DE1543245A1 - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteronderivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-aor-progeeterott-dörivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren sur U^rstelluug einer Gruppe von neuen Steroiden der Foreel I

worin

B ein© freie» veresterte oder ver&therte Hydroxy gruppe be~> deutet.

ü-is Verbindungen der Forael J können ale Araneimittel verwendet werden uad weisen insbeeonder© eine gute progeetative

Gegenstand der Erfindung ist deenauh ein Verfahren aur Herstellung το» lü»MethylLen~i9-nor-progeeteron~derlvaten der obigen Formel Γ das tiarin besteht, daß man in an sich bekannter Weiae ein 3(6}-Dihydro=10-carboxy-i6-eethylßn=19 nor-pregnan-dertv«t der

Forasal Ha

^!'&3 Krcrin

_;fj, υ R₁ eine fr«ie oder veresterte ¹ '" «ydroxygruppöj

^R2 I ! ;

Jift

R₀ oJne frei« oder verkaterte Carboxy gruppe badeutani und il die oben angegebene Bedeutung hat

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ÖAD

nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig Bit einem Bilden Oxydationsmittels einem Deearbo:sy?Lierungemitiel und gegebenenfall» einen für die Veresterung oder Veretherung von tertiär3n Hydroxygruppen bzw, für die Verseifung von vereiterten tertiäran Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behan~ dolt mit der Maßgabe» daß aan evtl., vorhandene Reste R. bzw» Rg₈ die eins veresterte Hydroxy- banr, eine veresterte Carboxygruppe darstellen.; vor dor Oxydation bzw,, Decarboxylierung> gegebenen» fälle partiell, ^emeift» oder daß man

ein 4(5)= bzw, S^öJ-Dehydro^iQ^forrnyl i6»«9thy7.en~19=nor~pregnanderivat der /ormel XIb

worin

^Λ3 ^-

oder =0 bedeutet;

R und H. die angegebene Bedeutung haben, und in 4x<5~ oder in 5„Ü=* Stellung entsprechend deu gestriohelte<3 Uinien in der Formel ein® C=O-DoppeItoladung vorliegt ^

rait sauren oder alkalischen Mitteln behänd alt, oder daß saan

ein 4(5)«= bxw. 5(6)«Dehydro-iO-oyani lö-sietüiylen-iO-nor-prsgnan= derivat der Forael TIo

woran

U und K„ die angegebene üedeutuag haben und in 4_C5~ odor In 5_;6-SteHlung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C=C=DoppeJbindung vorliegt»

nach vorübergehender Ketalisierung der CO*Gruppen alt «Ines Alke,Jl: ■etall in Gegenwart eines Alkohols oder mit einem Alkaliamid behandelt und anschließend hydrolysiert und daß nan gegebenenfalls

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3 -

8AD

die auD don Aufgangeprodukten lib bzw. Ho se erhaltenen Verbindungen Kit eiηan milden Oxydationsmittel und/oder einen für die Veresterung bzw* Veretherung von tertiären Hydroxygruppen bzw,, für dl ο Verseifung von vereiterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mitteln behandelt_o

Genäfi der ersten Aueführuagsfora des Verfuhren» nach der Erfindung können die 16-MethyIen*19-nor-progeeteron-derlvate J₁ aus« gehend von eine» 5(6)-Dehydro 16=«ethylen-steioid der oben ange gebenen Formel XIa.- hergestellt werden^ Der liest Ά, Ib Ausgangs» produkt Ha kann eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine frei« oder alt niedere« Acyl, insbesondere Aoetyl. veresterte Hydroxygruppen der Rest H₂ ein» freie oder ein» alt eine«, Alkohole Insbesondere eines niederen Aliranol wie Methanol oder Aethanol veresterte t-arhoxygruppe bedeuten» Den in 17-Stellung befindlichen Rest R kosat die Bedeutung elnor freien oder vereiterten Hydroxygruppe zu. Die 17o«Hydroxygrupp<ä kann hierbei mit de« Aoylrest einer organischen Säure« z., B, einer substituierten odor uneubstituierten aliphatischen, oyclcaliphatlsehen oder aronatischen Carbonsäure mit vorzugsweise 2 bis 18 C-Atomen _v z.. U Essigsäure₍ Propionsäure;, Buttersäure;, Tr^Hetkyleeeigsäure, L'ycXopentylpropionsfiurej Phenyl propionsäure, Ihenyleesigsäure, Caprone&ure_t Gaprylsäure_r Palsltinsäure. iJndecylens&ure, Benzoe fäure_B Hexahydrobenzoesäure, sowie einer Ifalogenoarboneäure wie Chloressigsäure oder Mit dea Acvireet elnor anorganischen Säure wie Phosphorsäure oder Schwefeleäuro_c verostert sein,

Die 3fi~ilydroxygruppe der Ausgangsverbindurigen Ha wird naoh dieser ^ ue führungshorn der« er findung s? geisäiJeo Verfahrens durch Behandlung sit eines mildem C^iiatlonsfliittejl in an sich bekannter Weise In eine 3-Ketogruppe Ub»rfUhrt wobei eine evtli- in 3=üteliving vor* liegende veresterte L¹H üruppe vor der Oxydation verseift werden icuß, Diese Verfuhrcß8Btuf£> Mann alt den für die Oxydati·:α von 3-Hydroxy zu 3-Ketogruppen bei Stifroldeo Üblichen Metho&«n durchgeführt werden Ale Qxydationsiilttel koesion vor allea Lüftungen von /ifäure in inerten Lösungeeittaln, z„ B Chrom-

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BAD

schwefelsaure in Aceton oder Pyridin bei niedrigen Temperaturen» z, Bf, etwa 0 bis etwa 40⁰C oder Gemische von Bleitetraaoetat mit Pyridin oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Hexan oder Chloroform, in Frage,, Sofern Im Ausgangsprodukt eine veresterte OH-Gruppe in 17-Stellung vorhanden ist, kann die Oxydation der 3«Hydroxygruppe auch unter den Bedingungen einer Oppenauer«Dehydrierung durchgeführt werden., Hierzu verwendet man beispielsweise Lösungen von Alureinitm-tert -butylat oder »isopropylat und Aceton oder Cyclohexanon In einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluolλ Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kochen an Rückfluß durchgeführt λ

Die Oxydation kann man auch mikrobiologisch* beispielsweise unter Verwendung von Mikroorganismen der Gattung Flavobaoterlum dehydrogonane durchfuhren Als Nährlösung für Flavobaoterlum dehydroge™ nans verwendet man z., B, eine auf pH 6,8 gepufferte Lösung eines Hefeextraktee in Wasser., Nach etwa 10 bis SSOstündlgem

Wachstum bei ca. 28⁰C setzt man der Bakterienkultur das Ausgangs» steroid zu«, Die Bebrütung wird unter Belüftung etwa β bis 10 Stun den fortgesetzte Den Fortgang der Reaktion kann man gegebenenfalls durch Messung des UV-Spektrums oder dUnnschiohtohromatographlsoh kontrollieren„

Bor Rest R„ des Ausgangsprodukts IXa wird nach an sich üblichen Decarboxylierungsmethoden abgespalten, wobei eine in 19-Stellung evtl, vorliegende veresterte Carboxygruppo zuvor in an sich bekannter Welse« je., B., durch Behandlung mit sauren oder alkalischen Mitteln, vorzugsweise mit sohwach alkalischen Mitteln wie einer wäfirlg alkoholischen Lösung von Natriumhydrogenoarbonat verseift werden muß,

Men kann die Deoarboxylierung beispielsweise durch Einwirkung vcn. anorganischen oder organischen sauren„ Insbesondere von Mineralsauren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel _t vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol bei erhöhter Temperatur, z> B_c bei Siedetemperatur des zugesetzten

/nan _A*»_v«v.· «»*«»*»«*«»,. .~»«-» —^» die Carboxygruppe durch Einwirkung von Alkalien- beispielsweise von tertiären Basen wie

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Trialky!aminen» Pyrldln, Chinolin, Teoohinolln in der Wärme, ζ. Β« bei etwa 70 bie 130°C und nachfolgende Behandlung mit an» organischen, basischen Verbindungen wie Natronlauge, Natriunacetat^ fttitriumbicarbonat in einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur abspalten Bei der sauren Decarboxylierung von 10~Carboxy--=lö« methylen-iO^nor^Steroiden* die eine 3-Ketogruppe und eine 5(ü)=> Doppelbindung enthaltet^ wandert hierbei die 5(ü)-Doppelbindung in 4(5} Stellung» während man bei diär Decarboxylierung ait tar ti Ar en Basen zunächst Gemische von ö(6)-Dßhydro- und 5(10)» Dehydro-Verbindungen erhält, die durch Behandlung ait anorganic eohön Basen, z< B« ait verdünnter Efvliuahydroxydlosuag in Methanol toei fiaumteaperatur in die gewünschten 4(5)-l}fhj'dro~3-keto™steroid«-5 isoaaerioiert warden,

Iw eaätoaeii Fällen ist es günstig dts saure Abspeitung dar gruppe in Gegenwart eines organieohen Uydraziäfi^ ineaeeondere in Ongenwart eines Oirard-Heagenees wi© «nrardileagene T vorKunehBea Die Anwendung von öirard-asagens let besondere dams vorteilhaft^ wisffia evtl.; unerwünschte Nebenprodukt®; die kein« Ketogruppen enthalten,, zueäi^liih sia den z* B₁ durch Oxydation erhaltenen 3-Xeto«=·

isa aea&tioasgeiaisoh vorliegen, ">u.roh Zusatz'von- Gi»rd~ können die Ketoverb-indungen in ihra wüJiiijorJlöslichesi Addukte übergeführt und von den waBiterunloslichen unerwünschten Nebenproduktsa_s ζ-B₀ durch Aetherextraktlon"getrennt werden, Die Girard-j^erivate der 3=Keto»ateroide lassen sich anschließend leioiiL in. &a «loh. bekannt er Weise, z., B-. duroh die Stnwirkung von Saurem bfli Aaumfcenperatur wieder in di* zugrunde Hegenden Ketoverbindura= gea zuriickspaiten, Hierbei tritt gleichzaitig eine Decarboxylierung ein, eo 4aB mar*:, aus Steroide^ die ein» freie lü-Oarboxy⁵=·-

'5äithalten_f auf di««^© Wege die entsprechenden decarboxyIi^i = Verbindungen-der Formel 1 erhSIt_f

Ferner ist es attglieh« die Jöecarboxylierung rein thermisch, z durch Erhitaon der iii---Carfeoxy=i9-nor«ateroide :u?f 'y-ä..a^.xi.i\Wi-äi

JBifctel itfie Farafiin,

90 9 837/U79 BAD OR'C

Die Veresterung erfolgt is au eich üfeliehar W«use «it anorganic eches;. oder organischen bä-urun bzw. üaren zur veresterung geeigne» ten i/.jrivatea_b vor ailea uki, ä&urfcunuyüritton biw- - halogeniden« insbesondere -Chloriden Auf diese» Weg können beispielsweise die bei der oben gegebenen Definition des ileste* U angegebenen Saureres te, z, b ein OarboQsHururest alt 2 bis 18 U-Atossn wie Aoetyl euer der Acyln»st einer Bicarboneäur» wie Oxal oder Dernetflafüure, einer AaAnocar^onöäure oder einer Alkyl - odar üiaikytavinoearbon» säure in 17-steJillung eingeführt «erden. So lasaeti sich auch wskiia«r/,ösliehe l7~Eeter d«r For*el 3, b^ä.öplsluweiue LT-Phosphat« oder das 17«Sulfat., -"Suoclnut oder --Oxalat heretel üetu

Die Vertttiierung einer in 17-üteAJung öOfindiichen /roifcß Oll-tiruppe erfolgt in am steh ütoiicher Weiaa. z. U nach der WlHiaiaBon^¥e'Chi'r»₁ Kethoii«; Hierbei wird dl© lfa=*Hydroxygr«pj>e wie an etch üblich ia eins tt-ONa^iruppe bsw-, In 17 ilaliogen überführt und anqchi.JöBend einee reiiktioiiieiäfeigea Alkylester . tsinbesonderti ein«« niodertn ; 2·. B- elt einen Aiky'loblorid, -broaiü, - jodid oder JDiaikylaui fat _J z. « Uteethyleuify.t oder Dl&thyl~ bsw i&i% eine» niudsrsiu Matrinwaiiiohoütti, bt>t»pieAflweiae N»Atriuw-wethyAat oder -äthyJtat magrestzt* üan arbeitet hierbei vorsEugewele© lnei T««pwratwrs>n von «tw& ΰθ ϋύ» loo⁰C «nd iß eines inurtwn LöautsgesBittsl, tiesondera gUoßtig f.et «■»,, dl© Ye rü the rung durch Klnwirkung vou Aäkylhologenl^vn *ui «it® 17-ilydroxy-iJtoroid«' in üegenittürt von friech gefälltes iiilbdritxi-ft tu-.ir bilbejrcarbonat if'di itauatoaperntur oüsr etwas höher vr T*öp»retu3r ausführen.;. Man arbeitet hierböi in βλ !geseilten in αϊλ-βμ iavrt^n pcF.fciren Löttungs-slttel wie ζ M. Poraenid. Dlmstiiy'funa^wid iid-&r ültuethylsulfoxld-

Außer de» könii«n nach der
voriiandwsie verePt&rte Uydroxygrup^&^> taIt «n e JLsJi f*it till* V-ereel* iung vow vertatsirt<i»»i tertiären C-H -C?r«pip#» UbHiuls*»» wöt-h^den in Freiheit geeetsst werde«, iile Verseifiätg von verueteridn 17-Uydroxy« £H0t ö.t^h s ü ©it starken A?,ka!.t^n wJh oljioa Alkali-' I oder -curiio5),At fcolspielfweiöö Natrlanhydroxyd, Kalium-

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hydroxydj. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einen geeigneten Lösungsmittel_; a_v B, in wäßrige« Alkohole. sweckHäßig bei erhöhter Temperatur, a. B.. zwischen etwa 00 uud etwa 100°ü_f durchführen_f

Die Oxydation der 3-liydroxygruppe _t die Decarboxylierung und gegebenenfalls die Verseifung bzw* Veretherung oder Veresterung in 17-Stallung läßt sich bei den Ausgangaproclukten Ha nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder auch gleichzeitig ausführen,. In einer bevorzugten Ausführung β fora d?r vorliegenden Erfindung werdeiL Verbindungen der oben angegebenen Formel Ua₉ in denen H₁ OH und K^SS- bedeuten ₍ durch Oxydati or?, anschließende Decarboxylierung und 17*Veresterung in Verbindungen dar Formel I überführtj. wobei die Decarboxylierung und die 1?«Veresterung gleichzeitig oder nacheinander erfolgen können. Als Zwischenprodukt tritt bei dieser Aus führung β for« ein a^Keto-öCey-dehydro'iO^cerboxy-'iT- *?.«* i9-nor=steroid auf (R hat die in Formel X angegebene Bedeutung)« Ferner gelangt »an ebenfalls vorteilhaft hu Verbindungen der Formel I, in denen H eine veresterte OU-üruppe darstellt« indem nan ein 5(6)~Dehydro«i(i«methylen steroid der Formel JIa₁J worin H₁ =0H_t H₂ = COOH und It eine veresterte Oll-üruppe bedeuten, oxydiert und anschließend decarboxyltert Bei Verwendung eines Ausgangsprodukteis JXaj das in 3 ·, 17- und ϊ 0-stel Jung veresterte OiI-Reste bzw. eine veresterte Carboxygruppe enthalte kann gegebenenfalls zuerst partiell unter milden Bedingungen, 2-, B- durch Behandlung mit Salzsäure oder Acotylchlorxd in Methanol bei Raumtemperatur die 3-Hydroxygruppe freigesetzti dann zur 3«-Ketogruppe oxydiert, anschließend die 10 Carboxygrupjxe partiell, z„ Bc durch Kochen mit w&Orig-metkanoiIsche* Natriumcarbonat, freigesetzt und zum Schluß decarboxyliert werden. Man erhttlt so ebenfalls Verbindungen der Formel T₁ in denen U eine veresterte Uydroxygruppe bedeutet.

Sofern die vor der Oxydation bzw vor der Decarboxylierung er· forderliche Verseifung einer gegebenenfalls in 3- bzw.. 10«>Stel» lung vorliegenden vereaterten OH- bzw. COOH-öruppe mit starkem Alkali durchgeführt wird₍ wird eine evtl. in 17-Stellung vor» handene veresterte ou-Gruppe ebenfalls mit verseift,

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bad or-^JL

In einer weiteren Aueführungeform des erfindungsgemäßen Verfahreni werden die 4(5)- bzw* 5(6)-Denydro»10-for«yl»i6««ettaylen-i9<-nor<~ pregnan-derivate der oben angegebenen Formel Hb durch Behandlung ■it eauren oder alkalischen Mitteln unter Abspaltung der IQ-Fornylgruppe In die gewünschten Endprodukte I überführt« 2« B, kann die Pormylgruppe aus den Aufgangeverbindungen Hb alt starken Säuren, vor allen Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei höherer Temperatur_s z, B₀ durch mehrstündiges Kochen der Ausgangsverbindung alt Säuren in einen inerten Lösungsmittel, abgespalten werden₀ Als Inerte Lösungsmittel können Z₀ B₀ Aether wie Diäthylather> Dloxan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder ohlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform vorzugsweise jedoch Alkohole wie Aethanol angewandt werden.

Eine gegebenenfalls in 17~Stellung in den Ausgangsprodukten Hb vorliegende veresterte Oü-Qruppe wird in all gene inen bei alkall«" scher Abspaltung der Fomylgruppe nit verseift₉ jedooh nioht bei saurer Abspaltung der Fomylgruppe, Eine evtl_a in 3-Stellung in Ausgangsprodukt vorhandene veresterte Ott-Qruppe wird während der Abspaltung durch saure oder alkalische Mittel verseift«

Ferner können nach der Erfindung In einer weiteren Ausführungsform die Verbindungen 1 hergestellt werden» inden nan aus einen 4 (5)- bzw« 5(e)-Dehydro-10-cyan-lö-nethylen-19-nor-pregnanderivat der oben angegebenen Forme1 Ho nach vorübergehender Ketal!eierung der Ketogruppe die Nitrilgruppe durch Einwirken eines Alkalinetalls in einen Alkohol oder durch Behandlung nit einen Alkaliamid in an sich bekannter Welse abspaltet« Die Auegangsverbindungen Hc werden hierzu vorteilhaft in einen wasserfreien Alkohol ρ i_cB, Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls zusammen nit einen inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Dioxan gelöst und nit der Suspension eines Alkalinetalls oder eines, gegebenenfalls in situ gebildeten, Alkalianids zur Reaktion gebracht« Die Umsetzung wird sweoknäOigerwelse bei höherer Temperatur, z« B₀ durch Kochen an Rückfluß, zu Ende geführte Insbesondere werden Suspensionenvon Lithium, Natrium, Kalium oder Natriunanld verwendet , BIe erhaltenen Addukte werden in an sloh bekannter ¥f3lse_p

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z_o B₀ diaroh Zusatz von Alkohol und Wasser sum Ueaktionsgemlseh, hydrolysiert uisd dia βο entstandenen i9-«or-V©rblnäungen der »el l_P ζ,-, Bc durch Extraktion oder durch Ausfällen in Wasser» gegebenenfalls unter kühlung_p isoliert- Gegebenenfalls in den Auegangeverbindungen JIc in 3« und/oder 17-Stellung enthaltene veresterte Hydroxygruppen werden bei dieser Ausführungsform Mit verseift.-,

Die vorübergehende Ketalisiarung der Ketogruppen erfolgt in Üblicher Weise, Z, Ii> kann man die Auegangeprodukte Uc durch 3 - 30stündiges Kochen Mit p=Toluolsulfonsäure und einem Glykol wi© Aethylenglykol In Benzol und aoeotropes Abdestillieren von Bsnsol/Waeser in die 20-JCetala bssw, 3_t 20 Dik©tale_P Js₄₁ D₀ in die entsprechenden Aethylenketale überführen, während die hydrolytic sehe KUokspaitttng zum 2O=Keton bzw_: 3^20 Diketon beispielsweise durch Behandlung mit verdünnter anorganischer Säure wie Schwefel« säur θ in ©imeia geeigneten Lösungsmittel vie Methanol bei Hau»= temperatur oder am Rückfluß erfolgen

Sofern in einer durch Abspaltung der Forsiyl= bsw_:. Cyangruppe aus 43!R Ausgangsprodukten XIb bsw» IJc erhaltenen Verbindung in 3-.stellung eine OH^Gxuppe vorliegt, wird die»© anschließend mit Mitteln,, die üblicherweise für die? Oxydation von 3-Hydroxy- au 3-Ketoatercidei7, verwendet werden und im ILaimsn der ersten Aus°~ führ-un.gBforn des vorliegendea Verfahrens schon näher beschrieben] SiHd₉ in die entsprechende 3-Ke to verbindung umgewandelt:.

In den aus uen Aungaagsprodukten JIb bsw, lic wie vorstehend beachrifiben -hergestellten Verbindungen gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene frei© Hydroxygruppen können„ faille erwünscht„ durch an sich übliche Methoden,, die bei der ersten Ausführungen form <1®B erfiuclungBgeeaßen Verfahrens b©«chrieben eind, ver-'

oder veräthert werden, Bevorzugt wird di« Vereaterung mit ,, Säarehalogeniden oder Säureanhydriden, dl© Veretherung der Williame*»'sehen Methode oder mit eimern Alkohol in Gegenwart von frisch gefälltem Silberoxid oder Silbeibydroxid

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oder Silbercarbonat durchgeführt. Sofern in 17-Stellung nach der Deformylierung und gegebenenfalls nachfolgenden Oxydation der Ausgangsverbindung Hb eine veresterte Hydroxygruppe vorliegt, kann diese, falls erwünscht, mit an sich üblichen Methoden, z.B. mit starken Alkalien zur freien QH-Gruppe verseift werden.

Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren nach der Erfindung können wie folgt hergestellt werden: Ein 3ß-Acyloxy (vorzugsweise Aeetoxy)-16-methylen-17a-hydroxy-5(6)-pregnen-2O-on wird mit unterhalogeniger Säure, z.B. mit HOBr, in 3ß-Acyloxy (vorzugsweise Acetoxy)-5a-halogen (vorzugsweise -brom)-6ß~hydroxy-16ß-halogenmethyl (vorzugsweise -brommethyl)-16,17a-oxido-pregnan-20-on überführt, das durch Nitrosierung die entsprechende 6ß-Nitrosyloxy-Verbindung ergibt, die ihrerseits anschließend durch Bestrahlung mit dem Licht einer Quecksilberhochdrucklampe zum 3ß-Acyloxy (vorzugsweise Acetoxy)-5ahalogen (vorzugsweise -brom)-6ß-hydroxy-16ß-halogenmethyl (vorzugsweise -brommethyD-16,17a-oxido-19-oximino-pregnan-20-on umgesetzt wird. Aus den Oximen können durch Entoximierung, anschließende Oxydation und nachfolgende Enthalogenierung in an sich üblicher Weise über das 19,6-Hemiacetal und das 19,6-Lacton der 3ß-Acyloxy (vorzugsweise Acetoxy-5a-halogen- (vorzugsweise -brom)6ß—hydroxy-16ß-halogenmethyl (vorzugsweise ~brommethyl)-16,17a-oxido-pregnan-20-on-19-säure die Ausgangsprodukte der obigen Formel Ha, in denen Rg eine freie Carboxygruppe und R eine freie Hydroxygruppe bedeutet, hergestellt werden. Durch Veresterung bzw. Verätherung in üblicher Weise erhält man hieraus die entsprechenden Verbindungen der Formel Ha, in denen Rp bzw. R eine veresterte Carboxy- bzw, eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten. Durch Verseifung nach üblichen Methoden, die gegebenenfalls partiell durchgeführt wird, erhält man Ausgangsprodukte Ha, in denen R₁ eine freie Hydroxygruppe darstellt.

Ausgangsprodukte Ha, in denen R₁ = OH und R₃ = COOH bedeuten, können ferner auch aus einer entsprechenden 3ß-Hydroxy-10-cyan-19-nor- oder einer 3ß-Acyloxy-10-cyan -19-nor-Verbindung durch alkalische Verseifung im Autoklaven erhalten werden.

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Die Ausgangeprodukte dar obigen Foriaeln IXb bzw\ XIc können aue den entsprechenden i6~Br oma® thy 1^16,,lTci-oxidij-iii-oxiBiitto^Verbin-dungea Ijsw, deren 19»Nitrosoiaoaeren in dinerer Fona durch Hydrolyoe bzw.. Dehydratisierung und nachfolgende Einwirkung von Zinkstaub in Sisesoig erhalten werden.

Nach den Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung erhtU t Ban be !spiel ewe! σ e die folgenden i6-Methylen«i9=nor-progeeteron=< derivate: 16=Methylen=i7a-hydroxy«19-nor'4~pregnen=>3,20-dion sowie das lT-Poraiat;, «Acetat, -»Propionate -Butyrat_f ~Valerianatp ~Capronat_t -Heaioxalat_s -Hemieuccinat₍ -Phosphat oder -Sulfat dießer Verbindung,, ferner ie-llethylen-lTa-iiethoxy-ie^nor^-pregnen-3,20-dion, i6-Methylen«17a=>Äthoxy-i9-nor-4*pregnen«3,20-dion.

Die neuen Verbindungen können in Gemisch Bit Ubllohen Arzneieittelträgern» gegebenenfalls in Kombination alt anderen Wirkstoffen; z* B, anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Huisan- oder Veterlnärnodizin eingeeetzt «erden, Ale T-rttgersubstanzen Icosaen belppisXeweise pflanzliehe öle» Poly» ftihyXenglykolo,, Gelatine» Mi Ich rucker. Stärke, Magnesluiaetearatp TaIk₉ Stoaririr Cholesterin uow„ in Frage, Die Substanzen können In Fora von TebXetten_r Pillen, Dragee·„ Emulsionen oder Löoungen verabreicht werden. Selbstverständlich können dazu auoh noch die üblichen Hllf86toffe_p wie Koneerviarungs-, Stabilieierunge« oder NetseAttel. ssugeoetzt werden« Vorteilhaft verabreicht «an die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,3 bis 2OQ ng.

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12 ~

ta» 154324α

Beispiel 1

300 ag a$i7a~Dihydroxy«16~aethylen~iO»carboxy~19«-nor»5~pregRen~ 20=on werden in 100 nl absoluten Aceton (über Kalluaperaanganat destilliert) gelbst und unter Stickstoff bei 0 bis 4⁰C tropfenweise alt 0_F,36 al einer Chroaschwefelsäureltisung (hergestellt duroh Auffüllen eines ueaieohes aus 27 g Chroatrloxyd und 23 al konzentrierter Schwefelsäure alt destilllertea Wasser auf ein Voluaen von 100 al) versetzt* Anschließend wird l/2 Stunde bei 2 bis 4° gerührt und das Aceton in Vakuum anschließend abgesogen« Der Rückstand wird alt 100 al Elswasser versetzt;, und die organische Phase wird anschließend aehmals alt Chlorofora extrahiert.. Die vereinigten Extrakte ergeben*, getrocknet und zua Rückstand eingeengt, 300 ag eines öligen Harzes..

Zur Aufreinigung und Decarboxylierung wird der Rückstand in 25 al Methanol gelöst und alt 8_S3 al Eiswasser und 418 ag Crirard-Reagens T 1 1/2 Stunden aa Rückfluß gekocht« Das Oeaisoh wird anschließend alt Bis gekühlt und hierauf in 120 al Eiswasser, das 6_f7 g Natriuacarbonat enthält» gegossen; die nicht» ketonischen Bestandteile werden mit Aether extrahiertο Hierauf wird die wäßrige Lttsung alt konzentrierter Salzsäure bis pH 2 angesäuert, über Naoht stehengelassen und ait Aether extrahierte Nach dea Trocknen und Abdaapfen des Aethers verbleiben 110 ag eines Harzes_a Die ohroaatographisehe Reinigung über eine Dünnschichtplatte liefert farblose Kristalle von i6«-Methylen-lTa= hydroxy-i9~nor-progesteron_c Ausbeute 60 ag; Fp^ 234 - 235°C; λ—,τ 239 s 5 na (Extinktion O₆ 55 bei c = 0_s00i) in Aethanol*

328,5 ag l6~MethyLön-17a-hydroxy-19~nor~progeeteron werden in einea Qeaisch von IO al £ssigsäureanhydrld_t 20 al Eisessig und O_t2 g p=Toluolsulfonsäureaonohydrat 20 Stunden bei Rauateaperatur stehengelassene Anschließend wird das Reaktlons&mlsoh in Eiswasser gegossen, ait Aether ausgeschüttelt» hierauf die Aetherphase alt Natriumcarbonat und Wasser bis zur neutralem

Reaktion gewaschen, getrocknet und zua Rückstand eingeengt. Man

erhält lG-Methylen-^a-acetoxy-ia-nor-progesteron, Fp. 178 - (aus Methanol). Analog erhält man mit Capronsäureanhydrid das le-Methylen-^a-caproyloxy-ie-nor-progesteron, Fp. 135-136°C.

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BAD OP₁;

Herstellung des Ausgangeprodukts:

200 g 3ß-Hydroay-i6-Methyl«-16_ei7"OXidO"5-=pregnen-20-on werden in 750 al Pyridin und 750 al Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt* Das Reaktionsgemisch wird in 6 1 Wasser eingerührt, der gebildete Niederschlag nach 2 Stunden abfiltriertj mit Wasser ausgewaschen und über Phosphorpentoxyd ia Vakuum getrocknet« Man erhält so 220 g 3ß»Aoetoxy-18-methyl== 16_cn&-oxido-5~pregnen~20~on vom Pp _c 176 - 18ü°C_p der sich nach Umkristallisation aus Aceton auf 180 - 182°G erhöht_o

193 g der so hergeetellten Verbindung werden in 5 1 Essigester geluet» Anschließend wird bei 30 - 40⁰C so lange Saisseäuregas eingeleitet, bis eine Gewichtszunahme von ca., 400 g eingetreten ist* Nun wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht _t anschließend im Vakuum auf Oa₁ 1 1 eingeengt, gekühlt und der kristalline Niederschlag abgesaugt,.- Ausbeute; 176 g 3ß-Acetoxy-i6'=methylen->17a= hydroxy-5=pregnen«20»on vom Fp* 199 - 203⁰Cj, der sich nach Um--= kristallisation aus Essigester auf 205 ~ 207°0 erhöht, (a)_D - 148,δ

77f 3 g des so hergestellten 3ß~Acetoxy-16-aethylen-17of-hydroxy"· 5-pregnen-2O=ons werden in 400 ml absolutem Dioxan suspendiert anschließend mit 50 ml 0j,26-molarer Perchlorsäure und unter Rühren hierauf bei einer Temperatur von + 5 ~ + 15°C in mehrere Portionen mit 69 g N-Broaacetaaid versetzt,- Anschließend wird 3 Stunden bei 10 « 15⁰C gerührt, wobei nach ca, 1 Stunde eine klare Lösung entsteht_o Das Reaktionsgemisch wird in 700 ml einer 10 ^igen wäßrigen Natrlumsulfitlüeung eingerührt und über Nacht bei O⁰C stehengelassen* Auebeute nach Absaugen und Trocknen HO & Rohprodukt; Pp, 130 - 139°C (ΖβΓβ_Λ); (a)_D - 20,8°^ (CHCl₃), Nach dem Absaugen des amorphen Niederschlags wird das noch feuclite Produkt in Chloroform gelöst, alt Wasser neutral gewaschen₅ im Vakuum zum Rückstand eingeengt, der Rückstand in

14 ~

9 0 9 8 3 7 / U 7 9 _ßAD

500 al Aether aufgenoaaen und nach kurzer Kühlung la Eisbad abgesaugt* Ausbeute: 73 g relnee 3ß-Acetoxy-5a-broa~6ö-hydroxy-I6ö-bro*eethyl~16 lTa-oxido-pregnan-^O-on roe Fp, 161⁰C (Zers*)> (a)_D =-23_v5° (CHCl₃),

180 g der so hergestellten Broaverbindung werden In 800 al trockene« Pyridln bei Rauetemperatur gelöst» Bel O - 5⁰C «erden anschließend unter Rühren und unter Stloketoffataosphäre oa, 21 ( Nitrosylohlorid eingeleitet bis sur bleibenden Blauf&rbung, Hierauf rührt man das Heaktlonsgealsoh In 1 1 Elswasser ein, saugt ab und wasoht alt Eiswasser naoh_e Der Rücketand wird in Methanol aufgerührt, erneut abgesaugt₄ alt kaltea !(ethanol gewaschen und la Vakuua über Caloluachlorld getrocknet.. Ausbeute: 180 g 3ß~Acetoxy-5a~broa>6flMiitrlto-16ß-broaaethyl~ie_v17a~ oxido-pregnan-20-on voa Pp.. 14β - 152⁰C (Zers*); (α)^ - 43,4°^ Kitritbande la IR-Spektrua bei 0,65 u_s

15 g der so hergestellten ββ-Nitritoverbindung werden in 250 al Toluol gelöst und bei - 20⁰C ait einer Queoksilberhoohdruoklaape (q 600; 200 Watt) 1 l/2 Stunden in einer ait Methanol gekühlten Zweikaaaerwalze unter Beinststickstoffataosphttre bestrahlt« Mach dieser Zeit ist la IR-Spektru» einer entnoaaenen Probe eben keine Nitritbande aehr zu erkennen= Mehrere auf diese Weise bestrahlte Lösungen werden vereinigt, Der in diesen Lösungen beia Stehen über Nacht bei O⁰C entstandene aaorphe Niederschlag wird abgesaugt, ait Toluol und Petrolather gewaschen und la Vakuua getrocknet« Die Hohausbeute liegt zwlsohen45 und 55 £„ Nach Uakristallisieren erhält aan reines se-Aoetoacy-oa-broa-eO-hydroay-16ß-bro«aethyl-16_s17a~oxido«19-oxinino=pregnan-20«=on voa Fp _c 192⁰C (Zerso); (a)_ß - 5,25⁰^ (CHCl₃)₀

5_:91 g des so hergestellten Oxlas werden bei 40⁰C in 1 1 Ei»- essig gelöst, und nach Zugabe von 2CO al Wasser In mehreren Fortionen alt ö 91 g Natrluanitrit versetzt, Hierauf wird θ Minuten gerührt bei 4O⁰C₉ anschließend die ReaktIonslösung in 2 1 Eiswasser eingerührt und sofort aehraals ait Methylenohlorid extrahiert« Die vereinigten Extrakte ergeben naoh Waschen bis

909837/U79 ~- 1

BAD

zur neutralen Reaktion₉ Trooknung und Einengen zum Rückstand, 5,6 g gelbos, halbkrlstallines i<}_c6-HeaiaoetaX der 30-Aoetoxy-5o-brom-6ß-hydrox3^-16ß-brommethyl-16, 17a-oxido-19-nor-pregnan-20-on-10-carbaldehyd vom Fp. 167 - 170°C.

Der so erhaltene Rückstand wird ohne Aufreinigung In 350 al absoluten Aoeton gelöst und bei Raumtemperatur unter Stiokstoffatmosphiire alt 3 g Chromtrioxyd versetzt* Nach 4mlnUtlgem Rühren werden 300 al 50 %lges Methanol zugegeben; das Gemisch wird hierauf in 2 1 Eisvasser eingerührt und mehrfach mit Aether extrahierte Die Aetherltisung wird anschließend bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingeengt; duroh fraktionierte Kristallisation bei Teaperaturen us O⁰C erhält aan 3„74 g 10,0-Laoton der 3ß=Acetoxy-6ß=hydroxy~16ß-=bromaethy 1-16 ₅17ctoxido~19~nor-pregnan~20-on-10-oar1>one«.ure vom Pp, 205 ~ 2O7°O (ZerSo)_f der nach Uakriβtallisation auf 210 - 212°ϋ ansteigt«

5,74 g do's so hergestellten Lactone werden bei Raumtemperatur in 500 ml Eisessig geltist, mit 100 g Zinkstaub versetzt und 6 Minuten am Rückfluß gekooht. Anschließend wird durch ein Faltenfilter in 3 1 Elswasser filtriert, mit heißem Eisessig nachgowaschen und das FiItrat mit Chloroform extrahierte Pie ver« einigten Chlorofomextrakte ergeben nach Vaschen bis zur neutralen Reaktion, Trooknung und Abdeetillleren zum Rückstand nach Uakristullisation aus Aoeton 3.35 g 3ß-Aoetoxy-16-methylen-17a«hydroxy-t9«nor~5-°pregnen-20-on~10«oarboneäure vom Fp₀ 223 -226⁰O₉ der naoh Unkrlstallisatloo aus Aether/n-Hexan auf 239 -240⁰C ansteigt; (a)_ß - 170° _e

» IG

909837/.1479 bad

4,16 g der so gewonnenen 3ß-Aoetoxy-16«*aethylen-iTa-hydroxy-19-nor-»5»pregnen-20«on-10-oarbcneäure werden In 200 «1 Methanol gelöst und unter Koohen in Sticltstoffataosph&re alt einer Lotung au· 4 g Kaliuahydroxyd Iu 8 al Wasser/θΟ al Methanol innerhalb von 15 Minuten tropfenweise versetzt. AueohHeftend wird noch 70 Minuten welter gekonnt, naoh Abkühlen alt 50 Wger Essigsaure angesäuert, la Vakaua sua Hüoketand eingeengt, 4er Rückstand in Waster aufgenoaaen, Λge»äugt und getrocknet. Ausbeute: 2,45 g 30_{17a-Dlhydro^-ieHMthylen-19-nor~5~B]*gnen-20-on~iO~oarbonsilure voa Fp, 250 -- 252⁰C_n Der Fp, steigt naoh Uakrlstallieation auf 262 - 264°C; (a)_D - 69,4° (Methanol),

Beispiel 2

236,3 ag (Oji aMol) 3til7a~Dii(oetoiy-i€»-«ethylen-lo-nor-ö-prfgnen" 20-on~iO-oari>ott*fture-«ethylei!ter nirden in 12 al Methanol gelöst und Ι»ί»έ' Elskühluag tropfenweise alt 0,5 al Aoetylchlorid versetzt. Naoh 20stündigea Stehen V9I Ranateaperatur wird la Vakuum auf i/4 des YoJuaene eingeengt, der Rückstand In Wasser gegossen und der ausgefallene NJledertanlag abfiltriert und ge« trocknete Der ausgefallene 3ß-Hyaroxr-ie-methyl6n-i7a--acet©xy~ 19«.nor-5-pregnen°>?'C|^M10~oarDonsäu:re-ae-i!hyle8ter seigt einen Fp von 107 * IQe⁰C_} der sich naoh ehrivatographlscher Aufreinigung auf 13 2 - 114⁰C erhöht

100 ag der so hergestellten 36-Hydroxyvei»induug werden in 30 al absolutcta Aceton gelöst, bei O⁰C un.«r stickstoff alt 0,1 al Chroaeohwefelsaurelösung (hergestelt aus 27 g ühroatrioxydj 23 «1 konsentrlerte Schwefelsaure nd Auffüllen auf 100 al alt «asser) tropfenweise versetst. KMh 10 Minuten wird la Vakuum auf ca, i/4 des Voluaens eingeengt, der Rückstand in Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niedeschlag abgesaugt und getrocknet, Man erh&lt 100 ag der entspret\emdoa 3~Keto-> verbindung in Fora eines öligen Harzes»

-T-

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Anstelle von Chroafohwefelsäure kann auch Cvolohexanon/AlualniuB-tert,-butylat als Oxydationsmittel verwendet werden. Hierzu werden 100 ag der 3e-Hydroxyyerbindung in 2 al trockene« Cyclohexanon und O„8 al Toluol gelöst, ait 100 ag Alueiniue-tert -butylat versetzt und unter Stickstoff 45 Minuten aa RUokfluO gekooht, Anschließend wird alt 2n Natronlauge versetzt bis nur Lösung des Niederschlag· und hierauf aehraals alt Aether extrahiert, Die vereinigten Aetherextrakte werden alt Wasser neutral gewasohen_f getrocknet und sua Rückstand eingeengt« Man erhält die gewünschte 3->Ketoverbindung ebenfalls in Fora eines Harzes,

Die so erhaltene 3-Xetoverbindung wird in 8 al Methanol gelttet, alt 2,7 al Eisessig und 150 ag Glrard-Reagens T versetzt und aa Rüokfluß anschließend 1 1/2 Stunden gekocht« Das Heaktlonsg«aisch wird anschließend in Eis gekühlt und In 40 al Eiewa»eer_; das 2„4 g, Natriumcarbonat enthält» eingerührt. Die nichtketonische Fraktion wird hierauf alt Aether extrahiert. Die wäßrige Phase wird alt 65 al konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 Stunden bei Bauetoaperatur stehengelassen* Anschließend wird die saure Mischung ait Aether extrahiert, alt Wasser neutral gewaschen und getrocknet, Mach Abdaapfen des Aethers hinterbleibt ein Rückstand von 75 ag Rohprodukt, der aus 3_s20-Diketo-i6-«ethylen-l7a«aoetoxy«>l9=>nor-4-pregnen, veraisoht alt einer geringen Menge des entsprechenden 5~Fregnens, besteht, Durch nachfolgende Behandlung alt verdünnter Mathanolisoher SaI«säure bei Bauateaperatitr erhält aaa das rein·

19—ttor^a»4"'pregnett»ϊρ· iyo-xou c.

Herstellung des Ausgangsprodukts;

1 g 3d-Acetoxy-ie-«ethylen-i7a-hrdroxy-19-nor-ö-pregnen-20-on-10-oarbonsäure (hergestellt aaeh Beüpiel i) wird in 10 al absolute« Aether gelöst und solang· tropfenweise ait einer ätherischen Diaaeoeethanlttsung versetzt, Ms eine Bindesten· 3 Minuten andauernde Gelbfärbung eintritt Anschließend wird 1 Stunde bei aattateaperatur stehengelassen, filtriert und sua Rückstand eingeengt« Man erhält O₈95 g 3ß-Aoetoxy~i6-«ethyl«n-

- 18 ->

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BAD OBJGiMAL

iTa^hydroxy-iO-nor-S-pregnen-ao-on^lQ-oarbonsaure-^iethyleater, Fp_t nach !!«kristallisation aua Aether bei tiefer Temperatur: 194 - 1«δ^ο0ί (α)_D - 17ö°C

430 >g (l »Mol) dee ·ο hergestellten 10-Oarboneaure-aethylesters werden in eines Geaisoh τοη 10 Ml EfsigsHureanhydrid, 1· Ml Eisessig und 0,3 g p-Toluoleulfoneaure-eonohydrat 20 Stuadea bei Rauateaperatur stehengelaaeen, Der beia Hn(IeAtIi in 1 1 Ei·· wasser entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gewasohea und getrocknet. Nach Uakristallisation aus einea Qealsoh von Itopropanol/Wafser la Verhältnis 1:2 erhalt aan 400 ag 3B₅ ITa-Diacetoxy-ie~*ethylen-i9-nor-5-pregnen-10-»oarbon»ilureaethyleeter₅ der nach Uakristallisation aus absolute» Aether bei 155 - IST⁰C schallst ο (cc)_D - 164⁰C (CHCl₃).

909837/1479 ^aAD

Claims (14)

1. Patentansprüche

   1, Verfahren xur Herstellung von l6=*Methylen« i&*nor~progeateron<-derivaten der Fornel I

   worin

   R eine freie, veresterte oder

   verätherte Hydroxygruppe bedeutet_s.

   dadurch gekennzeichnet_r dafi nan in an sich bekannter Weise ein 5 ( β ) -Dehydro« 10- oarboacy-i 6«««thy2 en~l8~nor~pr «tgnan»de.r i vat der For«el Ua

   worin

   R₁ sine freie oder veresterte

   bydroxygruppe„

   H₂ ein© freie oder veresterte Carhoxygruppe bedeuten und K die ölen angegebene Bedeutung

   Ila "**'

   nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder tileiohzeitlg mit eines Milden OxydationsMittel _t eine« Deoarboxy'lerungsaittel und gegebenenfalls eine* für die Veresterung odt* Verätherung von tertiären Hydroxygruppen bsw> für die Verseil ag von veresterten tertiären Hydroxygruppen Üblicherweise «n^wandteti Mittel behandelt alt der Ma6g*b«₍ dad aan ertl vorh-nden« Reste R₁ b«w R₂, dl· eine veresterte Hydroaty- b«w« β^_β veresterte Carbozygruppe darstellen« vor der Oxy/iation bi» Deoarnoxylierung, gegebenenfalls partiell, verseift ^der d.«

   - 20

   909837/ U79

   BAD ORIGINAL

   ein· 4(5)» bsw_o 5(6)~Dehydro-10-foiTByl~16^ethylen~19-nor«- pregnan~derlvat der Formel Hb

   worin

   lit/

   oder «Ο bedeutet_e

   3 ---R₁

   R und R₁ die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)" oder in 8(6)= Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine OC-Doppelblndung vorliegt„

   mit sauren oder alkalischen Mitteln behandelt oder daO man 4(5)- bzw. ei n/ 5 ( 6) «Behydrc^io-oyan^l 6=me thy I en- 19-nor~pregnan-deri vat

   der Formel Hc

   worin

   K und B₃ die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)» oder in 8(6)« Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C«C~Doppelblndungvorliegt_s

   nach vorübergehender Ketalisierung der CO-Gruppe(n) mit einem Alkalimetall in Gegenwart eine« Alkohols oder mit einem Alkaliamid behändJlt und auschlieAencl hydrolysiert und daß man gegebenenfalls die aus dci Ausgangsprodukten Hb bsw„ Hc so erhaltenen Verbindungen mit einem milden Oxydationsmittel und/ oder einua für die Veresterung oder Veretherung von tertiären Hydroxygruppen Üblicherweise angewandten MIttel bzw₀ einem für die Verseifung von veresterten tertl&ren Hydroxygruppen Üblicherweise angeätzten Mittel behandelt.

   - 21

   909837/U79

   bad

   UtK ' ».
2. 2. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I.
3. 3. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R eine niedere Acyloxygruppe bedeutet.
4. 4. Verbindungen d«r in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R eine niedere Alkoxygruppe bedeutet«
5. 5. le-Methylen-iTa-hydroxy-iO-nor-d-pregnen-L-g^O-dion. ·
6. ö. Das 17-Formiat, -Acetat, -Propionat, -Butyrat, -Valerianat, -Capronat, -Heiaioxalat, -Henieuocinat, -Phoephat bzw, -Sulfat der im vorausgehenden Anspruch beanspruchten Verbindung·
7. 7. iö-Methylen-lTa-methoxy-l^nor-^pregnen-S^O-dion.
8. 8. lö-Methylen-lTa-äthoxy-iö-nor^-pregnen-S^O-dion.
9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
10. 10· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend.etwa 0,3 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
11. 11. Verfahren zur Erzielung einer progestativen Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht·
12. 12. Antlkonzlpiens, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I n«b«n üblichen Träger- und Zusatzstoffen«
13. 13. Antlkonzipiens, enthaltend etwa 0,3 - 200 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen,

    909837/14 7 9 ^eAD original

    '" 'Ί5Ϊ3Ζ45
14. 14. Verfahren zur Erzielung einer Antikonzipiens-Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.

    50383?/