Verfahren zur Herstellung von Ketosteroiden Der Abbau von Steroidsapogeninen zu 20-Keto- pregnanen besitzt grosse technische Bedeutung, da die in der Natur reichlich vorkommenden Sapogenine dadurch zu Verbindungen abgebaut werden können, die als wichtige Zwischenprodukte für die Herstel lung sowohl der hochwirksamen Nebennierenrinden- hormone (Cortison, Hydrocortison, Prednison,
Pred- nisolon usw.) als auch der Sexualhormone (Testo- steron und Oestron) bekannt sind. Der Abbau der Seitenkette wird z.
B. nach folgendem Reaktions schema durchgeführt: '
EMI0001.0018
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ent spricht der im obigen Schema angegebenen Umwand lung der sogenannten Diosone5> in d16-20-Keto- pregnene. Es kann jedoch ganz allgemein für die Umwandlung von 16-Acyloxy-20-keto-steroiden der Pregnanreihe in entsprechende 416-20-Keto-steroide herangezogen werden.
Es ist bereits bekannt, in 16-Acyloxy-20-keto- pregnanen und insbesondere in 45-Pregnen-3ss,16- diol - 20 - an - 3-acetat-16-(8-acetoxy)-isocaproat, den Acylrest in 16-Stellung unter Bildung einer 16,17- Doppelbindung durch Einwirkung von Säure oder Alkalien abzuspalten.
Die alkalische Spaltung wurde dabei mit Hilfe von Alkalimetallhydroxyden, -carbo- naten oder -bicarbonaten in wässrig-alkoholischer Lösung durchgeführt. Die saure Behandlung erfolgte mit Mineralsäuren unter ähnlichen Bedingungen oder aber auch in wasserfreiem Medium mit Eisessig und/oder Essigsäureanhydrid.
Alle diese Prozesse haben den Nachteil, dass das Dioson (das Oxydationsprodukt der Pseudosapo- genine) isoliert werden muss, um dann in roher oder gereinigter Form der oben genannten Behandlung unterworfen zu werden. Da die Aufarbeitung des Oxydationsgemisches der Pseudosapogenine durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erfolgt, bedeutet das, dass der Extrakt zur Trockene verdampft werden muss, wonach der Rückstand der oben beschriebenen Behandlung unter worfen wird, das heisst, für die technische Durch führung dieses Prozesses ist eine weitere Reaktions stufe erforderlich.
Es ist auch vorgeschlagen worden, die Abspaltung, ohne Isolierung des Diosons, in der entwässerten Oxydationslösung durch Zusatz von Essigsäure oder Essigsäureanhydrid vorzunehmen. Dieses Verfahren liefert aber, vermutlich wegen der nötigen hohen Temperaturen, unbefriedigende Aus beuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von '16-20-Keto-steroiden aus 16-Acyloxy-20-keto- steroiden der Pregnanreihe ist dadurch gekennzeich net, dass man die letzteren in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem alkalisch rea gierenden Salz einer schwachen Säure behandelt. Es hat sich dabei gezeigt, dass man den bei der oben genannten Oxydation von Pseudosapogeninen erhält lichen Extrakt direkt verwenden kann, ohne densel ben vorerst zur Trockene zu verdampfen.
Es genügt, den feuchten Extrakt mit festem Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat oder Alkaliacylat zu versetzen und dann, wie sonst, zur Trockene zu verdampfen. Der Rückstand erstarrt und besteht in der Hauptsache aus dem A16-20-Keto-pregnen. Von besonders günstiger Wirkung ist dabei die Verwendung von Alkaliacylaten, wie Natrium- oder Kaliumacetat, -propionat oder -benzoat, oder auch von Erdalkali- acylaten, wie z.
B. Calciumacetat, in wasserfreier oder kristallwasserhaltiger Form, weil diese während des Eindampfens eine 3-Acyloxygruppe, z. B. die 3-Acetylgruppe, nicht verseifen und somit direkt das erwünschte, wertvolle, in 3-Stellung noch vollständig acylierte A16-20-Keto-pregnen-3-ol in besonders gutem Reinheitsgrad liefern. Eine Nachacylierung ist bei Verwendung von Alkaliacylat somit nicht notwendig.
Die verfahrensgemäss zu verwendenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel sind vorzugsweise Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasser stoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methy- lenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Tetra chlorkohlenstoff.
Es war nicht vorauszusehen, dass die Gegen wart von festen Alkalicarbonaten beim Eindampfen des mit Wasser nicht mischbaren feuchten Extraktes genügt, um die glatte Abspaltung der Seitenkette in 16-Stellung zu bewirken. Ganz besonders über raschend ist es, dass selbst die schwache Alkalität eines Alkalisalzes einer Carbonsäure zur Abspaltung in heterogenem Reaktionsmedium genügt. Dabei ent stehen, wahrscheinlich gerade wegen der milden Wirkung der Alkalimetallacylate, besonders reine A'6-20-Keto-3-acyloxy-pregnene in sehr guter Aus beute.
Das vorliegende Verfahren vermeidet nicht nur die verschiedenen älteren Verfahren anhaftenden Nach teile (Bildung von 16-Alkoxy-Verbindungen durch Anlagerung von Alkoholen an die 16,17-Doppelbin- dung oder teilweise Oxydation zu 16,17-Epoxyden), sondern ist auch technisch wegen seiner Einfachheit allen bisherigen Verfahren überlegen.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren sind z. B. besonders geeignet die durch Oxydation der Pseudo- sapogenindiacylate oder 20-Isosapogeninacylate von Diosgenin, Yamogenin, Smilagenin, Sarsasapogenin, Tigogenin, Hecogenin, 11-Ketotigogenin, 12-Keto- diosgenin usw. erhaltenen rohen Diosone .
<I>Beispiel 1</I> <B>35,1</B> g rohes Pseudodiosgenin-diacetat (bereitet aus 30 g rohem Diosgenin durch Acetylierung und Umlagerung mit Acetanhydrid bei erhöhter Tempe ratur) werden in einer Mischung von 166 cm3 Äthy- lenchlorid, 133 cm3 Eisessig und 33 cm3 Wasser gelöst. Man oxydiert bei 0 mit einer Mischung von 16,6 g Chromsäure, die in 33 em3 Wasser und 133 cm3 Eisessig gelöst wurden.
Nach der Oxyda tion zerstört man die überschüssige Chromsäure mit Natriumbisulfitlösung, versetzt dann mit 500 cm3 Wasser, trennt die Äthylenchloridschicht ab und extrahiert noch einige Male mit Äthylenchlorid. Die vereinigten Äthylenchloridextrakte wäscht man mit Wasser aus und versetzt sie dann mit 6,0 g festem, pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat. Da nach wird unter Rühren zur Trockene verdampft.
Der erstarrte, kristalline Rückstand wird zwecks Nachacetylierung der teilweise verseiften 3-Acetoxy- gruppe in 100 cm3 Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wonach man langsam bis auf -15 kühlt und kristallisieren lässt. Man saugt gründlich ab, wäscht mit Isopropyläther und trock net. Anschliessend wäscht man die vorhandenen an organischen Anteile mit warmem Wasser aus und trocknet im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz.
Aus beute: 15,0 g A5,16-3fl-Acetoxy-20-keto-pregnadien vom Smp. 173-175 (Ausbeute 58,211/o der Theorie, bezogen auf das rohe Disogenin).
An Stelle des pulverisierten, wasserfreien Ka- liumcarbonates können die entsprechenden Mengen an wasserfreiem oder kristallwasserhaltigem Natrium- carbonat genommen werden. Die Aufarbeitung und die erhaltenen Ausbeuten sind dieselben.
<I>Beispiel 2</I> Ausführung wie Beispiel 1, jedoch unter Zusatz von 7,0 g festem Natriumbicarbonat an Stelle des Kaliumcarbonats. Man erhält 15,9g 45.16-3ss-Acet- oxy-20-keto-pregnadien vom Smp. 173-175 (Aus beute 61,719/o der Theorie, bezogen auf rohes Dios- genin). <I>Beispiel 3</I> Der nach den Angaben des Beispiels 1 bei der Oxydation von Pseudodiosgenin-diacetat erhaltene Äthylenchlorid-extrakt wird nach dem Auswaschen mit Wasser mit 6,0 g wasserfreiem Natriumacetat ver setzt.
Nach dem Eindampfen zur Trockene werden zu dem kristallin erstarrten Rückstand 50 cm3 Methanol zugefügt, wonach man 1/2 Stunde am Rückfluss kocht und nötigenfalls vorhandene Knollen mit dem Glasstab zerdrückt. Man lässt dann über Nacht unter Kühlung ruhig stehen, wonach man absaugt. Man wäscht mit eiskaltem Methanol nach, saugt trocken und wäscht dann nochmals mit warmem Wasser zwecks Entfernung wasserlöslicher Anteile.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 17,5 g an -15.16_3ss_Acetoxy-20-keto-pregnadien vom Smp. 173-176 (Ausbeute 67,91/o der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).
Aus der Methanol-Mutterlauge können durch ge eignete Aufarbeitungsmethoden ungefähr noch wei tere 41/o der Theorie an reinem 45.16-3ss Acetoxy- 20-keto-pregnadien gewonnen werden.
<I>Beispiel 4</I> 19,7 g Pseudoketotigogenin-diacetat (bereitet aus 17,6 g 11-Ketotigogenin) werden in einer Mischung von 93 cm3 Äthylenchlorid, 75 cm3 Eisessig und 19 cm3 Wasser gelöst. Bei 0 bis -[- 5 oxydiert man mit einer Mischung von 9,3 g Chromsäure, die in 19 em3 Wasser und 75 cm3 Eisessig gelöst wurden. Nach beendeter Oxydation wird die überschüssige Chromsäure mit Natriumbisulfitlösung zerstört, wo nach man unter Rühren mit 300 cm?, Wasser ver setzt.
Die Athylenchloridlösung wird nach kurzem Stehen abgetrennt und die Oxydationslösung noch einige Male mit Äthylenchlorid extrahiert. Man wäscht die vereinigten Äthylenchlorid-Extrakte mit Wasser und fügt dann 8,4 g Kaliumacetat in fester Form hinzu. Danach verdampft man unter Rühren zur Trockene, entgast und versetzt den kristallin er starrten Rückstand mit 30 cm3 Methanol. Mit letzterem wird 1/.1 Stunde am Rückfluss gekocht, wobei man eventuell vorhandene Knollen zerdrückt.
Man lässt über Nacht bei<B>00</B> stehen, saugt dann ab und wäscht mit etwa 30 cm3 Methanol von -15 . Das gut abgepresste Produkt wäscht man auf der Nutsche mit etwa 500 cm3 warmem Wasser und trocknet im Vakuum bei 60 .
Man erhält 10,3 g 416-Allo- pregnen-#3ss-o111,20-dion-3-acetat vom Smp. 180 bis 182 corr. (Ausbeute 67,8% der Theorie, be- zogen auf 11-Ketotigogenin). Aus der Methanol Mutterlauge können, nach Entfernung der Acetoxy- isocapronsäure,
noch 3-4% der Theorie an 416_ Allopregnen-3ss-ol-11,20-dion-3-acetat gewonnen werden.<I>Beispiel 5</I> Ausführung wie Beispiel 3. Statt der dort ange gebenen Menge wasserfreien Natriumacetats werden jedoch 10,0 g Natriumbenzoat zugefügt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 3 be schrieben.
Man erhält 13,8 g 45>16-3ss Acetoxy-20- keto-pregnadien vom Smp. 173-176 (Ausbeute 53,5% der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin). <I>Beispiel 6</I> Ausführung wie Beispiel 3, jedoch unter Ver wendung von Methylenchlorid statt Äthylenchlorid. Man erhält 17,
0 g 45>16-3ss Acetoxy-20-keto-pregna- dien vom Smp. 173 bis 175 (Ausbeute 66,01/o der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).