JPH11514663A

JPH11514663A - 新規２，３二置換―４（３ｈ）―キナゾリノン

Info

Publication number: JPH11514663A
Application number: JP9540682A
Authority: JP
Inventors: エリオット，マーク・レオナード; ウェルチ，ウィラード・マクコーワン，ジュニアー
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 1996-05-15
Filing date: 1997-02-17
Publication date: 1999-12-14
Anticipated expiration: 2017-02-17
Also published as: ES2198546T3; OA10918A; YU19197A; CA2252907A1; NO985293L; CN1218464A; MA26430A1; BG102999A; JP3241388B2; HRP970261B1; EP0901487B1; PT901487E; DE69722613T2; HUP9902148A3; PL330042A1; CN1420114A; GT199700049A; IL126589A0; US6303615B1; AU730503B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（I）の新規2，3−二置換4（3H）−キナゾリノン化合物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩、並びに神経変性及びCNS−外傷関連状態を治療する医薬組成物及び方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規2，3 二置換−4（3H）−キナゾリノン発明の背景本発明は以下に示される式Iの新規化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、並びに神経変性及びCNS−外傷関運状態を治療する医薬組成物及び方法に関する。本発明の化合物は強力なAMPA受容体アンタゴニストである。AMPA受容体は、興奮性アミノ酸のシナプス後神経伝達物質受容体に関係する、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）を結合するそれらの能力によって同定される、グルタミン酸受容体の亜種である。中枢神経系における興奮性シナプス伝達の優性媒介物としてのグルタミン酸及びアスパラギン酸のような興奮性アミノ酸の役割は十分に確立されている。Watk ins & Evans，Ann ．Rev．Pharmacol．Toxicol.，21，165 (1981)；Monaghan，B ridges，及びCotman，Ann ．Rev．Pharmacol．Toxicol.，29，365 (1989)；Watk ins，Krogsgaard-Larsen，及びHonore，Trans ．Pharm．Sci.，11,25 (1990)。これらのアミノ酸は、シナプス伝達において、主として興奮性アミノ酸受容体によって機能する。また、これらのアミノ酸及びそれらの受容体は、様々な他の生理学的プロセス、例えば、運動制御、呼吸、心血管調節、知覚、及び認識にも関与する。興奮性アミノ酸受容体は2つの一般的なタイプに分類される。ニューロン細胞膜のカチオンチャネルの開口に直接結合する受容体は“イオンチャネル型”と呼ばれる。このタイプの受容体は少なくとも3つのサブタイプに細分されており、それらは選択的アゴニストN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)、α−アミノ− 3−ヒドロキシ−5−メチルイソキサゾール−4−プロピオン酸(AMPA)、及びカイニン酸（KA）の脱分極作用によって定義される。第2の一般的なタイブはG−タンパク質、すなわち、第2メッセンジャー連結“代謝調節型”興奮性アミノ酸受容体である。この第2の型は、アゴニストであるキスカル酸、イボテン酸、又はトランス−1−アミノシクロベンタン−1,3−ジカルボン酸によって活性化される場合、シナプス後細胞におけるホスホイノシチド(phosphoinosojtide)の加水分解の増強につながる。両タイプの受容体は興奮経路に沿う正常シナプス伝達に介在するだけではなく、一生を通してのシナプス伝達の効率の発達及び変化の過程でのシナプスの接続の修正に関与するものと思われる。Schoepp，Bockaert，及びSladeczek . Trends in Pharmacol ．Sci.，11，508 (1990)；McDonald及びJohnson，Brain Research Reviews ，15，41 (1990)。興奮性アミノ酸受容体の過剰の、又は不適切な刺激は、興奮毒性として知られる機構によるニューロン細胞の損傷又は喪失につながる。このプロセスは、様々な条件においてニューロンの変性を介在することが示唆されている。このようなニューロンの変性の医学的な結末は、これらの変性の神経学的プロセスの寛解を重要な治療上の目的とする。興奮性アミノ酸の興奮毒性は多くの神経学的障害の病態生理に関係付けられている。この興奮毒性は、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、周産期低酸素血症、低酸素血症(例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こされる状態)、心停止、低血糖性ニューロン損傷、眼の損傷及び網膜症、並びに突発性及び薬物誘発パーキンソン病を含む急性及び慢性神経変性状態の病態生理に関係付けられている。グルタミン酸の機能不全によって引き起こされる他の神経学的状態は神経調節を必要とする。これらの他の神経学的状態には、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、中毒離脱症状(例えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中毒)、アヘン寛容、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性の痛み、痙攣、網膜神経障害、耳鳴り及び遅発性ジスキネジアが含まれる。AMPA受容体アンタゴニストのような神経保護剤の使用は、これらの障害の治療及び／又はこれらの障害に関連する神経学的損傷の量の低減において有用であるものと信じられる。EAAアンタゴニストも鎮痛剤として有用である。幾つかの研究が、AMPA受容体アンタゴニストが限局的及び全体的虚血モデルにおいて神経保護的であることを示している。競合性AMPA受容体アンタゴニストNB QX（2，3−ジヒドロキシ−6−ニトロ−7−スルファモイルベンゾ［f−］キノキサリン）は全体的及び限局的虚血損傷の予防において有効であることが報告されている。Sheardownら，Science，247，571 (1900)；Buchanら，Neuroreport，2 ，473 (1991)；LePeilletら，Brain Research，571，115 (1992)。非競合性AM PA受容体アンタゴニストGKYI 52466はラット全体的虚血モデルにおける有効な神経保護剤であることが示されている。LaPeilletら，Brain Research，571，115 (1992)。これらの研究は、脳虚血における遅発性ニューロン変性が、AMPA受容体の活性化が少なくとも部分的に介在するグルタミン酸の興奮毒性に関与することを強く示唆する。このように、AMPA受容体アンタゴニストが神経保護剤として有用であることを立証することが可能であり、かつそれによりヒトにおける脳虚血の神経学的な結果が改善される。発明の要約本発明は、下記式の二環式化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。 (ここで、R¹は任意に置換された式Ph¹のフェニル又はヘテロアリールであって、該ヘテロアリールはピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4− イルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、さらなる結合を形成することが可能なあらゆる環炭素原子上で、最大で環当たり3つの置換基まで、水素、（C₁−C₆）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ−(CH₂)_n−、(C₁ −C₆)アルキルアミノ−（CH₂）_n−、ジ（C₁−C₆）アルキル−アミノ−（CH₂）_n −、(C₁−C₆)アルコキシ、ヒドロキシ（C₁−C₆）アルキル、(C₁−C₆)アルキル− O−（C₁−C₆）−アルキル−、−CN、(C₁−C₆)アルキル−C（＝O）−O−（C₁−C₆ ）アルキル−、(C₁−C₆)アルキル−O−C（＝O）−O−（C₁−C₆）アルキル、(C₁ −C₆)アルキル−C（＝ O）−O−、ヒドロキシ、H−C（＝O）−、(C₁−C₆)アルキル−C（＝O）−（CH₂）_n −、HO−C（＝O）−（CH₂）_n−、(C₁−C₆)アルキル−O−C（＝O）−（CH₂）_n− 、NH₂−C（＝O）−（CH₂）_n−、(C₁−C₆)アルキル−NH−C（＝O）−（CH₂）_n− 、及びジ（C₁−C₆）アルキル−NH−C（＝O）−（CH₂）_n−から選択される置換基で任意に置換されていてもよく；該Ph¹は下記式の基であり R²は下記式Ph²のフェニル又は5もしくは6員ヘテロ環であって、該6員ヘテロ環は下記式を有し、ここで、“N”は窒素であり；該環位置“K”、“L”及び“M”は独立に炭素又は窒素から選択され、ただしi)“K”、“L”又は“M”のうちのただ1つが窒素であり得、かつii)“K”、“L”又は“M”が窒素である場合にはそれぞれR¹⁵、R¹⁶又はR¹⁷は存在せず；該5員ヘテロ環は下記式を有し、ここで、該“T”は−CH−、N、NH、O又はSであり；該環位置“P”及び“Q”は独立に炭素、窒素、酸素又はイオウから選択され；ただし“P”、“Q”又は“T” のうちのただ1つが酸素又はイオウであり得、かつ“P”、“Q”又は“T”のうちの少なくとも1つはヘテロ原子でなければならず；該Ph²は下記式の基であり、 R³は水素、ハロ、−CN、−NO₂、CF₃、(C₁−C₆)アルキル又は（C₁−C₆）アルコキシであり； R⁵は水素、(C₁−C₆)アルキル、ハロ、CF₃、(C₁−C₆)アルコキシ又は（C₁−C₆ ）アルキルチオールであり； R⁶は水素又はハロであり； R⁷は水素又はハロであり； R⁸は水素又はハロであり； R⁹は水素、ハロ、CF₃、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁ −C₆）アルキル、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆ ）アルコキシ；(C₁−C₆)アルキルチオール、アミノ−（CH₂）_s−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_s−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_s−、(C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（CH₂）_s−、H₂N−（C＝O）−（CH₂）_s、(C₁−C₆)アルキル−H N−（C＝O）−（CH₂）_s−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C＝O）−（CH₂）_s−、 (C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（C＝O）−（CH₂）_s−、R¹³O−（CH₂）_s−、R¹³O−（C＝O）−（CH₂）_s −、H（O＝C）−NH−（CH₂）_s−、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−NH−（CH₂）_s −、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−N−（CH₂）_s−、H（O＝C）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_s−、H−（C＝O）−（CH₂）_s−、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O） −、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル、(C₁−C₆)アルキル−、(C₁ −C₆)アルキル−O−（C₁−C₆）アルキル−、及び−CNであり； R¹⁰及びR¹⁴は、独立に、水素、ハロ、CF₃、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルキル、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルコキシ；(C₁−C₆)アルキルチオール、アミノ−（CH₂ ）_p−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂ ）_p−、(C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂ ）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（ C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆）アルキル−（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p− 、H₂N−（C＝O）−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−HN−（C＝O）−（CH₂）_p− 、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C＝O）−（CH₂）_p、(C₃−C₇)シクロアルキル−N H−（C＝O）−（CH₂）_p−、R¹³O−（CH₂）_p−、R¹³O−（C＝O）−（CH₂）_p−、H （O＝C）−O−、H（O＝C）−O−（C₁−C₆）アルキル−、H（O＝C）−NH−（CH₂ ）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−NH−（CH₂）_p−、−CHO、H−（C＝O）− （CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（ O＝C）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、H（O＝C）−N（C₁−C₆）アルキル −（CH₂）_p−、HO−（C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、( C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−O−NH−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル −（C＝O）−O（CH₂）_p、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−（C＝O ）−O−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル−（C＝O） −O−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−O−（C＝O）−（CH₂）_p、(C₁ −C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−O−（C＝O）−（CH₂）_p−、ジ（C₁− C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル−O−（C＝O）−（CH₂）_p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル−、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル−NH− （CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−O−（C₁−C₆）アルキル−、−CN、ピペリジン −（CH₂）_p−、ピロリジン−（C H₂）_p−、及び3−ピロリン−（CH₂）_p−から選択され、該ビペリジン−（CH₂）_p −、ピロリジン−（CH₂）_p−及び3−ピロリン−（CH₂）_p−部分の該ピペリジン、ピロリジン及び3−ピロリンは、さらなる結合を支持することが可能なあらゆる環炭素原子上で、好ましくは0ないし2個の置換基だけ、ハロ、CF₃、1ないし3 個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルキル、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルコキシ；(C₁−C₆)アルキルチオール、アミノ−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆ ）アルキル−N−（CH₂）_p−、(C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、（C₁−C₆）アルキル−NH−（C₁−C₆ ）アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル −NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−O−（C₁−C₆）アルキル−、ジ（C₁−C₆ ）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、H₂N −（C＝O）−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−HN−（C＝O）−（CH₂）_p−、ジ（ C₁−C₆）アルキル−N−（C＝O）−（CH₂）_p、(C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（C ＝O）−（CH₂）_p−、R¹³O−（CH₂）_p−、R¹³O−（C＝O）−（CH₂）_p−、H（O＝C ）−O−、H（O＝C）−O−（C₁−C₆）アルキル−、H（O＝C）−NH−（CH₂）_p−、 (C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−NH−（CH₂）_p−、−CHO、H−(C＝O)−（CH₂）_p− 、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、H（O＝C）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、HO−（ C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（C ＝O）−O−NH−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O（CH₂）_p 、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O-（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O−（CH₂）_p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル−、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル −NH−（CH₂）_p−及び−CNから独立に選択される置換基で任意に置換されていてもよく； R¹¹は水素又はハロであり； R¹²は水素、−CN又はハロであり； R¹³は水素、（C₁−C₆）アルキル、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−、(C₁−C₆) アルキル−O−（C＝O）、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C＝O）−、又はジ（C₁−C₆ ）アルキル−N−（C＝O）−であり； R¹⁵は水素、−CN、(C₁−C₆)アルキル、ハロ、CF₃、−CHO又は（C₁−C₆）アルコキシであり； R¹⁶は水素、-CN、(C₁−C₆)アルキル、ハロ、CF₃、−CHO又は（C₁−C₆）アルコキシであり； R¹⁷は水素、−CN、(C₁−C₆)アルキル、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−、(C₁− C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆ ）アルキル−、ハロ、CF₃、−CHO又は（C₁−C₆）アルコキシであり； nは0ないし3の整数であり；各々のpは独立に0ないし3の整数であり； sは0ないし4の整数であり；点線は任意の二重結合を表し；ただし、i)R⁹が水素である場合、R¹¹及びR¹²の一方は水素以外であり；ii)R¹ が非置換フェニルであり、かつR³が水素である場合、(a)R²は非置換フェニル、チエニルもしくはフリルではあり得ないか、又は（b）R⁹もしくはR¹²はR¹⁰及びR¹¹ が水素である場合にClもしくはヒドロキシではあり得ないか、又は（c）R¹⁰もしくはR¹¹はR⁹及びR¹²が水素である場合にクロロではあり得ず；iii)R³が水素であり；R⁶、R⁷、及びR⁸が水素であり；かつR⁵がクロロもしくはメチルである場合、(a)R²は非置換フェニル、チエニルもしくはフリルであり得ないか、又は（b） R¹⁰もしくはR¹¹はクロロではあり得ないか、又は（c）R⁹もしくはR¹²はヒドロキシ、メチルもしくはメトキシではあり得ず；iv)R³が水素もしくはクロロであり；R⁵がメチルであり；R⁶、R⁷、及びR⁸が水素であり；かつK、L及Mが炭素に等しい場合、(a)R¹⁴ないしR¹⁷のうちの1つは水素以外でなければならないか、又は（ b）R¹⁷は水素もしくはメチル以外でなければならず；v)R¹が非置換ピリジン−2 −イルであり、かつR³が水素、ブロモもしくはヨードである場合、R²は非置換フェニルではあり得ず；vi)R⁷がクロロであり；R⁵、R⁶、及びR⁸が水素であり；かつR³が水素である場合、(a)R²は非置換フェニル、ピリジル、チエニルもしくはフリルではあり得ないか、又は（b）R⁹もしくはR¹²はR¹⁰及びR¹¹が水素である場合にはヒドロキシではあり得ず；vii)R²が非置換フェニルであり、R⁶、R⁷、及び R⁸が水素であり、かつR³が水素である場合、R⁵は−CO₂Hではあり得ず；viii)R² が非置換ピリジン−2−イルであり、R⁵及びR⁷が水素であり、かつR³が水素である場合、R⁶もしくはR⁸はクロロ以外でなければならず； ix)R²が非置換フェニルであり、R³が水素であり、かつR⁵及びR⁷が水素である場合、R⁶もしくはR⁸の一方はクロロ以外でなければならない) また、本発明は式Iの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩にも関する。前述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］を形成するものである。また、本発明は式Iの塩基付加塩にも関する。自然状態で酸性である式Iの化合物の薬学的に許容し得る塩基塩を調製するのに試薬として用いることができる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容し得るカチオンから誘導されるもの、アンモニウム塩又はN −メチルグルカミン（メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、並びに低級アルカノールアンモニウム塩及び薬学的に許容し得る有機アミンの他の塩基塩が含まれるがこれらに限定されるものではない。式Iの好ましい化合物はR³がフルオロ又はクロロであるものである。 R¹がPh¹である式Iの好ましい化合物はR⁵、R⁶、R⁷又はR⁸のうちの1つがフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、好ましくはR⁵がフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルであるものである。R¹ がPh¹である式Iの最も好ましい化合物はR₅がクロロ又はメチルであるものである。 R¹がヘテロアリールである式Iの好ましい化合物は、ヘテロアリールが、任意にハロ、−CN、CF₃、又は（C₁−C₆）アルキルで、より好ましくはクロロ又はメチルで、最も好ましくは2−位で置換されているピリジン−3−イルであるものである。 R²がPh²である式Iの好ましい化合物は、R⁹がフルオロ、クロロ、−CNもしくはヒドロキシであるか；又はR¹⁰が−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p−、もしくはシアノであるものである。R²がPh²である式Iの最も好ましい化合物はR⁹がフルオロもしくは−CNであるか；又はR¹⁰がメチル、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p− 、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）p−、もしくはシアノであるものである。 R²がヘテロアリールである式Iの好ましい化合物は、そのヘテロアリールが、 “K”、“L”及び“M”が炭素である（すなわちピリジン−2−イル）か、又は“ K”及び“L”が炭素であり、かつ“M”が窒素である（すなわち、ピリミジン−2 −イル）任意に置換された6員ヘテロ環であり、あるいは“T”が窒素、“P”がイオウ、かつ“Q”が炭素である（すなわち、1，3−チアゾル−4−イル）か、又は“T”が窒素もしくはイオウであり、“Q”が窒素もしくはイオウであり、かつ “P”が炭素である（すなわち、1，3−チアゾール−2−イル）か、又は“T”が酸素であり、かつ“P”及び“Q”が各々炭素である（すなわち、フル−2−イル）任意に置換された5員ヘテロ環であるものである。 R²が、“K”、“L”及び“M”が炭素である任意に置換された6員ヘテロ環（すなわち、ピリジン−2−イル）である式Iの好ましい化合物は、R¹⁴が水素、−CHO 、クロロ、フルオロ、メチル、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆ ）アルキル−N−（CH₂）_p−、もしくはシアノであるか；R¹⁷が水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル、ジ（C₁ −C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル、もしくはシアノであるか；又はR¹⁵もしくはR¹⁶が独立に水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチルもしくはシアノであるものである。R²が、“K”、“L”及び“M”が炭素である任意に置換された6員ヘテロ環（すなわち、ピリジン−2−イル）である式Iの最も好ましい化合物は、 R¹⁴が水素、−CHO、メチル、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p−、又はシアノであるものである。 R²が、“T”が窒素であり、“P”がイオウであり、かつ“Q”が炭素である任意に置換された5員ヘテロ環（すなわち、1，3−チアゾル−4−イル）である式I の好ましい化合物は、R¹⁴、R¹⁵又はR¹⁶が各々独立に水素、クロロ、フルオロ、メチル又はシアノであるものである。 R²が、“T”が窒素もしくはイオウであり、“Q”がイオウもしくは窒素であり、かつ“P”が炭素である任意に置換された5員ヘテロ環（すなわち、1，3−チアゾル−2−イル）である式Iの好ましい化合物は、R¹⁴又はR¹⁵が独立に水素、クロロ、フルオロ、メチル又はシアノであるものである。特に好ましい本発明の化合物には以下のものが含まれる： 3−（2クロロ−フェニル）−2−［2−（5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（4−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−エチルアミノメチル−ピリジン −2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−ブロモ−フェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−メトキシメチル− ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 6−フルオロ−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−2−［2−（2−メチル −チアゾル−4−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（4−メチル−ピリミジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−｛2−［6−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−2−イル］−エチル｝−3H−キナゾリン−4−オン；及び 2−［2−（5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル）−ビニル］− 6−フルオロ−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−3H−キナゾリン−4−オン。本発明の他の具体的な化合物には以下のものが含まれる： 6−フルオロ−3−（3−メチル−ピラジン−2−イル）−2−（2−ピリジン−2 − イル−ビニル）−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−ブロモ−フェニル）−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3H− キナゾリン−4−オン； 6−クロロ−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−メチル−ピリジン−2−イル）− ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 6−クロロ−2−［2−（6−メチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−3−o− トリル−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリジン−2−イル−エチル）−3H−キナゾリン−4−オン； 6−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2−カルバルデヒド； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−メチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； N−（6−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4 −ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル）−N −メチル−アセトアミド； 6−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2−カルボニトリル； 3−（2−フルオロ−フェニル）−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3H −キナゾリン−4−オン； 3−（2−ブロモ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（4−ブロモ−2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリジン− 2−イル−ビニル）−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチル−ピリジン −2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； N−（6−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4 −ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2−イルメチル）−N −エチル−アセトアミド； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−フルオロメチル− ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−ピロリジン−1− イルメチル−ピリジン−2−イル）−エチル］−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−{［エチル−（2−ヒドロキシ− エチル）−アミノ］−メチル}−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ −3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−｛2−［6−（イソブロピルアミノ−メチル）−ピリジン−2−イル］−ビニル｝−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−｛2−［6−（2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル）−ピリジン−2−イル］−ビニル｝−3H−キナゾリン −4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−エトキシメチル−ピリジン−2− イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−{2−［6−（2，5−ジヒドロ−ピロル−1− イルメチル）−ピリジン−2−イル］−ビニル}−6−フルオロ−3H−キナゾリン −4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−{2−［6−（4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル）−ピリジン−2−イル］−ビニル}−3H−キナゾリン−4 −オン； 6−ブロモ−2−［2−（6−メチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−3−o− トリル−3H−キナゾリン−4−オン； 6−ブロモ−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン； 6−フルオロ−3−（2−フルオロ−フェニル）−2−（2−ピリジン−2−イル− ビニル）−3H−キナゾリン−4−オン； 1−ベンジル−5−（2−メチル−［1，3］ジオキソラン−2−イル）−2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インドール−3−カルボン酸（3−フェニルカルバモイル−フェニル）−アミド； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−メチル−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−ジメチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 6−フルオロ−3−（2−フルオロ−フェニル）−2−［2−（6−メチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−{[(2−ジメチルアミノ−エチル) −メチル−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ− 3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−ヒドロキシメチル −ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン；酢酸6−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4 −ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル； 6−{2−［3−（2−ブロモ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2−カルバルデヒド； 3−（2−ブロモ−フェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン；酢酸6−{2−［3−（2−ブロモ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4 −ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2−イルメチルエステル；ジエチルアミノ−酢酸6−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ− 4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−ピリジン−2− イルメチルエステル； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−ジフルオロメチル−ピリジン−2 −イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−メトキシ−ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 2−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−6−メチル−ニコチノニトリル； 2−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−エチル｝−6−メチル−ニコチノニトリル； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリミジン−2−イル− エチル）−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2− イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 2−｛2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル｝−ニコチノニトリル； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−{6−［(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル］−ピリジン−2−イル}−エチル）−3H−キナゾリン−4− オン； 2−｛2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−エチル｝−ニコチノニトリル； 3−（2−クロロ−ピリジン−3−イル）−6−フルオロ−2−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 2−{2−［6−フルオロ−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−4−オキソ− 3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル； 2−［2−（6−クロロ−4−オキソ−3−o−トリル−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル）−ビニル］−ベンゾニトリル； 2−{2−［3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル］−ビニル}−4−メチル−ベンゾニトリル； 3−（2−ブロモ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−ヒドロキシメチル −ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン；及び 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−ビロリジン−1− イルメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン。また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、低酸素血症(例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こされる状態)、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状（例えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中毒)、眼の損傷、網膜症、綱膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、このような状態の治療又は予防に有効な量の式Iの化合物及び薬学的に許容し得る坦体を含む医薬組成物にも関する。また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、低酸素血症(例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こされる状態)、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状(例えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中毒)、眼の損傷、綱膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予防するための方法であって、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物にこのような状態の治療又は予防に有効な量の式Iの化合物を投与することを包含する方法にも関する。また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉輩縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、低酸素血症(例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こされる状態)、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状(例えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中毒)、眼の損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、AMPA受容体拮抗有効量の式Iの化合物及び薬学的に許容し得る坦体を含む医薬組成物にも関する。また、本発明は、哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭剖外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉筆縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、低酸素血症(例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こされる状態)、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状(例えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中毒)、眼の損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又は遅発性ジスキネジアから選択される状態を治療又は予防するための方法であって、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物にAMPA受容体拮抗有効量の式Iの化合物を投与することを包含する方法にも関する。本発明の化合物は、式Iの化合物の全ての立体異性体及び全ての光学異性体（例えば、R及びS鏡像異性体）を含むのはもちろん、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及びそのような異性体の他の混合物を含む。本発明の化合物はオレフィン様の二重結合を含んでいてもよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物はシス及びトランス立体配置並びにそれらの混合物として存在する。他に指示されない限り、ここで引用されるアルキル基はもちろん、ここで引用される他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部分は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、かつ環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）であっても環状部分を含む直鎖又は分岐鎖であってもよい。他に指示されない限り、ハロ及びハロゲンはフッ素、臭素、塩素又はヨウ素を指す。発明の詳細な説明式Iの化合物はスキーム1の方法に従って調製することができる。以下の反応スキーム及び考察において、K、L、M、P、Q、T、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹ ⁰ 、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、Ph¹、Ph²、n、m、及びpは、他に指示されない限り、式Iについて上に定義される通りである。スキーム1 スキーム2 スキーム1では式Vの化合物からの式Iの化合物の調製が引用されている。式Vの化合物は商業的に入手可能であり、又は当業者に公知の方法で調製することができる。式Vの化合物は、塩基の存在下において反応不活性溶媒中で塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることにより、式IVのアセトアミドに変換することができる。適切な溶媒には塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンが含まれ、好ましくは塩化メチレンである。適切な塩基にはトリエチルアミン及びトリブチルアミンのようなトリアルキルアミン、ジメチルアミノピリジン及び炭酸カリウムが含まれ、好ましくはトリエチルアミンである。前述の反応の温度は約0℃ないし約35℃の範囲で約1時間ないし約10時間であり、好ましくは約30℃で約3時間である。式IVのアセトアミドを、触媒の存在下において乾燥反応不活性溶媒中で脱水剤と反応させることにより環化して式IIIの化合物にする。適切な脱水剤には無水酢酸、五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び塩化アセチルが含まれ、好ましくは無水酢酸である。適切な触媒には酢酸ナトリウムもしくはカリウム、酢酸、p−トルエンスルホン酸、又は三フッ化ホウ素エテラートが含まれ、好ましくは酢酸ナトリウムである。前述の反応の温度は約80℃ないし約110℃の範囲で約1時間ないし約24時間であり、好ましくは約100℃で約3ないし10時間である。代わりに、酸触媒の存在下において溶媒中で無水酢酸と反応させることにより、式Vの化合物を直接式IIIの化合物に変換することができる。適切な酸触媒には酢酸、硫酸、又はp−トルエンスルホン酸が含まれ、好ましくは酢酸である。適切な溶媒には酢酸、トルエン又はキシレンが含まれ、好ましくは酢酸である。前述の反応の温度は約20℃ないし約150℃で約10分間ないし約10時間であり、好ましくは約120℃で約2ないし5時間である。上記方法のいずれかで形成した式IIIの化合物を、極性プロトン性溶媒中で酸触媒の存在下において式R¹NH₂のアミンと反応させて式IIの化合物を形成する。適切な酸触媒には酢酸、p−トルエンスルホン酸又は硫酸が含まれ、好ましくは酢酸である。適切な極性プロトン性溶媒には酢酸、メタノール、エタノール又はイソプロパノールが含まれ、好ましくは酢酸である。前述の反応の温度は約20℃ ないし約 117℃で約1時間ないし約24時間であり、好ましくは約117℃で約6時間である。代わりに、反応不活性溶媒中で脱水剤、式R¹NH₂のアミン、及び塩基と反応させることにより、式IVの化合物を直接式IIの化合物に変換することができる。適切な脱水剤には四塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン又は塩化チオニルが含まれ、好ましくは五塩化リンである。適切な塩基にはピリジン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又はN−メチルモルホリンが含まれ、好ましくはピリジンである。適切な溶媒にはトルエン、シクロヘキサン、ベンゼン又はキシレンが含まれ、好ましくはトルエンである。ある環境下では、合わせた反応物が液体である場合、反応を正味で行うことができる。前述の反応の温度は約50℃ないし約150℃で約1時間ないし約24時間であり、好ましくは約110℃で約4 時間である。式IIの化合物を、触媒及び脱水剤の存在下において、適切な溶媒中で式R²CHO のアルデヒドと反応させて式Iの化合物を形成する。適切な触媒には塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、塩化アルミニウム、塩化スズ、又は三フッ化ホウ素エテラートが含まれ、好ましくは塩化亜鉛又は酢酸ナトリウムである。適切な脱水剤には無水酢酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロ酢酸又は無水プロピオン酸が含まれ、好ましくは無水酢酸である。適切な極性溶媒には酢酸、ジオキサン、ジメトキシエタン又はプロピオン酸が含まれる。前述の反応の温度は約60℃ないし約100℃で約30分間ないし約24時間であり、好ましくは約100℃で約3時間である。点線が炭素−炭素単結合を表す式Iの化合物は、当業者に公知の標準技術を用いて、点線が炭素−炭素二重結合を表す対応化合物を水素化することにより調製することができる。例えば、二重結合の還元は、有機合成における触媒水素化（Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis ），Paul Rylander，Academic Press Inc.，San Diego，1979，31−63頁に記述されるように、パラジウム付着炭素(Pd／C)、パラジウム付着硫酸バリウム(Pd／BaSO₄)、白金付着炭素(Pt／C) 、もしくはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム塩化物（ウィルキンソン触媒）を用いて、メタノール、エタノール、THF、ジオキサンもしくは酢酸エチルのような適切な溶媒中、約1ないし約5気圧の圧力及び約10℃ないし約60℃の温度で、水素ガス（H₂）を用いて行うことができる。以下の条件が好ましい：Pd付着炭素、メタノール、25℃及び50psiの水素ガス圧。また、この方法は、上述の手順において¹H₂を²H₂又は³H₂で置換することによる水素同位体（すなわち、重水素、三重水素）の導入にも備える。代わりに、スキーム2に説明される方法に従って式Vの化合物を式IIの化合物に変換することができる。このようにして形成した式IIの化合物はスキーム1の方法に従って式Iの化合物に変換することができる。スキーム2を参照すると、式V の化合物を反応不活性溶媒中でカップリング剤、式R¹NH₂のアミン、及び塩基と反応させて式VIの化合物を形成する。カルボキシル官能性を活性化する適切なカップリング剤の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル −1，2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、及びシアン化ジエチルホスホリルである。適切な塩基にはジメチルアミノピリジン(DMAP) 、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HBT)、又はトリエチルアミンが含まれ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。カップリングは不活性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒中で行う。適切な溶媒にはアセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒はジクロロメタンである。前述の反応の温度は、一般には、約−30ないし約80℃であり、好ましくは約0ないし約25℃である。式VIの化合物は、塩基の存在下において、反応不活性溶媒中で塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることにより式VIIの化合物に変換する。適切な溶媒には塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びクロロホルムが含まれ、好ましくは塩化メチレンである。適切な塩基には、トリエチルアミン及びトリブチルアミンのようなトリアルキルアミン、ジメチルアミノピリジン及び炭酸カリウムが含まれ、好ましくはトリエチルアミンである。前述の反応の温度は約0℃ないし約35℃の範囲で約1時間ないし約10時間であり、好ましくは約30℃で約3時間である。式VIIの化合物を、反応不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン、塩基、及びジアルキルアゾジカルボキシレートと反応させることにより環化して式IIの化合物にする。適切な塩基にはピリジン、トリエチルアミン及び4−ジメチルアミノピリジンが含まれ、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンである。適切な溶媒にはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジオキサンが含まれ、好ましくはジオキサンである。前述の反応の温度は約25℃ないし約125℃の範囲で約1時間ないし約24時間であり、好ましくは約100℃で約8ないし15時間である。式IIの化合物は、スキーム1に説明される方法に従って式Iの化合物に変換することができる。また、式IIの化合物は、Miyashitaら，Heterocycles，42，2，691-699（1996 ）に記述される方法に従って製造することもできる。他に指示されない限り、上記反応の各々の圧力は重要ではない。一般には、これらの反応は約1ないし約3気圧、好ましくは大気圧（約1気圧）で行う。 R²がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールはピリジン−2−イル、1，3 −ピラジン−4−イル、1，4−ピラジン−3−イル、1，3−ピラジン−2−イル、ピロル−2イル、1，3−イミダゾル−4−イル、1，3−イミダゾル−2−イル、1， 3，4−チアゾル−2−イル、1，3−オキサゾル−4−イル、1，3−オキサゾル−2 −イル、1，3−チアゾル−4−イル、1，3−チアゾル−2−イル、1，2，4−オキサジアゾル−3−イル、1，2，4−オキサジアゾル−5−イル、フル−2−イル、1 ，3−オキサゾル−5−イル、及び1，3，4−オキサジアゾル−2−イルからなる群より選択され、さらなる結合を形成することが可能なあらゆる原子上で最大3個までの置換基で任意に置換されていてもよいことを当業者は理解するであろう。自然状態で塩基性である式Iの化合物は、様々な無機及び有機酸と多種の異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は動物に投与するに当たって薬学的に許容し得るものでなければならないが、実際には、最初に反応混合物から薬学的に許容できない塩として式Iの化合物を単離し、次いで、その薬学的に許容できない塩をアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基に単純に変換し、その後、その遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。この本発明の塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を、水性溶媒媒体又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で実質的に等量の選択された無機又は有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体状の塩が得られる。本発明の塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、1，1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート) ］を形成するものである。自然状態で酸性である式Iの化合物は、様々な薬理学的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は全て従来の技術で調製される。本発明の薬学的に許容し得る塩基塩の調製に試薬として用いられる化学的塩基は、ここに説明される式Iの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムのような薬理学的に許容し得るカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容し得るカチオンを含む水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで生じた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発させて乾固することにより容易に調製することができる。その代わりに、酸性化合物の低級アルコール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、前述と同じ方法で生じた溶液を蒸発させて乾固することにより調製することもできる。いずれの場合においても、最大生成収率の所望の最終生成物の反応の完了を確実なものとするため、好ましくは化学量論的量の試薬が用いられる。式Iの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩（以下、本発明の活性化合物とも呼ぶ）は神経変性及びCNS−外傷関連状態の治療に有用であり、かつ強力なA MPA受容体アンタゴニストである。したがって、本発明の活性化合物は、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、低酸素血症(例えば、絞扼症、手術、煙の吸引、仮死状態、溺れ、窒息、感電又は薬物もしくはアルコールの過剰投与によって引き起こされる状態)、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容、中毒離脱症状(例えば、アルコール依存症並びにアヘン、コカイン及びニコチン中毒を含む麻薬中毒)、眼の損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性もしくは急性の痛み、又は遅発性ジスキネジアの治療又は予防において用いることができる。 AMPA受容体拮抗作用についての本発明の化合物のイン・ビトロ及びイン・ビボ活性は当業者が利用可能な方法によって決定することができる。本発明の化合物の活性を決定するための方法の1つは、ペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発発作の阻害によるものである。本発明の化合物の活性を決定するための他の方法は、 AMPA受容体活性化によって誘発される⁴⁵Ca²⁺の取り込みの遮断によるものである。マウスにおけるペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発発作の阻害に対する本発明の化合物の活性を決定するための具体的な方法の1つは、以下の手順に従って決定することができる。この検定は、PTZによって生じる発作及び死亡を阻止する化合物の能力を調べる。間代性及び持続性発作の潜伏期及び死亡を測定する。防御パーセントに基づいてID₅₀を決定する。到着時に14−16g、試験時に25−35gの体重の、チャールズ・リバー（Charles River）からの雄CD-1マウスをこれらの実験の被検体とする。マウスを、実験に先立って少なくとも7日、標準的な実験室条件の下、L：D／午前7時：午後7時の照明サイクルで、ケージ当たり13匹を収容する。食物及び水は、実験時まで自由に摂取可能である。全ての化合物を10ml／kgの容量で投与する。薬物ビヒクルは化合物の溶解度に依存するが、スクリーニングは、典型的には、生理食塩水、蒸留水、又はE：D： S／5：5：90（5％エマルファー(emulphor)、5％DMSO、及び90％生理食塩水）を注射ビヒクルとして用いて行う。マウスに試験化合物又はビヒクルを投与し(i．p.、s．c.、又はp．o.)、5匹の群にしてプレキシガラスケージに入れる。これらの注射の予め決められた時間の後、マウスにPTZを注射し(i．p.、120mg／kg)、個別のプレキシガラスケージに入れる。この5分間の試験期間に行われる測定は、(1)間代性発作までの潜伏期間、（2）持続性発作までの潜伏期間、及び（3）死亡までの潜伏期間である。クルスカル−ウォリス・アノバ及びマン−ホィットニー（Kruskal-Wallis Anova and M ann-Whitney）U試験（スタットビュー(Statview)）により処置群をビヒクル処置群と比較する。各測定毎に、各群の防御パーセント（300秒の評点によって示される、発作又は死亡を示さない被検体の数）を算出する。プロビット分析（バイオスタット(Biostat)）によりID₅₀を決定する。化合物の活性を決定するための他の方法は、マウスにおける運動協調性に対するその化合物の効果を決定することである。この活性は以下の手順に従って決定することができる。到着時に14−16g、試験時に23−35gの体重の、チャールズ・リバーからの雄CD -1マウスをこれらの実験の被検体とする。マウスを、実験に先立って少なくとも 7日、標準的な実験室条件の下、L：D／午前7時：午後7時の照明サイクルで、ケージ当たり13匹を収容する。食物及び水は、実験時まで自由に摂取可能である。全ての化合物を10ml／kgの容量で投与する。薬物ビヒクルは化合物の溶解度に依存するが、スクリーニングは、典型的には、生理食塩水、蒸留水、又はE：D： S／5：5：90（5％エマルファー、5％DMSO、及び90％生理食塩水）を注射ビヒクルとして用いて行う。これらの研究において用いられる装置は、実験台から38.1cmの高さで165.1cm のポールに接続された11.43cmのスチールポールに懸下された、5つの13.34×13. 34cmの方形金網の群からなる。これらの方形金網は反転させることができる。マウスに試験化合物又はビヒクルを投与し(i．p.、s．c.、又はp．o.)、5匹の群にしてプレキシガラスケージに入れる。これらの注射の予め決められた時間の後、マウスをこれらの方形金網の頂部にのせ、反転した状態で懸下されるようにひっくり返す。1分間の試験の間、マウスを、網から落下した場合には0、反転した状態でしがみついている場合には1、頂部に登り上がる場合には2と評価する。クルスカル−ウォリス及びマン−ホィットニーU試験（スタットビュー）を用いて処置群をビヒクル処置群と比較する。 AMPA受容体活性化によって誘発される⁴⁵Ca²⁺の取り込みの阻止を決定するための具体的な方法の1つを以下に説明する。ニューロン一次培養ラット小脳顆粒ニューロンの一次培養物を、Parks，T.N.，Artman，L.D.，Ala sti，N.，及びNemeth，E.F.，培養ラット小脳顆粒細胞における細胞質ゾルカルシウムのN−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体介在性の増加の調節（Modulatio n Of N-Methyl-D-Asartate Recetor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cereleellar Granule Cells ），Brain Res．552 13−22（199 1）に記述されるように調製する。この方法によると、8日齢CDラットから小脳を取り出し、細かく刻んでImm断片にし、0.1％トリプシンを含むカルシウム−マグネシウム非含有タイロード液において37℃で15分間インキュベートする。その組織を、細孔パスツールピペットを用いて摩砕する。その細胞懸濁液を、ポリ−D −リジン被覆96−ウェル組織培養プレートにウェル当たり10⁵細胞で入れる。培地は、イーグル塩を含む最小必須培地(MEM)、10％熱不活性化ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、21mMグルコース、ペニシリン−ストレプトマイシン（ml当たり 100単位）及び25mM KClからなる。24時間後、培地を10μMシトシンアラビノシドを含む新鮮な培地に置き換えて細胞の分裂を抑制する。培養物は6−8 DIVで用いるべきである。AMPA 受容体の活性化により誘発される⁴⁵Ca²⁺の取り込み AMPA受容体の活性化により誘発される⁴⁵Ca²⁺の取り込みに対する薬物の効果を、ラット小脳顆粒細胞培養物において試験することができる。96ウェルプレート内の培養物を、血清非含有培地において約3時間、次いで、0.5mM DTT、10μMグリシン及び2×最終濃度の薬物を含むMg²⁺−非含有平衡塩類溶液（mMで：120 NaC l、5 KCl、0.33 NaH₂PO₄、1.8 CaCl₂、22.0 グルコース及び10.0 HEPES、pH7.4 ）において10分間予備インキュベートする。100μMのAMPA受容体アゴニスト、カイニン酸及び⁴⁵Ca²⁺(最終比活性250Ci／ミリモル)を含むこの平衡塩類溶液を等量急速に添加することにより、反応を開始させる。25℃で10分後、⁴⁵Ca²⁺含有溶液を吸引し、カルシウムが添加されずに0.5mM EDTAを含む氷冷平衡塩類溶液で細胞を5×洗浄することにより反応を停止させる。次に、細胞を0.1％トリトン−XI 00中で一晩インキュベートすることにより溶解した後、その溶解物中の放射能を決定する。試験した本発明の化合物は全て、5μM未満のIC₅₀を有していた。本発明の組成物は、1種以上の薬学的に許容し得る坦体を用いて通常の方法で処方することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下）、経皮又は直腸投与用に、あるいは吸入又はガス注入による投与に適する形態に処方することができる。経口投与に対しては、医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、乳糖、微結晶セルロースもしくはリン酸カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプングリコラート)；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容し得る賦形剤を用いて通常の手段により調製される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は当該技術分野において公知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液状調製品は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとることが可能であり、又は使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品としてもたらされてもよい。このような液状調製品は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素化食用脂肪)；乳化剤(例えば、レシチンもしくはアカシアゴム)；非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、油状エステルもしくはエチルアルコール)；及び保存剤(例えば、メチルもしくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)を用いて通常の手段により調製することができる。頬投与に対しては、組成物は通常の方法で処方された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。本発明の活性化合物は、通常のカテーテル処置技術又は輸液を用いるものを含む注入による非経口投与用に処方することができる。注入用の処方は、単位投与形態で、例えば、保存剤が添加されたアンプル又は複数回投与容器としてもたらすことができる。これらの組成物は、油状もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることが可能であり、かつ懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。その代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質非含有水で戻すための粉末形態であってもよい。本発明の活性化合物は、例えば通常の座剤基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリド、を含む座剤又は持続性浣腸剤のような直腸組成物の形態に処方することもできる。鼻腔内投与又は吸入による投与に対しては、本発明の活性化合物は、患者が押し込み、又は汲み上げるポンプスプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で、あるいは適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切な気体を用いて加圧容器又は噴霧機からエアロゾル噴霧の形で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、秤量された量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。加圧容器又は噴霧機には活性化合物の溶液又は懸濁液を収容することができる。吸入機又はガス注入機において用いるための（例えば、ゼラチン製の）カプセル及びカートリッジは、本発明の化合物と乳糖もしくはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含めて処方することができる。上に引用される状態（例えば、脳卒中）の治療のための、平均的な成人に対する経口、非経口又は頬投与についての本発明の活性化合物の提案される投与量は、例えば1日当たり1ないし4回投与することができる単位投与量当たり活性成分0 .01ないし50mg／kgである。平均的な成人での上に引用される状態（例えば、脳卒中）の治療のためのエアロゾル処方は、好ましくは、エアロゾルの秤量された投与量、すなわち“一吹き ”の各々が本発明の化合物を20μgないし1000μg含むように整えられている。エアロゾルでの1日用量全体は100μgないし10mgの範囲内にある。投与は1日数回、例えば、2、3、4又は8回行うことができ、毎回、例えば、1、2又は3投与量を投与することができる。以下の例では本発明の化合物の調製を説明する。市販の試薬はさらに精製することなく用いた。融点は未補正である。NMRデータは百万分率（δ）で報告され、試料溶媒からの重水素ロックシグナル（lock signal）を基準にするものである。他に述べられていない限り、全ての質量スペクトルは化学的衝撃条件を用いて行った。周囲温度もしくは室温は20−25℃を指す。実施例1 3 −（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリジン−2−イル−エチル）−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩酢酸エチル約100ｍＬ中1.00グラム（2.65ミリモル）の3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリジン−2−イル−ビニル）−3H−キナゾリン −4−オンの溶液を0.5グラムの10％Pd／Cで処理し、得られた混合物を約2cmHgで 2時間水素化した。その時点で水素の取り込みは終了していた。触媒をスーパーセル（supercel）（濾過助剤）の助けを借りて濾別し、酢酸エチルを蒸発により除去した。その残滓をジエチルエーテルに溶解し、過剰の、ジエチルエーテル中の気体HClの溶液で処理した。生成物が直ちに沈殿した。それを3時間撹拌し、その時点で濾過により分離して乾燥窒素流中で乾燥させた。この生成物は、1.15g （100％）の3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−（2−ピリジン−2 −イル−エチル）−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩、非晶質白色固体であった。実施例2 3 −（2−クロロフェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチルピリジン−2− イル）−ビニル−6−スルオロ−3H−キナゾリン−4−オン方法A 6 −フルオロ−2−メチルキノキサリン−4−オン 200mLの氷酢酸及び20mLの無水酢酸中12.95g（70.0ミリモル）の2−ニトロ−5 −フルオロ安息香酸の溶液を0.625gの10％パラジウム付着炭素で処理し、54.5ps iの初期圧力で還元する。水素の取り込みは2時間後に完了した。触媒を濾過により除去し、その濾液を還流温度で2時間加熱した。その時点でTLC（1：1ヘキサン／酢酸エチル）は反応が完了していることを示した。この反応混合物を蒸発させて半結晶性塊とし、それを最小量の2−プロパノール中で粉砕して氷浴中で1時間撹拌した。結晶性固体を濾過により分離して最小量の冷2−プロパノールで洗浄し、風乾して所望の生成物5.79g（46％）を褐色固体、m．p．127.5−128.5℃を得た。 5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸の合成は、Slothouwer，J．H.，Recl ．Trav. Chim．Pays-Bas. 33，336(1914)によって記述されている。方法B 3 −（2−クロロフェニル）−6−フルオロ−2−メチル−4−(3H)−キナゾリノン氷酢酸約20ｍＬ中2.50g（14.0ミリモル）の6−フルオロ−2−メチルキノキサリン−4−オン及び1.96g（15.4ミリモル）の2−クロロアニリンの溶液を窒素雰囲気下において還流温度で6時間加熱した。冷却した反応混合物から大部分の溶媒を蒸発させ、その残滓をエタノール中にとって冷蔵した。冷蔵庫内で6日後、形成した結晶を濾別して最小量の冷エタノールで洗浄し、風乾して1.79g(44％) の生成物、m．p．137−138℃を得た。方法C 6 −（2−［3−（2−クロロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロキナゾリン−2−イル−ビニル）ピリジン−2−カルバルデヒド 20−25mLのジオキサン及び1.0mLの無水酢酸中576mg（2.0ミリモル）の3−（2 −クロロフェニル）−6−フルオロ−2−メチル−4（3H）−キナゾリノン及び270 mg（2.0ミリモル）の2，6−ピリジンジカルボキサルデヒドの溶液に触媒量（約1 00mg）の無水塩化亜鉛を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下において還流温度で、出発物質が消費されていることをTLCが示すまで3時間、加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を鹹水及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色（decolonizing）炭素で処理して濾過し、溶媒を除去して所望の生成物を得た。これを2：1エーテル／ペンタンにとり、その結晶を濾過して266mgの生成物、33％、m．p．247−248℃を得た。ピリジン−2，6−ジカルボキサルデヒドの合成は、Papadopoulosら，J ．Org. Chem. ，31，615(1966)によって記述されている。方法D 3 −（2−クロロフェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチルピリジン−2− イル）−ビニル−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン室温で窒素雰囲気下の、塩化メチレン10ｍＬ中65mg（0.16ミリモル）の6−｛2 −［3−（2−クロロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロキナゾリン−2−イル）−ビニル）ピリジン−2−カルバルデヒドの溶液を3滴のジエチルアミン及び73mg（0.34ミリモル）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムで処理した。室温で2時間半撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残滓を希塩酸とエーテル（either）とに分配して30分間撹拌した。エーテル層を分離し、水層をもう一度エーテルで抽出した；エーテル抽出物は廃棄した。この水性酸性溶液を10％水酸化ナトリウムでpH＝14に調整し(氷浴冷却)、その後エーテルで2回抽出した。合わせたエーテル抽出物を鹹水及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。メシレート塩の形成を1回試みた後、作製し直した酢酸エチル中の遊離塩基を少量の酢酸エチルに溶解したマレイン酸7.5mg（0.06ミリモル）で処理した。得られた溶液から結晶が形成し、それを濾過して酢酸エチルで洗浄し、22mgのモノマレイン酸塩(24％)、m．p．170.5−171.5℃を得た。実施例3−69 実施例2に類似する方法に従って実施例3−69を行った。実施例63 NMR：(CDCl₃)δ 2.44(3H、s)、6.83(1H、D、J＝13)、7.04(1H、d、J＝10)、7.13 (1H、d、J＝10)、7.50−7.58(3H、m)、7.78−7.84(2H、m)、7.92(1H、m)、7.96( 1H、d、J＝10)、8.61(1H、m)。実施例64 NMR：(CDCl₃)δ 2.09(3H、s)、6.45(1H、d、J＝15)、7.03−7.18(3H、m)、7.31 −7.40(2H、m)、7.75(2H、s)、8.14(1H、d、J＝15)、8.22−8.71(3H、m)。実施例65 NMR：(CDCl₃)(2.05(3H、s)、4.95(2H、s)、6.12(1H、d、J＝15)、6.40(1H、s)、 6.50(1H、s)、7.35−7.37(1H、m)、7.47−7.55(3H、m)、7.63−7.65(1H、m)、7. 72−7.75(2H、m)、7.89−7.92(1H、m)。実施例66 NMR：(CDCl₃)(7.10−7.12(1H、m)、7.15(1H、d、J＝15)、7.38−7.40(1H、m)、7 .48−7.55(3H、m)、7.63−7.65(1H、m)、7.81−7.84(1H、m)、7.92−7.97(2H、m )、8.64(2H、s)。実施例67 NMR：(CDCl₃)(7.98(dd、1H)、7.85(m、1H)、7.50−7.70(m、6H)、7.12(d、1H)、 7.05(d、1H)、6.00(d、1H)、5.15(d、1H)、2.46(s、3H)。実施例68 NMR：(CDCl₃)(7.90(dd、1H)、7.70(dd、1H)、7.60(m、1H)、7.40−7.55(m、4H) 、7.20−7.35(m、2H)、7.00(d、1H)、3.65(s、2H)、3.25(m、2H)、2.75(m、2H) 、2.55(q、4H)、1.00(t、6H)。実施例69 NMR：(CDCl₃)δ 2.92(1H、m)、3.10(2H、m)、3.42(1H、m)、6.80−6.88(1H、m) 、6.99−7.06(1H、m)、7.12−7.20(2H、m)、7.34−7.42(1H、m)、7.56−7.72(4H 、m)、7.88−7.96(1H、m)、8.56(1H、m)。実施例70 6 −フルオロ−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−2−[2−（2−メチル−チアゾル−4−イル）−ビニル]−3H−キナゾリン−4−オンメシレート無水塩化亜鉛（2.7g、20ミリモル）を、窒素パージを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。この反応容器を周囲温度に戻し、その時点でジオキサン（150mL）を添加した。この混合物に、6−フルオロ−2−メチル−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−3H−キナゾリン−4−オン(2.6g、10ミリモル)、無水酢酸(2.8mL、30ミリモル)、及び2−メチルチアゾル−4−カルボキサルデヒド（3 .7g、30ミリモル）を添加した。この反応物を2時間還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この混合物が塩基性になるまで炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び鹹水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留暗色残滓を得た。この残滓をメタノールで処理して濃縮（この残滓から残留クロロホルムを効率的に共沸）し、このプロセスを繰り返して残留褐色固体を得た。この固体をエーテルで摩砕（2回）して濾過し、乾燥させて3.1g（82％）の6−フルオロ−3−（2− メチル−ピリジン−3−イル）−2−［2−（2−メチル−チアゾル−４−イル）− ビニル］−3H−キナゾリン−4−オンを黄褐色固体として得た。融点：223−224℃：NMRδ 8.70(dd、J＝1.5、5Hz、1H)、7.90(dd 部分的に不明瞭、J＝3Hz、1H)、7.89(d、J＝15Hz、1H)、7.78(dd、J＝5、9Hz、1H)、7.54(m 、2H)、7.39(dd、J＝5、8Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.57(d、J＝15Hz、1H)、2.61( s、3H)、2.36(s、3H)。C₂₀H₁₅FN₄OS・0.5H₂Oについて算出された分析値：C、62.0 6；H、4.13；N、14.58。実測値：C、62.39；H、3.96；N、14.33。試料を酢酸エチル中にとり、酢酸エチル中の1Nメタンスルホン酸で処理してメシレート塩を形成した。沈殿を集めて酢酸エチルですすぎ、乾燥させて6−フルオロ−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−2−［2−（2−メチル−チアゾル −4−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オンメシレートを明黄色固体として得た。融点：230−231℃；NMR（メタノール_d4）δ 9.01(dd、J＝1.2、5.8Hz、1H)、8 .65(dd、J＝1.3、8.2Hz、1H)、8.15(dd、J＝5.9、8.2Hz、1H)、8.00(d、J＝15Hz 、1H)、7.88(sym m、2H)、7.71(m、2H)、6.56(d、J＝15Hz、1H)、2.68(s、3H)、 2.65(s、3H)、2.62(s、3H)。C₂₀H₁₅FN₄OS・CH₃SO₃H・0.75H₂Oについて算出された分析値：C、51.69；H、4.20；N、11.48。実測値：C、51.80；H、4.18；N、11.35 。実施例71 6 −フルオロ−2−［2−（2−メチル−チアゾル−4−イル）−ビニル］−3−(2− メチル−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン無水塩化亜鉛（0.136g、1.0ミリモル）を、窒素パージを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。この反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（ 10mL）を添加した。この混合物に、6−フルオロ−2−メチル−3−（2−メチル− フェニル）−3H−キナゾリン−4−オン(0.134g、0.5ミリモル)、無水酢酸(0.141 mL、1.5ミリモル)、及び2−メチルチアゾル−4−カルボキサルデヒド（0.191g、 1.5ミリモル）を添加した。この反応物を3.5時間還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び鹹水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留暗色残滓を得た。この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、乾燥させて0.04g(21％ )の6−フルオロ−2−［2−（2−メチル−チアゾル−4−イル）−ビニル］−3− （2−メチル−フェニル）−3H−キナゾリン−4−オンを黄褐色固体として得た。融点：211−212℃；NMRδ 7.91(dd、J＝3、8.3Hz、1H)、7.87(d、J＝15Hz、1H )、7.75(dd、J＝5、9Hz、1H)、7.49(dt、J＝3、9Hz、1H)、7.42(sym m、3H)、6. 61(d、J＝15Hz、1H)、2.60(s、3H)、2.09(s、3H)。実施例72 3 −（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（2−メチル−チアゾル− 4 −イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン無水塩化亜鉛（0.133g、0.98ミリモル）を、窒素パージを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。この反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（ 7mL）を添加した。この混合物に、3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ− 2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン(0.14g、0.49ミリモル)、無水酢酸(0.138m L、1.46ミリモル)、及び2−メチルチアゾル−4−カルボキサルデヒド（ジオキサン4mL中0.185g、1.46ミリモル）を添加した。この反応物を4時間還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び鹹水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留暗色残滓を得た。この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、乾燥させて0.16g（57％）の3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（2− メチル−チアゾル−4−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オンを黄褐色固体として得た。融点：231−232℃；NMRδ 7.87−7.84(m、2H)、7.80(dd、J＝4.8、9Hz、1H)、 7.63−7.61(m、1H)、7.52−7.47(m、3H)、7.38−7.35(m、1H)、7.20(s、1H)、6. 60(d、J＝15Hz、1H)、2.60(s、3H)。C₂₀H₁₃ClFN₃OSについて算出された分析値： C、60.45；H、3.27；N、10.58。実測値：C、59.68；H、3.17；N、10.44。実施例73 2 −［2−(2−ジメチルアミノメチル−チアゾル−4−イル)−ビニル］−6−フルオロ−3−（2−フルオロ−フェニル）−3H−キナゾリン−4−オン無水塩化亜鉛（0.106g、0.78ミリモル）を、窒素パージを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。この反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（ 6mL）を添加した。この混合物に、6−フルオロ−3−（2−フルオロ−フェニル） −2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン(0.108g、0.39ミリモル)、無水酢酸(0.1 11mL、1.18ミリモル)、及び2−ジメチルアミノメチルチアゾル−4−カルボキサルデヒド（ジオキサン4mL中0.280g、1.18ミリモル）を添加した。この反応物を4 日間還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この混合物が塩基性になるまで炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を亜硫酸水素塩水溶液、水及び鹹水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留暗色残滓を得た。この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、乾燥させて0.051g（31％）の2−［2−（2−ジメチルアミノメチル−チアゾル−4−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3−（2−フルオロ−フェニル）−3H−キナゾリン−4−オンを黄褐色固体として得た。融点：163−165℃；NMRδ 7.90(dd、J＝3、8.5Hz、1H)、7.88(d、J＝s15Hz、1 H)、7.76(dd、J＝5、9Hz、1H)、7.53(m、2H)、7.33(m、4H)、6.74(d、J＝15Hz、 1H)、2.48(br s、5H)、1.58(br s、3H)。C₂₂H₁₈F₂N₄S・0.75H₂Oについて算出された分析値：C、60.34；H、4.46；N、12.80。実測値：C、60.37；H、4.38；N、 12.39。実施例74 3 −（2−ブロモ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（2−メチル−チアゾル− 4 −イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン無水塩化亜鉛（0.150g、1.1ミリモル）を、窒素パージを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。この反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（ 5mL）を添加した。この混合物に、3−（2−ブロモ−フェニル）−6−フルオロ− 2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン(0.182g、0.55ミリモル)、無水酢酸(0.156 mL、1.65ミリモル)、及び2−メチルチアゾル−4−カルボキサルデヒド（ジオキサン3mL中0.209g、1.65ミリモル）を添加した。この反応物を3時間還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び鹹水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残留暗色残滓を得た。この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、乾燥させて0.116g（52％）の3−（2−ブロモ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2 −（2−メチル−チアゾル−4−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オンを黄褐色固体として得た。融点：233−234℃；NMRδ 7.96−7.90(m、1H)、7.90(d、J＝15Hz、1H)、7.77 −7.75(m、2H)、7.55−7.53(m、2H)、7.46−7.38(m、2H)、7.21(s、1H)、6.60(d 、J＝15Hz、1H)、2.61(s、3H)。C₂₀H₁₃BrFN₃OS・0.5H₂Oについて算出された分析値：C、53.22；H、3.10；N、9.31。実測値：C、53.07；H、2.93；N、9.25。実施例75 3 −（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（2−メチル−チアゾル−4−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン無水塩化亜鉛（0.136g、1.0ミリモル）を、窒素パージを用いて丸底フラスコ内において裸火で溶融した。この反応容器を周囲温度に戻した後、ジオキサン（ 10mL）を添加した。この混合物に、3−（2−クロロ−フェニル）−2−メチル−3 H−キナゾリン−4−オン(0.135g、0.50ミリモル)、無水酢酸(0.141mL、1.5ミリモル)、及び2−メチルチアゾル−4−カルボキサルデヒド（0.191g、1.5ミリモル）を添加した。この反応物を3時間還流し、周囲温度に冷却して水で希釈した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。合わせたクロロホルム層を水及び鹹水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留蝋状黄褐色固体を得た。この残滓をエーテルで摩砕して濾過し、乾燥させて0.139g（73％）の3 −（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（2−メチル−チアゾル−4−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オンを黄褐色固体として得た。融点：219−221℃；NMRδ 8.30(d、J＝7.8Hz、1H)、7.91(d、J＝15Hz、1H)、7 .78(m、2H)、7.63(m、1H)、7.48(m、3H)、7.38(m、1H)、7.21(s、1H)、6.63(d、 J＝15Hz、1H)、2.61(s、3H)。C₂₀H₁₄ClN₃OS・0.5H₂Oについて算出された分析値： C、61.85；H、3.87；N、10.82。実測値：C、61.83；H、3.75；N、10.55。実施例76−94 表2の化合物を、実施例70ないし75によって例示されるものと本質的に同じ手順により製造した。実施例95−113 表3の化合物を、実施例2によって例示されるものと本質的に同じ手順により製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/06 ２３９Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３９ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７２３９２３９ 405/06 ２３９ 405/06 ２３９ 413/06 ２３９ 413/06 ２３９ 417/06 ２３９ 417/06 ２３９ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ 491/113 491/113 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ウェルチ，ウィラード・マクコーワン，ジュニアーアメリカ合衆国コネチカット州06355，ミスティック，ピークォット・アベニュー 116

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の化合物及び該化合物の薬学的に許容し得る塩。 (ここで、R¹は任意に置換された式Ph¹のフェニル又はヘテロアリールであって、該ヘテロアリールはピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4− イルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、さらなる結合を形成することが可能なあらゆる環炭素原子上で、最大で環当たり3つの置換基まで、水素、( C₁−C₆)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ−(CH₂)_n−、(C₁−C₆ )アルキルアミノ−（CH₂）_n−、ジ（C₁−C₆）アルキル−アミノ−（CH₂）_n−、( C₁−C₆)アルコキシ、ヒドロキシ（C₁−C₆）アルキル、(C₁−C₆)アルキル−O−（ C₁−C₆）−アルキル−、−CN、(C₁−C₆)アルキル−C（＝O）−O−（C₁−C₆）アルキル−、(C₁−C₆)アルキル−O−C（＝O）−O−（C₁−C₆）アルキル、(C₁−C₆) アルキル−C（＝O）−O−、ヒドロキシ、H−C（＝O）−、(C₁−C₆)アルキル−C （＝O）−（CH₂）_n−、HO−C（＝O）−（CH₂）_n−、(C₁−C₆)アルキル−O−C（＝O）−（CH₂）_n−、NH₂−C（＝O）−（CH₂）_n−、(C₁−C₆)アルキル−NH−C（＝O）−（CH₂）_n−、及びジ（C₁−C₆）アルキル−NH−C（＝O）−（CH₂）_n−から選択される置換基で任意に置換されていてもよく；該Ph¹は下記式の基であり R²は下記式Ph²のフェニル又は5もしくは6員ヘテロ環であって、該6員ヘテロ環は下記式を有し、ここで、“N”は窒素であり；該環位置“K”、“L”及び“M”は独立に炭素又は窒素から選択され、ただしi)“K”、“L”又は“M”のうちのただ1つが窒素であり得、かつii)“K”、“L”又は“M”が窒素である場合にはそれぞれR¹⁵、R¹⁶又はR¹⁷は存在せず；該5員ヘテロ環は下記式を有し、ここで、該“T”は−CH−、N、NH、O又はSであり；該環位置“P”及び“Q”は独立に炭素、窒素、酸素又はイオウから選択され；ただし“P”、“Q”又は“T” のうちのただ1つが酸素又はイオウであり得、かつ“P”、“Q”又は“T”のうちの少なくとも1つはヘテロ原子でなければならず；該Ph²は下記式の基であり、 R³は水素、ハロ、−CN、−NO₂、CF₃、(C₁−C₆)アルキル又は（C₁−C₆）アルコキシであり； R⁵は水素、(C₁−C₆)アルキル、ハロ、CF₃、(C₁−C₆)アルコキシ又は（C₁−C₆ ）アルキルチオールであり； R⁶は水素又はハロであり； R⁷は水素又はハロであり； R⁸は水素又はハロであり； R⁹は水素、ハロ、CF₃、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁ −C₆）アルキル、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆ ）アルコキシ；(C₁−C₆)アルキルチオール、アミノ−（CH₂）_s−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_s−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_s−、(C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（CH₂）_s−、H₂N−（C＝O）−（CH₂）_s、(C₁−C₆)アルキル−H N−（C＝O）−（CH₂）_s−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C＝O）−（CH₂）_s−、 (C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（C＝O）−（CH₂）_s−、R¹³O−（CH₂）_s−、R¹³O −（C＝O）−（CH₂）_s−、H（O＝C）−NH−（CH₂）_s−、(C₁−C₆)アルキル−（O ＝C）−NH−（CH₂）_s−、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−N−（CH₂)_s−、H（O＝C ）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_s−、H−（C＝O）−（CH₂）_s−、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル、(C₁−C₆) アルキル−、(C₁−C₆)アルキル−O−（C₁−C₆）アルキル−、及び−CNであり； R¹⁰及びR¹⁴は、独立に、水素、ハロ、CF₃、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルキル、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルコキシ；(C₁−C₆)アルキルチオール、アミノ−（CH₂ ）_p−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂ ）_p−、(C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂ ）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（ C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆）アルキル−（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p− 、H₂N−（C＝O）−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−HN−（C＝O）−（CH₂）_p− 、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C＝O）−（CH₂）_p、(C₃−C₇)シクロアルキル−N H−（C＝O）−（CH₂）_p−、R¹³O−（CH₂）_p−、R¹³ O−（C＝O）−（CH₂）_p−、H（O＝C）−O−、H（O＝C）−O−（C₁−C₆）アルキル−、H（O＝C）−NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−NH−（CH₂ ）_p−、−CHO、H−（C＝O）−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−（CH₂ ）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、H（O ＝C）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、HO−（C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆ ）アルキル−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−O−NH−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O（CH₂）_p、(C₁−C₆)アルキル−NH− （C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（ C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−O −（C＝O）−（CH₂）_p、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−O−（C＝ O）−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₄−C₆）アルキル−O−（C＝O ）−（CH₂）_p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル−、ヒドロキシ −（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−O−（C₁−C₆）アルキル−、−CN、ピペリジン−（CH₂）_p−、ピロリジン−（CH₂）_p−、及び3− ピロリン−（CH₂）_p−から選択され、該ビペリジン−（CH₂）_p−、ピロリジン− （CH₂）_p−及び3−ピロリン−（CH₂）_p−部分の該ピペリジン、ピロリジン及び3 −ピロリンは、さらなる結合を支持することが可能なあらゆる環炭素原子上で、ハロ、CF₃、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルキル、1ないし3個のハロゲン原子で任意に置換されている（C₁−C₆）アルコキシ；(C₁−C₆)アルキルチオール、アミノ−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（ CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p−、(C₃−C₇)シクロアルキル−N H−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N− （C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−O−（C₁−C₆）アルキル−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆）アルキル −（CH₂）_p−、H₂N−（C＝O）−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−HN−（C＝O） −（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C＝O）−（CH₂）_p、(C₃−C₇)シクロアルキル−NH−（C＝O）−（CH₂）_p−、R¹³O−（CH₂）_p−、R¹³O−（C＝O）− （CH₂）_p−、H（O＝C）−O−、H（O＝C）−O−（C₁−C₆）アルキル−、H（O＝C ）−NH−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（O＝C）−NH−（CH₂）_p−、−CHO、H −（C＝O）−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−、（C₁−C₆）アルキル−（O＝C）−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、H（O＝C） −N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、HO−（C₁−C₆）アルキル−N（C₁−C₆）アルキル−（CH₂）_p−、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−O−NH−（CH₂）_p−、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O−（CH₂）_p−（C₁−C₆）アルキル−NH− （C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（ C₁−C₆）アルキル−（C＝O）−O−（CH₂）_p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C₁ −C₆）アルキル−、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル−NH−（CH₂）_p−及び−CN から独立に選択される置換基で任意に置換されていてもよく； R¹¹は水素又はハロであり； R¹²は水素、−CN又はハロであり； R¹³は水素、（C₁−C₆）アルキル、(C₁−C₆)アルキル−（C＝O）−、(C₁−C₆) アルキル−O−（C＝O）、(C₁−C₆)アルキル−NH−（C＝O）−、又はジ（C₁−C₆ ）アルキル−N−（C＝O）−であり； R¹⁵は水素、−CN、(C₁−C₆)アルキル、ハロ、CF₃、−CHO又は（C₁−C₆）アルコキシであり； R¹⁶は水素、−CN、(C₁−C₆)アルキル、ハロ、CF₃、−CHO又は（C₁−C₆）アルコキシであり； R¹⁷は水素、−CN、(C₁−C₆)アルキル、アミノ−（C₁−C₆）アルキル−、(C₁− C₆)アルキル−NH−（C₁−C₆）アルキル−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆ ）アルキル−、ハロ、CF₃、−CHO又は（C₁−C₆）アルコキシであり； nは0ないし3の整数であり；各々のpは独立に0ないし4の整数であり； sは0ないし4の整数であり；点線は任意の二重結合を表し；ただし、i）R⁹が水素である場合、R¹¹及びR¹²の一方は水素以外であり；ii）R¹ が非置換フェニルであり、かつR³が水素である場合、(a)R²は非置換フェニル、チエニルもしくはフリルではあり得ないか、又は（b）R⁹もしくはR¹²はR¹⁰及びR¹¹ が水素である場合にClもしくはヒドロキシではあり得ないか、又は（c）R¹⁰もしくはR¹¹はR⁹及びR¹²が水素である場合にクロロではあり得ず；iii)R³が水素であり；R⁶、R⁷、及びR⁸が水素であり；かつR⁵がクロロもしくはメチルである場合、(a)R²は非置換フェニル、チエニルもしくはフリルであり得ないか、又は（b）R¹⁰もしくはR¹¹ はクロロではあり得ないか、又は（c）R⁹もしくはR¹²はヒドロキシ、メチルもしくはメトキシではあり得ず；iv）R³が水素もしくはクロロであり；R⁵がメチルであり；R⁶、R⁷、及びR³が水素であり；かつK、L及びMが炭素に等しい場合、(a)R¹ ⁴ ないしR¹⁷のうちの1つは水素以外でなければならないか、又は(b)R¹⁷は水素もしくはメチル以外でなければならず；v）R¹が非置換ピリジン−2−イルであり、かつR³が水素、ブロモもしくはヨードである場合、R²は非置換フェニルではあり得ず；vi）R⁷がクロロであり；R⁵、R⁶、及びR⁸が水素であり；かつR³が水素である場合、（a）R²は非置換フェニル、ピリジル、チエニルもしくはフリルではあり得ないか、又は（b）R⁹もしくはR¹²はR¹⁰及びR¹¹が水素である場合にはヒドロキシではあり得ず；vii）R²が非置換フェニルであり、R⁶、R⁷、及びR⁸が水素であり、かつR³が水素である場合、R⁵は−CO₂Hではあり得ず；viii）R²が非置換ピリジン−2−イルであり、R⁵及びR⁷が水素であり、かつR³が水素である場合、R⁶ もしくはR⁸はクロロ以外でなければならず；ix）R²が非置換フェニルであり、R³ が水素であり、かつR⁵及びR⁷が水素である場合、R⁶もしくはR⁸の一方はクロロ以外でなければならない）２． R³がフルオロである請求項1による化合物。３． R¹がPh¹であり、かつR⁵、R⁶、R⁷又はR⁸の1つがフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求項1による化合物。４． R¹がPh¹であり、かつR⁵がフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求項1による化合物。５． R¹がPh¹であり、かつR⁵がフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求項2による化合物。６． R²がPh²であり、かつR⁹がフルオロ、クロロ、−CNもしくはヒドロキシであるか、又はR¹⁰が−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、(C₁−C₆)アルキル−NH− （CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p−、もしくはシアノである請求項1による化合物。７． R²がPh²であり、かつR⁹がフルオロ、クロロ、−CNもしくはヒドロキシであるか、又はR¹⁰が−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、(C₁−C₆)アルキル−NH− （CH₂）_p −、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p−、もしくはシアノである請求項2による化合物。８． R¹が、ハロ、−CN、CF₃、又は（C₁−C₆）アルキルで任意に置換されているヘテロアリールである請求項1による化合物。９． R¹が、ハロ、−CN、CF₃、又は（C₁−C₆）アルキルで任意に置換されているヘテロアリールである請求項2による化合物。 10． R¹が、ハロ、−CN、CF₃、又は（C₁−C₆）アルキルで任意に置換されているヘテロアリールである請求項6による化合物。 11． R¹が、クロロ又はメチルで任意に置換されているピリジン−3−イルである請求項1による化合物。 12． R¹が、ピリジン環の2位でクロロ又はメチルで置換されているピリジン−3 −イルである請求項1による化合物。 13． R²がヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、“K”、“L”及び“M ”が炭素であるか、又は“K”及び“L”が炭素であり、かつ“M”が窒素である任意に置換された6員ヘテロ環（すなわち、ピリミジン−２−イル）であり、あるいは“T”が窒素であり、“P”がイオウであり、かつ“Q”が炭素であるか、又は“T”が窒素もしくはイオウであり、“Q”が窒素もしくはイオウであり、かつ“P”が炭素であるか、又は“T”が酸素であり、かつ“P”及び“Q”が各々炭素である任意に置換された5員ヘテロ環であるものである請求項1による化合物。 14． R²が、“K”、“L”及び“M”が炭素である任意に置換された6員ヘテロ環であ、って、R¹⁴が水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、(C₁−C₆)アルキル −NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p−、もしくはシアノであるか；R¹⁷が水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチル、（C₁−C₆）アルキル− NH−（C₁−C₆）アルキル、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（C₁−C₆）アルキル、もしくはシアノであるか；又はR¹⁵もしくはR¹⁶が独立に水素、−CHO、クロロ、フルオロ、メチルもしくはシアノである6員ヘテロ環である請求項1による化合物。 15． R²が、“K”、“L”及び“M”が炭素であり、かつR¹⁴が水素、−CHO、メチル、(C₁−C₆)アルキル−NH−（CH₂）_p−、ジ（C₁−C₆）アルキル−N−（CH₂）_p −、又はシアノである任意に置換された6員ヘテロ環である請求項1による化合物。 16． R²が、“T”が窒素であり、“P”がイオウであり、かつ“Q”が炭素であり、並びにR¹⁴、R¹⁵又はR¹⁶が各々独立に水素、クロロ、フルオロ、メチル又はシアノである任意に置換された5員ヘテロ環である請求項1による化合物。 17． R²が、“T”が窒素もしくはイオウであり、“Q”がイオウもしくは窒素であり、かつ“P”が炭素であり、並びにR¹⁴又はR¹⁵が独立に水素、クロロ、フルオロ、メチル又はシアノから選択される任意に置換された5員ヘテロ環である請求項1による化合物。 18．前記化合物が、 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（4−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−2−［2−（6−エチルアミノメチル−ピリジン −2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−ブロモ−フェニル）−2−［2−（6−ジエチルアミノメチル−ピリジン−2−イル）−ビニル］−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（6−メトキシメチル− ピリジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 6−フルオロ−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−2−［2−（2−メチル −チアゾル−4−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−［2−（4−メチル−ピリミジン−2−イル）−ビニル］−3H−キナゾリン−4−オン； 3−（2−クロロ−フェニル）−6−フルオロ−2−｛2−［6−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−2−イル］−エチル｝−3H−キナゾリン−4−オン；及び 2−［2−（5−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル）−ビニル］− 6−フルオロ−3−（2−メチル−ピリジン−3−イル）−3H−キナゾリン−4−オン、からなる群より選択される請求項1による化合物。 19．哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容及び離脱症状、眼の損傷及び網膜症、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性の痛み、遅発性ジスキネジア又は鎮痛薬から選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、該状態の治療又は予防に有効な量の請求項1 による化合物及び薬学的に許容し得る坦体を含む医薬組成物。 20．哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容及び離脱症状、眼の損傷及び網膜症、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性の痛み、遅発性ジスキネジア又は鎮痛薬から選択される状態を治療又は予防するための方法であって、該治療又は予防を必要とする哺乳動物に該状態の治療又は予防に有効な量の請求項1による化合物を投与することを包含する方法。 21．哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容及び離脱症状、眼の損傷及び綱膜症、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性の痛み、遅発性ジスキネジア又は鎮痛薬から選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、AMPA受容体拮抗有効量の請求項1による化合物及び薬学的に許容し得る坦体を含む医薬組成物。 22．哺乳動物において、心臓バイパス手術及び移植手術に続く脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発痴呆、筋肉攣縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素血症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン寛容及び離脱症状、眼の損傷及び網膜症、突発性及び薬物誘発パーキンソン病、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性の痛み、遅発性ジスキネジア又は鎮痛薬から選択される状態を治療又は予防するための方法であって、該治療又は予防を必要とする哺乳動物にAMPA受容体拮抗有効量の請求項1による化合物を投与することを包含する方法。