールを表す〕で示されるエ
キリン及び前記誘導体を異性化することにより製造し得
る。
【００２０】式の定義に用いられている用語「アルキ
ル」とは、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する分枝
鎖又は非分枝鎖アルキル基、例えば、ヘキシル、イソブ
チル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル
及びメチルを意味する。シリル（アルキル）3はＳｉ
（Ｍｅ）2第３級ブチルであるのが好ましい。用語「ア
シル」とは、アルキルカルボン酸（そのアルキル部分は
先に定義の意味を有する）由来又はギ酸由来のアシル基
を意味する。アセタールは、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有するアルコール由来である。
ル」とは、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する分枝
鎖又は非分枝鎖アルキル基、例えば、ヘキシル、イソブ
チル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル
及びメチルを意味する。シリル（アルキル）3はＳｉ
（Ｍｅ）2第３級ブチルであるのが好ましい。用語「ア
シル」とは、アルキルカルボン酸（そのアルキル部分は
先に定義の意味を有する）由来又はギ酸由来のアシル基
を意味する。アセタールは、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有するアルコール由来である。
【００２１】混合アセタール又は混合ヘミチオアセター
ルとも等価の「テトラヒドロピラニル」という用語は、
Ｔｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓにより，Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）第２章，１４−８７ページ
に記載されているように、例えば、エトキシエチル、メ
トキシエチル（ＭＯＭ）、メチルメトキシエチル、メト
キシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロフラニ
ル、メチルチオメチル、テトラヒドロチオピラニル、テ
トラヒドロチオフラニル又はエーテル、例えばメチル及
びｔ−ブチルを意味する。
ルとも等価の「テトラヒドロピラニル」という用語は、
Ｔｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓにより，Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）第２章，１４−８７ページ
に記載されているように、例えば、エトキシエチル、メ
トキシエチル（ＭＯＭ）、メチルメトキシエチル、メト
キシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロフラニ
ル、メチルチオメチル、テトラヒドロチオピラニル、テ
トラヒドロチオフラニル又はエーテル、例えばメチル及
びｔ−ブチルを意味する。
【００２２】異性化は、エチレンジアミンのリチウム塩
を用いて実施し得る。この方法により、極めて純粋なδ
（８，９）ＤＨＥが得られる。そのようなリチウム塩
は、エチレンジアミンをリチウム又はアルキルリチウ
ム、好ましくはメチルリチウムで処理して製造し得る。
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの（補
助）溶媒を加えてもよい。（補助）溶液を加えると、通
常、δ（８，９）ＤＨＥとエキリンの誘導体混合物が得
られる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリチウ
ムアミドによってもδ（８，９）ＤＨＥとエキリン又は
その誘導体の混合物が得られる。本発明に従って該混合
物をその硫酸ナトリウムに変換して抱合型エストロゲン
を含む医薬組成物の製造に用いる。
を用いて実施し得る。この方法により、極めて純粋なδ
（８，９）ＤＨＥが得られる。そのようなリチウム塩
は、エチレンジアミンをリチウム又はアルキルリチウ
ム、好ましくはメチルリチウムで処理して製造し得る。
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの（補
助）溶媒を加えてもよい。（補助）溶液を加えると、通
常、δ（８，９）ＤＨＥとエキリンの誘導体混合物が得
られる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリチウ
ムアミドによってもδ（８，９）ＤＨＥとエキリン又は
その誘導体の混合物が得られる。本発明に従って該混合
物をその硫酸ナトリウムに変換して抱合型エストロゲン
を含む医薬組成物の製造に用いる。
【００２３】Ｃ３位はテトラヒドロピラニルエーテルが
占めるのが好ましい。というのは、そのようなエーテル
は、芳香族基上で容易に製造し得、異性化条件下に安定
であり、且つ、異性化後に、硫酸化用のヒドロキシル基
を製造するために容易に除去し得るからである。
占めるのが好ましい。というのは、そのようなエーテル
は、芳香族基上で容易に製造し得、異性化条件下に安定
であり、且つ、異性化後に、硫酸化用のヒドロキシル基
を製造するために容易に除去し得るからである。
【００２４】式IIIにおいてＲ1がシリル（アルキル）3
である場合、異性化は、好ましくは約０〜９０℃の温度
で行う。より好ましくは、エキリン又はその誘導体をエ
チレンジアミンのリチウム塩で処理する場合には約３０
℃の温度で、またエキリン又はその誘導体をジメチルス
ルホキシド中のリチウムアミドで処理する場合には約６
５℃で行う。一方、Ｒ1がテトラヒドロピラニルである
場合、補助溶媒としてＴＨＦを用い、約−７８〜５０℃
の温度、好ましくは約０〜−２０℃の温度で、基質混合
物及び上記溶媒をエチレンジアミンのリチウム塩で処理
する。
である場合、異性化は、好ましくは約０〜９０℃の温度
で行う。より好ましくは、エキリン又はその誘導体をエ
チレンジアミンのリチウム塩で処理する場合には約３０
℃の温度で、またエキリン又はその誘導体をジメチルス
ルホキシド中のリチウムアミドで処理する場合には約６
５℃で行う。一方、Ｒ1がテトラヒドロピラニルである
場合、補助溶媒としてＴＨＦを用い、約−７８〜５０℃
の温度、好ましくは約０〜−２０℃の温度で、基質混合
物及び上記溶媒をエチレンジアミンのリチウム塩で処理
する。
【００２５】異性化反応を部分的にのみ行う場合、一般
式IIIの化合物とδ（８，９）誘導体の混合物を形成
し、該混合物をさらに処理して、硫酸化抱合型エストロ
ゲン混合物を得る。場合によって、さらに一般式IIの誘
導体を加えてもよく、１回の反応で全ての化合物を同時
に硫酸化し得る。本発明に従って異性化・硫酸化するの
に好ましい化合物は、式中、Ｒ2とＲ3が一緒になってＯ
を表す化合物である。
式IIIの化合物とδ（８，９）誘導体の混合物を形成
し、該混合物をさらに処理して、硫酸化抱合型エストロ
ゲン混合物を得る。場合によって、さらに一般式IIの誘
導体を加えてもよく、１回の反応で全ての化合物を同時
に硫酸化し得る。本発明に従って異性化・硫酸化するの
に好ましい化合物は、式中、Ｒ2とＲ3が一緒になってＯ
を表す化合物である。
【００２６】式IIIの化合物において、Ｒ1がシリル（ア
ルキル）3又はテトラヒドロピラニルを表す場合、該誘
導体を異性化し、次いで、Ｔｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．
ＷｕｔｓによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），
第２章，１４−８７ページに記載されているように、Ｔ
ＨＦ、アセトン、塩化メチレン、エタノールなどの補助
溶媒を用い、稀（≦０．２Ｎ）塩酸、５０％酢酸などの
穏和な酸で処理するか、又は塩化メチレン中のヨウ化ト
リメチルシリル／臭化トリメチルシリル；アセトン、Ｈ
2Ｏ、ＮａＨＣＯ3中のヨウ化メチル；ｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム、ｔ−ブタノール；塩化メチレン中
のフッ化テトラブチルアンモニウム；アセトン中のＡｇ
ＮＯ3などの中性条件下に該誘導体を処理して加水分解
し、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物と式III（式中、Ｒ1
はＨである）の化合物との混合物を得る。
ルキル）3又はテトラヒドロピラニルを表す場合、該誘
導体を異性化し、次いで、Ｔｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．
ＷｕｔｓによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），
第２章，１４−８７ページに記載されているように、Ｔ
ＨＦ、アセトン、塩化メチレン、エタノールなどの補助
溶媒を用い、稀（≦０．２Ｎ）塩酸、５０％酢酸などの
穏和な酸で処理するか、又は塩化メチレン中のヨウ化ト
リメチルシリル／臭化トリメチルシリル；アセトン、Ｈ
2Ｏ、ＮａＨＣＯ3中のヨウ化メチル；ｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム、ｔ−ブタノール；塩化メチレン中
のフッ化テトラブチルアンモニウム；アセトン中のＡｇ
ＮＯ3などの中性条件下に該誘導体を処理して加水分解
し、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物と式III（式中、Ｒ1
はＨである）の化合物との混合物を得る。
【００２７】このようにして得られたエストロゲン誘導
体混合物は、本発明に従い、１７α−ジヒドロエキリ
ン、１７β−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオ
ール及び１７β−エストラジオールからなる群の１種以
上のアシル誘導体との混合物として硫酸化し得る。
体混合物は、本発明に従い、１７α−ジヒドロエキリ
ン、１７β−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオ
ール及び１７β−エストラジオールからなる群の１種以
上のアシル誘導体との混合物として硫酸化し得る。
【００２８】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するものであ
り、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならな
い。
り、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならな
い。
【００２９】実施例１ 窒素雰囲気下に９５℃でエチレンジアミン（９２０ｍ
ｌ）にリチウム（１３ｇ）を少しずつ加え、混合物を３
０分間１００℃で攪拌した。反応混合物を２３℃に冷却
した後、エキリン（１００ｇ）を≦３０℃の温度で加え
た。混合物を３０℃でさらに２時間攪拌した。懸濁液を
氷水（２．５Ｌ）中に注ぎ、ｐＨが７になるまで≦２５
℃で酢酸を加えた。水性層を酢酸エチル（２．５Ｌ）で
３回抽出した。有機層を水で洗浄し、活性炭素〔Ｎｏｒ
ｉｔ（登録商標）〕（５ｇ）を加え、懸濁液を２１℃で
３０分間攪拌した。懸濁液をジカライト（dicalite）を
通して濾過し、約５００ｍｌ容量になるまで濾液を真空
蒸発させた。懸濁液を０℃で１時間攪拌した後、結晶性
物質を濾去し、酢酸エチルで洗浄、４０℃で真空乾燥
し、約９５％の純度を有するδ（８，９）−デヒドロエ
ストロン（８１ｇ）を得た。
ｌ）にリチウム（１３ｇ）を少しずつ加え、混合物を３
０分間１００℃で攪拌した。反応混合物を２３℃に冷却
した後、エキリン（１００ｇ）を≦３０℃の温度で加え
た。混合物を３０℃でさらに２時間攪拌した。懸濁液を
氷水（２．５Ｌ）中に注ぎ、ｐＨが７になるまで≦２５
℃で酢酸を加えた。水性層を酢酸エチル（２．５Ｌ）で
３回抽出した。有機層を水で洗浄し、活性炭素〔Ｎｏｒ
ｉｔ（登録商標）〕（５ｇ）を加え、懸濁液を２１℃で
３０分間攪拌した。懸濁液をジカライト（dicalite）を
通して濾過し、約５００ｍｌ容量になるまで濾液を真空
蒸発させた。懸濁液を０℃で１時間攪拌した後、結晶性
物質を濾去し、酢酸エチルで洗浄、４０℃で真空乾燥
し、約９５％の純度を有するδ（８，９）−デヒドロエ
ストロン（８１ｇ）を得た。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ分光分析法を用い、δ（８，
９）ＤＨＥ及びエキリンの含有量を定量した。その特徴
的ピークは、δ（８，９）ＤＨＥの場合には０．９０ｐ
ｐｍ（Ｃ１８）、エキリンの場合には５．５３ｐｐｍ
（Ｃ７）及び０．７９（Ｃ１８）である。
９）ＤＨＥ及びエキリンの含有量を定量した。その特徴
的ピークは、δ（８，９）ＤＨＥの場合には０．９０ｐ
ｐｍ（Ｃ１８）、エキリンの場合には５．５３ｐｐｍ
（Ｃ７）及び０．７９（Ｃ１８）である。
【００３１】実施例２ ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中のエキリン（５ｇ）の混合物
にリチウムアミド（５ｇ）を加えた。混合物を６５℃に
加熱し、７０分間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍ
ｌ）中に注ぎ、４Ｎの塩酸を用いてｐＨを６．５に酸性
化した。結晶を濾去し、水で洗浄、４０℃で真空乾燥し
て、エキリンとδ（８，９）−デヒドロエストロンの
１：１混合物（５ｇ）を得た。
にリチウムアミド（５ｇ）を加えた。混合物を６５℃に
加熱し、７０分間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍ
ｌ）中に注ぎ、４Ｎの塩酸を用いてｐＨを６．５に酸性
化した。結晶を濾去し、水で洗浄、４０℃で真空乾燥し
て、エキリンとδ（８，９）−デヒドロエストロンの
１：１混合物（５ｇ）を得た。
【００３２】実施例３ 窒素雰囲気下に約２５℃の温度で、ジエチルエーテル
（２３．５ｍｌ）中のメチルリチウム−リチウムブロミ
ド複合体の６％溶液を約１５分かけてエチレンジアミン
（４６ｍｌ）に加えた。混合物の温度を５５℃に温め、
ジエチルエーテルを蒸留除去した。次いで、反応混合物
を５５℃で１時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、
エキリン（２．５ｇ）を加えた。混合物を３０℃でさら
に９０分間攪拌した。
（２３．５ｍｌ）中のメチルリチウム−リチウムブロミ
ド複合体の６％溶液を約１５分かけてエチレンジアミン
（４６ｍｌ）に加えた。混合物の温度を５５℃に温め、
ジエチルエーテルを蒸留除去した。次いで、反応混合物
を５５℃で１時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、
エキリン（２．５ｇ）を加えた。混合物を３０℃でさら
に９０分間攪拌した。
【００３３】懸濁液を氷水中に注ぎ、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。容量が２０ｍｌになるまで酢酸エチル抽
出物を蒸発させた後、０℃に冷却し、結晶性δ（８）−
エストロン（２ｇ）を単離した。
ルで抽出した。容量が２０ｍｌになるまで酢酸エチル抽
出物を蒸発させた後、０℃に冷却し、結晶性δ（８）−
エストロン（２ｇ）を単離した。
【００３４】実施例４ 窒素雰囲気下に１００℃で、エチレンジアミン（８０ｍ
ｌ）にリチウム（１．１ｇ）を少しずつ加え、混合物を
３０分間１００℃で攪拌した。反応混合物を２３℃に冷
却した後、１７β−ジヒドロエキリン（４ｇ）を≦３０
℃の温度で加えた。混合物を３０℃でさらに４時間攪拌
した。懸濁液を氷水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ｐＨが７
になるまで≦２５℃の温度で酢酸を加えた。懸濁液を５
℃に冷却し、結晶を濾去した。結晶を水（１５０ｍｌ）
に懸濁し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。層を分
離し、容量が２０ｍｌになるまで酢酸エチル溶液を真空
蒸発させた。懸濁液を−１５℃で１時間攪拌した後、結
晶を濾去し、酢酸エチルで洗浄、４０℃で真空乾燥し
て、≧９５％の純度を有する８，９−デヒドロ−１７β
−エストラジオール（２．５ｇ）を得た。
ｌ）にリチウム（１．１ｇ）を少しずつ加え、混合物を
３０分間１００℃で攪拌した。反応混合物を２３℃に冷
却した後、１７β−ジヒドロエキリン（４ｇ）を≦３０
℃の温度で加えた。混合物を３０℃でさらに４時間攪拌
した。懸濁液を氷水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ｐＨが７
になるまで≦２５℃の温度で酢酸を加えた。懸濁液を５
℃に冷却し、結晶を濾去した。結晶を水（１５０ｍｌ）
に懸濁し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。層を分
離し、容量が２０ｍｌになるまで酢酸エチル溶液を真空
蒸発させた。懸濁液を−１５℃で１時間攪拌した後、結
晶を濾去し、酢酸エチルで洗浄、４０℃で真空乾燥し
て、≧９５％の純度を有する８，９−デヒドロ−１７β
−エストラジオール（２．５ｇ）を得た。
【００３５】実施例５ 窒素雰囲気下に３６℃で、エチレンジアミン（４０ｍ
ｌ）にジエチルエーテル中のメチルリチウム−リチウム
ブロミドの溶液（２０ｍｌ，２．１Ｍ）を１０分かけて
加えた。混合物の温度を５５℃に温め、ジエチルエーテ
ルを蒸留除去した。混合物を５５℃で１時間攪拌した。
反応混合物を３℃に冷却した後、エキリン−３−メチル
エーテル（２ｇ）を≦１０℃の温度で加えた。混合物を
１２℃でさらに２時間攪拌した後、氷水（２００ｍｌ）
を加えた。混合物に、ｐＨが８になるまで酢酸を加え
た。懸濁液を１５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾去
し、水で洗浄、４５０℃で真空乾燥して、約８０％の純
度を有する８，９−デヒドロ−エストロン−３−メチル
エーテル（２．０ｇ）を得た。
ｌ）にジエチルエーテル中のメチルリチウム−リチウム
ブロミドの溶液（２０ｍｌ，２．１Ｍ）を１０分かけて
加えた。混合物の温度を５５℃に温め、ジエチルエーテ
ルを蒸留除去した。混合物を５５℃で１時間攪拌した。
反応混合物を３℃に冷却した後、エキリン−３−メチル
エーテル（２ｇ）を≦１０℃の温度で加えた。混合物を
１２℃でさらに２時間攪拌した後、氷水（２００ｍｌ）
を加えた。混合物に、ｐＨが８になるまで酢酸を加え
た。懸濁液を１５℃で１時間攪拌した後、結晶を濾去
し、水で洗浄、４５０℃で真空乾燥して、約８０％の純
度を有する８，９−デヒドロ−エストロン−３−メチル
エーテル（２．０ｇ）を得た。
【００３６】実施例６ 実施例５に記載の手順に従い、３０℃で、１７β−ジヒ
ドロエキリン ３，１７−ジアセテートをメチルリチウ
ム／エチレンジアミンで処理して、定量的に約９０％の
純度を有する８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオ
ールを得た。
ドロエキリン ３，１７−ジアセテートをメチルリチウ
ム／エチレンジアミンで処理して、定量的に約９０％の
純度を有する８，９−デヒドロ−１７β−エストラジオ
ールを得た。
【００３７】実施例７ 実施例４に記載の手順に従い、エキリン−１７−ネオペ
ンチルアセタールを２０℃でリチウム／エチレンジアミ
ンで処理し、約９０％の純度を有する８，９−デヒドロ
−エストロン−１７−ネオペンチルアセタールを９０％
の収率で得た。
ンチルアセタールを２０℃でリチウム／エチレンジアミ
ンで処理し、約９０％の純度を有する８，９−デヒドロ
−エストロン−１７−ネオペンチルアセタールを９０％
の収率で得た。
【００３８】実施例８ 実施例４に記載の手順に従い、１７β−ジヒドロエキリ
ン−３，１７−ジ（トリメチルシリルエーテル）をリチ
ウム／エチレンジアミンで処理して、定量的に約９０％
の純度を有する８，９−デヒドロ−１７β−エストラジ
オールを得た。
ン−３，１７−ジ（トリメチルシリルエーテル）をリチ
ウム／エチレンジアミンで処理して、定量的に約９０％
の純度を有する８，９−デヒドロ−１７β−エストラジ
オールを得た。
【００３９】実施例９ 塩化メチレン（８０ｍｌ）中のエキリン（５ｇ）の懸濁
液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３．３ｍ
ｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ）を０℃で
加えた。混合物を０℃で９０分間攪拌した後、トリエチ
ルアミン（１．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を水で洗
浄、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。粗なエキ
リン−３−テトラヒドロピラニルエーテル（６．５ｇ）
を異性化に用いた。
液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３．３ｍ
ｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ）を０℃で
加えた。混合物を０℃で９０分間攪拌した後、トリエチ
ルアミン（１．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を水で洗
浄、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。粗なエキ
リン−３−テトラヒドロピラニルエーテル（６．５ｇ）
を異性化に用いた。
【００４０】実施例１０ 窒素雰囲気下に３６℃で、エチレンジアミン（１６．２
ｍｌ）にジエチルエーテル中のメチルリチウム−リチウ
ムブロミドの溶液（８．１ｍｌ，２．１Ｍ）を１０分か
けて加えた。混合物の温度を５５℃に温め、ジエチルエ
ーテルを蒸留除去した。混合物を５５℃でさらに１時間
攪拌し、次いで、３℃に冷却した。テトラヒドロフラン
（３４．４ｍｌ）を加えた後、混合物を−１０℃に冷却
し、エキリン−３−テトラヒドロピラニルエーテル
（１．１５ｇ）を≦−５℃の温度で加えた。混合物を−
１０℃でさらに３時間攪拌した後、氷水（４５ｍｌ）を
加えた。次いで、テトラヒドロフランを真空下に蒸留除
去し、残留懸濁液を１５℃で１時間攪拌した。結晶を濾
去し、水で洗浄、４５℃で真空乾燥して、δ（８，９）
−デヒドロ−エストロン−３−テトラヒドロピラニルエ
ーテル（１．０ｇ）を得た。
ｍｌ）にジエチルエーテル中のメチルリチウム−リチウ
ムブロミドの溶液（８．１ｍｌ，２．１Ｍ）を１０分か
けて加えた。混合物の温度を５５℃に温め、ジエチルエ
ーテルを蒸留除去した。混合物を５５℃でさらに１時間
攪拌し、次いで、３℃に冷却した。テトラヒドロフラン
（３４．４ｍｌ）を加えた後、混合物を−１０℃に冷却
し、エキリン−３−テトラヒドロピラニルエーテル
（１．１５ｇ）を≦−５℃の温度で加えた。混合物を−
１０℃でさらに３時間攪拌した後、氷水（４５ｍｌ）を
加えた。次いで、テトラヒドロフランを真空下に蒸留除
去し、残留懸濁液を１５℃で１時間攪拌した。結晶を濾
去し、水で洗浄、４５℃で真空乾燥して、δ（８，９）
−デヒドロ−エストロン−３−テトラヒドロピラニルエ
ーテル（１．０ｇ）を得た。
【００４１】実施例１１ 酢酸／アセトン／水（４：２：１，３５．７ｍｌ）中の
δ（８，９）−デヒドロ−エストロン−３−テトラヒド
ロピラニルエーテル（０．７３ｇ）の懸濁液を加熱還流
させ、還流温度で９０分間攪拌した。２０℃に冷却した
後、水（３６．５ｍｌ）を加え、結晶性生成物を濾過
し、水で洗浄、真空乾燥して、δ（８，９）−デヒドロ
−エストロン（０．４６ｇ）を得た。
δ（８，９）−デヒドロ−エストロン−３−テトラヒド
ロピラニルエーテル（０．７３ｇ）の懸濁液を加熱還流
させ、還流温度で９０分間攪拌した。２０℃に冷却した
後、水（３６．５ｍｌ）を加え、結晶性生成物を濾過
し、水で洗浄、真空乾燥して、δ（８，９）−デヒドロ
−エストロン（０．４６ｇ）を得た。
【００４２】実施例１２ 硫酸（８．２ｍｌ）及び無水酢酸（１４．５ｍｌ）を、
窒素雰囲気下に<３０℃の温度でピリジン（８０ｍｌ）
に加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌し、トロメタモ
ール（０．６ｇ）を加え、混合物を清澄になるまで攪拌
した。δ（８，９）−デヒドロエストロン（４ｇ）及び
１７α−ジヒドロエキリンモノアセテート（２０．２
ｇ）、次いでピリジン（２１ｍｌ）を加え、混合物を５
０℃で３時間攪拌した。反応完了後、混合物を５℃に冷
却し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）ですり砕くと、
油層と上層が形成された。上層をデカントし、残留物を
メタノール（３７５ｍｌ）に溶解した。メタノール
（０．３Ｌ）中の水酸化ナトリウム（１２．８ｇ）の溶
液を加え、混合物を還流温度で２．５時間攪拌した。反
応完了後、混合物を２０℃に冷却し、ｎ−ブタノール
（０．６５Ｌ）と水（０．１５Ｌ）の混合物を加えた。
メタノールを真空蒸発させ、有機層を水性５％塩化ナト
リウムと水で洗浄した。有機層を蒸発乾固した後、残留
物を１００％エタノール（０．２９Ｌ）に６０℃で溶解
し、混合物を活性炭素（０．６ｇ）の存在下に３０分間
６０℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下に部
分濃縮した。溶液を１０℃に冷却し、ジエチルエーテル
（０．２７Ｌ）ですり砕いた。沈降物を濾去し、ジエチ
ルエーテルで洗浄、真空乾燥して、δ（８，９）−デヒ
ドロエストロン硫酸ナトリウムと１７α−ジヒドロエキ
リン硫酸ナトリウムの１：５混合物（１５．５ｇ）を得
た。ＧＬＣ分析にかけると、装入した全てのステロイド
が完全に回収されたことが示された。
窒素雰囲気下に<３０℃の温度でピリジン（８０ｍｌ）
に加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌し、トロメタモ
ール（０．６ｇ）を加え、混合物を清澄になるまで攪拌
した。δ（８，９）−デヒドロエストロン（４ｇ）及び
１７α−ジヒドロエキリンモノアセテート（２０．２
ｇ）、次いでピリジン（２１ｍｌ）を加え、混合物を５
０℃で３時間攪拌した。反応完了後、混合物を５℃に冷
却し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）ですり砕くと、
油層と上層が形成された。上層をデカントし、残留物を
メタノール（３７５ｍｌ）に溶解した。メタノール
（０．３Ｌ）中の水酸化ナトリウム（１２．８ｇ）の溶
液を加え、混合物を還流温度で２．５時間攪拌した。反
応完了後、混合物を２０℃に冷却し、ｎ−ブタノール
（０．６５Ｌ）と水（０．１５Ｌ）の混合物を加えた。
メタノールを真空蒸発させ、有機層を水性５％塩化ナト
リウムと水で洗浄した。有機層を蒸発乾固した後、残留
物を１００％エタノール（０．２９Ｌ）に６０℃で溶解
し、混合物を活性炭素（０．６ｇ）の存在下に３０分間
６０℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下に部
分濃縮した。溶液を１０℃に冷却し、ジエチルエーテル
（０．２７Ｌ）ですり砕いた。沈降物を濾去し、ジエチ
ルエーテルで洗浄、真空乾燥して、δ（８，９）−デヒ
ドロエストロン硫酸ナトリウムと１７α−ジヒドロエキ
リン硫酸ナトリウムの１：５混合物（１５．５ｇ）を得
た。ＧＬＣ分析にかけると、装入した全てのステロイド
が完全に回収されたことが示された。
【００４３】実施例１３ 実施例１２に記載の手順に従い、δ（８，９）−デヒド
ロエストロン（１２．５ｇ）とエキリン（１２．５ｇ）
の混合物を硫酸／無水酢酸／ピリジンで硫酸化した。粗
な硫酸ピリジンをけん化し、実施例１２に記載のように
硫酸ナトリウムとメタノール中の水酸化ナトリウムの対
応混合物に変換し、δ（８，９）−デヒドロエストロン
硫酸ナトリウムとエキリン硫酸ナトリウムの１：１混合
物（２７．５ｇ）を得た。ＧＬＣ分析にかけると、装入
したステロイドが完全に回収されたことが示された。
ロエストロン（１２．５ｇ）とエキリン（１２．５ｇ）
の混合物を硫酸／無水酢酸／ピリジンで硫酸化した。粗
な硫酸ピリジンをけん化し、実施例１２に記載のように
硫酸ナトリウムとメタノール中の水酸化ナトリウムの対
応混合物に変換し、δ（８，９）−デヒドロエストロン
硫酸ナトリウムとエキリン硫酸ナトリウムの１：１混合
物（２７．５ｇ）を得た。ＧＬＣ分析にかけると、装入
したステロイドが完全に回収されたことが示された。
【００４４】実施例１４ 実施例１２に記載の手順に従い、δ（８，９）−デヒド
ロエストロン（６．１ｇ）、１７α−ジヒドロエキリン
モノアセテート（３５．８ｇ）、１７β−ジヒドロエキ
リンモノアセテート（３．５ｇ）、１７α−エストラジ
オールモノアセテート（９．５ｇ）及び１７β−エスト
ラジオールモノアセテート（１．２ｇ）の混合物を、硫
酸／無水酢酸／ピリジンで硫酸化した。粗な硫酸ピリジ
ン混合物をメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、
実施例１２に記載のようにワークアップして、δ（８，
９）−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム：１７α−ジ
ヒドロエキリン硫酸ナトリウム：１７β−ジヒドロエキ
リン硫酸ナトリウム：１７α−エストラジオール硫酸ナ
トリウム及び１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム
の６：８：１：３１：３混合物（４４．４ｇ）を得た。
ＧＬＣ分析にかけると、装入した全てのステロイドが完
全に回収されたことが示された。
ロエストロン（６．１ｇ）、１７α−ジヒドロエキリン
モノアセテート（３５．８ｇ）、１７β−ジヒドロエキ
リンモノアセテート（３．５ｇ）、１７α−エストラジ
オールモノアセテート（９．５ｇ）及び１７β−エスト
ラジオールモノアセテート（１．２ｇ）の混合物を、硫
酸／無水酢酸／ピリジンで硫酸化した。粗な硫酸ピリジ
ン混合物をメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、
実施例１２に記載のようにワークアップして、δ（８，
９）−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム：１７α−ジ
ヒドロエキリン硫酸ナトリウム：１７β−ジヒドロエキ
リン硫酸ナトリウム：１７α−エストラジオール硫酸ナ
トリウム及び１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム
の６：８：１：３１：３混合物（４４．４ｇ）を得た。
ＧＬＣ分析にかけると、装入した全てのステロイドが完
全に回収されたことが示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリクス・ペトラス・アント・ヨー・マ ール・フアン・デン・ボーム オランダ国、5408・アー・アー・フオルケ ル、ルデイヘルストラート・29
Claims (9)
- 【請求項１】 硫酸化エストロゲン混合物の製造方法で
あって、一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1はＨであり；Ｒ2はＨで、Ｒ3はＯ−アシル
であるか；又はＲ3がＨで、Ｒ2がＯ−アシルであり；あ
るいはＲ2とＲ3は一緒になってＯを表す〕の化合物〔δ
（８，９）−エストロン誘導体〕を、一般式II： 【化２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義の通りであり；７
−８位の破線は任意の二重結合を表す〕の化合物群から
選択される１種以上の化合物との混合物として硫酸化す
ることを含む方法。 - 【請求項２】 式Ｉび／又は式IIにおいて、Ｒ2とＲ3は
一緒になってＯを表す、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 δ（８，９）−エストロンをエキリンと
の混合物として硫酸化する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 δ（８，９）−エストロンを、１７α−
ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、１７α
−エストラジオール及び１７β−エストラジオールのモ
ノアシル誘導体からなる群から選択される１種以上の化
合物との混合物として硫酸化する、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項５】 混合物を天然抱合型エストロゲン組成物
中に存在する比率で硫酸化することを特徴とする、請求
項４に記載の方法。 - 【請求項６】 硫酸化エストロゲン混合物の製造方法で
あって、混合物を請求項１から５に記載の対応硫酸エス
テルに変換する前に、少なくとも式Ｉ（式中、Ｒ1＝
Ｈ）の化合物が式III〔式中、Ｒ1＝シリル（アルキル）
3又はテトラヒドロピラニル〕の化合物から形成されて
いることを特徴とする方法。 - 【請求項７】 硫酸化エストロゲン混合物の製造方法で
あって、 （ａ） 一般式III： 【化３】 〔式中、Ｒ1は、シリル（アルキル）3又はＯ−テトラヒ
ドロピラニルであり；Ｒ2とＲ3は一緒になってＯを表す
か；あるいはＲ2とＲ3は一緒になってアセタール又は環
状アセタールを表す〕を有する化合物を、場合によっ
て、テトラヒドロフランと混合したエチレンジアミンの
リチウム塩、又はジメチルスルホキシド中のリチウムア
ミドで、一般式Ｉ： 【化４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義の通りである〕の
化合物に部分異性化するステップ； （ｂ） ステップ（ａ）で得られた化合物を変換する
（ここで、Ｒ1置換基はＨとなり、Ｒ2とＲ3は一緒にな
ってＯを表す）ステップ； （ｃ） ステップ（ｂ）で得られた化合物を、場合によ
って、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエ
キリン、１７α−エストラジオール及び１７β−エスト
ラジオールからなる群の１種以上のモノアシル誘導体と
の混合物として硫酸化するステップを含む方法。 - 【請求項８】 硫酸化エストロゲン混合物の製造方法で
あって、 （ａ） 一般式III： 【化５】 〔式中、Ｒ1は、シリル（アルキル）3又はＯ−テトラヒ
ドロピラニルであり；Ｒ2とＲ3は一緒になってＯを表す
か；あるいはＲ2とＲ3は一緒になってアセタール又は環
状アセタールを表す〕を有する化合物を、エチレンジア
ミンのリチウム塩、又はジメチルスルホキシド中のリチ
ウムアミドで、一般式Ｉ： 【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義の通りである〕を
有する化合物に異性化するステップ； （ｂ） ステップ（ａ）で得られた化合物を変換する
（ここで、Ｒ1置換基はＨとなり、Ｒ2及びＲ3は一緒に
なってＯを表す）ステップ； （ｃ） ステップ（ｂ）で得られた化合物を、場合によ
って、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエ
キリン、１７α−エストラジオール及び１７β−エスト
ラジオールからなる群の１種以上のモノアシル誘導体と
の混合物として硫酸化するステップ；を含む方法。 - 【請求項９】 Ｒ2とＲ3が一緒になってＯを表す、請求
項７又は８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201333 | 1997-05-02 | ||
| NL97201333.8 | 1997-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1149795A true JPH1149795A (ja) | 1999-02-23 |
| JP4361976B2 JP4361976B2 (ja) | 2009-11-11 |
Family
ID=8228294
Family Applications (1)
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