CZ352698A3 - 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, farmaceutické kompozice a způsoby léčení - Google Patents

2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, farmaceutické kompozice a způsoby léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ352698A3
CZ352698A3 CZ983526A CZ352698A CZ352698A3 CZ 352698 A3 CZ352698 A3 CZ 352698A3 CZ 983526 A CZ983526 A CZ 983526A CZ 352698 A CZ352698 A CZ 352698A CZ 352698 A3 CZ352698 A3 CZ 352698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
hydrogen
fluoro
moiety
Prior art date
Application number
CZ983526A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295565B6 (cs
Inventor
Mark Leonard Elliott
Willard Mckowan Welch Jr.
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ352698A3 publication Critical patent/CZ352698A3/cs
Publication of CZ295565B6 publication Critical patent/CZ295565B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2,3-disubstituovaných 4(3H)-chinazolinonů, farmaceutických kompozic na jejich bázi a způsobů léčení neurodegenerativních stavů a stavů spojených s traumatem centrální nervové soustavy.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antagonisty AMPA. Receptory AMPA jsou podtřídou receptorů glutamátu, identifikované na základě své schopnosti vázat a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionovou kyselinu (AMPA), což je řadí k post-synaptickým neurotransmiterovým receptorům excitačních aminokyselin.
Role excitačních aminokyselin, jako je kyselina glutamová a kyselina asparagová, jako hlavních mediátorů excitační synaptické transmise v centrálním nervovém systému byla dobře prokázána (Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165, 1981; Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365, 1989; Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharmc. Sci., 11, 25, 1990). Tyto aminokyseliny fungují v synaptické transmisi zejména prostřednictvím receptorů excitačních aminokyselin. Tyto aminokyseliny a jejich receptory se také podílejí na různých jiných fyziologických procesech, jako je ovládání pohybu, dýchání, kardiovaskulární regulace, smyslové vnímání a poznávání.
Receptorů excitačních aminokyselin se dělí na dva obecné typy. Receptory, které jsou přímo připojeny k otvorům kationtové kanálů v buněčné membráně neuronů se označují jak ionotropní. Tento typ receptorů se dále dělí na nejméně tři podtypy, které jsou charakterizovány depolarizačními účinky selektivních agonistů N-methyl-D-aspartátu (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové kyseliny (AMPA) a kainové kyseliny (KA). Druhým obecným typem je G-protein, neboli druhý k přenašeči vázaný metabotropní receptor excitační aminokyseliny. Tento druhý typ, je-li aktivován agonisty. chiskvalátu, ibotenátu nebo trans-1-aminocyklopentan-1,3-dikarboxylové kyseliny, vyvolává zvýšenou hydrolýzu fosfoinosoitidu v postsynaptické buňce. Oba typy receptorů se nezúčastňují pouze mediování normální synaptické tramise podél excitační dráhy, ale podílejí se také na modifikaci synaptického spoje během rozvoje a při změnách výkonnosti synaptické tranmise v průběhu celého života (Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508, 1990; McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41, 1990).
Nadměrná nebo nevhodná stimulace receptorů excitačních aminokyselin vede k poškození nebo úbytku neuronů prostřednictvím mechanismu známého jako excitotoxita.
tomto procesu se má za to, že je mediátorem neuronální degenerace u různých stavů. Vzhledem k medicinálním souvislostem takové neuronální degenerace představuje omezení těchto degenerativních neurologických procesů důležitý cíl.
Bylo zjištěno, že se excitotoxicita excitačních aminokyselin podílí na patofyzilogii řady neurologických poruch. Zjistilo se, že se tato excitotoxicita podílí na patofyziologii akutních a chronických neurodegenerativních stavů, jako je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ische• · · · · · mie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, poškození zraku a retinopathie a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba. Jiné neurologické stavy, které jsou vyvolány glutamátovou dysfunkcí, vyžadují neuromodulaci. Jako příklady těchto jiných stavů je možno uvést svalové křeče, migrénovou bolest hlavy, inkontinenci moči, psychosu, abstinenci u závislostí (jako alkoholových nebo drogových závislostí včetně opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), opiátovou toleranci, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronickou bolest, konvulse, retinální neuropathii, tinnitus a tardivní dyskinesi. Použití neuroprotektivního činidla, jako antagonisty receptorů AMPA, je považováno za užitečné při léčbě těchto chorob a/nebo snižování rozsahu neurologických poškození spojených s těmito chorobami. Antagonisty EAA jsou rovněž užitečné jako analgetická činidla.
Několik studií ukázalo, že antagonisty receptorů AMPA vykazují neuroprotektivní účinek v modelech ložiskové a globální ischemie. 0 kompetitivním antagonistu receptorů AMPA NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]chinoxalinu se uvádí, že je účinný při prevenci globálního a ložiskového ischemického poškození (Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchán et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)). Ukázalo se, že nekompetitivní antagonista receptorů AMPA GKYI 52466 je účinným neuroprotektivním činidlem v modelu globální ischemie u potkanů (La Peillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)). Tyto studie silně nasvědčují tomu, že opožděná degenerace neuronů u mozkové ischemie zahrnuje glutamátovou • · · · excitotoxicitu mediovanou alespoň zčásti aktivací receptoru AMPA. Antagonisté receptoru AMPA se tedy mohou osvědčit jako užitečná neuroprotektivní činidla a zlepšit neurologické důsledky mozkové ischemie člověka.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 2,3-disubstituované 4(3H)-chinazolinony obecného vzorce I
R3 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu vzorce Ph3 nebo heteroarylskupinu, přičemž tato heteroarylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z pyridin-2-yl-, pyridin-3-yl- a pyridin-4-ylskupiny a je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu až do maximálního počtu tří substituentů na kruh, kde substituent je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, trifluormethylskupiny, skupiny amino-(CH2)n~, alkylamino-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylamino-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupiny, alkyl-C(=O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-C(=O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny alkyl-C(=0)-0- s 1 až 6 ·· ·♦·· • · · atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, skupiny H-C(=O)-, alkyl-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové části, HO-C(=O)-(CH2)n-, alkyl-O-C(=O)-(CH2) - s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, NH2-C(=0)-(CH2)n-, alkyl-NH-C(=O)-(CH2)ns 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; kde
Ph1
šestičlenný heterooyklus, přičemž šestičlenný heterooyklus odpovídá obecnému vzorci
kde N představuje dusík a kruhové členy K, L a M jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z uhlíku a dusíku, přičemž i) pouze jeden ze členů K, L a M může představovat dusík, a ii) když K představuje dusík, potom R15 chybí, když L představuje dusík, potom R16 chybí nebo když M představuje dusík, potom R17 chybí;
·♦· * ·« ,·<< «· ,, ! . · · · ·»»· • · ·· · · · · · ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · • ·· · «« «·
Ph‘
R~
Rvzorci
kde T představuje -CH-, N, NH, O nebo S a kruhové členy P a Q jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry, přičemž pouze jeden z kruhových členů P, Q” a T může představovat kyslík nebo síru a alespoň jeden z kruhových členů P, Q a T musí představovat heteroatom;
představuje skupinu obecného vzorce
R12
představuje vodík, halogen, -CN, -N02, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, CF3, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje vodík nebo halogen;
·· frfrfr· • · • frfrfr • fr ·· • frfr · fr frfr · • frfrfr frfrfr • · frfr frfr
R představuje vodík nebo halogen;
Q
R představuje vodík nebo halogen;
R9 představuje vodík, halogen, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino-(CH2)s-, alkyl-NH-(CH2)&- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2) - se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, H2N-(C=O)-(CH2)S-, alkyl-NH-(C=0)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl“N-(C=O)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, cykloalkyl-NH(C=O)-(CH2) - se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, r13o-(ch2)s-, r13o-(c=o)-(ch2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H-(C=O)-(CH2)S-, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a kyanoskupinu;
R10 a R14 představuje každý nezávisle vodík, halogen, CF3, alkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino-(CH2) -, alkyl-NH-(CH2)p ·* ··*· • · · ·· · « ; · ;
_ Q _ · ···· · · · · Φ ΦΦΦ φφφ
Ο · 9 9 9 9 99
999 9 φφ φ φ· s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2)p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2) s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N(alkyl)-alkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-(CH2)palkyl-NH-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R130-(CH2)p-, R13O-(C=0)-(CH2) -,
H(O=C)-0-, H(0=C)-0-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H(0=C)-NH-(CH2)p-, alkyl-(0=C)-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO, H(C=0)-(CH2)p-, alkyl(C=0)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-N-(alkyl) -(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(C=0)-0(CH2) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-(C=0)-0-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-(C=O)-0-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkyl-0-(C=0)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkyl-NH-alkyl-O-(C=0)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-O-(C=O)-(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, «* ··»· • · · « · · , i i i
- 9 - · ···· · · · · * ...
····· · · ··· · ·· · *. ,« hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, kyanoskupinu, skupinu piperidin-(CH2)p-, pyrrolidin-(CH2)pa 3-pyrrolin-(CH2)p-, přičemž piperidinový, pyrrolidinový a 3-pyrrolinový zbytek uvedené skupiny piperidin-(CH2)p-, pyrrolidin-(CH2)p- a 3-pyrrolin-(CH2)p- je popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném nést přídavnou vazbu, přednostně 0 až 2 subtituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, CF3, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny amino-(CH2)p alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-(CH2)p-, alkyl-HN-(C=O)-(CH)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)-(CH2) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R13O-(CH2)p—, R13O-(C=0)-(CH2) -,
H(O=C)-0-, H(O=C)-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku ♦ 9 9999 *
··· • 9
9 • 9 • 9 99 • 9 99
9 9
9 9
999 999 • 9 «9 99 v alkylové části, H(O=C)-NH-(CH2)p-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO, H-(C=O)-(CH2)-, alkyl-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N-(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(G=0)-0(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-(C=0)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kyanoskupiny;
R představuje vodík nebo halogen;
R12 představuje vodík, kyanoskupinu nebo halogen;
R13 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkyl-N-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
R15 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
· ·« · • · ···· · ·· «·«« « · « · • « • · • · ·· ·· • « · · · • · · · · · • ·
99 «Ι ζ
R±o představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R17 představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-NH-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje celé číslo od 0 do 3;
p při každém svém výskytu nezávisle představuje celé číslo od 0 do 3;
s představuje celé číslo od 0 do 4; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž
i) když R9 je vodík, potom R11 a R12 se liší od vodíku;
ii) když R1 představuje nesubstituovanou fenylskupinu a R3 představuje vodík, potom (a) R2 nemůže představovat nesubstituovanou fenyl-, thienyl- nebo furylskupinu nebo (b) R9 nebo R12 nemůže představovat chlor nebo hydroxyskupinu, když R10 a R11 představují atomy vodíku nebo (c) R10 a R11 nemohou představovat chlor, když R9 a R12 představují atomy vodíku;
iii) když R3 představuje vodík, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a R^ představuje chlor nebo methylskupinu, potom (a) R2 nemůže představovat nesubstituovanou fenyl-, • · 4 4 4 4 · · · 0 · · · ··· · ·· · 44 44 thienyl- nebo furylskupinu, nebo (b) R10 nebo R11 nemohou představovat chlor nebo (c) R9 nebo R12 nemohou představovat hydroxy-, methyl- nebo methoxyskupinu;
iv) když R3 představuje vodík nebo chlor, R5 představuje methylskupinu, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a K, L a M představují atomy uhlíku, potom (a) jeden ze symbolů R3-^ až R3·7 musí být odlišný od vodíku nebo (b) R3-7 musí být odlišný od vodíku nebo methylskupiny;
v) když R1 představuje nesubstituovanou pyridin-2-ylskupinu a R3 přestavuje vodík, brom nebo jod, potom R2 nemůže představovat nesubstituovanou fenylskupinu;
vi) když R7 představuje chlor, R5, R6 a R8 představují atomy vodíku a R3 představuje vodík, potom (a) R2 nemůže představovat nesubstituovanou fenyl-, pyridyl-, q i n thienyl- nebo furylskupinu nebo (b) R nebo Rxz nemohou představovat hydroxyskupinu, když Rxu a R představuji atomy vodíku;
vii) když R2 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a R3 představuje vodík, potom R5 nemůže představovat skupinu -CO2H;
viii) když R2 představuje nesubstituovanou pyridin-2-ylskupinu, R5 a R7 představují atomy vodíku a R3 představuje vodík, potom R6 nebo R8 musí být odlišné od chloru; a ix) když R2 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R3 představuje vodík a R5 a R7 představují atomy vodíku potom jeden z R6 a R8 musí být odlišný od chloru;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
0 0«
0 0 « • 0 0 0
000 00 0
0 • 0 00 >0 • ·« • 0 • 000 ·· 000« « 0 0 0 0 0
0 0 • ·0 ·· 0
Předmětem vynálezu jsou tedy dále farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Kyseliny, jichž se používá pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, které obsahují farmakologicky vhodné anionty. Tako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty,, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty].
Předmětem vynálezu jsou dále adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Chemické báze, jichž je možno použít jako reakčních činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, jsou takovými bázemi, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku) a amonia, nebo adiční soli s vodorozpustnými aminy, jako N-methylglukaminem (megluminem) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R3 představuje fluor nebo chlor,
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1, se dává přednost sloučeninám, kde jeden ze zbytků R5, R6, R7 a R8 představuje fluor, brom, chlor, φφ φφφφ • φφφφ • φφφφ
Φ «ΦΦ ΦΦΦ • Φ 4 • Φ· 44 • · •φ · • · φ φ φφφφ φ φ φ «φφ φ φ φ φ φ φ · φ >
φφ methylskupinu nebo trifluormethylskupinu, přičemž R5 s výhodou představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu. Z těchto sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1 se dává největší přednost sloučeninám, kde R1 představuje skupinu Ph1, v níž R5 představuje chlor nebo methylskupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje heteroarylskupinu, se dává přednost sloučeninám, kde heteroarylskupinou je pyridin-3-ylskupina popřípadě substituovaná halogenem, -C.N, CF3 nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji chlorem nebo methylskupinou, nejvýhodněji v poloze 2.
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph2, se dává přednost sloučeninám, kde R9 představuje Ί Ω fluor, chlor, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R představuje skupinu -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu. Z těchto sloučenin se největší přednost dává sloučeninám, kde R9 představuje fluor nebo kyanoskupinu; nebo R představuje methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje heteroarylskupinu, se dává přednost sloučeninám, kde tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde K, L a M představují atomy uhlíku (tj. představuje pyridin-2-ylskupinu) nebo K a L představují atomy uhlíku a M představuje atom dusíku (tj. představuje pyrimidin-2-ylskupinu), nebo tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde T představuje atom dusíku, P představuje atom síry a Q představuje atom uhlíku (tj. představuje 1,3-thiazol-4-ylskupinu) nebo T představuje atom dusíku nebo síry, Q představuje atom dusíku nebo síry a P představuje atom uhlíku (tj. představuje 1,3-thiazol-2-ylskupinu) nebo T představuje atom kyslíku a P a Q představuje každý atom uhlíku (tj. představuje fur-2-ylskupinu).
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde Rč představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde K ,
L a M představují atomy uhlíku (tj. pyridin-2-ylskupinu), se dává přednost sloučeninám, kde R14 představuje vodík,
-CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)ps 1 až 6 atomy hlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu; R17 představuje vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu; nebo R15 nebo R16 představují nezávisle vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu. Z těchto sloučenin se největší přednost dává sloučeninám, kde R14 představuje vodík, -CHO, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo kyanoskupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde T představuje dusík, P představuje síru a Q představuje uhlík (tj. představuje 1,3-thiazol-4-ylskupinu), se dává přednost sloučeninám, kde R14, R15 nebo R16 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, chloru, fluoru, methylskupiny a kyanoskupiny.
·· · · • · , η
Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde T představuje dusík nebo síru, Q představuje dusík nebo síru a P představuje uhlík (tj. představuje 1,3-thiazol-2-ylskupinu), se dává přednost sloučeninám, kde R14 nebo R15 představuje nezávisle vodík, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu.
Jako konkrétní přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-bromfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethylpyridin-2-yl )vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl) -6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3H-chinazolin-4-on; a
2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on.
Jako příklady dalších sloučenin podle vynálezu lze uvést
6-fluor-3-(3-methylpyrazin-2-yl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-o,n;
6-fluor-3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-bromfenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
6-chlor-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
6-chlor-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-chinazolin-4-on;
6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbaldehyd;
• · · · fr · · · » · · · ··· ···
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
N-(6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazo1in-2-y1]vinyl}pyridin-2-yImethyl)-N-methylacetamid;
6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbonitril;
3-(2-fluorfenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-bromfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
3-(4-brom-2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
N-(6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethyl)-N-ethylacetamid;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-fluormethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-pyrrolidin-l-ylmethylpyridin-2-yl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-{[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]methyl}pyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
9* · ·· · ·· · · • · · · · · • · · · · · • 9 4 · * · · · · • 4 · · · ·· ··
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(2-methylpiperidin-l-ylmethyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-ethoxymethylpyridin-2-yl)vinyl ] -6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-{2-[6-(2,5-dihydropyrrol-l-ylmethyl) pyridin-2-yl]vinyl}-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(4-methylpiperidin-l-ylmethyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
6-brom-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl)vinyl]-3-o-tolyl-3Hchinazolin-4-on;
6-brom-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
(3-fenylkarbamoylfenyl)amid l-benzyl-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny;
3-(2-chlorfenyl)-6-methyl-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-dimethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-2-[2-(6-methylpyridin-2-yl) vinyl ] -3H-chinazolin-4-on;
•fl ···· ·· ·· • ·· ····· ·· · · · ···· ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · • ·· · ·· ··
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-{[(2-dimethylaminoethyl)methylamino jmethyl}pyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethylester octové kyseliny;
6-{ 2- [ 3- ( 2-bromfenyl) -6-f luor-4-oxo-3,4-dihydro.chinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbaldehyd;
3-(2-bromfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
6-{2-[3-(2-bromfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethylester octové kyseliny;
6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmethylester diethylaminooctové kyseliny;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-difluormethylpyridin-2-yl)vinyl]6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxypyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
2-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-6-methylnikotinonitril;
2-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-6-methylnikorinonitril;
·* ···· • · · · • · · · ·»· ··· • · ·· ··
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyrimidin-2-ylethyl)-3H-chinazolin-4-on;
3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
2- {2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinylJnikotinonitril;
3- (2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-{6-[(3-methylbutylamino)methyl]pyridin-2-yl}ethyl)-3H-chinazolin-4-on;
2- {2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyljnikotinonitril;
3- (2-chlorpyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-(2-hydroxyfenyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
2-{2-[6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4-methylbenzonitril;
2-[2-(6-chlor-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)vinyljbenzonitril;
2- {2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4-methylbenzonitril;
3- (2-bromfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on; a
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-pyrrolidin-l-ylmethylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostateč22 ·· ··♦·
• ·
• · ·« ·· nost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, peřinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazem elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí (jako u alkoholových nebo drogových závislostí, například opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), poškození zraku, retinopathie, neuropathie retiny, tinnitus, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická nebo akutní bolest nebo tardivní dyskinese, u savců, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčby nebo prevence stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazem elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí (jako u alkoholových nebo drogových závislostí, například opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), poškození zraku, retinopathie, neuropathie ···· ·« ·· • · · · · · · · • · ·· · ···· retiny, tinnitus, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická nebo akutní bolest nebo tardivní dyskinese, u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazem elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí (jako u alkoholových nebo drogových závislostí, například opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), poškození zraku, retinopathie, neuropathie retiny, tinnitus, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická nebo akutní bolest nebo tardivní dyskinese, u savců, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I v množství antagonizujícím receptor AMPA a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčby nebo prevence stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, • 0 • 0 ·
0 0 0 0000 0 0
000 0 >000 0 0 0 0 0 · • 0 0 0
0 0 ·
0 0 0 0 0
000 0
0 migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazem elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí (jako u alkoholových nebo drogových závislostí, například opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), poškození zraku, retinopathie, neuropathie retiny, tinnitus, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická nebo akutní bolest nebo tardivní dyskinese, u savců, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství antagonizujícím receptor AMPA.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny stereoisomery a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (například RaS enantiomery), jakož i racemické, diastereomerní a jiné směsi takových isomerů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat olefinické dvojné vazby. V případě, že je taková vazba přítomna, mohou se sloučeniny podle vynálezu nacházet v cis a trans konfiguraci nebo v podobě směsi takových isomerů.
Alkylskupiny, jak jsou chápány v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například alkoxyskupiny), mohou mít řetězec lineární, rozvětvený a také cyklický (například mohou představovat cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu) nebo jsou lineární nebo rozvětvené a obsahují cyklické zbytky.
·· 44·· • · · · · ♦··· 49 · • · · ·
999 4 44
99
9 0 4
4 4 4
990 090
9
44
Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, brom, chlor nebo jod.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými ve schématu 1. V tomto schématu a následující diskusi mají obecné symboly K, L, Μ, P, Q, T, >2, R5, >17 >6, R7,
R8,
R15
R16, R17, Ph1, Ph2, n, m, a p, pokud není uvedeno jinak, významy uvedené v definici obecného vzorce I.
·· ♦·« · • ·
• 0
0
0 0
0
0
0 0 0
0 0 • 0 0 * ··»·
V · 0 0 • 0 ····
0 • » »
0 0 · · • · 0
Ve schématu 1 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce V jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Sloučeninu obecného vzorce V je možno převést na acetamid obecného vzorce IV reakcí s acetylchloridem nebo acetanhydridem za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná rozpoutědla je možno uvést methylenchlorid, dichlorethan, tetrahydrofuran a dioxan, přednostním rozpouštědlem je methylenchlorid. Jako vhodné báze lze uvést trialkylaminy, jako triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný. Přednost se dává triethylaminu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 35“C po dobu asi 1 hodiny až asi 10 hodin, přednostně při teplotě asi 30°C podobu asi 3 hodin.
Acetamid obecného vzorce IV se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce III reakcí s dehydratačním činidlem, za přítomnosti katalyzátoru, v suchém rozpouštědle inertním vůči této reakci. Vodnými dehydratačními činidly jsou například acetanhydrid, oxid fosforečný, dicyklohexylkarbodiimid a acetylchlorid, přednostně acetanhydrid. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést octan sodný nebo draselný, kyselinu ocotovu, kyselinu p-toluensulfonovou nebo etherát fluoridu boritého, přednostně octan sodný. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést dioxan, toluen, diglyme nebo dichlorethan, přednostně dioxan. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 110°C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně při asi 100°C po dobu asi 3 až 10 hodin.
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce V možno převést přímo na sloučeninu obecného vzorce III reakcí s • · · • · » * ·4 ·« • · • A Μ · «· • ♦ • · ·· « • · acetanhydridem za přítomnosti kyselého katalyzátoru v rozpouštědle. Vhodným kyselým katalyzátorem je například kyselina octová, kyselina sírová nebo kyselina p-toluensulfonová, přednostně kyselina octová. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést kyselinu octovou, toluen nebo xylen, přednostně kyselinu octovou. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 150C po dobu asi 10 minut až asi 10 hodin, přednostně při asi 120°C po dobu asi 2 až 5 hodin.
Sloučenina obecného vzorce III, připravená některým z výše uvedených postupů, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce R1NH2 v polárním protickém rozpouštědle za přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Jako vhodné kyselé katalyzátory je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu sírovou, přednostně kyselinu octovou. Vhodným polárním protickým rozpouštědlem je například kyselina octová, methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, přednostně kyselina octová. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 117°C po dobu 1 až 24 hodin, přednostně při asi 117°C po dobu asi 6 hodin.
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce IV možno převést přímo na sloučeninu obecného vzorce II reakcí s dehydratačním činidlem, aminem obecného vzorce R1NH2 a bází, v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná dehydratační činidla je možno uvést chlorid fosfority, oxychlorid fosforitý, chlorid fosforečný nebo thionylchlorid, přednostně chorid fosforitý. Vhodnými bázemi jsou například pyridin, lutidin, dimethylaminopyridin, triethylamin nebo N-methylmorfolin, přednostně pyridin. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést toluen, cyklohexan, benzen nebo xylen, přednostně toluen. V některých případech, kdy je reakční směs kapalná, je reakci možno provádět in substan• · ···* ·· ··«· cia. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 50 do asi 150°C po dobu asi 1 až asi 24 hodin, přednostně při asi 110°C po dobu asi 4 hodin.
Sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce R2CHO za přítomnosti katalyzátoru a dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést chlorid zinečnatý, octan sodný, chlorid hlinitý, chlorid cínu nebo etherát fluoridu boritého, přednostně chlorid zinečnatý nebo octan sodný. Vhodnými dehydratačními činidly jsou například acetanhydrid, anhydrid methansulfonové kyseliny, anhydrid trifluoroctové kyseliny nebo anhydrid propionové kyseliny, přednostně acetanhydrid. Jako vhodná polární rozpouštědla lze uvést kyselinu octovou, dioxan, dimethoxyethan nebo kyselinu propionovou. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 60 do asi 100°C po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin, přednostně při asi 100°C po dobu asi 3 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, je možno připravovat hydrogenaci odpovídajících sloučenin, kde přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž se pracuje za použití standardních postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Tak je například dvojnou vazbu možno redukovat působením plynného vodíku (H2) za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na uhlíku (Pd/C), palladia na síranu barnatém (Pd/BaSO4), platiny na uhlíku (Pt/C) nebo chloridu bis(trifenylfosfin)rhodného (Wilkinsonova katalyzátoru) ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethylacetátu. Tato reakce se provádí za tlaku asi asi 98 až asi 490 kPa při teplotě asi 10 až asi 60°C, jak je to popsáno v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press • · • · · · ·
lne., San Diego, 1979, str. 31 až 63. V přednostním provedení se tato reakce provádí za použití palladia na uhlíku, v methanolu, při 25°C za tlaku vodíku 343,5 kPa. Tento postup také umožňuje zavádění isotopů vodíku (tj.
deuteria, tritia), když se namísto 1H2 použije 2H2 nebo 3H2.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce V možno převést na sloučeninu obecného vzorce II způsobem znázorněným ve schématu 2. Takto vzniklou sloučeninu obecného vzorce II lze převést na sloučeninu obecného vzorce I za použití postupu znázorněného ve schématu 1. Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s kopulačním činidlem, aminem obecného vzorce R1NH2 a bází v rozpouštědle inertním vůči této reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Vhodnými kopulačními činidly, která aktivují karboxylovou funkční skupinu, jsou například dicyklohexylkarbodiimid , N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a diethylfosforylkyanid. Jako vhodné báze je možno uvést dimethylaminopyridin (DMAP), hydroxybenzotriazol (HBT) nebo triethylamin, přednostně dimethylaminopyridin. Kopulace se provádí v inertním rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou například acetonitril, dichlormethan, dichlorethan a dimethylformamid. Jako rozpouštědlu se přednost dává dichlormethanu. Výše popsaná reakce se provádí obvykle při asi -30 až asi 80°C, přednostně při asi 0 až asi 25°C.
Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce VII reakcí s acetylchloridem nebo acetanhydridem za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Takovým vhodným rozpouštědlem je například methylenchlorid, tetrahydrofuran a chloroform, přednostně methylenchlorid. Jako vhodné báze lze uvést trialkylaminy, jako triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a
- 32 uhličitan draselný, přednostně triethylamin. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 35°C po dobu asi 1 hodiny až asi 10 hodin, přednostně při asi 30°C po dobu asi 3 hodin.
Sloučenina obecného vzorce VII se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce II reakcí s trifenylfosfinem, bází a dialkylazodikarboxylátem v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodné báze je možno uvést pyridin, triethylamin a 4-dimethylaminopyridin, přednostně ,4-dimethylaminopyridin. Vhodným rozpouštědlem je například dimethylformamid, tetrahydrofuran a dioxan, přednostně dioxan.
Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 25 do asi 125°C po dobu 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně při asi 100°C podobu asi 8 až 15 hodin. Sloučeninu obecného vzorce II je na sloučeninu obecného vzorce I možno převést způsobem popsaným ve schématu 1.
Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připravovat způsoby popsanými v Miyashita et al., Heterocycles 42, 2, 691 až 699 (1996).
Pokud není uvedeno jinak, tlak ve všech výše popsaných reakcích nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce je možno provádět za tlaku asi 98,1 až 294,3 kPa; přednostně se provádí za okolního tlaku (asi 98,1 kPa).
V případě, že R2 představuje heteroarylskupinu, je odborníkům v tomto oboru zřejmé, že tato heteroarylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z pyridin-2-yl-, 1,3-pyrazin-4-yl-, 1,4-pyrazin-3-yl-, 1,3-pyrazin-2-yl-, pyrrol-2-yl-, 1,3-imidazol-4-yl-, 1,3-imidazol-2-yl-, 1,3,4-triazol-2-yl-, 1,3-oxazol-4-yl-, 1,3-oxazol-2-yl-, 1,3-thiazol-4-yl-, l,3-thiazol-2-yl-, 1,2,4-oxadiazol-3-yl-, 1,2,4-oxadiazol-5-yl-, fur-2-yl-, 1,3-oxazol-5-yl- a 1,3,4-oxa• · diazol-2-ylskupiny, přičemž tato heteroarylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z atomů schopných tvořit přídavnou vazbu až do maximálního počtu 3 substituentů.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí • · · · · 0 je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné katíonty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) jsou užitečné při léčbě neurodegenerativních stavů a stavů spojených s traumatem centrální nervové soustavy a jsou účinnými antagonisty receptoru AMPA. Účinné sloučeniny podle vynálezu je tedy možno používat při léčbě nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, frfr ···· ··· ··· hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazem elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí (jako u alkoholových nebo drogových závislostí, například opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), poškození zraku, retinopathie, neuropathie retiny, tinnitus, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická nebo akutní bolest nebo. tardivní dyskinese.
Antagonistickou účinnost in vitro a in vivo sloučenin podle vynálezu, na receptor AMPA je možno stanovit za použití postupů dostupných odborníkům v tomto oboru. Jedním z postupů jak stanovit účinnost sloučenin podle vynálezu je inhibice záchvatů indukovaných pentylentetrazolem (PTZ). Dalším postupem stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu je blokování uptake 45Ca2+ indukovaného aktivací receptoru AMPA
Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu na pentylentetrazolem (PTZ)-indukované záchvaty u myší je možno stanovit postupem, který je popsán dále. Při této zkoušce se zkoumá schopnost sloučenin blokovat záchvaty a úhyn vyvolané PTZ. Měří se doba latence klonických a tonických záchvatů a smrti. Na základě procentické ochrany se stanoví hodnoty id50·
Jako subjektů se použije samců myši CD-I od firmy Charles River, kteří měli při příjmu hmotnost 14 až 16 g a v době zkoušky 25 až 35 g. Myši se chovají v počtu 13 jedinců/klec za standardních laboratorních podmínek s osvětlovacím cyklem s délkou dne od 7 do 19 hodin po dobu • fr frfrfr· • · ·· ··· alespoň 7 dnů před zkouškou. Až do zkoušky se jim ponechá volný přístup ke krmivu a vodě.
Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula se použije v závislosti na rozpustnosti sloučeniny. Screening se však obvykle provádí za použití vodného roztoku chloridu sodného, destilované vody nebo E:D:S/
5:5:90 (5 % emulforu (E), 5 % DMSO (D) a 90 % vodného roztoku chloridu sodného (S)) jako vehikula pro injekce.
Myším se podají zkoušené sloučeniny nebo vehikulum (intraperitoneálně, subkutánně nebo perorálně). Ošetřené myši se umístí do plexisklových klecí po skupinách o 5 jedincích. V předem stanovenou dobu po tomto podání se myším injekčně podá PTZ (intraperitoneálně, 120 mg/kg) a myši se umístí do individuálních plexisklových klecí. Během následuj ících 5 minut zkouškového období se měří: (1) doba lantece klonických záchvatů, (2) doba latence tonických záchvatů a (3) doba latence úhynu. Ošetřená skupina se porovná se skupinou ošetřenou pouze vehikulem pomocí testů Kruskal-Wallis Anova a Mann-Whitney U (Statview). Při každém měření se pro každou skupinu vypočítá relativní ochrana (v %) (počet přeživších subjektů bez záchvatu po 300 sekundách). Hodnoty ID50 se stanoví analýzou probit (Biostat).
Jiným způsobem, jak stanovit účinnost těchto sloučenin, je stanovení jejich účinku na koordinaci pohybu u myší. Přitom je možno použít následujícího postupu.
Jako subjektů se použije samců myši CD-I od firmy Charles River, kteří měli při příjmu hmotnost 14 až 16 g a v době zkoušky 23 až 35 g. Myši se chovají v počtu 13 jedinců/klec za standardních laboratorních podmínek s osvětlovacím cyklem s délkou dne od 7 hodin do 19 hodin po ·· ·· > 0 0 · l · · · •0· 000
0 ·· 00 • 0 000 0 dobu alespoň 7 dnů před zkouškou. Až do zkoušky se jim ponechá volný přístup ke krmivu a vodě.
Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula se použije v závislosti na rozpustnosti sloučeniny. Screening se však obvykle provádí za použití vodného roztoku chloridu sodného, destilované vody nebo E:D:S/5:5:90 (5 % emulforu (E), 5 % DMSO (D) a 90 % vodného roztoku chloridu sodného (S)) jako vehikula pro injekce.
Přístroj kterého se používá při této zkoušce sestává ze skupiny pěti čtvercových drátěných sít o velikosti 13,34 x 13,34 cm zavěšených na ll,43cm ocelových sloupcích spojených s 165,lem sloupkem, který je 38,1 cm nad deskou laboratorního stolu. Tato čtvercová drátěná síta je možno obracet vzhůru nohama.
Myším se podají zkoušené sloučeniny nebo vehikulum (intraperitoneálně, subkutánně nebo perorálně). Ošetřené myši se umístí do plexisklových klecí po skupinách o 5 jedincích. V předem stanovenou dobu po tomto podání se myši umístí na horní povrch čtvercových drátěných sít, které se rychlým pohybem převrátí tak, že zůstanou zavěšena vzhůru nohama. V průběhu jedné minuty se myši hodnotí následujícím způsobem: myš spadne ze síta - 0, myš zůstane viset na sítu - 1, myš vyleze na horní povrch síta - 2. Skupiny myší ošetřených sloučeninou se porovnají se skupinou ošetřenou vehikulem za použití testů Kruskal-Wallis Anova a Mann-Whitney U (Statview).
Dále je popsán specifický postup stanovení blokády uptake 45Ca2+ indukovaný aktivací receptoru AMPA.
·· • · · • · · ··· ··· • · ·« ·* «φ ····
4 44 4 ·
Primární kultury neuronů
Primární kultury neuronů cerebellární granuly potkana se připraví způsobem popsaným v Parks, T. Ν., Artman L.
D., Alasti, N. a Nemeth E. F., Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, až 22 (1991). Při tomto postupu se potkanům CD o stáří 8 dnů odeberou cerebella, která se namelou na lmm kousky a 15 minut při 37°C inkubují v Tyrodově roztoku bez vápníku a hořčíku, který obsahuje 0,1% trypsin. Tkáň se poté trituruje za použití Pasteurovy pipety s malým vnitřním průměrem. Buněčná suspenze se navzorkuje do 96-jamkové plotny pro tkáňovou kultivaci potažené poly-D-lysinem v množství 105 buněk/jamka. Médium se skládá z minimálního esenciálního média (MEM) obsahujícího Earlovy soli, 10% tepelně inaktivovaného hovězího fetálního séra, 2mM L-glutaminu, 21mM glukosy, penicilin-streptomycinu (100 jednotek/ml) a 25mM chloridu draselného. Po 24 hodinách se médium nahradí čerstvým médiem obsahujícím ΙΟμΜ cytosinarabinosid, čímž se inhibuje buněčné dělení. Kultur by se mělo použít při 6 až 8 DIV.
Uptake 45Ca2+ indukovaný aktivací receptoru AMPA
Účinnost léčiv na uptake 45Ca2+ indukovaný aktivací receptoru AMPA je možno zkoušet na kulturách buněk cerebellární granuly potkana. Kultury na 96-jamkových plotnách se preinkubují po dobu asi 3 hodin v médiu neobsahujícím sérum a poté 10 minut v rovnovážném solném roztoku bez hořečnatých iontů (120mM chlorid sodný, 5mM chlorid draselný, 0,33mM dihydrogenfosforečnan sodný, l,8mM chlorid vápenatý, 22,0mM glukosa a 10,0mM HEPES o pH 7,4), který obsahuje 0,5mM DTT, 10μΜ glycin a léčiva ve dvojnásobné konečné koncentraci. Reakce se zahájí rychlým přídavkem stejného objemu rovno·· ···· vážného solného roztoku obsahujícího ΙΟΟμΜ agonisty receptoru AMPA, kainové kyseliny, a 45Ca2+ (konečná specifická aktivita 250 Ci/mmol). Po 10 minutách při 25 °C se reakce zastaví odsátím roztoku obsahujícího 45Ca2+ a buňky se promyjí pětkrát ledově chladným rovnovážným solným roztokem, k němuž nebyl přidán žádný vápník, a který obsahuje 0,5mM EDTA. Poté se buňky lysují tak, že se přes noc inkubují v 0,1% Triton-XlOO, načež se stanoví radioaktivita lysátu. Všechny zkoušené sloučeniny podle vynálezu vykázaly hodnotu IC5Q méně než 5μΜ.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklými postupy za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu tedy lze zpracovávat na formy pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní), transdermální nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro inhalační nebo insuflační podávání.
Pro orální podávání je možno použít farmaceutických kompozic například ve formě tablet nebo tobolek, které byly připraveny obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniv (například laktosy, mikrokrystalické celosy nebo fosforečnanu vápenatého); lubrikačních činidel (například stearanu hořečnatého, mastku nebo siliky); rozvolňovadel (například bramborového škrobu nebo sodné soli glykolátu škrobu) nebo zvhlčovacích činidel (například natriumlaurylsulfátu). Tablety lze potahovat obvyklými postupy, dobře známými odborníkům v tomto oboru. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů a suspenzí, nebo formu suchého produktu, který se před použitím rekonstituuje přídavkem vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky «» ··*· »·· ··· je možno připravovat obvyklými postupy za použití farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačních činidel (například lecithinu nebo klovatiny); nevodných vehikul (například mandlového oleje, olejovitých esterů nebo ethylalkoholu); a konzervačních činidel (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoátu nebo kyseliny sorbové).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se připravují obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na formy pro parenterální injekční podávání, které zahrnují i obvyklé katetrizační postupy a infuse. Prostředky pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například ampulí nebo zásobníků obsahujících více dávek, k nimž bylo přidáno konzervační činidlo. Takové kompozice mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodnému vehikulu a mohou obsahovat taková činidla, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná přísada ve formě prášku, z něhož se před aplikací za použití vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody rekonstituuje požadovaná kompozice.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro rektální podávání, jako jsou čípky nebo retenčních střevní nálevy, které obsahují obvyklé základy pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Při intranasálním nebo inhalačním podávání je účinné sloučeniny podle vynálezu obvykle možno podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ze sprejového zásobníku
- 41 99 999« • · 9 99999 • · 9 9 9 9 9 9 ·
4999 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 vybaveného čerpacím zařízením, které pacient zmáčkne nebo stlačuje opakovaně. Dále přicházejí v úvahu aerosolové spreje v tlakovaných zásobnících nebo nebulizérech, pro něž se používá vhodných propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu je jednotková dávka dána použitým ventilem pro dodávku odměřeného množství. Tlakované zásobníky nebo nebulizéry obsahují roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (zhotovené například z želatiny) určené pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškového základu, jako laktosu nebo škrob.
Dávka účinné sloučeniny podle vynálezu při orálním, parenterálním nebo bukálním podávání navržená pro průměrného dospělého pacienta za účelem léčení výše uvedených stavů (například mrtvice) činí 0,01 až 50 mg/kg účinné složky na jednotkovou dávku, která může být podávána například 1 až 4 x za den.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů (například mrtvice) u průměrného dospělého pacienta budou přednostně upraveny tak, aby každá odměřená dávka nebo obláček aerosolu obsahoval 20 μg až 1000 μg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka v případě aerosolu bude v rozmezí od 100 μg do 10 mg. Tyto kompozice je možno podávat několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8 krát denně, přičemž se vždy podají 1, 2 nebo 3 dávky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Reakčních činidel získaných na trhu bylo použito bez ·« ····
- 42 ·· ·· • · · · 4 · · ·
9 9 9 4 ···· ···· ♦ · · · 4 ··· 999
9 9 9 9 9
99 9 99 99 dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. Údaje NMR jsou uváděny v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztaženy k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorku rozpouštědla. Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla získána za použití chemické ionizace. Pod teplotou místnosti se rozumí teplota 20 až 25°C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-chinazolin-4-onu
Roztok 1,00 g (2,65 mmol) 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-onu v přibližně 100 ml ethylacetátu se smísí s 0,5 g 10% palladia na uhlíku. Výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 2,67 kPa až do skončení absorpce vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací přes pomocnou filtrační látku Supercel a z filtrátu se odpaří ethylacetát. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a vzniklý roztok se smísí s přebytkem chlorovodíku v diethyletheru. Ihned poté se vysráží produkt. Výsledná suspenze se 3 hodiny míchá a produkt se oddělí filtrací a vysuší proudem suchého dusíku. Získá se 1,15 g (100 %) hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-chinazolin-4-onu ve formě amorfní bílé pevné látky.
Příklad 2
3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on • · · · « · • · · · « c • · · frfr fr · fr fr • · frfrfr frfrfr · frfrfr ·· frfr • frfr · • frfr fr • frfrfr frfrfr • · • fr ··
Postup A
6-Fluor-2-methylchinoxalin-4-on
Roztok 12,95 g (70,0 mmol) 2-nitro-5-fluorbenzoové kyseliny v 200 ml ledové kyseliny octové a 20 ml acetanhydridu se smísí s 0,625 g 10% palladia na uhlíku. Reakčni směs se redukuje za počátečního tlaku 374,4 kPa. Absorpce vodíku je dokončena po 2 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, kdy chromatografie na tenké vrstvě (hexan : ethylacetát 1:1) ukáže, že reakce je dokončena. Reakčni směs se odpaří a semikrystalický zbytek se vyjme do minimálního množství 2-propanolu. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu v ledové lázni. Krystalická pevná látka se oddělí filtrací, promyje minimálním množstvím chladného 2-propanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 5,79 g (46 %) požadovaného produktu ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 127,5 až 128,5°C.
Syntéza 5-fluor-2-nitrobenzoové kyseliny je popsána v Slothouwer, J. Η., Reci. Trav. Chim. Pays-Bas. 33, 336 (1914).
Postup B
3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2-methyl-4(3H)chinazolin
Roztok 2,50 g (14,0 mmol) 6-fluor-2-methylchinoxalin-4-onu a 1,96 g (15,4 mmol) 2-chloranilinu v asi 20 ml ledové kyseliny octové se pod atmosférou dusíku 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakčni směs se ochladí a odpaří se z ní většina rozpouštědla. Zbytek se vyjme do ethanolu a umístí do chladničky. Po 6 dnech v chladničce se z reakčni směsi odfiltrují krystaly, které se poté promyji minimálním množstvím chladného ethanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 1,79 g (44 %) produktu o teplotě tání 137 až 138°C.
9 9 9
9 9 9
9 9 9
999 99 9
9
99 • « 4 « · * • · 4 • ♦ » • · • · · # • · • » 9
9 9
9 9
9
Postup C
6-(2-[3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylvinyl)pyridin-2-karbaldehyd
K roztoku 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-methyl-4(3H)-chinazolinonu a 270 mg (2,0 mmol)
2,6-pyridindikarboxyaldehydu ve 20 až 25 ml dioxanu a 1,0 ml acetanhydridu se přidá katalytické množství (asi 100 mg) bezvodého chloridu zinečnatého. Reakční směs se pod atmosférou dusíku 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že výchozí látky byly spotřebovány. Ochlazená reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a smísí s aktivním uhlím. Výsledná směs se přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Požadovaný produkt se vyjme do směsi etheru a pentanu v poměru 2:1a filtrací se izolují krystaly. Získá se 266 mg produktu (33 %) o teplotě tání 247 až 248°C.
Syntéza pyridin-2,6-dikarboxaldehydu je popsána v Papadopoulos et al., J. Org. Chem., 31, 615 (1966).
Postup D
3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
Roztok 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinylpyridin}-2-karbaldehydu v 10 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku smísí se 3 kapkami diethylaminu a 73 mg (0,34 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a *· ft*
9 9 9 4 • 9 4 4 4 ft « · · · ft ft · ft · ft ft 44 94 <··* • · · ft · • · ft 9 4 ft ft ft »· ft ft · • ft · · « · · ft ftft odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ether a 30 minut míchá. Etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje etherem. Etherové extrakty se zahodí. Vodný kyselý roztok se 10% hydroxidem sodným (chlazení v ledové lázni) zalkalizuje na pH 14 a vzniklá směs se dvakrát extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z nich rozpouštědlo. Po pokusu připravit methansulfonátovou sůl se zpracovaná volná báze v ethylacetátu smísí se 7.,5 mg (0,06 mmol) kyseliny maleinové rozpuštěné v malém množství ethylacetátu. Krystaly, které se vyloučí s výsledného roztoku, se odfiltrují a promyjí ethylacetátem. Získá se 22 mg monomaleátové soli (24 %) o teplotě tání 170,5 až 171,5°C.
•fr ···· • · ·· · • · ·
- 46 ·* ···* ·· ·· · * ·· · • · · ···· : :·:· ‘: : s * :?
Příklady 3 až 69
Sloučeniny z příkladů 3 až 69 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Tabulka
Př. R3 2 3 4 NMR
3 H Cl F H (CDCIj) δ 6.38 (1H, d, J=13), 7,00 7,11 (2H, m). 7.25 - 7,34 (2H, m), 7,46 7,52 (2H, m), 7,77 - 7,84 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=13), 8,29 (1H, d, J=6), 8,61 (1H, m).
4 F Cl F H (CDCIj) δ 6,36 (1H, d, J=13), 7,00 7,12 (2H, m), 7,25 - 7,33 (2H, m), 7,49 7,58 (2H, mO, 7,76 - 7,86 (2H, m), 7,91 7,94 (1H, d, J=6), 8,08 (1H, d, J=13), 8,61 (1H, m).
5 F ch3 F H (CDCIj) δ 2,37 (3H, s), 6,35 (1H. d, J=13), 7,00 -7,10 (2H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,37 - 7,41 (1H, m), 7,51 - 7,58 (2H, m), 7,81 - 7,85 (1H, m), 7,91 - 7,94 (1H, d, J=6), 8,06 (1H, d, J=13), 8,71 (1H, m). I
• ··
0 0 0 0 000000 0 0
0 0 000 000
0 0 0 0 0
Př. R3 2 3 4 5 NMR
61 Br H CH, I OH H (CDCI3) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,40-7,70 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7, 07(d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,62 (b, 1H). I
62 F CL H *V|ZV· CH, I H (CDCI3) δ 7,83-7,94(m, I 2H), 7,80 (m, 1H), 7,70-7,74(m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 6,85-6,89 (d, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,56 (b, 2H), 2,99 (b, 2H), 2,01 (b, 4H).
Příklad 63
NMR: (CDCIj) δ 2,44 (3H,s), 6,83 (1H, D, J=13), 7,04 (1H, d, J=10), 7,13 (1H, d,
J=10), 7,50 - 7,58 (3H, m), 7,78 - 7,84 (2H, m), 7,92 (1H, m), 7,96 (1H, d, . J=10), 8,61 (1H, m).
- 48 ·· ·· • · · ····· ·· · · · · · · · ······ · · · ······ • · · · · · • · ·· 0 ·· ··
Př. R3 2 3 4 5 NMR
58 F Br H CHo 1 0 °=) ch3 H (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,38-7,48(m, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
59 F CL H ch2 1 0 ch3 H (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,44-7,56 (m, 3H), 7, ,36-7,42 (m, 1H), 7,30 (d, 1H0, 7,18 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
60 F CL H ch2 1 0 0= ς ch3 ch3 H (CDCI3) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,60-7,74 (m, 2H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,40(m, 1H), 7,24 (m, I 2H), 6,80 (d, 1H), 6,26 I (s. 2H), 5,21 (s. 2H), j 3,99 (s, 2H), 3,33-3,38 1 (q, 4H), 1,33-1,36 (t, 6H). I
• to ···« ••••to* · to • ··· • · · · to· • · · ··· ··· • · ·· ··
Př. R3 2 3 4 5 ,gii ,,,,ι ,, , aagaaaaaaaaaa—g NMR
54 F Cl H CH? 1 N 1 0 cAch3 H (CDCIJ δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m,4H). 7,42(m, 1H), 7,24 (m, IH), 6,80 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
55 F Br H CHO H (CDCIj) δ 9,35 (s, IH), 7,90-8.07(m, 2H), 7,82 (m, 4H), 7,40-7,62 (m, 5H), 7,05 (dd, 1H).
56 F Br H CH? 1 rT ch3 ch’ H (CDCI3) ( 7,9O-8,OO(m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,30-7,65 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), I 3,65(s, 2H), 2,52 (q, 4H), J 1,04 (t,6H). J
57 H Br H ch2 ó CH3 CH3 H (CDCIj) δ 8,32 (d, 1H), 7,98 (d, IH), 7,80 (m, 3H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,17(d, 1H),6,88 (d, 1H), 3P69(s, 2H), 2,57 (q, 4H), 1 04(t, 3H).
·· * • ·
Př. R3 2 3 4 5 NMR
50 F Cl H •vyv- ch2 AA ch3 CH3 H (CDCI3) δ 7,90-8,00(m, 2H). 7,75 (m, 1H), 7,48-7,65 (m, 5H), 7,40 (m, IH), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, IH), 6,88 (d,1H), 2,42 (s. 3H). I
51 F F H ch3 H (CDCIj) ó 7,90-8,00(m, 1 2H), 7,80 (dd, 1H), I 7,45-7,60(m, 3H), I 7,30-7,40 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,05(d, 1H), 6,96 (d,1H), 2,45 (s, 3H).
52 F Cl H Ύ' CH, I ch3-n CH? 1 CHj Ň—CH3 čh3 H (CDCI3) δ 7,90-8r00(m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,38 (CH2)2 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), NMe2 6,85 (d,1H), 3,58 (s. 2H), 2,48 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (S, 6H).
53 F Cl H CH? 1 OH H (CDCIJ δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,85 (m,2H), 7,40-7,70 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7, 10(d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,68 (d, 2H).
9· ······ ·· tt • · · ·· · ·«·· • · · · · · « · · · • ···· · · · · · ··· ··· • t · · · · · ··· * ·· « · · ··
Př. R3 2 3 4 5 -=-1-«-Ι-L=_iJ- NMR *
46 Br CHj H H H (CDCIj) δ 8,30-8,42 (m, 2H), 7,88-7,94 (d, 1H), 7,78-8,1 (dd, 1H), 7,50-7,60 (m„ 2H), 7,43-7,52 (m, 3H), 7,20-7,24 (d, 1H), 7,05-7,16 (m„ 2H), 6,80-6,84 (d,1H), 2.05 (s, 3H).
47 F F H H H (CDCIj) δ 8,48 (d, 1H), I 7,90-8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45-7,70 (m, 3H), 7,30-7,40(m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, 1H).
148 F Cl H CHj H (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 i (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (m, 1H). 7,10 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,85 (d,1H), 2,.42 (s, 3H).
49 ch3 Cl H H H (CDCIj) J 8,50(m, 1H), I 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, I 1H), 7,72 (d, 1H). 7,62 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 dd,1H), 6,90 (d, 1H), 2,50(s, 3H).
• * ··« ·· • · • · · · • · • « · · • 9 9 · • ··9 999
9
99
Př. R3 2 3 4 5 NMR 1
43 F Cl H ch2 1 o H (CDCIJ ó 7,70-7,90(m, 4H), 7,30-7,70 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 2H), 6,90(d, 1H), 6,36 (b, 2H), 5,80 (b,2H), 4,38 (b, 2H), 3,90-4,30 (m, 4H).
44 F Cl H ' ch2 1 ίΝΊ Y ch3 H (CDCIJ <5 7,88-7,97(m, I 2H), 7,79 (m, 1H), I 7,40-7,62 (m, 5H), 7,367,40(m, 1H), 7,24 (m, IH). 7,14 (d. IH). 6,82-6,86 (d,1H), 3,52 (s. 2H), 2,80 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,24 (m,2H), 0,92 (d, I 3H). I
45 Br CH3 H ch3 H (CDCIJ <5 8,43 (d, 1H), 7,95-8,00 (d, 1H), 7,84-7,87 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,20 (d, IH). 7,01-7,09 (dd, 2H), 6,80-6,84 (d,1H), 2,43 (s, I 3H),2,11 (s, 3H). I
• * ·· ·
- 53 • · · · · »»·»»· · ft ft ft · · ftft · · ft • ft ·· ft · · · • ft · · • · · · · · • · ftft ftft
Př. R3 2 3 4 5 NMR
40 F Ci H ch2 H (CDCIJ δ 7,90-7,97(m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,40-7,64 <m, 5H), 7,367,42(m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, IH). 6,87-6,91 (d,1H), 3,83 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,00-2,34 (m, 2H), 1,2-1,8 (m, 6H), 1,05 (d, 3H).
41 F Cl H CH? I NH < ch3 H (CDCI3) δ 7,82-7,96(m, 2H), 7,80 (m, IH). 7,70-7,80 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 1H). 7, 24-7,31 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,24 (s,2H), 4,28 (d,2H), 3,03 (b, 2H), 1,28 (t, 3H).
42 F Cl H -•vyv- CH? I 0 ( ch3 H (CDCIj) δ 7,92-7,98(01, 2H), 7,78-7,81 (dd, 1H), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,33 (d, IH). 7.18 (m. 1H), 6,84 (d. 1H), 4,49 (s, 2H), 3,60 (q, 2H), 1,23 (t, 3H). |
• 0 • 111 • 1 lili ·· «·
0 0 ·
0 0 0
000 000
0
00
Př. R3 2 3 4 5 NMR
37 F Cl H CH? 1 O H (CDCIj) δ 7,86-7,87 (dd, 1H), 7,66-7,69 (dd, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,13(d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,78 I (m, 2H). 2,46 (b. 4H), I 1,72 (b, 4H). I
38 F Cl H CH? 1 Cl ch3 ^oh H (CDCIj) δ 7,80-7,96 (m, 2H), 7,78-7,82 (dd, 1H), 7,57-7,64 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 3H), 7, 37-7,41 (m, 1H), 7,15-7,24(m, 2H), 6,88-6,92 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,47-3,49 (m, 2H), 2,63 (ί, 2H), 2,53 (q, 2H), 0,99 (t, 3H).
39 F Cl H <CH?> 1 NH h3c^ch3 H (CDCIj) 5 7,91-7,96(m, 2H), 7,80-7,83 (dd, 1H), 7,71-7,75 (t, IH), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6,82-6,86(d,1H), 6,23 (s, 2H), 4,25-4,26 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 1,30 (m, 6H). I
44
4 4 ·
4 4 4
444 444
4
44 • 4 4 «4
4 4 4 4
4444 44 4
4 4 4
4444 44 • · *
•4 ····
Př. R3 2 3 4 5 NMR
34 H Cl H 'T' CH, 1 A H3C CH3 H (CDCI3) δ 1,35 (6H, br t), 3,01 (4H, br q), 4,30 (2H, br s), 7,03 (IH. d, J=13), 7,56-7,71 (6H, m), 7,85 - 7,99 (3H, m), 8,32 (IH, d, J=6), 8,76 (1H. d, J=6), 8,94 (1H, d, J=13).
35 F Cl H ch2 Ň-(CHžCH3) 1 Λ 0 CH3 H (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,26-7,68 (m, 5H), 7,407,44 (m, IH), 7,20 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,30 (q, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
36 F Cl H -ch2f H (CDCIj) δ 7,90-8,00 (m, 2H), 7,80-7,86 (dd, 1H), 7,62-7,75 (m, 2H), 7,487,60 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,35-5,45 (d, 2H).
44
4 4 4 • 44 4
444 444
4
44 • 4
4 4 4
4444
4 4 • 4 4 ♦ · 4 4 • 4 4 4 • 4 44 4
Př. R3 2 3 4 5 NMR
31 H F H H H (CDCI3) d 7,05 (1H, d, J=13), 7,15-7,19 (1H, m), 7,29 - 7,38 (4H, m), 7,46 - 7,58 (3H, m), 7,79 -7,82 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=13), 8,31 (1H, d, J=6), 8,50 (IH, m).
32 F Br H H H (CDCI3) d 6,87 (1H, d, J=13), 7,15-7,21 (1H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,39 - 7,66 (5H, m), 7,79 -7,84 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=6), 7,96 (1H, d, J=13), 8,50 (1H. m).
33 F Cl Br H H (CDCIj) d6,90 (IH, d, J=13), 7,17-7,34 (3H, m), 7,49 - 7,58 (IH, m), 7,62 - 7,72 (2H, m), 7,79 - 7,85 (2H, m), 7,91 7,94 (1H, m), 7,98 (IH, d, J=13), 8,53 (1H, m).
• · flfl flflflfl ·* flfl flflfl fl fl 9 flflflfl • flfl flfl · flflflfl • ···· flflflfl fl flflfl flflfl • •flflfl · · flflflfl flfl fl flfl flfl
Př. R3 2 3 4 5 NMR
28 F Cl H T, 1 A H,C CH3 H (CDCI3) ó 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s), 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, d 0,3=14,17), 6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=15). 7,36-7,41 (3H, m), 7,47-7,56 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,74-7,83 (2H, m), 7,94 (1H, d, 3=15), 7,95(1H, m).
29 F Cl H H -r- CH, H,C^ (CDCIj) 6 1,38 (6H, br s), 3,03 Et2 (4H, br s), 4,31 (2H, br s), 6,97(1 H, d, J=15), 7,40-7,67 (6H, m), 7,80 - 7,94 (2H, m), 7,94 - 7,96 (1H, m). 8,26 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J=15).
30 F Cl H CN H (CDCI3) δ 6,97 (1H, d, 3=15),7,38 7,41 (1H, m), 7,47 - 7,58 (5H, m), 7,65-7,67 (1H. m), 7,77 - 7,83 (2H. m), 7,90 7,96 (2H, m).
• 0
0
0
090
94 • 0
0940 • 4 4 * 0 4
0 4 0
0 4 *9
490 9 04 0
4«
4
Př. R3 •2 3 4 5 NMR
27 F Cl H -*Vy\z* ch2 ixch3 0 CHj H (CDCI,) δ 2,03 (3H, S)\ 2,07 (3H, s)\ 2,86 (3H, S)\ 2,92 (3H, s)\ 4,44 (2H, Abq, J=15, 18)*, 4,52 (2H, ABq, J = 15, 18)*, 6,91 - 6,96 (1H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,39 - 7,42 (1H, m), 7,48 7,67 (5H, m), 7,76 - 7,83 (IH, m), 7,91 - 7,95 (2H, m). *: Tato sloučenina se vyskytuje ve formě rotačních isomerů (amid-karbonyl), což vyvolává zdvojení u acetylmethylu, Nmethylu a AB kvartetu methylenskupiny. Relativní zastoupení je při 22 °C asi 65:35.
• · flfl « • flfl • flflflfl fl · • flfl · fl *
fl · flfl flflflfl fl *
fl • fl flfl flfl fl fl fl flfl • · · • flflfl fl • flfl • fl flfl
Př. R3 2 3 4 5 NMR
25 F Cl H CHO H (CDCI3) 6 7,05 (1H, d, J=15), 7,41 -7,44 (1H, m), 7,49 - 7,57 (4H, m), 7,65 - 7,67 (1H, m), 7,81 - 7,85 (2H, m), 7,94 - 7,97 (1HL m), 8,01 (1H, d, J=15), 8,05 - 8,14 (1H, m), 9,84 (1H, s).
26 F Cl H -'vyv- ch2 NH 1 ch3 H (CDCI,) ó 2,67 (3H, s), 4,29 (2H, ABq, J=15, 23), 6,25 (2H,kys.maleinová) 6,92 (1H. d, J=15), 7,23-7,26 (2H, m), 7,31 -7,33 (1H, m), 7,42 - 7,44 (1H, m), 7,49 - 7,57 (3H, m), 7,63 7,65 (1H. m), 7,72 - 7,76 (1H, m), 7,82 - 7,84 (1H, m), 7,90 (1H,d, J=15),7,92 - 7,96 (1H, m). |
• fr frfrfrfr • · ·· « · · • « · · · • ···· φ « · • · · » ··· « ·· ·· ·· • ···* • · · · · * · ··< ··· • ·· * ·· ··
Př. R3 2 3 4 5 NMR í
21 Cl ch3 H H H (CDCI3) δ 2,04 (3H, s), I 6,79 (1H, d, J=15), 7,02 | - 7,20 (3H, m), 7,24 -7,38 i (3H, m), 7,46-7,56(11-1, I m), 7,64 (2H, s), 7,88 1 (1H, d, J=15), 8,16 (1H, i m), 8,38(1 H, m). I
22 H Cl H ch3 H (CDCI3 /DMSO-dfl) δ 2,35 (3H, s), 6,76 (1H, d, J = 15), 6,97 - 7,19 (3H, m), 7,41 - 7,58 (5H, m), 7,71 - 7,73 (2H, m), 7,89 (IH. d, J = 15), 8,21 (1H, d, J=7).
23 Cl ch3 H ch3 H (CDCIj) δ 2,10 (3H, s), 2,43 (3H, s), 6,82 (1H, d, I J= 15), 7,01 - 7,08 (2H, [ m), 7,19-7,21 (1H,m), I 7,39 - 7,51 (4H, m), 7,71 (2H, s), 7,96 (1H, d, J=15), 8,25 (1H, s).
24 F Cl H H H (CDCIJ δ 3,14 - 3,42 (2H, tn), 3,56 - 3,69 (1H, m), 3,80 - 3,92 (1H, m), 7,50 - 7,66 (4H, m), 7,72 - 7,84 (2H, m), 7,87 - I 8,00 (2H, m), 8,09 (1H, J d, J=6), 8,32 (1H,t, I J=6), 8,55(1 H, d, J=6). |
·· *·««
Tabulka 2
Př. R3 2 3 4 5 NMR I
19 F Cl H H H (CDCI3) <5 6,84 (1H, d, J=15), 7,06-7,14 (1H, m), 7,19-7,61 (7H, m), 7,70 - 7,78 (1H,m), 7,84 I - 7,89 (1H,m), 7,91 (1H, 1 d, J=15), 8,42 (IH. m). I
20 H Br H H H (CDCI3) δ 6,8979 (1H, d, 1 J=15), 7,21 - 7,82 (1 OH, m), 8,0179 (1H, d, J=15), 8,32 (1Hd, J=7)8,48 (1H, d, J=6).
• φ • φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ * φ φ φ φ φφφ · φφ φφ φφφφ φφ φφ • φφφφ • φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφ φφ
Ρί*. R3 2 3 4 NMR
15 Η ch3 F H (CDCIj) δ 2,38 (3H, s), 6,38 (1H, d, J= 10), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,36 - 7,40 (1H, m), 7,47 - 7,58 (2H, m), 8,812H, s), 8,11 (1H, d, J=10), 8,31 (1H, J=6), 8,70 (1H, m).
16 F Cl OH H (CDCIj/DMSO-dj) δ 6,34 (1H, d, J=10), 6,55 - 6,68 (2H, m), 6,91 - 7,02 (2H, m), 7,32 - 7,39 (2H, m). 7,61 - 7,79 (3H, m), 8,00 (1H, d, J=10), 8,41 (1H, m).
17 F CH3 CN H (CDCIj) δ 2,39 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=10), 7,37 - 7,43 (3H, m), 7,49 - 7,60 (3H, m), 7,67 (1H, d, J=6), 7,85 - 7,96 (2H, m), 8,28 (IH, d, J=10), 8,72 (1H, m).
18 CI ch3 F H (CDCIj) δ 2,38 (3H, s), 6,37 (IH, d. I J= 15), 7,01 - 7,12 (2H, m), 7,24 - 7,34 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,57 (IH, d, J=6), 7,76 (2H, rrt), 8,12 (1H, d, J=15), 8,26 (1H, s), 8,73 (1H, m), - ΤΠ -
• φ
Φ· · φ φ • φ φ φ · • φφφφ φ φ φ φ φ ♦ φ • Φ φ φ φφ ·· φφφφ φ* ·« φ « · · · φ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ · φ φφ φ*
Př. R3 2 3 4 NMR
11 F CI Η 'Τ' CH. 2 W (CDCIj) ό 1,72 (4Η, br t), 2,50 (4Η, broad t), 3,49 (2H, s), 3,96 (4H, s), 6,21 (1H, d, J=13), 7,22 - 7,35 (4H, m), 7,51 - 7,58 (2H, m), 7,77 - 7,84 (2H. m), 7,90 - 7,94 (1H. m), 8,03 (1H, d, J=13), 8,64 (1H, m).
12 F CI Η -Τ' ίΗ- Q ό (CDCIj) δ 1,47 - 1,61 (1H, m), 1,73 2,10 (12 H, m), 2,50 - 2,60 (3H, m), 2,77 - 2,88 (1H, m), 3,43 (2H, s), 6,70 (1H. d, J=13), 7,18 - 7,33 (4H, m), 7,50 7,61 (2H, m), 7,74 - 7,83 (2H, m), 7,89 7,96 (1H, m), 8,01 (IH, d, J=13), 8,67 I (1H, m).
13 Η CI CN Η (CDCIj) δ 6,52 (1H, d, J= 13), 7,38 · 7,86 (9H, m), 8,27 (1H, d, J=13), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, m).
14 Η CHj CN Η (CDCIJ 6 2,39 (3H, s). 6,47 (1H, d, J=13), 7,35 - 7,42 (3H, m), 7,49 - 7,60 (3H, m), 7,64 - 7,67 (1H, m), 7,76 - 7,86 (2H, m), 8,29 (1H, m), 8,31 (1H, d, J=13), 8,70 (1H, m).
• fr mu • · » • frfr • · frfr • fr · · • frfr fr • fr frfr fr frfr fr • frfr fr • frfr frfrfr • · frfr frfr
Př. R3 2 3 4 NMR
6 F Cl H Τ' A. HjC C;) (CDCIj) δ 1,00 (6H, t, J=6), 1,98 (4H. q, J=6), 3,50 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=13), 7,16 - 7,66 (6H, m), 7,72 - 7,85 (2H, m), 7,92 (1H, d, J=6), 8,03 (1H, d, J = 13), 8,62 (1H, m).
7 F Cl H CHO (CDCIj) δ 6,29 (1H, d, J=13), 7,47 7,62 (4H, m), 7,68 - 7,96 (5H, m), 8,07 (1H, d, J=13), 8,63 (1H, m), 9,98 (1H, j s)·
8 H Cl H CHO (CDCIj) δ 6,31 (1H, d, J=13), 7,48 7,61 (5H, m), 7,78 - 7,84 (4H, m), 8,10 j (1H, d, J=13), 8,30 (1H, d, J=6), 8,63 I (1H, m),10,00(1 H,s). I
9 F Cl H —Vpr CH2 I OH (CDCIJ δ 4,66 (2H, s), 6,20 (1H, d, I J= 13), 7,22 - 7,32 (5H, m), 7,50 - 7,58 [ (2H, m), 7,75 - 7,83 (2H. m), 7,90 - 7,93 1 (1H, m), 8,02 (1H, m. J=13), 8,61 (1H, m).
10 F Cl CN H (CDCIj) δ 6,50 (1H. d, J=13), 7,39 7,68 (6H, m), 7,78 - 7,95 (3H, m), 8,25 (1H, d, J=13), 8,62 (1H, m). j
- 65 9 9
9 9 • 99
9999 · • ·
9 9
9999
9 9 • 99
9 9
9 9
9
99 • 9 · 9 • · 9 9
999 999
9
99
Př. R3 2 3 4 5 NMR I
61 Br H •'ysyv CH, I OH H .— -—- (CDCIj) δ 7,90-8,00(m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,40-7,70 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7, 07(d. 1H), 6,90 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,62 (b, 1H).
62 F CL H -'VyV- ch, I H (CDCIj) δ 7,83-7,94(m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,70-7,74(m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, IH), 7,30-7,32 (m, 2H), 6,85-6,89 (d, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,56 (b, 2H), 2,99 (b, 2H), 2,01 (b, 4H).
NMR: (CDCIj) δ 2,44 (3H,s), 6,83 (1H, D, J=13), 7,04 (1H, d, J=10), 7,13 (1H. d, J=10), 7,50 - 7,58 (3H, m), 7,78 - 7,84 (2H, m), 7,92 (1H, m), 7,96 (1H, d, . J=10), 8,61 (1H, m).
Příklad 64 • · •
• 44 •
• 4
4444 •
«· <444 »
• 4
4 4
4 • 4 44 • 4 4 4 • 4 4 4
444 4«4 « 4
44
NMR:
(CDCIj) 6 2,09 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=15), 7,03 - 7,18 (3H, m), 7,31 7,40 (2H. m), 7,75 (2H, s), 8,14 (1H, d, J=15), 8,22 - 8,71 (3H, m).
Příklad 65
NMR:
(CDCIj) (2,05 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J=15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35 - 7,37 (1H, m), 7,47 - 7,55 (3H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 7,72 • 7,75 (2H, m), 7,89 - 7,92 (1H, m).
··
Příklad 66
NMR:
• 0 ·· ·
0 0 • ···· • ·
000 · ·· ···· • · 0 • 0 0 0 0 0 0 • · 9
M · • · · • 0 0 ··· ♦
000
00
(CDCIj) (7,10 - 7,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=15), 7,38 - 7,40 (1H, m), 7,48 - 7,55 (3H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 7,81 - 7,84 (1H, m), 7,92 - 7,97 (2H, m), 8,64 (2H, s).
Příklad 67
NMR:
(CDCIj) (7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,12 (d, IH), 7,05 (d, 1H). 6,00(d, 1H), 5,15 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).
NMR: {CDCI3) (7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60(m, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H),
7,20-7,35(m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,65 (s. 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
Příklad 69
NMR: (CDCIj) i 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80 - 6,88 (1H, m),
6,99 - 7,06 (1H, m), 7,12 - 7,20 (2H, m), 7,34 - 7,42 (1H, m), 7,56 - 7,72 (4H, m), 7,88 - 7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Příklad 70
Methansulfonát 6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu • ·
Bezvodý chlorid zinečnatý (2,7 g, 20 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a přidá se k ní dioxan (150 ml). K výsledné směsi se přidá 6-fluor-2-methyl-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on (2,6 g, 10 mmol), acetanhydrid (2,8 ml, 30 mmol) a 2-methylthiazol-4-karboxaldehyd (3,7 g, 30 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Ke zředěné směsi se přidává uhličitan sodný, dokud se směs nestane zásaditou. Tato směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Tmavý zbytek se smísí s methanolem a zkoncentruje a na závěr se provede azetropické odpaření zbytkového chloroformu. Tento postup se opakuje, čímž se získá hnědá pevná látka, která se trituruje s etherem (dvakrát), odfiltruje a vysuší. Získá se 3,1 g (82 %) 6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 223 až 224°C.
NMR'-δ 8,70 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H) , 7,90 (dd částečně zastřený, J = 3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78 (dd,
J = 5, 9 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Analýza pro C20H15FN4OS.0,5H2O: vypočteno: C 62,06, H 4,13, N 14,58, nalezeno: C 62,39, H 3,96, N 14,33.
Vzorek této sloučeniny se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se smísí s IM methansuflonovou kyselinou v ethylacetátu za vzniku methansulfonátové soli. Vyloučená sůl se shromáždí, opláchne ethylacetátem a vysuší. Získá se methansulfonát 6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-ί 2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 230 až 231°C. NMR (methanold4) δ 9,01 (dd, J = 1,2, 5,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, • · · ·
··· · ·· · · * · ·
J = 1,3, 8,2 HZ, IH), 8,15 (dd, J = 5,9, 8,2 Hz, IH), 8,00 (d, J = 15 Hz, IH), 7,88 (sym m‘, 2H) , 7,71 (m, 2H) , 6,56 (d, J = 15 Hz, IH), 2,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) Analýza pro C20H15FN4OS.CH3SO3H.0,75H2O: C 51,69, H 4,20, N 11,48, nalezeno: C 51,80, H 4,18, N 11,35
Příklad 71
6-Fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3-(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,136 g, 1,0 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a přidá se k ní dioxan (10 ml). K výsledné směsi se přidá 6-f3 uor-2-methyl-3-(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on (0,134 g, 0,5 mmol), acetanhydrid (0,141 ml, 1,5 mmol) a 2-methylthiazol-4-karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyji vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Tmavý zbytek se smísí s etherem, přefiltruje a vysuší. Získá se 0,04 g (21 %)
6-fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3-(2-methylfenyl)-3H-chinazolin-4-on ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 211 až 212°C.
ΝΜΡ5-δ 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 7,87 (d, J = 15 Hz, IH) , 7,75 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,49 (dt, J = 3,9 Hz, IH), 7,32 (sym m, 3H), 6,61 (d, J = 15 Hz, IH), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H)
Příklad 72
3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on • · ·> ··· · ··· ·· to ·»·· ··· ·· · ···· • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · ·
- 71 - ·*· · ·· · ·· ··
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,133 g, 0,98 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a ke směsi se přidá dioxan (7 ml). K výsledné směsi se přidá 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,14 g, 0,49 mmol), acetanhydrid (0,138 ml, 1,46 mmol) a 2-methylthiazol-4-karboxaldehyd (0,185 g, 1,46 mmol) ve 4 ml dioxanu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Tmavý zbytek se trituruje s etherem, přefiltruje a vysuší. Získá se 0,16 g (57 %) 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 231 až 232°C.
NMR δ 7,87 - 7,84 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 4,8, 9 Hz, IH),
7,63 - 7,61 (m, IH), 7,52 - 7,47 (m, 3H), 7,38 - 7,35 (m,
IH), 7,20 (s, IH), 6,60 (d, J = 15 Hz, IH), 2,60 (s, 3H)
Analýza pro C20H13C1FN3OS: vypočteno; C 60,45, H 3,27, N 10,58, nalezeno: C 59,68, H 3,17, N 10,44
Příklad73
2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)vinyl]-6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,106 g, 0,78 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a ke směsi se přidá dioxan (6 ml). K výsledné směsi se přidá 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,108 g, 0,39 mmol), acetanhydrid (0,111 ml, 1,18 mmol) a 2-dimethylaminomethylthiazol-4-karboxaldehyd (0,280 g, 1,18 mmol ve 4 ml dioxanu). Reakční směs se 4 dny zahřívá ke
- 72 zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Ke zředěné směsi se přidává uhličitan sodný, dokud se směs nestane zásaditou. Tato směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodným hydrogensiřičitanem, vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. TmaVý zbytek se trituruje s etherem, přefiltruje a vysuší. Získá se 0,051 g (31 %) 2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)vinyl]-6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 163 až 165°C. NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,5 Hz, IH), 7,88 (d, J = Sl5 Hz,
IH), 7,76 (dd, J = 5, 9 Hz, IH), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H) , 6,74 (d, J = 15 Hz, IH), 2,48 (brs, 5H), 1,58 (brs, 3H) Analýza pro C22H18F2N4S*0,75H20: vYP°čteno: C 60,34, H 4,46, N 12,80, nalezeno: C 60,37, H 4,38, N 12,39
Příklad 74
3-(-2-Bromfenyl) -6-f luor-2-[ 2- ( 2-methylthiazol-4-yl) vinyl ] -3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,150 g, 1,1 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a ke směsi se přidá dioxan (5 ml). K výsledné směsi se přidá 3-(2-bromfenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,182 g, 0,55 mmol), acetanhydrid (0,156 ml, 1,65 mmol) a 2-methylthiazol-4-karboxaldehyd (0,209 g, 1,65 mmol ve 3 ml dioxanu). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Vodná směs se opákovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Tmavý zbytek se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se 0,116 g (52 %) 3-(2-bromfenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methylthiazol- 73 • 444
44 » 4· 1 » 4 4 1
-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 233 až 234°C.
NMR 6 7,96 - 7,90 (m, IH), 7,90 (d, J = 15 Hz, IH), 7,77 7,75 (m, 2H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (s, IH), 6,60 (d, J = 15 Hz, IH), 2,61 (s, 3H)
Analýza pro C20H13BrFN3OS* 0'5H2O: C 53,22, H 3,10, N 9,31, nalezeno: C 53,07, H 2,93, N 9,25
Příklad 75
3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on
Bezvodý chlorid zinečnatý (0,136 g, 1,0 mmol) se pod proudem dusíku v baňce s kulatým dnem roztaví otevřeným plamenem. Reakční nádoba se nechá ochladit na teplotu okolí a ke směsi se přidá dioxan (10 ml). K výsledné směsi se přidá 3-(2-chlorfenyl)-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,135 g, 0,50 mmol), acetanhydrid (0,141 ml, 1,5 mmol) a 2-methylthiazol-4-karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a na závěr vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zlatohnědý voskovítý pevný zbytek se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se 0,139 g (73 %) 3-(2-chlorfenyl)—2—[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 219 až 221°C.
NMR δ 8,30 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,91 (d, J = 15 Hz, IH),
7,78 (m, 2H), 7,63 (m, IH), 7,48 (m, 3H), 7,38 (m, IH), 7,21 (s; IH), 6,63 (d, J = 15 Hz, IH), 2,61 (s, 3H)
Analýza pro C2OH14C1N3OS.0,5H2O: C 61,85, H 3,87, N 10,82, nalezeno: C 61,83, H 3,75, N 10,55 • fl flflflfl • · flfl fl·· flfl · flflflfl • flfl flfl · flflflfl • flflflfl · · · · · flflfl flflfl • · · * · · · ♦ flflfl flflfl flflflfl
Příklady 76 až 94
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se vyrobí v podstatě stejným postupem, jaký je popsán v přkladech 70 až 75.
• · 9
9 9 * 999· • 9 • 99 · ·· 999 9
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Tabulka :2
Př. r3 R, Fyzikální údaje
76 F 2-methytthiazol-4-yl 2-methyl fenyl t.t.211-212°C NMR <57,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,49 (dt, J = 3, 3 Hz, 1 H), 7,42 (sym m, 3 H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H).
77 F 2-methylthiazol-4-yl 2-fluorfenyl t.t.228-229°C NMR <5 7,91 (dd, J = 3, 8,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,51 (sym m, 2 H), 7,33 (m, 3 H), 7,21 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3 H).
78 Cl 2-methylthiazol-4-yl 2-methyl fenyl t.t. 195-196°C NMR <5 8,25 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,9 (d, J = 15 Hz, 1 H). 7,71 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,43 (sym m, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 2,10 (S, 3 H).
79 F 2-dimethylamino- methylthiazol-4-yl 2-chlor fenyl t.t. 190-192°C NMR δ 7,91 (m, 1 i H), 7,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,77 I (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 I H), 7,50 (m, 3 H), 7,37 (m, 2 H). 6,59 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,76 (br s, I 2 H). 2,38 (br s, 6 Η). I
·» φφφφ • φ • ΦΦΦ • φ • φ φ · • φ φ φ
Φ· ΦΦ • φ φ φ • · · · φφφ ··· φ φ
ΦΦ ΦΦ
80 F 2-dimethylamino- methylthiazol-4-yl 2-chlorpyrid- -3-yl NMR δ 8,69 (br d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 7,54 (m, 3H), 6,58 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4,34 (br s, 2 H), 2,74 (br s, 6 H).
81 F 2-dimethylamino- methytthiazoF4-yl 2-methytpyrid-3-yl NMR δ 8,67 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3/0 I (s, 2 H), 2,34 (s, 9 H).
82 F 2-methyloxazol-4-yl 2-chlor fenyl tťt:;237°C NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,74 (dd. J = 4,8, 9 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,36 (m, 1 H), 6,44 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H). Analýza vypočteno pro: C2OH,3CIFN3O2 · 0,25 H2O: C, 62,26; H, 3,50; N, 10,89. Nalez.: C, 61,94; H, 3,46; N, 10,74.
83 F 2-methyloxazol-4-yl 2-methy1pyrid-3-y1 t.t. 223°C NMR δ 8,69 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 6,41 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H). 2,35 (s, 3 H). |
»000 • * 0 • 0 0 0 •00* · 0 0
0 0
0 0·
00 0 0 0 0 »
0 0 0 0 · 000 000 0 0 0 0 »0 00
84 F 2-methyloxazol-4-yl 2-fluor fenyl t.t. 232-233 °C NMR δ 7,$Q (dd, J = 3, 8,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,65 (s, 1H), 7,57-7,47 (m, 2 H), 7,37-7,24 (m, 3 H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H).
85 F thiazol-2-yl 2-chlor fenyl t.t. 219-220°C NMR δ 8,13-8,08 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,84-7,79 (m, 2 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,57-7,48 (m, 3 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 15 Hz, 1 H). Analýza vypočteno: C,eH,,CIFNjOS: C, 59,53; H, 2,87; N, 10,97. Nalezeno: C, 59,33; H, j 2,91; N, 10,91. [
86 F 4-methylthiazol-2-yl 2-chlor fenyl t.t. 192-193°C NMR δ 8,05-8,01 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,547,49 (m, 3 H), 7,38-7,36 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
· ·· • 0 · ·· • 0 0 ··
000000 0
0 0 ·
000 0 00
000 0
00 0 0 0 0 0 0 0 0
000 000
87 F 4,5-dimethytthiazol-2-yl 2-chlorfenyl t.t. 218-220°C NMR δ 7,97 (d, J = I 15 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,36 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H). Analýza pro: Vypočteno: Cj,H,5CIFN3OS*0,5 HjO: C, 59,93; H, 3,83; N, 9,98.Nalez.: C, 59,82; H, 3,56; N, 9,60.
88 F thiazol-2-yl 2-bromfenyl t.t.236°C NMR δ 8,10 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,83-7,78 (m, 3 H), 7,58-7,34 (m, 5 H), 6,66 (d, J = 15 Hz, 1 H). Analýza pro: Vypočteno: C,9H,,BrFN3OS: C, 53,28; H, 2,57; N, 9,82. Nalez.: C. 53,06; H, 2,37; N, 9,76.
• · *· · • · · • ···* · • 9 ··· ·
* ·· 99
9 9 • · · ···
999
99
89 F 4-methylthiazol-2-yl 2-bromfenyl t.t. 205°C NMR δ 8,03 (d, J = 15Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1 H), 7,81-7,75 (m, 2 H), 7,56-7,48 (m, 2 H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H). Analýza vypočteno: C20H,3BrFNjOS: C, 54,19; H, 3,18; N, 9,48. Nalez.: C, 54,05; H, 2,70; N, 9,63.
90 F 4-methylthiazol-2-yl 2-methylfenyl t.t.198-199°C NMR δ 8,02 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,53-7,23 (m, 4 H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,09 (s, 3H).
91 F 4-methylthiazol-2-yl 2-fluor fenyl t.t.219°C NMR δ 8,02 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,54-7,48 (m, 2 H), 7,37-7,30 (m. 4 H), 6,89 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
flfl flflfl* fl • · • flflfl • · * • flfl • flfl • flfl flfl · • fl fl flfl • flfl • flfl •
• fl flfl
92 F thiazol-2-yl 2-chlorpyrid- -3-yl t.t. 195°C NMR δ 8,61 (dd, J = 1,7, 5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 3, 8,2 Hz, 1 H), 7,82-7,72 (m, 3 H), 7,57-7,49 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 15 Hz, 1 H).
93 F thiazol-2-yl 2-methylpyrid-3-yl t.t.176°C NMR δ 8,70 (dd, J = 1,7, 4,7 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1 H), 7,89-7,78 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,38-7,34 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H).
94 F 4-methylthiazol-2-yl 2-methylpyrid-3-yl t.t. 178-180°C NMR δ 8,70 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 15 Hz, 1 H), J 7,91 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 5, 8,7 Hz, 1 H), 7,55-7,53 (m, 2 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 Η). I
• φ · φ · · φ ··♦* φ · φφφ * ·· ΦΦ* » φφ φ· > φ φ · • φ φ · φφφ φ·· < φ φφ φ·
Příklady 95 až 113
Sloučeniny uvedené v tabulce 3 se vyrobí stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
v podstatě
Tabulka 3
Př. Název podle IUPAC NMR
95 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6-difluormethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazo- lin-4-on (CDCIj) 6 6,41 (1H, t, J=45), 6,92 (lH,d,J= 15), 7/37-7,40 (2H, m), 7,43 - 7, 56 (4H, m), 7,60 - 7,66 (1H, m), 7,73-7.82 (2H, m), 7,907,98 (2H, m).
96 3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxypyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on (CDCIJ δ 3,50 (3H, s), 6,53 (1H, d, J= 12), 6,78 (1H, d, J=12), 6,88 (1H, d, J=15), 7,30-7,48 (4H, m), 7,51 - 7,55 (1H, m), 7,69 - 7,74 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=12).
97 2-{2-[3-(2-chlorfenyl-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl-6-methylnikotinonitril (CDCIj) ó 2,46 (3H, s), 7,11 (1H, d, J=10), 7,23 - 7,25 (1H, m), 7,38 7,42 (1H, m), 7,46 - 7,64 (4H, m), 7,75 (1H, d, J=10), 7,83 - 7,98 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=15).
98 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2—(6— -diethy1aminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H- -chinazolin-4-on (CDCIJ δ 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s), 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, d d, J=14, 17), 6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=15), 7,367,41 (3H, m), 7,47-7,56 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,74-7,83 (2H, m). 7,94 (1H, d, J=15), 7,95(1 H, |
• 0 • 0 · ··«· · · • · *
• 0 00*· • 0 ··
0 0 0 0 0 000 0
0« 0 ··
99 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chi- nazolin-4-on (CDCI3) δ 1,26 (3H, t, J=8), 2,72 (3H, s), 3,08 (2H, br s), 4,35 (2H, br s), 7,12-7,21 (IH, m), 7,32-7,38 (1H, mO, 7,44-7,68 (4H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m), 7,93 8,03 (2H, m),
100 2-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-6-methylnikotinonitril (CDCI3) δ 2,44 (3H, s), 2,70 - 2,91 (2H, m), 3,10 - 3(44 (2H, m), 7,09 7,12(1H, m), 7,55 - 7,77 (6H,m), 8,04-8,09 (1H, m).
101 3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyrimidin-2-ylethyl)- -3H-chinazolin-4-on (CDCI3) δ 2,80 - 2,98 (2H, m), 3,36 3,60 (2H, m), 7,02 - 7,08 (1H, m), 7,35 - 7,48 (4H, m), 7,56 - 7,83 (2H, m), 7,84 - 7,88 1H, m), 8,54 - 8,60 (IH, d).
102 3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2-(2-(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on (CDCI3) á 2,45 (3H, s), 6,94 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=15), 7,37 - 7,40 (1H, 01),7,,42 - 7,57 (3H, m), 7,59 7,62 (1H, m), 7,76-7,80 (1H, m), 7,86 - 8,00 (2H, m), 8,44 (1H, m).
103 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(4,6-diraethylpyrimidin-2-yl)vinyl ]-6-fluor-3H-chinazolin- -4-on (CDCI3) δ 2,40 (6H, s), 6,82 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=15), 7,37 - 7,41 (1H, m), 7,46 - 7,54 (4H, m), 7,60 - 7,64 (1H, m), 7,76 - 7,80 (1H, m), 7,90 8,00 (2H, m).
104 2-{2-[3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}nikoti- nonitril (CDCI3) δ 7,18 - 7,29 <3H, m), 7,37 7,40 (1H, m), 7,44 - 7,64 (4H, m), 7,82 - m7f97 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=15), 8,60 (1H, m).
4 «444
- 83 ·« ···· #4 ··
4 4 · • · * ί * «·· 444
105 3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3H-china- zolin-4-on (CDCIj) δ 1,01 (6H, d, J= 7), 2,.702,82 (2H, m), 3,11 - 3,28 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,24 7,30 (1H, m), 7,38 - 7,50 (4H, m), 7Z55 - 7,60 (1H, m), 7,65 - 7,72 (1H, m), 7,83-7,90 (IH. m).
106 3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-2—(2—{6—[(3-methylbutylamino)methyl]pyridin-2-yl}ethyl)- -3H-chinazolin-4-on (CDCIj) δ 0,86' (6H, d. J = 12), 1,44 1,64 (4 H, m), 2,74 - 2,82 (4 H, m), 3,12 - 3,29 (2H, m), 3,98 (2H, s), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,29 - 7,34 (2H, m), 7,42 - 7,70 6 H, m), 7,86 - 7,92 (1H, m).
107 2-{2-[3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-4-OXO-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}nikotinonitril (CDCIj) δ 3,45 - 3,60 (2H, m). 4,07 4,17 (2H, m), 6,82 - 7,50 (5 H, m), 7,60 - 7,65 (1H. m), 7,71 - 7,77 (1H, m), 7,83 - 7,93 (2H, m), 8,59 - 8,64 (1H, m).
108 3- (2-Chlorpyridin-3-yl)-6-fluor-2- [ 2-(2-hydroxyfenyl)vinyl]-3H- -chinazolin-4-on (CDCIj + DMSO- d6) δ 5,99 (1H, d. J=15), 6,16 - 6,24 (1H, m), 6,38 (1H, d. J=10), 6,42 - 6,66 (2H, m), 6,93 - 7,12 (2H, m), 7,23 - 7,45 (3H, 03),7,60(^,0^=15),8,04(^, J m). 9,23 (1H, bi s).
109 2-{2-[6-Fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-4-OXO-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4-methylbenzo- nitril (CDCIj + DMSO- d6) δ 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 6,15 (1H, d, J=15), 6,82 - 6,94 (2H, m), 7,11 - 7,60 (7H, m), 7,91 (1H. d, J=15). 8,41 (1H, m).
Φ ·
ΦΦ ·
ΦΦΦ • ΦΦΦΦ Φ
Φ Φ
ΦΦΦ Φ
Φ
- 84 ΦΦ ΦΦΦΦ • Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ
ΦΦ
ΦΦ
Φ
Φ
ΦΦΦ
Φ
Φ·
110 2-[2-( 5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on (CDCIj + DMSO- d6) δ 1,72 (6H, rozšířený t ;), 2,76 (3H, s), 2,67 (2H, br q), 3,05 (2H, br q), 3,96 (2H, m), 6,40 (d, J=15), 6,69 6,78 (1H, m), 7,13 - 7,31 (2H, m), 7,48 - 7,58 (2H, m), 7,72 - 7,80 (IH. m), 7,88 (1H, d, J=15), 8,05 - 8,16 I (2H, m), 8,44 (TH, m). I
111 2-[2-(6-Chlor-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)vinyl]ben- zorr trii (CDCIj) δ 2,14 (3H, s), 6,52 (1H, d, | J=15), 7,15 - 7,54 (6H, m), 7,62 - j 7,85 (4H, m), 8,24 - 8,30 (2H, m). |
112 3-(2-Chlorfenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on (CDCIj) δ 1,00 (6H, t, J=10), 2,50 (4H, q, J = 10), 3,52 (2H,s), 6,43 (1H. d, J=15), 6,88 - 6,96 (1H, m), 7,20 - 7,65 (9H, m), 7,76 -7,83 (1H, m), 7,89 - 7,94 (1H, m), 7,99 ,(1H, d, J=15).
113 2-{2—[3-(2-Chlorfenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4-methylbenzonitril (CDCIj) δ 2,32 (3H, s), 6,51 (1H, d, J= 15), 7,12 - 7,28 (3H, m), 7,36 - I 7,43 (1H, m), 7,48 - 7,59 (4H, m), 7,63 - 7,70 (1H, m), 7,81 - 7,98 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=15).
W 3S7é- 38

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony obecného vzorce I *1
    R představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu τ
    vzorce Ph·1· nebo heteroarylskupmu, přičemž tato heteroarylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z pyridin-2-yl-, pyridin-3-yl- a pyridin-4-ylskupiny a je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu až do maximálního počtu tří substituentů na kruh, kde substituent je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, trifluormethylskupiny, skupiny amino-(CH2)n-, alkylamino-(CH2) - s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylamino-(CH2)n~ s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, kyanoskupiny, alkyl-C(=O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-C(=O)-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny alkyl-C(=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, skupiny H-C(=0)-, alkyl-C(=O)-(CH2)n~ s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové části, HO-C(=O)-(CH2)n-, alkyl-0-C(=0)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, NH2-C(=0)-(CH2)n-, alkyl-NH-C(=O)-(CH2)n86 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkyl-NH-C(=O)-(CH2)n- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; kde η
    Ph představuje skupinu obecného vzorce členný heterocyklus, přičemž šestičlenný heterocyklus odpovídá obecnému vzorci kde N představuje dusík a kruhové členy K, L a M jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z uhlíku a dusíku, přičemž i) pouze jeden ze členů K, L a M může představovat dusík, a ii) když K představuje dusík, potom R15 chybí, když L představuje dusík, potom R chybí nebo když M představuje dusík, potom R17 chybí;
    uvedený pětičlenný heterocyklus odpovídá obecnému vzorci • · frfrfrfr • · · • frfrfr · · • frfr · • · · · • frfr frfrfr kde T představuje -CH-, N, NH, O nebo S a kruhové členy P a Q jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry, přičemž pouze jeden z kruhových členů Ρ, ”Q a T může představovat kyslík nebo síru a alespoň jeden z kruhových členů P, Q a T musí představovat heteroatom;
    R3 představuje vodík, halogen, -CN, -N02, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, CF3, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    představuje vodík nebo halogen;
    • ·
    R představuje vodík nebo halogen;
    Q
    R představuje vodík nebo halogen;
    Q
    R představuje vodík, halogen, CF3, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino-(CH2)s-, alkyl-NH-(CH2)s~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2)s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, H2N-(C=O)-(CH2)S-, alkyl-NH-(C=O)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, cykloalkyl-NH(C=0)-(CH2)θ- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, r13o-(ch2)s-, r13o-(c=o)-(ch2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)s~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H-(C=O)-(CH2)s~, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a kyanoskupinu;
    R10 a R14 představuje každý nezávisle vodík, halogen, CF3, alkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu amino-(CH2)p-, alkyl-NH-(CH2)p s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2)p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2) s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N(alkyl)-alkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-(CH2)p-, alkyl-NH-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)-(CH2) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, R130-(CH2)p-, R130-(C=O)-(CH2) -,
    H(O=C)-0-, H(0=C)-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, H(0=C)-NH-(CH2)p-, alkyl-(0=C)-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO, H(C=0)-(CH2)p-, alkyl(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-N-(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(0=C)-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=0)-0-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(C=0)-0(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, amínoalkyl-0-(C=0)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkyl-NH-alkyl-O-(C=0)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-O-(C=O)-(CH2)ps 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ·* ···· • · · · • · · · ·· · ··· hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxyalkyl-NH-(CH2) - s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, kyanoskupinu, skupinu piperidin-(CH2)p-, pyrrolidin-(CH2)pa 3-pyrrolin-(CH2)p-, přičemž piperidinový, pyrrolidinový a 3-pyrrolinový zbytek uvedené skupiny piperidin-(CH2)p-, pyrrolidin-(CH2) - a 3-pyrrolin-(CH2)p- je popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném .nést přídavnou vazbu, přednostně 0 až 2 subtituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, CF3, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny amino-(CH2)palkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(CH2)pse 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aminoalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-(CH2)p-, alkyl-HN-(C=O)-(CH)_- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(C=O)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkyl-NH-(C=O)-(CH2) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, r13o-(ch2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-,
    H(O=C)-0-, H(O=C)-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku •0 *00»
    00 0» • 0 4
    0 0 « • 0 0 0 0«
    0 «
    0» 0» v alkylové části, H(O=C)-NH-(CH2)p-, alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, alkyl-(C=O)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-N-(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, HO-alkyl-N(alkyl)-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-(C=0)-0(CH2) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl-(C=O)-O-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kyanoskupiny;
    R představuje vodík nebo halogen;
    R představuje vodík, kyanoskupinu nebo halogen;
    R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkyl-N-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    R představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    • · • · · · • · • · · • · · ·« »···
    - 92 Τ Λ
    Rxd představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R představuje vodík, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-NH-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, halogen, trifluormethylskupinu, skupinu -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    n představuje celé číslo od 0 do 3;
    p při každém svém výskytu nezávisle představuje celé číslo od 0 do 3;
    s představuje celé číslo od 0 do 4; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž
    i) když R9 je vodík, potom R11 a R12 se liší od vodíku;
    ii) když Rx představuje nesubstituovanou fenylskuo O pinu a RJ představuje vodík, potom (a) R nemůže představovat nesubstituovanou fenyl-, thienyl- nebo furylskupinu nebo (b) R9 nebo R12 nemůže představovat chlor nebo hydroxyskupinu, když R10 a R11 představují atomy vodíku nebo (c) R10 a R11 nemohou představovat chlor, když R9 a R12 představují atomy vodíku;
    iii) když R3 představuje vodík, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a R5 představuje chlor nebo methylskupinu, potom (a) R2 nemůže představovat nesubstituovanou fenyl-, • · ·* φφφφ φφ φφ ♦ · · φ φ φ φφφφ • · · · φ φ φφφφ • ···· φ φ φ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφ ·Φ thienyl- nebo furylskupinu, nebo (b) R10 nebo R11 nemohou představovat chlor nebo (c) R9 nebo R3·2 nemohou představovat hydroxy-, methyl- nebo methoxyskupinu;
    iv) když R3 představuje vodík nebo chlor, R5 představuje methylskupinu, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a K, L a M představují atomy uhlíku, potom (a) jeden ze symbolů R14 až R17 musí být odlišný od vodíku nebo (b) R17 musí být odlišný od vodíku nebo methylskupiny;
    v) když R1 představuje nesubstituovanou pyridin-2-ylskupinu a R3 přestavuje vodík, brom nebo jod, potom R2 nemůže představovat nesubstituovanou fenylskupinu;
    vi) když R7 představuje chlor, R5, R6 a R8 představují atomy vodíku a R3 představuje vodík, potom (a) R2 nemůže představovat nesubstituovanou fenyl-, pyridyl-, thienyl- nebo furylskupinu nebo (b) R9 nebo R12 nemohou představovat hydroxyskupinu, když R10 a R11 představují atomy vodíku;
    vii) když R2 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R6, R7 a R8 představují atomy vodíku a R3 představuje vodík, potom R5 nemůže představovat skupinu -CO2H;
    viii) když R2 představuje nesubstituovanou pyridin-2-ylskupinu, R5 a R7 představují atomy vodíku a R3 představuje vodík, potom R6 nebo R8 musí být odlišné od chloru; a ix) když R2 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, R3 představuje vodík a R5 a R7 představují atomy vodíku, potom jeden z R6 a R8 musí být odlišný od chloru;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    - 94 • · to • to to·*· • to • to · to ·· · • toto • to· • · · to* « ·· ·· • · · to • ·· · ··· ··· • · ·« ··
  2. 2. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje fluor, a jejich farmaceutické soli.
  3. 3. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1 a jeden ze zbytků R5, R6, R7 a R8 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  4. 4. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1 ς a R představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  5. 5. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu Ph1 a R5 představuje fluor, brom, chlor, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  6. 6. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu Ph2 a buď R9 představuje fluor, chlor, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R10 představuje skupinu -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2) - s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  7. 7. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu Ph2 a buď R9 představuje fluor, chlor, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu; nebo R10 představuje skupinu -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2) - s 1 až 6 • · ····
    44 9 • 4 • 4
    9 4 4 • · ·
    4 44 ·· ftft»·
    99 94
    9 4 4 ft • 4 4 4 • ftft ··· • · ·· ftft atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  8. 8. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceutické soli.
  9. 9. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceutické soli.
  10. 10. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R1 představuje heteroarylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceutické soli.
  11. 11. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje pyridin-3-ylskupinu popřípadě substituovanou chlorem nebo methylskupinou, a jejich farmaceutické soli.
  12. 12. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje pyridin-3-ylskupinu substituovanou v poloze 2 pyridinového kruhu chlorem nebo methylskupinou, a jejich farmaceutické soli.
  13. 13. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje heteroarylskupinu, kde tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde K, L a M • * • frfrfr • fr frfrfrfr • fr frfr fr · · fr fr frfr · frfrfr frfrfr fr · frfr frfr představují atomy uhlíku nebo K a L představují atomy uhlíku a M představuje atom dusíku (tj. představuje pyrimidin-2-ylskupinu), nebo tato heteroarylskupina představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde ”T představuje atom dusíku, P představuje atom síry a Q představuje atom uhlíku nebo T představuje atom dusíku nebo síry, Q představuje atom dusíku nebo síry a P představuje atom uhlíku nebo T představuje atom kyslíku a P a Q představuje každý atom uhlíku, a jejich farmaceutické soli.
  14. 14. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde K, ”L” a M představují atomy uhlíku a R14 představuje vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy hlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu;
    R představuje vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu; nebo R15 nebo R představují nezávisle vodík, -CHO, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  15. 15. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus, kde K, L a M představují atomy uhlíku a R14představuje vodík, -CHO, methylskupinu, skupinu alkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkyl-N-(CH2)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
    • 9
    9999 »
    99 · ·· 999 9 *9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 • 9·9 999 • 9
    9 9 99
  16. 16. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde T představuje dusík, P představuje síru a Q představuje uhlík a R14,
    R nebo RiO jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, chloru, fluoru, methylskupiny a kyanoskupiny, a jejich farmaceutické soli.
  17. 17. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje .popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklus, kde T představuje dusík nebo síru, Q představuje dusík nebo síru a P představuje uhlík a R14 nebo R15 představuje nezávisle vodík, chlor, fluor, methylskupinu nebo kyanoskupinu, a jejich farmaceutické soli.
  18. 18. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony podle nároku 1, kterými jsou
    3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-bromfenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    99 9999 • 9
    9999
    99 99
    9 9 9 0 • 9 9 9
    999 999 • ·
    99 99
    3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethylpyridin-2-yl)vinvl]-3H-chinazolin-4-on;
    6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methylpyrimidin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    3-(2-chlorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3H-chinazolin-4-on; a
    2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorfenyl)vinyl]-6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on.
  19. 19. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tardivní dyskinese, nebo analgetické činidlo, pro savce, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3-disubstituovaný 4(3H)-chinazolinon obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  20. 20. Způsob léčby nebo prevence stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass • · • frfrfr
    - 99 frfr frfr· · • fr frfr • · · · · · · frfr · «frfrfr • · · fr frfrfr frfrfr • frfr frfr frfr · frfr frfr a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tardivní dyskinese >. u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává 2,3-disubstituovaný 4(3H)-chinazolinon obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu nebo prevenci takového stavu.
  21. 21. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavu, kterým je mozková nedostatečnost.po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tardivní dyskinese, nebo analgetické činidlo, pro savce, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3-disubstituovaný 4(3H)-chinazolinon obecného vzorce I podle nároku 1 v množství antagonizujícím receptor AMPA a farmaceuticky vhodný nosič.
  22. 22. Způsob léčby nebo prevence stavu, kterým je mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích, mrtvice, cerebrální ischemie, poranění
    - 100 • 4 • 4 4 4 4 • · · · · • ··«··· · • · · ·
    444 4 44 •Φ ·»··
    44 «· • 4 4 4 4 • * · · 4 • · «·· ··· • · 4 • · · ·« míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, demence vyvolaná AIDS, svalové křeče, migrénová bolest hlavy, inkontinence moči, psychosa, konvulse, perinatální hypoxie, zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, opiátová tolerance, abstinenční syndrom u závislostí na opiátech, poškození oka, retinopathie, a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronická bolest nebo tardivní dyskinese, u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává 2,3-disubstituovaný 4(3H)-chinazolinon obecného vzorce I podle nároku 1 v množství antagonizujícím receptor AMPA.
CZ19983526A 1996-05-15 1997-02-17 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ295565B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1773896P 1996-05-15 1996-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ352698A3 true CZ352698A3 (cs) 1999-11-17
CZ295565B6 CZ295565B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=21784266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983526A CZ295565B6 (cs) 1996-05-15 1997-02-17 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6303615B1 (cs)
EP (1) EP0901487B9 (cs)
JP (1) JP3241388B2 (cs)
KR (1) KR100375155B1 (cs)
CN (2) CN1103772C (cs)
AP (1) AP1148A (cs)
AR (1) AR007118A1 (cs)
AT (1) ATE242232T1 (cs)
AU (1) AU730503B2 (cs)
BG (1) BG102999A (cs)
BR (1) BR9709085A (cs)
CA (1) CA2252907C (cs)
CZ (1) CZ295565B6 (cs)
DE (1) DE69722613T2 (cs)
DK (1) DK0901487T3 (cs)
DZ (1) DZ2237A1 (cs)
EA (1) EA002905B1 (cs)
ES (1) ES2198546T3 (cs)
GT (1) GT199700049A (cs)
HN (1) HN1997000052A (cs)
HR (1) HRP970261B1 (cs)
HU (1) HUP9902148A3 (cs)
ID (1) ID17149A (cs)
IL (1) IL126589A (cs)
IS (1) IS4881A (cs)
MA (1) MA26430A1 (cs)
NO (1) NO985293L (cs)
OA (1) OA10918A (cs)
PL (1) PL330042A1 (cs)
PT (1) PT901487E (cs)
SI (1) SI0901487T1 (cs)
SK (1) SK284108B6 (cs)
TN (1) TNSN97087A1 (cs)
TR (1) TR199802296T2 (cs)
TW (1) TW539675B (cs)
WO (1) WO1997043276A1 (cs)
YU (1) YU19197A (cs)
ZA (1) ZA974156B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2219866T3 (es) * 1997-02-28 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Atropisomeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas y su uso como antagonistas del receptor de ampa.
CA2282279C (en) * 1997-02-28 2004-11-02 Pfizer Products Inc. Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
US6060479A (en) * 1997-06-09 2000-05-09 Pfizer Inc Quinazoline-4-one AMPA antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
US6825192B1 (en) 1999-02-15 2004-11-30 Eisai Co., Ltd. Heterodiazinone derivatives
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2412172C (en) 2000-06-12 2012-07-24 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
US7053216B2 (en) * 2001-11-19 2006-05-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Rho C activity
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
AU2003213092A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Syntheses of quinazolinones
JP2005530785A (ja) 2002-05-09 2005-10-13 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
NZ537076A (en) 2002-05-09 2007-06-29 Cytokinetics Inc Pyrimidinone compounds, compositions and methods
EP1513820A4 (en) 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1556357A4 (en) 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7211580B2 (en) * 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
WO2004034972A2 (en) 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2007513154A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
CN102229609A (zh) 2004-05-13 2011-11-02 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
JP2009514954A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｔｒｐｖ３機能を変調するための化合物
KR101129868B1 (ko) 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
US8492395B2 (en) * 2007-09-26 2013-07-23 Celgene Corporation 7-substituted quinazolinone compounds and compositions comprising the same
EA018142B1 (ru) 2008-01-30 2013-05-30 Син Поонг Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное хиназолин-2,4-диона и лекарственные композиции на его основе для профилактики и лечения заболевания, обусловленного поражением черепно-мозгового нерва
SG195655A1 (en) 2008-11-13 2013-12-30 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010111432A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
CN102458410A (zh) 2009-04-20 2012-05-16 吉联亚·卡利斯托加有限责任公司 治疗实体瘤的方法
EP2456443A1 (en) 2009-07-21 2012-05-30 Gilead Calistoga LLC Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
WO2013105985A1 (en) * 2011-02-28 2013-07-18 Philadelphia Health & Education Corporation Small molecule inhibitors of rad51 recombinase and methods thereof
CN104334560A (zh) 2012-03-05 2015-02-04 吉利德卡利斯托加有限责任公司 (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物
KR20160095161A (ko) 2013-12-20 2016-08-10 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 가공 방법
CA2934534A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
CA2952012A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2019395288B2 (en) 2018-12-14 2025-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
JP2023512664A (ja) 2020-01-29 2023-03-28 カマリ ファーマ リミテッド 皮膚障害の治療に使用するための化合物及び組成物
CN113831335A (zh) * 2020-06-24 2021-12-24 北京大学 吡啶[2,3-d]并嘧啶-4-(3H)-酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195321B (de) * 1962-03-16 1965-06-24 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
GB1298603A (en) 1970-04-06 1972-12-06 Karamchand Premchand Private Quinazolinone derivatives
AU543928B2 (en) * 1981-01-16 1985-05-09 Masayuki Ishikawa 4(311)-quinazolinone derivatives
GB9022785D0 (en) 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
ES2097652T3 (es) 1993-05-06 1997-04-01 Novo Nordisk As Compuestos de (1,2,4)triazolo(4,3-a)quinoxalina, su preparacion y uso.
GB9400680D0 (en) 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2219866T3 (es) 1997-02-28 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Atropisomeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas y su uso como antagonistas del receptor de ampa.

Also Published As

Publication number Publication date
IL126589A0 (en) 1999-08-17
DZ2237A1 (fr) 2002-12-03
WO1997043276A1 (en) 1997-11-20
CN1218464A (zh) 1999-06-02
IS4881A (is) 1998-10-27
GT199700049A (es) 1998-10-21
KR100375155B1 (ko) 2003-08-19
ES2198546T3 (es) 2004-02-01
HUP9902148A2 (hu) 2000-04-28
ID17149A (id) 1997-12-04
TR199802296T2 (xx) 1999-02-22
CZ295565B6 (cs) 2005-08-17
AP9701003A0 (en) 1997-07-31
CN1420114A (zh) 2003-05-28
IL126589A (en) 2003-06-24
BG102999A (bg) 1999-09-30
US6303615B1 (en) 2001-10-16
DE69722613D1 (de) 2003-07-10
BR9709085A (pt) 1999-08-03
JPH11514663A (ja) 1999-12-14
EP0901487B9 (en) 2004-09-29
DE69722613T2 (de) 2004-05-13
NO985293L (no) 1999-01-13
CN1103772C (zh) 2003-03-26
AP1148A (en) 2003-02-28
AU730503B2 (en) 2001-03-08
HUP9902148A3 (en) 2002-11-28
ATE242232T1 (de) 2003-06-15
CA2252907C (en) 2005-05-17
JP3241388B2 (ja) 2001-12-25
AU1554997A (en) 1997-12-05
PL330042A1 (en) 1999-04-26
TNSN97087A1 (fr) 2005-03-15
EP0901487B1 (en) 2003-06-04
MA26430A1 (fr) 2004-12-20
ZA974156B (en) 1998-11-16
AR007118A1 (es) 1999-10-13
SK284108B6 (sk) 2004-09-08
HK1019607A1 (en) 2000-02-18
EP0901487A1 (en) 1999-03-17
TW539675B (en) 2003-07-01
HRP970261A2 (en) 2000-12-31
SI0901487T1 (en) 2003-10-31
HN1997000052A (es) 1997-06-26
DK0901487T3 (da) 2003-08-25
EA002905B1 (ru) 2002-10-31
OA10918A (en) 2001-10-25
YU19197A (sh) 1999-09-27
CA2252907A1 (en) 1997-11-20
EA199800923A1 (ru) 1999-06-24
KR20000011054A (ko) 2000-02-25
SK152098A3 (en) 2000-05-16
HRP970261B1 (en) 2003-06-30
PT901487E (pt) 2003-08-29
NO985293D0 (no) 1998-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ352698A3 (cs) 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, farmaceutické kompozice a způsoby léčení
AU744028B2 (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
EP0807633B1 (en) Novel 2,3-disubstituted-(5,6)- heteroarylfused-pyrimidine-4-ones
JP3415443B2 (ja) キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト
US6060479A (en) Quinazoline-4-one AMPA antagonists
EP0900799B1 (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
US6380204B1 (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
CZ9902995A3 (cs) Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu
CZ9902994A3 (cs) Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19970217