DE2140291B2

DE2140291B2 - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten

Info

Publication number: DE2140291B2
Application number: DE19712140291
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 4750 Unna Haeuser
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-08-06
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1980-07-03
Also published as: AU4533872A; CA963001A; AU473017B2; DE2140291C3; DE2140291A1; CS166657B2; ZA725361B

Description

OR,

(D

worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Sulfitester der allgemeinen Teilformel II

IO

15 bedeuten,

in denen R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R+ und Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und Rs eine Alkylgruppe darstellen.

SO

(II)

in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-II-salzes mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure umsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukte Sulfitester der allgemeinen Teilformel III

C=CH

verwendet, worin Ri eine Methylgruppe oder Äthylgruppe und A die Gruppierungen

R₄O

R₅O

P 1 J

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I gemäß Anspruch 1.

Als Kohlenwasserstoffrest R2 für die Pregnan-Derivate der Teüformel I kommen vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, die gewünschtenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien: der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl oder Benzylrest
Als Acylreste R2 kommen vorzugsweise Reste von

jo Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien: der Formyl-, Acetyl-, Monofluoracetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valerianyl-, Hexanoyl- und BenzoylresL Demzufolge sind die Alkohole und Carbonsäuren, mit

15 deren Hilfe die Pregnan·Derivate der Teilformel I hergestellt werden, vorzugsweise diejenigen Alkohole und Säuren, die die obengenannten Kohlenwasserstoffreste und Acylreste besitzen. Insbesondere eignen sich SO (III) ^xar Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens

Methanol, Ameisensäure und Essigsäure.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Sulfitester der allgemeinen 2 Teilformel II können in üblicher Weise substituiert sein.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt: verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in I-, 3-, 6- oder 11-Stellung, Ketogruppen in der 3- oder 11-Stellung, Fluoratome in der 2-, 4-, 6- oder 9-Position, Methylgruppen in der 1-, 2- oder 6-Stellung oder Methylengruppen in der 1,2«-, 5,10/?- oder 6,7«-Stellung.

w Ferner können die Ausgangsprodukte df; Teilformel Il einen aromatischen Α-Ring oder aber Doppolbindungen beispielsweise in der 1-, 3-, 4-, 5(6)-, 5(10)- oder 9(11)-Stellung besi'zen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methude

v-, zum Aufbau von Pregnan-Seitenketten bei Steroiden. Derartige Methoden sind an sich bekannt (). Amer. Chem. Soc 89,1967,5505 sowie ]. Org. Chem. 33, 1968, 3294). Fur eine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind diese Methoden aber nicht brauchbar, teils,

μ weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte fü. ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.
Da das erfindungsgemäßc Verfahren vorzugsweise

f.-, im Rahmen der Steroid-Totakynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche Sulfitester der allgemeinen Formel II, die sich ihrerseits mittels Totalsynthesc herstellen

lassen. Dies sind insbesondere die Sulfitester der allgemeinen Formel IV

O-

a^-

so

(IV)

10

in denen Ri einen Methylrest oder Äthylrest und A die Gruppierungen

R₊O

RjO

R₆O

15

20

25

JO

worin Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 und R* jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe und R5 eine Alkylgruppe darstellen.

Als Alkylreste R* Rj oder R« kommen vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl· oder Benzylrest w

Als Acylreste R₄, Rs oder R₆ kommen vorzugsweise Reste von Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien der Formyl-, Acetyl-, Propionyl·, Butyryl- oder Benzoylrest.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah- -,-, rens werden die Sulfitester der allgemeinen Teilformel Il in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-(ll)-Salzes mit Alkoholen oder Carbonsäuren umgesetzt.

Als Quecksilbtx-(lI)-Salze für die Durchführung des mi erfindungsgemäßen Ver'ahrens eignen sich insbesondere Quecksilber-(II)-Salze organischer Carbonsäuren; beispielsweise genannt seien Quecksilber-(ll)-formiat oder Quecksilber-(II)-acetat. Wenn man für diese Reaktion Carbonsäuren verwendet, so kann man die h-, Quecksilber(ll;-Sal/e dadurch herstellen, daß man Quecksilber-!Il)-oxyd mit den verwendeten Carbonsäuren umsetzt.

For das erfindungsgemftße Verfahren kann man als wasserbindende Mittel inerte wasserbindende anorganische Salze oder hochmolekulare Verbindungen verwenden. Geeignete wasserbindende Mittel sind zum Beispiel; wasserfreies Kalziumsulfat, hochaktiviertes Kieselgel, Alumjniurooxyd oder Molekularsiebe, Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich aber bevorzugt inerte wasserbindende organische Verbindungen. Besonders geeignet sind: Carbonsäure- oder Kohlensäurederivate wie

Harnstoffderivate, Isocyanate, Carbodiimide, Carbonsäureanhydride, Orthoameisensäureester, Enolester,

Ketenacetate oder Ketene. Beispielsweise genannt seien:

n-iJutylisocyanat, n-Hexylisocyanat,

Phenylisocyanat, Ν,Ν-Carbonyldiimidazol, N.N-Diisopropyl-carbodiimid, N.N-Dicyclohexylcarbodiimid, Keten, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Orthoameisensäuretrimethylester oder Isopropenylacetat

Da die Carbonsäureanhydride, Enolester und Ketene sich mit Alkoholen umsetzen, verwendet man diese Verbindungen nur dann als wasserbindends Mittel, wenn man die Sulfitester der Formel II mit Carbonsäuren umsetzt Die Orthoameisensäureester werden vorzugsweise nur dann verwendet, wenn man die Sulfitester mit Alkoholen umsetzt

Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich Lösungsmittel als Lösungsvermittler für die Quecksilbersalze zusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise dipolare aprolonische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan oder N-Methylpyrrolidon.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchfahren, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen O⁰C und 100⁰C Der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend. Es ist dem Fachmann zwar bekannt daß man bei der Umsetzung von Acetylenverbindungen mit Wasser, Alkoholen oder Säuren in Gegenwart von Quecksilber-(II)-Salzen die entsprechenden Ketone darstellen kann; es war aber nicht vorhersehbar, daß die 170-ständige Hydroxylgruppe und die 'Jecständige Seitenkette der Sulfitester der Teilformel Il im Verlauf der Umsetzung Inversion erleiden würden und sich die gewünschten Pregnan-Derivate mit ^-ständiger Seitenkette bilden.

Die Spaltung der 17-Ester und 17-Äther erfolgt nach literaturbekannten Arbeitsmethoden.

Besonders gut gelingt die Herstellung der 17<x-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I, wenn man die Sulfitester der Formel II mit einer niederen Carbonsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure umsetzt, und dann den gebildeten Ester mittels saurer oder basischer Verseifungsmethoden hydrolysiert. Bei dieser Hydrolyse können im Steroid gegebenenfalls vorhandene 3/3-Acyloxygruppen, oder 3-Enoläthergruppen mit gespalten werden. Verwendet man beispielsweise Ameisensäure, so entstehen die sehr leicht hydrolysierbaren Ester dieser .Säure, welche bereits bei der Aufbereitung der Reaktionsmischung völlig hydrolysiert werden können, wenn man die Aufbereitung in saurer oder basischer Lösung durchführt.

Die für das erfindungsgemlQe Verfahren benötigten Ausgangssubstaiwen. der allgemeinen Teilformel II lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden J7/3-Hydroxy-J7«-ftthinylsteroide mit Pyridin und Thionylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von etwa -20⁰C bis -6O⁰C herstellen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylisnchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol durchgeführt

Da man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und 17-Oxoöstranen mittels einer technisch leicht durchführbaren dreistufigen Synthese Pregnan-Derivate herstellen kann, ist dieses Verfahren insbesondere ein wertvoller Beitrag zur Totalsynthese vcn Pregnan-Verbindungen, beispielsweise von gestagen wirksamen 17«-Hydroxy-progesteron-Derivaten wie 17«-Hydroxyprogesteron-capronat oder e-Chlor-Ha-acetoxy^e-pregnadien-S^O-dion oder von antiphlogistisch wirksamen Corticoiden wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.

Beispiel i

a) 50 g 17ß-Hydroxy-17«-äthinyl-4-östren-3-on werden in 250 ml absolutem Tetranydrofuran und 250 ml Pyridin gelöst Man kohlt die Lösung auf —30° C ab und tropft langsam 50 ml Thionylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach 3 Stunden bei - 30° C wird das Reaktionsprodukt in 8 Liter eiskalte wäßrige i%ige Salzsäure eingegossen und anschließend in Methyienchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 800 ml Dioxan aufgenommen, mit 1,6 Liter Hexan versetzt und 2 Stunden lang gerührt Man filtriert das erhaltene Produkt ab, trocknet es und erhält 54,8 g Bis-(3-oxo-17<x-äthinyl-4-östren-17/3-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 121° - 123°C

b) 42,5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 100 ml Ameisensäure und 30 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, wobei sich die Mischung auf ca. 35⁰C erwärmt Bei dieser Temperatur setzt man 10,0 g Bis-(3-oxo-l 7«-äthinyl-4-Östren-170-yl)-sulfit und 1,67 g Quecksilber· ll-acetat zu und rührt die Mischung 90 Minuten lang bei 40° C.

Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 2 Liter Eiswasser, das 2 g Natriumsulfid und 80 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Benzol, nitriert die Benzolphase, wäscht sie mehrfach mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol digeriert und man erhält 8,2 g 17«-For 5j mylox;,-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 195°-197° C.

Beispiel 2

8,5 g 17«-Formyloxy-19-no,--4-pregnen-3,20-dion werden mit 200 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsaure 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Dann läßt man die Mischung erkalten, neutralisiert sie mit wäßriger Natri'jmcarbonatlösung und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser und ^ Methyienchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase im Vakuum eingeengt und der Rückstand au*. Methanol nmkrstallisiert. Man erhält 7,6 g I 7-*-Hy<Jn>- xy-J9-nor-4-pregnen-3,20-dion 199°-20l°G .

vom Schmelzpunkt

Beispiel 3

16,0 g N.N-Dicyclohexylcarbodimid werden unter Stickstoff und Kühlung mit 42£ ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 50 ml Ameisensäure versetzt Man läßt die Mischung auf 0°C abkühlen, versetzt sie mit 10,0 g Bis-{3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-170-y!)-suim und 1,6 g Quecksüberacetat und rührt sie drei Stunden lang bei Raumtemperatur.

Dann gießt man die Reaktionsmischung in 2 Liter Eiswasser, das 2 g Natriumsulfid und §0 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Benzol, filtriert die Benzolphase, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgenommen, mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit 15 ml Methanol digeriert und man erhalt 7,5 g 17«-Hydroxy-1 g-noM-pregnen-J^O-dion vom

Schmelzpunkt 202° -204° C. Beispiel 4

3,15 g Bis-(3-oxo-17«-äthinyl~4-östren-17j3-yl)-suMit werden mit 100 ml Dimethylformamid, 15 ml Ameisensäure, 5 g Quecksilber-II-acetat und 10 g Phenylisocyunat versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt

Dann gießt man die Reaktionsmischung in 1 Litiür Eiswasser, das 1 g Natriumsulfid und 40 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzolphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt und man erhält 1,7 g 17«-Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dicn vom

Schmelzpunkt 195° -197° C. Beispiel 5

Eine Mischung aus 100 ml Acetanhydrid, 300 mil absolutem Dimethylformamid und 30 ml Ameisensäure wird auf + 1O⁰C gekühlt, mit 6,3 g Bis-{3-oxo-17<x-äthinyl-4-östren-170-yl)-sulfit und 5,0 g Quecksilber-Il-acetat versetzt und 3 Stunden lang bei +10° C gerührt

Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel Ib beschrieben, aufbereitet und man erhält 3.4 g 17a- Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vorn

Schmelzpunkt 193° -197° C. Beispiel 6

Eine Mischung aus 100 ml Acetanhydrid, 300 ml absolutem Dimethylformamid und 30 ml Acetanhydrid wird auf + i0°C gekühlt, mit 6,3 g Bij-(3-oxo-i7«-äthiinyl-4-östren-17jS-yl)-sulfit und 5,0 g Quecksilber-II-acetat versetzt und 3 Stunden lang bei +10⁰C gerührt

Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel Ib beschrieben, aufbereitet und man erhält 2,7 g 17«-Acein*y-l9-nor-4-pregnen-3,2Q-dion vom Schmelzpunkt 217" -220'C.

B c i s ρ ι ■ I 7

2,0 ρ RK-(3-oxo-l7\-äthinvl 4-oslrcn 17/iyl)-sulfit werden mn ;' l.'ter absolutem Methanol, 1,6 g Quc ksiibcr-ll-aei.'ta¹ und hg neutralem aktiviertem

Aluminiumoxyd versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit einer Lösung von 1,6 g Natriumsulfid in 10 ml Wasser, neutralisiert mit Essigsäure und filtriert. Dann versetzt man die Lösung mit 10 ml 2n-Salzsäure und engt sie im Vakuum weitgehend ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird duich Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt und ergibt 1,6 g ^a-Methoxy-ig-noM-pregnenO^O-dion vom Schmelzpunkt 158° - 160°C.

Beispiel 8

17/?-Hydroxy-17«-äthinyl-4-androsten-3 on wird, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt und man erhält das Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-androsten-17j3-yl)-sulfit vom Schmelzpunkt 203° -204" C (Zersetzung).

10 g Bis-(3-oxo-17«-äthiny1-4-androsten-170-yl)-sulfit werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt und man erhält 7,2 g I7«-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 208° - 210°C.

Beispiel 9

170-Hydroxy- 18-methyl-17«-äthinyl-4-androsten-3-on wird wie in Beispiel la beschrieben umgesetzt und man erhält das Bis-(3-oxo-18-methyl-17«-äthinyl-4-ar·- drosten-170-yl) sulfit

10 g Bis-(3-oxo- 18-methyl-17«-äthinyl-4-androsten-170-yl)-sulfit und 1,6 g Quecksilber-II-acetat werden in eine Mischung aus 10,0 g Dicyclohexylcarbodiimid, 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 60 ml Ameisensäure eingetragen und 6 Stunden lang gerührt. Nach Aufbereitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man 6,5 g 17«-Hydroxy-18-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 229°-231° C.

Beispiel 10

17ß- Hydroxy-18-methyl-17«-äthinyl-4-östren-3-on
wird, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt und man erhält das Bis-(3-oxo-18-methyl-17<x-äthinyl-4-östren-170-yl)-sulfit vom Schmelzpunkt 159° -161°C.

5,0 g Bis-(3-oxo-18-methyl-17«-äthinyl-4-ös»ren-17ßy!)-sulfit werden, wie in Beispiel 9 beschrieben, umgesetzt und man erhält 3,4 g 17*-Hydroxy-18-methyI-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216^J-218°C

Beispiel 11

stan-170-ol wird, wie in Beispiel la beschrieben. umgesetzt und man erhält das Bis-(3/?-acetoxy-!8-me-

thyl-17rt-äthinyl-5|?,l9-cvcloandrostan-17/?-yl)-su!fit
vom Schmelzpunkt 178° - 180⁰C.

4,2 g Bis-Pß-acetoxy-ie-methyl-S/Ug-cyclo-andro- -) stan-17/?-yl)-sulfit werden in eine Mischung aus 10.0 g neutralem aktiviertem Aluminiumoxyd, 1,1 g Quecksilberacetat, 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 20 ml Ameisensäure eingetragen und J Stunden lang bei 40⁰C gerührt.

κι Anschließend filtriert man das Aluminiumoxyd ab, arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel Ib beschrieben, und erhält 3,1g 17«-Formyloxy-3^-acetoxy-18-methyl-5^,19-cyclopregnan-20on vom Schmelzpunkt 225°-229⁰C.

ι-, 3,1g ^«-Formyloxy-SjJ-acetoxy-ie-methyl-Sß.lO-cyclo-pregnan-20-on werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, verseift und man erhält 2,4 g 3/3,17«-Dihydroxy-18-methyl-5/?,l 9-cyclo-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 237°-242°C.

Beispiel 12

17/?-Hydroxy-17<x-äthinyl-4,9( 11 )-androstadien-3-on werden, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt und man erhält das Bis-(3-oxo-17*-äthinyl-4,9(l l)-androstadien-17/?-y!)-sulfit.

3,0 gBis-(3-oxo-17A-äthinyl-4,9( 11)-androstadien-17ßyl)-sulfit uno'3,0g Quecksilber II-acetat werden in eine Mischung von 4,0 g Dicyrlohexylcarbodiimid, 15 ml Ameisensäure und 20 ml Aceton eingetragen und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufbereitet und man erhält 2,1 g 17«-Hydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 214°-216°C.

Beispiel 13

4(1 3-Acetoyy-17«-äthinyl-1,3.5( 10)-östratrien-170-ol
werden, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt und man erhält das Bis-(3-acetoxy-17a-äthinyl-1,3,5(10)-östratrien-17/?-yl)-sulfit vom Schmelzpunkt

184°-186^OC.

-, 5,0 g Bis-(3-acetoxy-17a-äthinyl-13.5( 10)-östratrien-17/?-yl)-sulfit und 5,0 g Quecksilber-II-acetat werden einer Mischung von 20 ml Ameisensäure, 10 ml Isopropenylacetat und 30 ml Dimethylformamid zugesetzt und 3 Stunden lang bei 40⁰C gerührt.

-,ο Die Reaktionsmischung wird aufbereitet, wie in Beispiel 3 beschrieben und man erhält 3,1 g 3,17,3-Düivdroxy-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on vom Schmelzpunkt 240° - 242° C

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilforme! I

CH₃

R₁

C=O