KR100440659B1 - 도파민작용물질요법과관련된운동이상증을치료하기위한알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산수용체길항제를포함한약학조성물 - Google Patents

도파민작용물질요법과관련된운동이상증을치료하기위한알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산수용체길항제를포함한약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본원에서 정의된 AMPA 수용체의 길항제 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 언급된 도파민 작용물질 요법은 일반적으로 파킨슨병과 같은 중추신경계 장애의 치료에 사용된다.

Description

도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증을 치료하기 위한 알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체 길항제를 포함한 약학 조성물{METHODS OF ADMINISTERING AMPA RECEPTOR ANTAGONISTS TO TREAT DYSKINESIAS ASSOCIATED WITH DOPAMINE AGONIST THERAPY}
본 발명은 도파민 작용물질 요법에 의해 유발된, 인간과 같은 포유동물의 운동이상증을 치료하기 위해 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체 길항제를 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 사용된 도파민 작용물질 요법은 일반적으로 파킨슨(Parkinson)병과 같은 중추신경계 장애의 치료에 사용되는 요법이다.
운동이상증은 무도병(chorea), 진전(tremor), 발리즘(ballism), 이긴장증(dystonia), 무정위운동증(athetosis), 간대성근경련(myoclonus) 및 경련(tic)을 포함하는 불수의 운동증이다. 운동이상증은 종종 파킨슨병의 물리적 증상의 치료에 의해 유발된다. 파킨슨병은 진전, 경직성, 운동완서(bradykinesia) 및 자세 불안정을 특징으로 한다. 이러한 운동 비정상성은 도파민 수용체 자극을 증가시키는요법에 의해 감소될 수 있다. 이러한 요법에는 도파민 수용체를 직접 자극하는 약물(예를 들면 브로모크립틴(bromocriptine)) 또는 도파민의 수준을 증가시키는 약물(예를 들면 L-도파 또는 도파민 대사를 저해하는 약물)을 포함한다. 본 발명에서 도파민 수용체 자극을 증가시키는 이러한 요법은 일반적으로 도파민 작용물질 요법이라고 칭해진다. 파킨슨병을 치료하기 위해서 도파민 작용물질 요법을 장기간 행한 다음에는 새로운 운동 비정상성이 나타날 수 있다. 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동 비정상성에는 무도병적 운동이상증 및 이긴장증이 포함된다. 본 발명은 중추신경계(CNS) 장애, 특히 파킨슨병의 치료에 있어서 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증을, 후술될 바와 같은 AMPA 수용체 길항제를 투여함으로써 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 글루타메이트(glutamate) 수용체의 AMPA 아형의 길항제이다. 글루타메이트는 포유동물의 중추신경계에서 중요한 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트 시냅스 전달은 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA), N-메틸-D-아스파테이트(NMDA), 카인산(KA), 및 메타보트로픽(metabotropic) 수용체를 포함하는 여러 수용체에 의해 중개된다. AMPA 수용체 아형은 운동과 관련된 부분을 포함한 뇌를 통한 빠른 흥분 전달을 중개한다. 후술될 바와 같은 본 발명에 따라, AMPA 수용체 길항제를 투여하여 AMPA 수용체를 저해함으로써 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증을 치료할 수 있다.
AMPA 수용체 길항제는 하기 미국 특허(특허번호 및 특허일자 순)를 포함하는 수개의 공고된 특허에 언급되어 있다: 제 5,654,303 호(1997년 8월 5일); 제5,639,751 호(1997년 6월 17일); 제 5,614,532 호(1997년 3월 25일); 제 5,614,508 호(1997년 3월 25일); 제 5,606,062 호(1997년 2월 25일); 제 5,580,877 호(1996년 12월 3일); 제 5,559,125 호(1996년 9월 24일); 제 5,559,106 호(1996년 9월 24일); 제 5,532,236 호(1996년 7월 2일); 제 5,527,810 호(1996년 6월 18일); 제 5,521,174 호(1996년 5월 28일); 제 5,519,019 호(1996년 5월 21일); 제 5,514,680 호(1996년 5월 7일); 제 5,631,373 호(1997년 5월 20일); 제 5,622,952 호(1997년 4월 22일); 제 5,620,979 호(1997년 4월 15일); 제 5,510,338 호(1996년 4월 23일); 제 5,504,085 호(1996년 4월 2일); 제 5,475,008 호(1995년 12월 12일); 제 5,446,051 호(1995년 8월 29일); 제 5,426,106 호(1995년 6월 20일); 제 5,420,155 호(1995년 5월 30일); 제 5,407,935 호(1995년 4월 18일); 제 5,399,696 호(1995년 3월 21일); 제 5,395,827 호(1995년 3월 7일); 제 5,376,748 호(1994년 12월 27일); 제 5,364,876 호(1994년 11월 15일); 제 5,356,902 호(1994년 10월 18일); 제 5,342,946 호(1994년 8월 30일); 제 5,268,378 호(1993년 12월 7일); 및 제 5,252,584 호(1993년 10월 12일).
본 발명의 목적은 도파민 작용물질 요법에 의해 유발된, 인간과 같은 포유동물의 운동이상증을 치료하기 위해 AMPA 수용체 길항제를 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 인간과 같은 포유동물에게 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증을 치료하기에 효과적인 양의 (A), (B), (C), (D), (E) 또는 (F)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 포유동물의 상기 운동이상증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여기서, (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군은 다음과 같이 정의된다:
(A) (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(4-메틸-피리미딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3-(2-메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-[2-(2-디메틸아미노메틸-티아졸-4-일)-비닐]-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-메틸-아세트아미드;
(S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카보니트릴;
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-에틸-아세트아미드;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-{2-[6-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-브로모-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일 메틸 에스테르;
(S)-6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-아세트산 6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸에스테르;
(S)-디에틸아미노-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸에스테르;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-6-메틸-니코티노니트릴;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리미딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-니코티노니트릴;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-{6-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-니코티노니트릴;
(S)-2-[2-(6-클로로-4-옥소-3-o-톨릴-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-비닐]-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
(B) (S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸-페닐-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(플루오로-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(3-메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤즈알데히드;
(S)-3-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤즈알데히드;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-{2-[3(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-페닐]-비닐}-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-{2-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-하이드록시-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-4-디에틸아미노메틸-2-{2-[6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-벤조니트릴;
(S)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3-(3-메틸-피라진-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-옥사졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[2-(2-하이드록시-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
(S)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온.
(C) 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-브로모-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-클로로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-클로로-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-메틸-아세트아미드;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카보니트릴;
3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-에틸-아세트아미드;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-{2-[6-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
6-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
6-브로모-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
1-벤질-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-카복실산(3-페닐카바모일-페닐)-아미드;
3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
아세트산 6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
디에틸아미노-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
(D) 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸)-피리딘-2-일)-2-하이드록시-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
2-{2-[6-클로로-3-(2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-피리드-3-일)-2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
2-{2-[6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-플루오로-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-플루오로-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-플루오로-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-하이드록시-2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-하이드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴; 및
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온.
(E) 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-플루오로-3-(2-메틸-페닐)-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로페닐-메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[(2-시아노페닐-메틸)-아미노]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일메틸)-아미노]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
3-(2-메틸-페닐)-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
3-(2-클로로-피리드-3-일)-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{[3-(2-클로로-피리드-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-클로로-3-(2-클로로-피리드-3-일)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-클로로-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-{[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
2-{[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
2-{[6-플루오로-3-(2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
2-{[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
2-{[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
3-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-(m-톨릴아미노-메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
N-(3-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온.
(F) 하기 화학식 1의 화합물의 회전 장애 이성질체(atropisomer):
상기 식에서,
V, X, Y 및 Z는 모두 탄소이거나, 이들중 하나는 질소이고 다른 것들은 탄소이고;
R1, R2, R3, R4및 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 C(=O)-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되나, 단 (a) V, X 및 Z가 각각 탄소일 때 R1은 R5와 동일할 수는 없고, (b) R1와 R5중 하나이상이 수소가 아니어야 하고, (c) V, X, Y 또는 Z가 질소일 때, R5, R4, R3또는 R2은 각각 존재하지 않고;
고리 A는 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 이때 6원 헤테로방향족 고리는 이 이환 시스템의 양 고리에 공통인 탄소와 함께 하기 화학식 2의 구조를 갖고, 5원 헤테로방향족 고리는 이 이환 시스템의 양 고리에 공통인 탄소와 함께 하기 화학식 3의 구조를 갖고;
상기 "A", "B", "D" 및 "E"는 독립적으로 탄소 또는 질소로부터 선택되고,
"F","G" 및 "J"는 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되나, 단 (a) "F","G" 또는 "J"중에서 둘이상이 헤테로원자이면, 상기 5원 헤테로방향족 고리가(1,2,3)-트리아졸, (1,2,3)-티아디아졸, (1,2,5)-티아디아졸 및 (1,2,5)-옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고; (b) "F","G" 또는 "J"중 둘이 헤테로원자일 때, 상기 헤테로원자중 하나만이 산소 또는 황이고;
상기 융합된 헤테로방향족 고리는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노-(CH2)n-, (C1-C6)알킬아미노-(CH2)n-, 디(C1-C6)알킬-아미노-(CH2)n-, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, (C1-C6)알킬-CO-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-CO-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-O-, 하이드록시, -NO2, R15-C(=O)-, R15-O-C(=O)-, 디(C1-C6)알킬-N-C(=O), (C3-C7)사이클로알킬 및 R15-NH-C(=O)-, 및 할로, (C1-C6)알킬, -CN 또는 -CF3로 임의적으로 치환된 페닐로부터 선택된 치환체와 추가의 결합을 형성할 수 있는 탄소 또는 질소 원자상에서 상기 치환체로 임의적으로 독립적으로 치환될 수 있고;
R6은 하기 화학식 4의 6원 헤테로사이클, 하기 화학식 5의 5원 헤테로사이클 또는 하기 화학식 6의 페닐 구조를 갖고;
"N"은 질소이고;
"K","L" 및 "M"은 탄소 또는 질소로부터 독립적으로 선택될 수 있지만, 단 "K","L" 및 "M"중 하나만이 질소일 수 있고;
"P","Q" 및 "T"은 탄소, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있지만, 단 "P","Q" 및 "T"중 하나만이 산소 또는 황이고, "P", "Q" 또는 "T"중 하나이상이 헤테로원자이어야 하고;
R15은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, R16O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R16O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)p-, H(C=O)-NH-(CH2)p-, -(C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, 하이드록시, H-C(=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-C(=O)-, (C1-C6)알킬-O-C(=O)-, R15-(CH2)p-O-C(=O)-, 아미노-(CH2)p-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬- 및 시아노로부터 선택되고;
R7, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, R16O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R16O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)p-, H(C=O)-NH-(CH2)p-, -(C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, 하이드록시, H-C(=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-C(=O)-, (C1-C6)알킬-O-C(=O)-, R15-(CH2)p-O-C(=O)-, 아미노-(CH2)p-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, 시아노 및 CHO로부터 선택되고;
R14은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R16은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고;
각각 수소, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
점선은 임의의 이중결합을 나타내나, 단 R11이 수소일때, R13과 R14중 하나는 수소가 아니다.
상기 방법의 구체적인 실시태양에서, 상기 도파민 작용물질 요법은 L-도파를 단독으로 투여하거나, L-도파를 카비도파(carbidopa) 또는 벤세라지드(benserazide)와 같은 말초적 도파데카복실라제(dopadecarboxylase) 저해제와 함께 투여함을 포함하는 요법이다.
상기 방법의 또다른 구체적인 실시태양에서, 상기 화합물은 (A)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 발명의 또다른 구체적인 실시태양에서, 상기 화합물은 (B)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 앞서 정의된 바와 같은 (A), (B), (C), (D), (E) 또는 (F)군의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 AMPA 수용체 길항 효과량으로 인간과 같은 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에 있어서 도파민 작용물질 요법에 의해 유발된 운동이상증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 97/19066 호에 언급된 AMPA 수용체 길항제; 덴마크의 뉴로서치(Neurosearch)에 의해 개발되거나 시판되는 화합물 "NS-1201" 또는 "NS-479"; 미국의 일라이 릴리(Eli Lilly)의 화합물 "LY-311446(2-아미노-3-(2-(3-(1H-테트라졸-5-일)페녹시)페닐)프로피온산)", "LY-300164(7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8(R)-메틸-8,9-디하이드로-7H-1,3-디옥솔로(4,5-h)(2,3)벤조디아제핀)", "LY-293606", "LY-293558" 또는 "GYKI-53655" 또는 문헌[20th CINP(Melbourne), 1996, Abs S-40-1]에 언급된 바와 같은 임의의 AMPA 길항제; 덴마크의 노보 노르디스크(Novo Nordisk)의 화합물 "NNC-07-0775" 또는 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 96/15100 호에서 언급된 임의의 AMPA 길항제; 미국 심포니 파마슈티칼스(Symphony Pharmaceuticals)의 화합물 "SYM-2206(4-(아미노페닐)-1-메틸-6,7-(메틸렌디옥시)-N-부틸-1,2-디하이드로프탈라진-2-카복스아미드)" 또는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 343]에 언급된 바와 같은 임의의 AMPA 길항제; 프랑스의 세르비에(Servier)의 화합물 "S-17625(6,7-디클로로-2(1H)-옥소퀴놀린-3-포스폰산)" 또는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 197]에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 2-카복시-1-메틸-7-트리플루오로메틸이미다조(1,2-a)퀴녹살린-4(5H)-온 또는 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 95/21842 호, 제 WO 96/08492 호 및 제 WO 96/08493 호에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 6-(4-피리디닐)-1H-1,2,3-트리아졸로(4,5-a)피리미딘-4(5H)-온 또는 문헌[Jouranl of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 587]에 언급된 임의의 AMPA 길항제; PCT 국제출원 공개공보 제 WO 94/26747 호, 제 WO 95/19346 호, 제 WO 95/12594 호, 제 WO 95/02601 호, 제 WO 95/26342 호, 제 WO 95/26349 호, 제 WO 95/26350 호, 제 WO 95/26351 호, 제 WO 95/26352 호, 제 WO 96/31511 호 및 제 WO 95/02602 호에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 2-아미노-3-(3-하이드록시-5-(2-티에닐)이속사졸-4-일)프로피온산 또는 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 95/12587 호에 언급된 임의의 AMPA 수용체 길항제; 미국 심포니 파마슈티칼스의 화합물 "SYM-2250"; 프랑스의 세르비에의 화합물 "S-18986" 또는 문헌[13th Int.Symp.Med.Chem.(Paris), 1994, Abs P29]에서 언급된 임의의 AMPA 길항제; 미국 워너-램버트(Warner-Lambert)의 화합물 "NNC-07-9202" 또는 문헌[208th ACS(Washington, DC), 1994, Abs MEDI 170]에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 화합물 "IDRA-21(7-클로로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-5,5-디옥사이드)" 또는 문헌[Soc.Neurosci.Abs(Washington, DC), 1993, Abs124.7 and 124.8]에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 미국 워너-람버트의 화합물 "NS-409" 또는 문헌[J.Med.Chem.1995, 38, 3720] 또는 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 96/08494 호 및 제 WO 96/08495 호에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 덴마크의 뉴로서치의 화합물 "NS-393"; 미국 심포니 파마슈티칼스의 화합물 "SYM-2101", "SYM-2007" 및 "SYM-2057"; 미국 코텍스 파마슈티칼스(Cortex Pharmaceuticals)의 화합물 "AMPAlex(1-(1,3-벤조디옥솔로-5-일카보닐)피페리딘)" 또는 문헌[Scrip, 1995, 2088/9, 14] 및 문헌[Scrip, 1996, 2187, 21] 또는 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 96/38414 호에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 화합물 "LY-293558", "LY-215490" 및 데카하이드로-6-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-3-이소퀴놀린카복실산(CAS registry no. 154652-83-2) 또는 문헌[J.Med.Chem., 1993, 36, 2046]에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 화합물 "YM-90K(1,4-디하이드로-6-(1H-이미다졸-1-일)-7-니트로-2,3-퀴녹살린디온 모노하이드로클로라이드(CAS registry no. 154164-30-4)" 또는 문헌[Scrip, 1994, 1972, 14] 또는 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 96/10023 호에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 화합물 "알로라세탐(aloracetam)(N-(2-(3-포밀-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)에틸)-아세트아미드)(CAS registry no.119610-26-3) 또는 유럽 특허 제 287988 호에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 워너 람버트의 화합물 "NS-257"; 덴마크의 노보 노르디스크의 화합물 "NNC-07-9202" 또는 유럽 특허 제 283959 호 및 문헌[Science, 1988, 241, 701]에 언급된 임의의 AMPA 길항제; 및 스위스 로슈(Roche)의 화합물 "아니라세탐(aniracetam)" 또는 1-(4-메톡시벤질)-2-피롤리디논(CAS registry no.72432-10-1) 또는 유럽 특허 제 5143 호에 언급된 임의의 AMPA길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 AMPA 수용체 길항 효과량으로 인간과 같은 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에 있어서 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 "치료(treating)"란 달리 언급이 없는 한, 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나이상의 증세를 역전시키거나, 경감시키거나, 진행을 저지시키거나, 예방하는 과정을 말한다. 본원에서 사용된 "치료(treatment)"란 치료하는 행위를 말한다.
본원에서 사용된 "운동이상증(dyskinesia(s))"이란, 달리 언급이 없는 한, 임의의 비정상 또는 제어불가능한 움직임을 뜻하며, 무도병, 진전, 발리즘, 이긴장증, 무정위운동증, 간대성근경련 및 경련을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "도파민 작용물질 요법"이란, 달리 언급이 없는 한, 도파민 수용체 자극을 증가시키는 임의의 요법을 뜻하는 것으로서, 도파민 수용체를 직접 자극하는 요법(예를 들면 브로모크립틴) 또는 도파민의 수준을 증가시키는 요법(예를 들면 L-도파 또는 도파민 대사를 저해하는 약물)을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 도파민 작용물질 요법에는 하나이상의 하기 물질을 투여함을 포함하는 요법이 포함되나 이에 국한되는 것은 아니다: L-도파, L-도파와 카비도파 또는 벤세라지드와 같은 L-도파 데카복실라제 저해제와의 혼합물, 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고크립틴(dihydroergocryptine), 에티술에르긴(etisulergine), AF-14, 알랍티드(alaptide), 퍼골리드(pergolide), 피리베딜(piribedil), A-68939, A-77636, 디하이드렉신 및 SKF-38393과 같은 도파민 D1 수용체 작용물질; 카베르골린(carbergoline), 리슈라이드(lisuride), N-0434, 낙사골리드(naxagolide), PD-118440, 프라미펙솔(pramipexole), 퀸피롤(quinpirole) 및 로피니롤(ropinirole)과 같은 도파민 D2 수용체 작용물질; DPDMS 및 도펙사민(dopexamine)와 같은 도파민/β-아드레날린성 수용체 작용물질; 록신돌(roxindole)과 같은 도파민/5-HT 흡수 저해제/5-HT-1A 작용물질; NIH-10494와 같은 도파민/오피에이트 수용체 작용물질; 터구라이드(terguride)와 같은 α-2-아드레날린성 길항제/도파민 작용물질; 에르골린(ergolines) 및 탈리펙솔(talipexole)과 같은 α-2-아드레날린성 길항제/도파민 D2 작용물질; GBR-12909, GBR-13069, GYKI-52895 및 NS-2141과 같은 도파민 흡수 저해제; 셀레길린(selegiline), N-(2-부틸)-N-메틸프로파길아민, N-메틸-N-(2-펜틸)프로파길아민, AGN-1133, 에르고트 유도체, 라자베미드(lazabemide), LU-53439, MD-280040 및 모페길린(mofegiline)과 같은 모노아민 옥시다제-B 저해제; 및 CGP-28014, 엔타카폰(entacapone) 및 톨카폰(tolcapone)과 같은 COMT 저해제가 포함된다. 본원에서 사용된 도파민 작용물질 요법은 파킨스 병을 포함하나 이에 국한되지는 않는 중추신경계 장애의 치료에 사용된다.
본원에서 사용된 "도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증"이란, 달리 언급이 없는 한, 도파민 작용물질 요법을 행하는 중에 수반되거나 그 후에 생기거나, 도파민 작용물질 요법에 의해 유발되거나, 그에 관련되거나, 그로 인해 악화되는 임의의 운동이상증을 뜻한다(이때 "운동이상증" 및 "도파민 작용물질 요법"은 앞에서 정의된 바와 같다).
(A)와 (B)군의 화합물에서, 각 화합물의 맨 앞에 기재된 "(S)"는 회전 장애이성질체로서의 각 화합물의 구조를 나타낸다. (F)군의 화합물은 또한 회전 장애 이성질체이고, (C), (D) 및 (E)의 군의 화합물은 회전 장애 이성질체를 포함한다. 회전 장애 이성질체는 분자내의 단일결합 주위로의 회전이 이 단일결합의 양말단에 위치한 비대칭적인 치환체 및 분자내의 다른 부분과의 입체 상호작용에 의해 저지되거나 상당히 늦어지는 형태 이성질체이다. 회전 장애 이성질체에 대한 상세한 설명은 문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102(4th ed. 1992)] 및 문헌[Oki, Top. Stereochem., 14, 1-81(1983)]에 수록되어 있다. (A), (B) 및 (F)군에 속하는 각 화합물들은 동일한 (S)구조의 회전 장애 이성질체를 갖는다. 이 구조는 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 가출원 제 60/038905 호(1997년 2월 28일에 출원됨) 및 제 60/038540 호(1997년 2월 28일자로 출원됨)에 기술되어 있다. 이러한 구조는 (A)군에 열거된 첫 번째 화합물인 (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을예로 들어 설명할 수 있다. 두 개의 회전 장애 이성질체가 다음에 예시되어 있다.
상기 구조식에서, 굵은 선은 2-클로로-페닐기의 굵게 표시된 원자들이 퀴나졸리논 고리의 평면상에 위치되도록 입체적으로 속박되어 있음을 나타낸다. 이러한 입체적 속박은 퀴나졸리논 고리의 3번 위치의 질소를 2-클로로-페닐 기에 결합시키는 단일결합 주위로의 자유 회전을 저지시키는 회전 에너지 장벽 때문이다. 상기 (S)구조는 또한 (F)군의 화학식 1에 예시되어 있다. (A), (B) 및 (F)의 군의 다른 화합물들은 모두 상기 예시된 "(S)구조"의 화합물과 유사한 (S)구조를 갖는 회전 장애 이성질체이다. (C), (D) 및 (E)의 화합물들은 위에서 예시된 (S) 및 (R) 구조에 상응하는 (S) 및 (R) 구조를 갖는 회전 장애 이성질체로서 존재하고 이러한 회전 장애 이성질체로서 단리될 수 있다.
상기 언급된 회전 장애 이성질체외에도, (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물들은 키랄 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물 및 그의 혼합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 이들을 각각 함유하거나 사용하는 전술된 바와 같은 모든 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 또한 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 전술된 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용된 산은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염과 같은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 본질적으로 산성인 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 무독성 염기염을 형성할 수 있는 것들이다. 이러한 무독성 염기염에는 알칼리 금속 양이온(예를 들면 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들면 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것, N-메틸글루카민(메글루민)과 같은 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 기타 염기염을 포함하나 여기에만 국한되는 것은 아니다.
(A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물은 용이하게 제조된다. 우선 (C)군의 화합물은 1997년 11월 20일자로 공개된 WO 97/43276에 언급된 하나이상의 방법에 따라 제조되고 분리될 수 있다. (A), (B), (D), (E) 및 (F)군의 화합물의 제조 방법은 다음에 상세히 기술될 것이다.
(A)군의 화합물의 제조방법
(A)군의 화합물들은 하기 일반식 Ia로 나타내어진다.
상기 식에서,
R2는 하기 일반식을 갖는 6원 고리, 5원 고리 또는 페닐이다:
여기서, "N"은 질소이고;
"K","L" 및 "M"은 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택될 수 있지만, 단 (i) "K","L" 및 "M"중 하나만이 질소일 수 있고 (ii) "K","L" 또는 "M"이 질소일때 R15, R16및 R17은 존재하지 않고;
"T"는 -CH, N, NH, O 또는 S이고;
"P" 및 "Q"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있지만, 단 (i) "P","Q" 및 "T"중 하나만이 산소, NH 또는 황이고, (ii) "P", "Q" 및 "T"중 하나 이상이 헤테로원자이어야 하고, (iii) "P" 또는 "Q"가 산소 또는 황일 때 R15또는 R16은 존재하지 않고;
R3은 수소, 할로, -CN, -NO2,CF3, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R5는 (C1-C6)알킬, 할로, CF3, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티올이고;
R6은 수소 또는 할로이고;
R7은 수소 또는 할로이고;
R8은 수소 또는 할로이고;
R9는 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, -H(C=O)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)s-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)s-, -H-(C=O)-(CH2)s-, -(C1-C6)알킬-(C=O), 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, 및 -CN이고,
R10은 수소 또는 할로이고;
R11및 R14은 각각 독립적으로 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-((C1-C6)알킬)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, -HN-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(C=O)-O-, H(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(C=O)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)p-, -(C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, HO-(C1-C6)알킬-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-0-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-O-C(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -CN, 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p-, 및 3-피롤린-(CH2)p-이고, 여기서 상기 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p-, 및 3-피롤린-(CH2)p-의 피페리딘, 피롤리딘 및 3-피롤린은 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, 디-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬)[(C1-C6)알킬]-N-(CH2)p-, -H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(C=O)-O-, H(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(C=O)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, -(C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, HO-(C1-C6)알킬-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-0-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 및 -CN으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체와 추가의 결합을 형성할 수 있는 임의의 탄소상에서 상기 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고;
R12는 수소, -CN 또는 할로이고;
R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디-(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고;
R15는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R16는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R17는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
s는 0 내지 4의 정수이고;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
이러한 (A)군의 화합물을 하기 반응식 1a 및 1b에 따라 제조한다.
반응식 1은 일반식 Va의 화합물로부터 일반식 1a 또는 1b의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 일반식 Va의 화합물은 시판되거나 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식 Va의 화합물을 염기의 존재하에서 불활성 용매중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IVa의 아세트아미드로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함된다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이다. 적합한 용기에는 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 및 탄산칼륨이 포함된다. 트리에틸아민이 바람직하다. 이 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 35℃이고, 바람직하게는 약 25℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행한다.
일반식 IVa의 아세트아미드를 촉매의 존재하에서 무수 불활성 용매에서 탈수제와 반응시킴으로써 환화시켜 일반식 IIIa의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 탈수제에는 아세트산 무수물, 포스포러스 펜톡사이드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 아세틸 클로라이드가 포함된다. 아세트산 무수물이 바람직하다. 사용할 수 있는 촉매의 예는 아세트산 나트륨 또는 칼륨, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트이다. 바람직한 촉매는 아세트산 나트륨이다. 적합한 용매에는 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄이 포함되며, 디옥산이 바람직하다. 이 반응을 약 80℃ 내지 약 110℃에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는, 약 100℃에서 약 3시간 내지 10시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 Va의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 용매중에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IIIa의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, 황산 및 p-톨루엔 설폰산이 포함된다. 아세트산이 바람직하다. 적합한 용매에는 아세트산, 톨루엔 및 크실렌이 포함된다. 아세트산이바람직하다. 이 반응을 약 20℃ 내지 약 150에서 약 10분 내지 약 10시간동안, 바람직하게는 약 120℃에서 약 2 내지 5시간동안 수행한다.
상기 어느 방법중 하나에 의해서 제조된 일반식 IIIa의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 극성 양성자성 용매중에서 하기 일반식 VIIIa의 아민과 반응시켜 일반식 IIa의 화합물을 형성시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 황산이 포함되며, 아세트산이 바람직하다. 적합한 극성 양성자성 용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 포함되며, 아세트산이 바람직하다. 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 117℃이고 바람직하게는 약 117℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행한다. 바람직하게는 약 6시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 IVa의 화합물을 불활성 용매중에서 탈수제, 일반식 VIIIa의 아민 및 염기와 반응시킴으로써 일반식 IIa의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적당한 탈수제의 예는 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 및 티오닐 클로라이드이고 포스포러스 트리클로라이드가 바람직하다. 적합한 염기에는 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸 모폴린이 포함되고 피리딘이 바람직하다. 적합한 용매에는톨루엔, 사이클로헥산, 벤젠 및 크실렌이 포함되고 톨루엔이 바람직하다. 어떤 경우에서는 혼합 반응물이 액체일 경우, 반응을 순수한 상태로 수행할 수 있다. 반응을 약 50℃ 내지 약 150℃이고 약 1시간 내지 약 24시간동안, 반응을 바람직하게는 약 110℃에서 약 4시간동안 수행한다.
일반식 IIa의 화합물을 촉매 및 탈수제의 존재하에서 적합한 용매에서 일반식 R6CHO의 알데히드와 반응시켜 일반식 Ia의 상응하는 화합물(점선은 이중결합을 나타낸다)을 얻는다. 적합한 촉매는 염화아연, 아세트산 나트륨, 염화알루미늄, 염화주석 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트로부터 선택되고, 바람직하게는 염화주석 또는 아세트산나트륨이다. 적합한 탈수제는 아세트산 무수물, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 및 프로피온산 무수물로부터 선택되고, 바람직하게는 아세트산 무수물이다. 적합한 극성 용매에는 아세트산, 디옥산, 디메톡시에탄 및 프로피온산이 포함된다. 이 반응의 온도는 약 60℃ 내지 약 100℃이고, 반응을 약 30분 내지 약 24시간동안 수행한다. 바람직하게는 반응을 약 100℃에서 약 3시간동안 수행한다.
점선이 단일 탄소-탄소 결합을 나타내는 일반식 Ia의 화합물을, 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 표준 방법을 사용하여 점선이 이중 탄소-탄소 결합을 나타내는 상응하는 화합물을 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 이중결합의 환원을, 문헌[Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, pp. 31-63]에 기술된 바와 같이, 탄소상팔라듐(Pd/C), 황산바륨상 팔라듐(Pd/BaSO4), 탄소상 백금(Pt/C), 또는 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드(윌킨슨(Wilkinson) 촉매)와 같은 촉매를 사용하여 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 약 1 내지 약 5기압하에서 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수소 기체(H2)를 사용하여 수행할 수 있다. 탄소상 Pd, 25℃, 15 내지 16psi 수소압, 에틸 아세테이트의 조건이 바람직하다. 이 방법에서 상기 반응식에서1H2를2H2또는3H2로 교체함으로써 동위원소 수소(즉, 중수소, 삼중수소)를 도입시킨다.
일반식 Ia의 화합물을 키랄 HPLC 칼럼을 사용하고 적당한 용매로 용리시키는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 일반식 Ia 및 Iab의 화합물로 분리시킬 수 있다. 당해 분야의 보통 숙련자라면 개개의 회전 장애 이성질체를 분리시키는데 사용될 수 있는 많은 유형의 장치, 칼럼 및 용리액을 알고 있을 것이다. 적합한 HPLC 장치에는 LC 스파이더링(SpiderLing), 워터스(Waters) 4000, 휴렛 팩커드 1050 및 분석용 열 분리 HPLC(Analytical Grade Thermo Separation Products HPLC)가 포함된다. 적합한 HPLC는 당해 분야의 보통 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 따라 구성된다. 이러한 구조에는 펌프, 주입 포트 및 검출기가 포함된다. 적합한 키랄 칼럼은 구입하거나 당해 분야의 보통 숙련자들이 만든다. 적합한 키랄 칼럼에는 미국 팬실바니아주 19341 피오박스 564 스프링데일 드라이브 730의 키랄 테크놀로지스 인코포레이티드(Chiral Technologies Inc.)에서 구입될 수 있는 키랄 OA, OD, OG, AD 및 AS 칼럼이 포함된다. 당해 분야의 숙련자라면 다른 공급처로부터구입가능한 많은 기타 키랄 칼럼을 적절히 사용하여 본 발명의 이성질체를 분리시킬 수 있음을 알 것이다. 충진재를 다양한 비이드 크기로 구입할 수 있다. 제조용 분리에 적합한 비이드 크기는 직경 약 20μ이다. 분석용 분리에 적합한 비이드 크기는 직경 약 10μ이다.
염기성 잔기를 함유하는 일반식 Ia의 화합물을 적합한 용매중에서 광학적으로 순수한 산으로 처리하여 부분입체이성질체 염을 형성시킬 수 있다. 적합한 광학적으로 순수한 산에는 캄포르 설폰산, 타르타르산( 및 그의 유도체), 만델산 및 락트산이 포함된다. 적합한 용매에는 에탄올, 메탄올 및 부탄올과 같은 알콜, 톨루엔, 사이클로헥산, 에테르 및 아세톤이 포함된다.
한편으로는, 일반식 Va의 화합물을 반응식 1ab에 기술된 방법에 따라 일반식 IIa의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이렇게 생성된 일반식 IIa의 화합물을 반응식 1a의 방법에 따라 일반식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 1b에서, 일반식 Va의 화합물을 불활성 용매의 존재하에서 커플링제, 일반식 VIIIa의 아민 및 염기와 반응시켜 일반식 VIa의 화합물을 형성할 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실 작용기를 활성화시키는 것으로서, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 적합한 염기에는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 하이드록시벤조트리아졸(HBT) 및 트리에틸아민이 포함된다. 디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 커플링을 불활성 용매중에서, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드와같은 비양성자성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 반응의 온도는 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 약 25℃이다.
이렇게 얻어진 일반식 VIa의 화합물을 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 또는 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 트리에틸아민중에서, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 클로로포름과 같은 용매중에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중에서, 약 0℃ 내지 약 35℃의 온도에서, 약 1시간 내지 약 10시간동안, 바람직하게는 약 30℃에서 약 3시간동안 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 VIIa의 화합물로 전환시킬 수 있다.
불활성 용매중에서 일반식 VIIa의 화합물을 트리페닐포스핀, 염기 및 디알킬 아조디카복실레이트와 반응시킴으로써 환화시켜 일반식 IIa의 상응하는 화합물을 얻는다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 염기에는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 사용할 수 있는 용매에는 디메틸프름아미드, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함되고, 디옥산이 바람직하다. 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 125℃이고, 반응을 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킨다. 반응을 바람직하게는 약 100℃에서 약 8 내지 15시간동안 수행한다. 이렇게 얻어진 일반식 IIa의 화합물을 반응식 1a에 기술된 방법에 따라 일반식 Ia의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 IIa의 화합물을 문헌[Milyashita, et al., Heterocycles, 42, 2,691-699(1996)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 상기 반응의 각 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 약 1 내지 약 3기압의 압력에서, 바람직하게는 상압(약 1기압)하에서 수행한다.
(B)군의 화합물의 제조방법
(B)군의 화합물들은 하기 일반식 Ib로 나타내어진다.
상기 식에서,
"A, "B" 및 "D"는 각각 질소 또는 -CH이나, 단 "A", "B" 및 "D"중 하나가 질소이고, n은 0 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 1 또는 2이고, 각 R5는 추가의 결합을 만들 수 있는 고리를 함유하는 "A", "B" 및 "D"의 임의의 탄소 원자상에서의 치환체이고 단 1개의 R5는 고리의 별표 표시된 탄소에 결합되어야 하고 각 R5은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알킬 아미노-(CH2)m-, 디(C1-C6)알킬-아미노-(CH2)m-, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬-,(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -CN, 하이드록시-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, H-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)m-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)m-, NH2-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)m- 및 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)m-이고 m은 0 내지 4의 정수이고;
R2는 하기 일반식을 갖는 6원 고리, 5원 고리 또는 페닐이다:
여기서, "N"은 질소이고;
"K","L" 및 "M"은 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택될 수 있지만, 단 (i) "K","L" 및 "M"중 하나만이 질소일 수 있고 (ii) "K","L" 및 "M"이 질소일 때 R15, R16및 R17은 존재하지 않고;
"T"는 -CH, N, NH, O 또는 S이고;
"P" 및 "Q"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있지만, 단 (i) "P","Q" 및 "T"중 하나만이 산소, NH 또는 황이고, (ii) "P", "Q" 및 "T"중 하나 이상이 헤테로원자이어야 하고, (iii) "P" 또는 "Q"가 산소 또는 황일 때 R15또는 R16은 존재하지 않고;
R3은 수소, 할로, -CN, -NO2,CF3, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R9는 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, -H(C=O)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)s-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)s-, -H-(C=O)-(CH2)s-, -(C1-C6)알킬-(C=O), 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, 또는 -CN이고,
R10은 수소 또는 할로이고;
R11및 R14은 각각 독립적으로 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-((C1-C6)알킬)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, -H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(C=O)-O-, H(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(C=O)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)p-, -(C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, HO-(C1-C6)알킬-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-0-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-O-C(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -CN, 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p-, 및 3-피롤린-(CH2)p-이고, 여기서 상기 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p-, 및 3-피롤린-(CH2)p-의 피페리딘, 피롤리딘 및 3-피롤린은 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-HN-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-((C1-C6)알킬)2-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, -H2N-(C=O) -(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(C=O)-O-, H(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(C=O)-NH-(CH2)p-,(C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, -(C1-C6)알킬-(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, H(C=O)-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, HO-(C1-C6)알킬-N-[(C1-C6)알킬](CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-0-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 및 -CN으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체와 추가의 결합을 형성할 수 있는 임의의 탄소상에서 상기 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고;
R12는 수소, -CN 또는 할로이고;
R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디-(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고;
R15는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R16는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R17는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
s는 0 내지 4의 정수이고;
점선은 임의적인 이중결합을 나타낸다.
이러한 (B)군의 화합물을 하기 반응식 2a 및 2b에 따라 제조한다.
반응식 1은 일반식 Vb의 화합물로부터 일반식 1b 또는 1bb의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 일반식 Vb의 화합물은 시판되거나 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식 Vb의 화합물을 염기의 존재하에서 불활성 용매중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IVb의 아세트아미드로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함된다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이다. 적합한 염기에는 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 및 탄산칼륨이 포함된다. 트리에틸아민이 바람직하다. 이 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 35℃이고, 바람직하게는 약 30℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행한다.
일반식 IVb의 아세트아미드를 촉매의 존재하에서 무수 불활성 용매에서 탈수제와 반응시킴으로써 환화시켜 일반식 IIIb의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 탈수제에는 아세트산 무수물, 포스포러스 펜톡사이드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 아세틸 클로라이드가 포함된다. 아세트산 무수물이 바람직하다. 사용할 수 있는 촉매의 예는 아세트산 나트륨 또는 칼륨, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트이다. 바람직한 촉매는 아세트산 나트륨이다. 적합한 용매에는 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄이 포함된다. 디옥산에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응의 온도는 약 80℃ 내지 약 110℃일 수 있다. 반응을 전형적으로는 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 반응을 약 100℃에서 약 3시간 내지 10시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 Vb의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 용매중에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IIIb의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, 황산 및 p-톨루엔 설폰산이 포함된다. 아세트산이 바람직하다. 적합한 용매에는 아세트산, 톨루엔 및 크실렌이 포함된다. 아세트산이바람직하다. 이 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃일 수 있고 반응을 약 10분 내지 약 10시간동안 수행한다. 바람직하게는 반응을 약 120℃에서 약 2 내지 5시간동안 수행한다.
상기 어느 방법중 하나에 의해서 제조된 일반식 IIIb의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 극성 양성자성 용매중에서 하기 일반식 VIIIb의 아민과 반응시켜 일반식 IIb의 화합물을 형성시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 황산이 포함된다. 아세트산이 바람직하다. 적합한 극성 양성자성 용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 포함된다. 아세트산이 바람직하다. 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 117℃이고 바람직하게는 약 117℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행한다. 바람직하게는 약 6시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 IVb의 화합물을 불활성 용매중에서 탈수제, 일반식 VIIIb의 아민 및 염기와 반응시킴으로써 일반식 IIb의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적당한 탈수제의 예는 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 및 티오닐 클로라이드이고 포스포러스 트리클로라이드가 바람직하다. 적합한 염기에는 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸 모폴린이 포함되고 피리딘이 바람직하다. 적합한 용매에는톨루엔, 사이클로헥산, 벤젠 및 크실렌이 포함되고 톨루엔이 바람직하다. 어떤 경우에서는 혼합 반응물이 액체일 경우, 반응을 순수한 상태로 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이고 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킬 수 있다. 반응을 바람직하게는 약 110℃에서 약 4시간동안 수행한다.
일반식 IIb의 화합물을 촉매 및 탈수제의 존재하에서 적합한 용매에서 일반식 R2CHO의 알데히드와 반응시켜 일반식 Ib의 상응하는 화합물(여기서, 점선은 이중결합을 나타낸다)을 얻는다. 적합한 촉매는 염화아연, 아세트산나트륨, 염화알루미늄, 염화주석 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트로부터 선택되고, 바람직하게는 염화주석 또는 아세트산나트륨이다. 적합한 탈수제는 아세트산 무수물, 메탄 설폰산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 및 프로피온산 무수물로부터 선택되고, 바람직하게는 아세트산 무수물이다. 적합한 극성 용매에는 아세트산, 디옥산, 디메톡시에탄 및 프로피온산이 포함된다. 이 반응의 온도는 약 60℃ 내지 약 100℃이고, 반응을 약 30분 내지 약 24시간동안 수행한다. 바람직하게는 반응을 약 100℃에서 약 3시간동안 수행한다.
점선이 단일 탄소-탄소 결합을 나타내는 일반식 Ib의 화합물을, 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 표준 방법을 사용하여 점선이 이중 탄소-탄소 결합을 나타내는 상응하는 화합물을 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 이중결합의 환원을, 문헌[Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., Sand Diego, 1979, pp. 31-63]에 기술된 바와 같이, 탄소상팔라듐(Pd/C), 황산바륨상 팔라듐(Pd/BaSO4), 탄소상 백금(Pt/C), 또는 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드(윌킨슨(Wilkinson) 촉매)를 사용하여 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 약 1 내지 약 5기압하에서 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수소 기체(H2)를 사용하여 수행할 수 있다. 탄소상 Pd, 25℃, 15 내지 16psi 수소압, 에틸 아세테이트의 조건이 바람직하다. 이 방법에서 상기 반응식에서1H2를2H2또는3H2로 교체함으로써 동위원소 수소(즉, 중수소, 삼중수소)를 도입시킨다.
일반식 Ib의 화합물을 키랄 HPLC 칼럼을 사용하고 적당한 용매로 용리시키는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 일반식 Ib 및 Ibb의 화합물로 분리시킬 수 있다. 당해 분야의 보통 숙련자라면 개개의 회전 장애 이성질체를 분리시키는데 사용될 수 있는 많은 유형의 장치, 칼럼 및 용리액을 알고 있을 것이다. 적합한 HPLC 장치에는 LC 스파이더링(SpiderLing), 워터스(Waters) 4000, 휴렛 팩커드 1050 및 분석용 열 분리 HPLC(Analytical Grade Thermo Separation Products HPLC)가 포함된다. 적합한 HPLC는 당해 분야의 보통 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 따라 구성된다. 이러한 구조에는 펌프, 주입 포트 및 검출기가 포함된다. 적합한 키랄 칼럼은 구입하거나 당해 분야의 보통 숙련자들이 만든다. 적합한 키랄 칼럼에는 미국 팬실바니아주 19341 엑스톤 피오박스 564 스프링데일 드라이브 730의 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies)에서 구입될 수 있는 키랄 OA, OD, OG, AD 및 AS 칼럼이 포함된다. 당해 분야의 숙련자라면 다른 공급처로부터 구입가능한많은 기타 키랄 칼럼을 적절히 사용하여 본 발명의 이성질체를 분리시킬 수 있음을 알 것이다. 충진재를 다양한 비이드 크기로 구입할 수 있다. 제조용 분리에 적합한 비이드 크기는 직경 약 20μ이다. 분석용 분리에 적합한 비이드 크기는 직경 약 10μ이다.
염기성 잔기를 함유하는 일반식 Ia의 화합물을 적합한 용매중에서 광학적으로 순수한 산으로 처리하여 분리가능한 부분입체이성질체 염을 형성시킬 수 있다. 적합한 광학적으로 순수한 산에는 캄포르 설폰산, 타르타르산( 및 그의 유도체), 만델산 및 락트산이 포함된다. 적합한 용매에는 에탄올, 메탄올 및 부탄올과 같은 알콜, 톨루엔, 사이클로헥산, 에테르 및 아세톤이 포함된다.
한편으로는, 일반식 Vb의 화합물을 반응식 2b에 기술된 방법에 따라 일반식 IIb로 전환시킬 수 있다. 이렇게 생성된 일반식 IIb의 화합물을 반응식 2a의 방법에 따라 일반식 Ib의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 2b에서, 일반식 Vb의 화합물을 불활성 용매의 존재하에서 커플링제, 일반식 VIIIb의 아민 및 염기와 반응시켜 일반식 VIb의 화합물을 형성할 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실 작용기를 활성화시키는 것으로서, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 적합한 염기에는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 하이드록시벤조트리아졸(HBT) 및 트리에틸아민이 포함된다. 디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 커플링을 불활성 용매중에서, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은비양성자성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 반응의 온도는 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 약 25℃이다.
이렇게 얻어진 일반식 VIb의 화합물을 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 또는 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 트리에틸아민중에서, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 클로로포름과 같은 용매중에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중에서, 약 0℃ 내지 약 35℃의 온도에서, 약 1시간 내지 약 10시간동안, 바람직하게는 약 30℃에서 약 3시간동안 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 VIIb의 화합물로 전환시킬 수 있다.
불활성 용매중에서 일반식 VIIb의 화합물을 트리페닐포스핀, 염기 및 디알킬 아조디카복실레이트와 반응시킴으로써 환화시킴으로써 일반식 IIb의 상응하는 화합물을 얻는다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 염기에는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 사용할 수 있는 용매에는 디메틸프름아미드, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함되고, 디옥산이 바람직하다. 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 125℃이고, 반응을 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킨다. 반응을 바람직하게는 약 100℃에서 약 8 내지 15시간동안 수행한다. 이렇게 얻어진 일반식 IIb의 화합물을 반응식 2a에 기술된 방법에 따라 일반식 Ib의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 IIb의 화합물을 문헌[Miyashita, et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699(1996)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 상기 반응의 각 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 약 1 내지 약 3기압의 압력에서, 바람직하게는 상압(약 1기압)하에서 수행한다.
(D)군의 화합물의 제조방법
(D)군의 화합물은 하기 일반식 Ic로 나타내어진다.
상기 식에서,
점선은 선택적인 이중결합이고;
A는 벤조 또는 티에노 융합된 방향족 고리이고
B는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고;
X는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 아미노, 니트로 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R2은 할로, 시아노, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬티오, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된
(C1-C6)알콕시, 하이드록시, H-(C=O), (C1-C6)알킬-O-(C=O)- 또는 NH2-C(=O)-이고;
R3및 R4은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, -C(=O)H, -CH2OR5및 CH2NR6R7로부터 선택되고;
R5은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 -C(=O)(C1-C6)알킬이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, -C(=OH) 및 -C(=O)(C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 질소와 함께 4 내지 7원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다(이때 각 고리의 하나의 탄소 원자는 산소 또는 질소에 의해 임의적으로 대체될 수 있다)(예를 들면 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페리진, 아제티딘, 피롤, 피리딘 또는 옥사졸 고리).
이러한 (D)군의 화합물을 하기 반응식 3a 및 3b에 따라 제조한다.
반응식 3a는 일반식 Ic의 화합물을 합성하는 방법을 예시한다. 반응식 3a에서, 일반식 Vc의 화합물을 염기의 존재하에서 불활성 용매중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IVc의 아세트아미드로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디메톡스에탄(DME), t-부틸 메틸 에테르, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함된다. 적합한 염기에는 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 및 탄산칼륨이 포함된다. 트리에틸아민이 바람직하다. 이 반응을 약 0℃ 내지 약100℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃에서 일반적으로는 약 1시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행한다.
일반식 IVc의 아세트아미드를 촉매의 존재하에서 무수 불활성 용매에서 탈수제와 반응시킴으로써 환화시켜 일반식 IIIc의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 탈수제에는 아세트산 무수물, 포스포러스 페녹사이드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 아세틸 클로라이드가 포함된다. 아세트산 무수물이 바람직하다. 사용할 수 있는 촉매의 예는 아세트산 나트륨 또는 칼륨, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트이다. 바람직한 촉매는 아세트산 나트륨이다. 적합한 용매에는 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄이 포함된다. 반응을 전형적으로는 0℃ 내지 약 150℃일 수 있다. 반응을 전형적으로는 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 반응을 약 80℃ 내지 120℃에서 약 3시간 내지 10시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 Vc의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 불활성 용매중에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IIIc의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, 황산 및 p-톨루엔 설폰산이 포함된다. 적합한 용매에는, 톨루엔 및 크실렌이 포함된다. 아세트산이 바람직한 촉매이고 바람직한 용매이다. 이 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃일 수 있다. 전형적으로는 혼합물을 약 10분 내지 약 10시간동안 반응시킨다. 바람직하게는 반응을 약 80℃ 내지 120℃에서 약 2 내지 5시간동안 수행한다.
상기 어느 방법중 하나에 의해서 제조된 일반식 IIIc의 화합물을 산 촉매의존재하에서 극성 양성자성 용매중에서 하기 일반식 VIIc의 아민과 반응시켜 일반식 IIc의 화합물을 형성시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 황산이 포함된다. 적합한 극성 양성자성 용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 포함된다. 아세트산이 바람직한 촉매이자 바람직한 용매이다. 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이고 바람직하게는 약 80℃ 내지 120℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행한다. 바람직하게는 약 6시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 IVc의 화합물을 불활성 용매중에서 탈수제, 일반식 VIIIc의 아민 및 염기와 반응시킴으로써 일반식 IIc의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적당한 탈수제의 예는 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 및 티오닐 클로라이드이고 포스포러스 트리클로라이드가 바람직하다. 적합한 염기에는 피리딘, 디이소프로필아민, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸 모폴린이 포함되고 피리딘이 바람직하다. 적합한 용매에는 톨루엔, 디옥산, THF, 클로로벤젠, DME, 사이클로헥산, 벤젠 및 크실렌이 포함되고 톨루엔이 바람직하다. 어떤 경우에서는 혼합 반응물이 액체일 경우, 반응을 순수한 상태로 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이고 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킬 수 있다. 반응을 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 120℃에서 약 2 내지 8시간동안 수행한다.
이어서 일반식 IIc의 화합물을 THF, 에테르, 디옥산 또는 DME와 같은 적합한 용매중에서 약 -100℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 -50℃에서 리튬 디이소프로필아민(LDA), 리튬 디에틸아미드, 수화나트륨, 또는 리튬 또는 소디움 헥사메틸디실라지드(LiHMDS 또는 NaHMDS), 바람직하게는 LDA 또는 LiHMDS와 같은 강한 염기로 탈양성자화시킬 수 있다. 이렇게 생성된 음이온을 하기 일반식 IXc의 알데히드 또는 일반식 Xc의 에스테르와 반응시킨다.
상기 식에서, Q는 일반식 Xc의 카보닐 기에 쉽게 친핵성 첨가되어 일반식 Ic의 화합물을 형성하는 기이다(예를 들면 OR8또는 SR8, 여기서 R8은 메틸, 에틸, 페닐 또는 2-피리딜이다).
일반식 IXc 또는 Xc의 화합물을 음이온 용액에 첨가하거나(정상 첨가) 음이온 용액을 일반식 IXc 또는 Xc의 화합물에 첨가할 수 있다(역첨가). 이 방법 둘다일반식 Ic의 화합물을 제조하는데 사용되지만 역첨가가 바람직하다. 또한, 수화나트륨을 염기로서 사용하고 이렇게 형성된 음이온을 일반식 Xc의 화합물과 반응시킬 때, 바람직한 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 80℃이고, 일반식 IIc 및 Xc를 갖는 시약을 동시에 또는 통상적인 첨가 방식으로 반응 혼합물에 첨가할 수 있다(문헌[J.Med.Chem., 1990, 33, 161]을 참조).
한편으로는, 일반식 Vc의 화합물을 반응식 3b에 기술된 방법에 따라 일반식 IIc의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이렇게 생성된 일반식 IIc의 화합물을 반응식 3a의 방법에 따라 일반식 Ic의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 3b에서, 일반식 Vc의 화합물을 불활성 용매의 존재하에서 커플링제, 일반식 VIIIc의 아민 및 염기와 반응시켜 일반식 VIc의 화합물을 형성할 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실 작용기를 활성화시키는 것으로서, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 적합한 염기에는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 하이드록시벤조트리아졸(HBT) 및 트리에틸아민이 포함된다. 디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 커플링을 불활성 용매중에서, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 반응의 온도는 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 약 25℃이다.
이렇게 얻어진 일반식 VIc의 화합물을 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민또는 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 트리에틸아민중에서, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 클로로포름과 같은 용매중에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중에서, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 약 1시간 내지 약 10시간동안, 바람직하게는 상온에서 약 3시간동안 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 VIIc의 화합물로 전환시킬 수 있다.
불활성 용매중에서 일반식 VIIc의 화합물을 트리페닐포스핀, 염기 및 디알킬 아조디카복실레이트와 반응시킴으로써 환화시킴으로써 일반식 IIc의 상응하는 화합물을 얻는다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 염기에는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 사용할 수 있는 용매에는 디메틸프름아미드, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함되고, 디옥산이 바람직하다. 반응 온도는 전형적으로 약 25℃ 내지 약 125℃이고, 반응을 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킨다. 반응을 바람직하게는 약 100℃에서 약 8 내지 15시간동안 수행한다.
일반식 IIc의 화합물을 문헌[Miyashita, et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699(1996)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 상기 반응의 각 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 약 1 내지 약 3기압의 압력에서, 바람직하게는 상압(약 1기압)하에서 수행한다.
(E)군의 화합물의 제조방법
(E)군의 화합물은 하기 일반식 Id로 나타내어진다.
상기 식에서,
A는 벤조 또는 티에노 융합된 방향족 고리이고
B는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y 및 Z는 함께(즉 Y-Z는) -CH2NH- 또는 -NHCH2-이고;
R1은 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 아미노, 니트로 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R2은 할로, 시아노, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬티오, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된
(C1-C6)알콕시, 하이드록시, H-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)- 또는 NH2-C(=O)-이고;
R3및 R4은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, -C(=O)H, -CH2OR5및 CH2NR6R7로부터 선택되고;
R5은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 -C(=O)(C1-C6)알킬이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, -C(=OH) 및 -C(=O)(C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 질소와 함께 4 내지 7원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다(이때 각 고리의 하나의 탄소 원자는 산소 또는 질소에 의해 임의적으로 대체될 수 있다)(예를 들면 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페리진, 아제티딘, 피롤, 피리딘 또는 옥사졸 고리).
이러한 (E)군의 화합물을 하기 반응식 4a 내지 4e에 따라 제조한다.
반응식 4a는 일반식 IId의 중간체를 제조하고 이어서 이를 일반식 Id의 화합물로 전환시키는 방법을 예시한다. 반응식 4a에서, 일반식 Vd의 화합물을 염기의 존재하에서 불활성 용매중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IVd의 아세트아미드로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디메톡시에탄, t-부틸 메틸 에테르, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함된다. 적합한 용기에는 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 및 탄산칼륨이 포함된다. 트리에틸아민이 바람직하다. 이 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이고, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행한다.
일반식 IVd의 아세트아미드를 촉매의 존재하에서 무수 불활성 용매에서 탈수제와 반응시킴으로써 환화시켜 일반식 IIId의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 탈수제에는 아세트산 무수물, 포스포러스 펜톡사이드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 아세틸 클로라이드가 포함된다. 아세트산 무수물이 바람직하다. 적합한 촉매의 예는 아세트산 나트륨 또는 칼륨, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트이다. 바람직하게는 아세트산 나트륨이다. 적합한 용매에는 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄이 포함된다. 디옥산이 바람직하다. 이 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 150℃일 수 있다. 반응을 전형적으로는 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 반응을 약 80℃ 내지 약 100℃에서 약 3시간 내지 10시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 Vd의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 용매중에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IIId의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 산 촉매의 예는 아세트산, 황산 및 p-톨루엔 설폰산이 포함된다. 사용할 수 있는 용매의 예는 톨루엔 및 크실렌이다. 아세트산이 바람직한 촉매이고 바람직한 용매이다. 이 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 150일 수 있다. 전형적으로는 혼합물을 약 10분 내지 약 10시간동안 반응시킨다. 바람직하게는 반응을 약 80℃ 내지 120℃에서 약 2 내지 5시간동안 수행한다.
상기 어느 방법중 하나에 의해서 제조된 일반식 IIId의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 극성 양성자성 용매중에서 하기 일반식 VIId의 아민과 반응시켜 일반식 IId의 화합물을 형성시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 황산이 포함된다. 아세트산이 바람직하다. 적합한 극성 양성자성 용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 포함된다. 아세트산이 바람직하다. 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이고 바람직하게는 약 80℃ 내지 120℃이다. 반응을 약 1시간 내지 약 24시간동안, 바람직하게는 약 6시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 IVd의 화합물을 불활성 용매중에서 탈수제, 일반식 VIId의 아민 및 염기와 반응시킴으로써 일반식 IId의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 사용할 수 있는 탈수제의 예는 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 및 티오닐 클로라이드이고 포스포러스 트리클로라이드가 바람직하다. 적합한 염기에는 피리딘, 루티딘, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸 모폴린이 포함되고 피리딘이 바람직하다. 적합한 용매에는 톨루엔, 사이클로헥산, 벤젠 및 크실렌이 포함되고 톨루엔이 바람직하다. 어떤 경우에서는 혼합 반응물이 액체일 경우, 반응을 순수한 상태로 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이고 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킬 수 있다. 반응을 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 120℃에서 약 2 내지 8시간동안 수행한다.
반응식 4b는 일반식 Id의 화합물을 상응하는 일반식 IId의 화합물로부터 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 4b에서, 일반식 IId의 화합물을 약 50℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 150℃에서 디메틸포름아미드(DMF)중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 착체(DMF·DMA)와 반응시켜 상응하는 일반식 IXd의 아민을 얻는다.
일반식 Xd의 알데히드를, 약 0℃ 내지 약 80℃에서, 바람직하게는 실온에서 에테르, 디메톡시에탄(DME), 디옥산 및 테트라하이드로푸란(THF), 바람직하게는 THF와 같은 유기 용매와 물을 함유하는 용매 혼합물중에서 상응하는 일반식 IXd의 엔아민을 소디움 페리오데이트(NaIO4) 또는 과망간산칼륨(KMnO4)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 수성 완충액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 약 7로 유지시키는 것이 바람직하다.
전술한 반응식에서 생성된 알데히드를 하기 일반식의 아민으로 환원성 아민화시킴으로써 일반식 Id의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
환원성 아민화를 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 100℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로에탄, 톨루엔, 벤젠, 아세트산, 메탄올 및 에탄올과 같은 용매중에서, 다양한 임의의 환원제, 예를 들면 소디움 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN), 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3), 또는 소디움 보로하이드라이드(NaBH4)를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 환원제를 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 환원제중에서 어떤 것을 선택하느냐에 따라 달라질 것이다. 약 1 내지 약 5기압의 수소압, 로듐, 팔라듐, 팔라듐 하이드록사이드 및 산화 백금으로부터 선택된 촉매를 사용하여 수소화시킴으로써 환원을 수행할 수 있다. 수소화를 또한 암모늄 포르메이트 또는 포름산과 같은 화학적 수소 공급원을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 환원에는 전술된 것과 동일한 촉매를 사용할 것이다. 환원성 아민화를 황산나트륨, 황산마그네슘, 황산칼슘 또는 분자체와 같은 탈수제의 존재하에서 최적으로 수행할 수 있다.
전술된 환원성 아민화는 반응식 4c에 나타내어진 이민 중간체를 통해 수행된다. 경우에 따라, 일반식 XIIId의 이민 중간체를, 환원제를 첨가하기 전에 물을 공비 제거하거나 제거하지 않고 반응 혼합물을 p-톨루엔설폰산 또는 황산과 같은 산으로 예비수소화시킴으로써 생성시킬 수 있다( 및 선택적으로 단리시킬 수 있다). 일반식 XIIId의 이민을 전술된 임의의 조건하에서 처리하여 일반식 Id의 상응하는 화합물을 얻는다.
반응식 4d는 일반식 IId의 화합물을 일반식 Vd의 화합물로부터 제조하는 또다른 방법이다. 상기와 같이 형성된 일반식 IId의 화합물을 반응식 4b에 기술된 방법에 따라 일반식 Id로 전환시킬 수 있다. 반응식 4d에서, 일반식 Vd의 화합물을 불활성 용매의 존재하에서 커플링제, 일반식 VIIId의 아민 및 염기와 반응시켜 일반식 VId의 화합물을 형성할 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실 작용기를 활성화시키는 것으로서, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 적합한 염기에는 디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 트리에틸아민이 포함된다. 디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 하이드록시벤조트리아졸(HBT)와 같은 촉매를 사용할 수 있다. 커플링을 불활성 용매중에서, 바람직하게는 비양성자성 용매중에서 수행한다. 적합한 용매에는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드가 포함되고, 바람직하게는 디클로로메탄이다. 반응의 온도는 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 약 25℃이다.
이렇게 얻어진 일반식 VId의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 염기(예를 들면 트리에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민, 디메틸아미노피리딘 또는 탄산칼륨)에서, 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 VIId의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 클로로포름이 포함되며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 바람직하게는, 트리에틸아민을 염기로서 사용한다. 반응을 일반적으로 약 0℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 10시간동안, 바람직하게는 약 30℃에서 약 3시간동안 수행한다.
불활성 용매중에서 일반식 VIId의 화합물을 트리페닐포스핀, 염기 및 디알킬 아조디카복실레이트와 반응시킴으로써 환화시킴으로써 일반식 IId의 상응하는 화합물을 얻는다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 염기에는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 사용할 수 있는 용매에는 디메틸프름아미드, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함되고, 디옥산이 바람직하다. 반응 온도는 전형적으로는 약 25℃ 내지 약 125℃이고, 반응을 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킨다. 반응을 바람직하게는 약 80℃ 내지 120℃에서 약 8 내지 15시간동안 수행한다.
일반식 IId의 화합물을 문헌[Miyashita, et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699(1996)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 4e는 YZ가 NHCH2인 일반식 Id의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 4e에서, 일반식 Vd의 2-아미노카복실산을 일반식 XIVd의 이소티오시아네이트와 반응시켜 일반식 XVd의 티온 생성물을 형성한다. 이 반응을 전형적으로는 아세트산, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 벤젠, 바람직하게는 아세트산과 같은 용매중에서, 약 20℃ 내지 약 150℃에서, 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 약 0.25시간 내지 약 24시간동안, 일반적으로는 약 1 내지 6시간동안 수행한다.
이렇게 얻은 일반식 XVd의 티온을 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드와 같은 염소화제, 또는 하나이상의 이들 염소화제의 혼합물, 바람직하게는 포스포러스 옥시클로라이드와 포스포러스 펜타클로라이드의 혼합물과 반응시켜 일반식 XVId의 염소화된 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응을 용매없이 수행하거나 톨루엔, 벤젠, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 시약이 자유롭게 용액을 형성하지 않는다면 용매없이 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 150℃에서 약 30분 내지 24시간, 바람직하게는 약 1 내지 6시간 수행한다.
일반식 XVId의 염화물을 하기 일반식 XVIId의 아민과 반응시켜 YZ가 NHCH2인 일반식 Id의 상응하는 화합물을 얻는다:
반응을 전형적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디클로로에탄과 같은 용매중에서, 바람직하게는 에탄올중에서 수행한다. 이 반응을 약 1 내지 24시간동안, 약 20℃ 내지 약 150℃에서 수행한다. 바람직하게는 반응을 약 4 내지 16시간동안 약 80℃ 내지 120℃에서 수행한다.
달리 언급이 없는 한, 상기 반응의 각 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 약 1 내지 약 3기압의 압력에서, 바람직하게는 상압(약 1기압)하에서 수행한다.
(F)군의 화합물의 제조방법
(F)군의 화합물은 전술된 화학식 1로 나타내어지며, 달리 언급이 없는 한 라디칼의 정의들은 전술된 바와 같다.
반응식 5a에서는 (F)군의 화합물인 화학식 1의 화합물을 일반식 Ve의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반식 Ve의 화합물은 시판되거나 당해 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. A'가 4-아미노-(1,2)-피리다진-5-카복실산인 일반식 Ve의 화합물을 문헌에 기술된 방법[J.Het.Chem., 14, 1099(1977)]; [Aust.J.Chem., 22, 1745(1969)]; 및 [J.Het.Chem., 5, 845(1968)]에따라 제조할 수 있다. "A"가 4-아미노-(1,2)-피리다진-3-카복실산인 일반식 Ve의 화합물을 문헌[J.Het.Chem., 5, 523(1968)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. A'가 2-아미노-(1,2)-피리다진-3-카복실산인 일반식 Ve의 화합물을 문헌[J.Het.Chem., 5, 523(1968)]; 및 [J.Org.Chem., 50, 346(1995)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. A'가 5-아미노-(1,2,3)-티아디아졸-4-카복실산인 일반식 Ve의 화합물을 문헌[Chem.Berichte, 99, 1618(1966)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. A'가 4-아미노-(1,2,5)-티아디아졸-3-카복실산인 일반식 Ve의 화합물을 문헌[J.Med.Chem., 22, 944(1979)] 및 [Tetrahedron Lett, 2143(1971)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. A'가 4-아미노-(1,2,5)-옥사디아졸-3-카복실산인 일반식 Ve의 화합물을 문헌[Heterocycles, 20, 2351(1983)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. A'가 3-아미노-티오펜-2-카복실산인 일반식 Ve의 화합물을 1988년 6월 1일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 269,295 호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 Ve의 화합물을 염기의 존재하에서 불활성 용매중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IVe의 아세트아미드로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함된다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이다. 적합한 용기에는 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 및 탄산칼륨이 포함된다. 트리에틸아민이 바람직하다. 이 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 35℃이고, 바람직하게는 약 30℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행한다.
일반식 IVe의 아세트아미드를 촉매의 존재하에서 무수 불활성 용매에서 탈수제와 반응시킴으로써 환화시켜 일반식 IIIe의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 탈수제에는 아세트산 무수물, 포스포러스 펜톡사이드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 아세틸 클로라이드가 포함된다. 아세트산 무수물이 바람직하다. 사용할 수 있는 촉매의 예는 아세트산 나트륨 또는 칼륨, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트이다. 바람직한 촉매는 아세트산 나트륨이다. 이 반응을 일반적으로는 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄과 같은 무수 불활성 용매에서 수행한다. 디옥산에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응의 온도는 약 80℃ 내지 약 110℃일 수 있다. 반응을 전형적으로는 약 1시간 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 반응을 약 100℃에서 약 3시간 내지 10시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 Ve의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 용매중에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 IIIe의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, 황산 및 p-톨루엔 설폰산이 포함된다. 적합한 용매에는 아세트산, 톨루엔 및 크실렌이 포함된다. 아세트산이 바람직한 촉매이고 바람직한 용매이다. 이 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃일 수 있고 반응을 약 10분 내지 약 10시간동안 수행한다. 바람직하게는 반응을 약 120℃에서 약 2 내지 5시간동안 수행한다.
상기 어느 방법중 하나에 의해서 제조된 일반식 IIIe의 화합물을 산 촉매의존재하에서 극성 양성자성 용매중에서 일반식 R17NH2의 아민과 반응시켜 일반식 IIe의 화합물을 형성시킬 수 있다. 적합한 산 촉매에는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 및 황산이 포함된다. 적합한 극성 양성자성 용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 포함된다. 아세트산이 바람직한 촉매이자 바람직한 용매이다. 반응의 온도는 약 20℃ 내지 약 117℃이고 바람직하게는 약 117℃이다. 반응을 일반적으로는 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행한다. 바람직하게는 약 6시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 IVe의 화합물을 불활성 용매중에서 탈수제, 일반식 R17NH2의 아민 및 염기와 반응시킴으로써 일반식 IIe의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 적당한 탈수제의 예는 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 및 티오닐 클로라이드이고 포스포러스 트리클로라이드가 바람직하다. 적합한 염기에는 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸 모폴린이 포함되고 피리딘이 바람직하다. 적합한 용매에는 톨루엔, 사이클로헥산, 벤젠 및 크실렌이 포함된다. 톨루엔이 바람직한 용매이다. 어떤 경우에서는 혼합 반응물이 액체일 경우, 반응을 순수한 상태로 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이고 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킬 수 있다. 반응을 바람직하게는 약 110℃에서 약 4시간동안 수행한다.
일반식 IIe의 화합물을 촉매 및 탈수제의 존재하에서 적합한 용매에서 일반식 R6CHO의 알데히드와 반응시켜 화학식 1의 상응하는 화합물을 얻는다. 촉매는 염화아연, 염화알루미늄, 염화주석 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트로부터 선택되고, 바람직하게는 염화주석이다. 탈수제는 아세트산 무수물 및 프로피온산 무수물로부터 선택되고, 바람직하게는 아세트산 무수물이다. 적합한 극성 용매에는 아세트산 및 프로피온산이 포함된다. 이 반응의 온도는 약 60℃ 내지 약 100℃이고, 반응을 약 30분 내지 약 24시간동안 수행한다. 바람직하게는 반응을 약 100℃에서 약 3시간동안 수행한다.
한편으로는, 일반식 Ve의 화합물을 반응식 5b에 기술된 방법에 따라 일반식 IIe의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이렇게 생성된 일반식 IIe의 화합물을 반응식 5a의 방법에 따라 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식 5b에서, 일반식 Ve의 화합물을 불활성 용매의 존재하에서 커플링제, 일반식 R17NH2의 아민 및 염기와 반응시켜 일반식 VIe의 화합물을 형성할 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실 작용기를 활성화시키는 것으로서, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 적합한 염기에는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 하이드록시벤조트리아졸(HBT) 및 트리에틸아민이 포함된다. 디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 커플링을 불활성 용매중에서, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 반응의 온도는 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 약 25℃이다.
이렇게 얻어진 일반식 VIe의 화합물을 트리알킬아민(예를 들면 트리에틸아민 또는 트리부틸아민), 디메틸아미노피리딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 트리에틸아민중에서, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 클로로포름과 같은 용매중에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중에서, 약 0℃ 내지 약 35℃의 온도에서, 약 1시간 내지 약 10시간동안, 바람직하게는 약 30℃에서 약 3시간동안 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 일반식 VIIe의 화합물로 전환시킬 수 있다.
불활성 용매중에서 일반식 VIIe의 화합물을 트리페닐포스핀, 염기 및 디알킬 아조디카복실레이트와 반응시킴으로써 환화시킴으로써 일반식 IIe의 상응하는 화합물을 얻는다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 염기에는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다. 사용할 수 있는 용매에는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함되고, 디옥산이 바람직하다. 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 125℃이고, 반응을 약 1시간 내지 약 24시간동안 수행시킨다. 반응을 바람직하게는 약 100℃에서 약 8 내지 15시간동안 수행한다. 이렇게 얻어진 일반식 IIe의 화합물을 반응식 5a에 기술된 방법에 따라 화학식 1의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 IIe의 화합물을 문헌[Miyashita, et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699(1996)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 5a 및 5b에 의해 제조된 화합물은 회전 장애 이성질체의 라세미 혼합물이다. 순수한 개별적인 회전 장애 이성질체를 수득하기 위해서는 라세미 혼합물을 분리해야 한다. 이 분리를 키랄 칼럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다. 적합한 키랄 칼럼의 예에는 키랄 팩(Chiral pak) AD 및 키랄 셀(Chiral cel) OA, OB, OC, OD 및 OK가 포함되나, 다른 키랄 칼럼을 사용할 수도 있다. 적합한 키랄 칼럼을 사용하여 상이한 체류 시간에 따라 개개의 회전 장애 이성질체들을 용리시킨다. 개개의 회전 장애 이성질체로부터 얻은 용리액을 수거하고 농축시켜 순수한 회전 장애 이성질체를 얻는다.
한편으로는, 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 회전 장애 이성질체의 라세미 혼합물의 경우, 라세미가 염기성 잔기를 함유할때는 광학적으로 순수한 산(예를 들면 타르타르산)과 부분입체이성질체 염을 형성시키거나, 라세미가 산성 잔기를 함유할 때는 광학적으로 순수한 염기(예를 들면 α-메틸벤질 아민)과 부분입체이성질체 염을 형성시킴으로써 키랄 분리를 수행할 수 있다. 이러한 부분입체이성질체 염을 반복하여 재결정화시킴으로써 단일의 순수한 회전 장애 이성질체가 수득되도록 한다. 단일의 순수한 회전 장애 이성질체를 염으로서 직접 얻거나 중화시켜 자유 염기 또는 자유 산 회전 장애 이성질체를 얻는다.
가열되면 라세미화시될 수 있는 회전 장애 이성질체의 경우, 회전 장애 이성질체가 쉽게 상호전환할 수 있는 온도에서 상기 언급된 부분입체이성질체 염 재결정화를 수행하여 키랄 분리를 수행할 수도 있다. 이러한 경우에서는, 모든 라세미 물질은 용액으로부터 결정화됨에 따라 목적하는 회전 장애 이성질체내로 걸러진다.이는 약 100%의 수율을 얻을 수 있다는 점에서 키랄 염 분리를 수행하는 방법으로서 바람직하다.
달리 언급이 없는 한, 상기 반응의 각 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 약 1 내지 약 3기압의 압력에서, 바람직하게는 상압(약 1기압)하에서 수행한다.
전술된 바와 같은, 본질적으로 염기성인 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 함께 상이한 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용되는 것이어아 하지만, 실제로 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물을 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 초기에 반응 혼합물로부터 분리시킨 후, 이들을 알칼리성 시약으로 처리함으로써 자유 염기 화합물로 단순히 전환시킨 후, 이어서 이 자유 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 방법의 염기 화합물의 산 부가염을, 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매중에서 실질적으로 동량의 특정 광산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 용매를 조심스럽게 증발시킴으로써 목적하는 고형 염을 수득한다.
(A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염과 같은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 것이다.
본질적으로 산성인 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물은 다양한 약학적으로 허용되는 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있는 것들이다. 이러한 염에는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 이러한 염은 모두 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 산성 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것이다. 이들 무독성 염기염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것들을 포함한다. 이러한 염들을, 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 이 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 한편으로는, 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합시키고, 이 용액을 전술된 바와 동일하게 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어떤 경우에도, 목적하는 최종 화합물을 최대 수율로 얻도록 반응을 완결시키려면 시약들을 화학양론적인 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
(A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물의 AMPA 수용체 길항제로서의 생체내 및 시험관내 활성을 당해 분야의 보통 숙련자에 공지된 통상적인 방법을 사용하여 결정할 수있다. (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물의 활성을 결정짓는 방법중 하나는 AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+의 뉴론으로의 흡수의 차단에 의한 것이다. AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+의 뉴론으로의 흡수의 차단을 결정하는 구체적인 방법이 하기 기술되어 있다.
뉴론 일차 배양물
래트 소뇌 과립 뉴론의 일차 배양물을 파크 티 엔(Park, T.N.), 아트만 엘 디(Artman, L.D.), 알라스티 엔(Alasti, N.) 및 네메쓰 이 에프(Nemeth, E. F.)의 문헌[Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res.552, 13-22(1991)]에 기술된 바와 같이 제조된다. 본 발명에 따라, 생후 8일된 CD 래트로부터 소뇌를 적출하고 이를 1㎜의 조각으로 저미고, 0.1% 트립신을 함유하는 칼슘-마그네슘-비함유 티로드(Tyrode) 용액에서 37℃에서 15분동안 배양한다. 이어서 미세 구경 파스퇴르(Pasteur) 피펫을 사용하여 조직을 분쇄한다. 세포 현탁액을 폴리-D-리신 피복된 96-웰 조직 배양 플레이트에 웰당 세포가 105개씩 되도록 플레이팅시킨다. 배지는 얼(Earle)의 염, 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청, 2mM L-글루타민, 21mM 글루코스, 페니실린-스트렙토마이신(㎖당 100단위) 및 25mM KCl로 된 미니멀 에센셜 메디움(Minimal Essential Medium(MEM))으로 이루어진다. 24시간후, 세포 분열을 막기 위해서 상기 배지를 10μM 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside)를 함유하는 신선한 배지로 교환한다. 6 내지 8시간후에배양물을 사용한다.
AMPA 수용체 활성화-유도된 45 Ca 2+ 흡수
AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca+2흡수에 대한 약물의 효과는 전술된 바와 같이 제조된 래트 소뇌 과립 세포 배양물을 대상으로 시험한다. 96웰 플레이트내의 배양물을 혈청-비함유 배지에서 약 3시간동안 예비배양시킨 후, 0.5mM DTT, 10μM 글리신 및 최종 농도의 2배 농도인 약물을 함유하는 Mg+2-비함유 평형된(balanced) 염 용액(120mM NaCl, 5mM KCl, 0.33mM NaH2PO4, 1.8mM CaCl2, 22.0mM 글루코스 및 10.0mM HEPES, pH 7.4)중에서 10분동안 예비배양시킨다. 100μM의 AMPA 수용체 작용물질 카인산 및45Ca+2(최종 비활성 250 Ci/mmol)을 함유하는 평형된 염 용액을 동량으로 빠르게 첨가함으로써 반응을 개시시킨다. 25℃에서 10분 후,45Ca+2-함유 용액을 흡기시키고 칼슘을 함유하지 않고 0.5mM EDTA를 함유하는 차가운 평형된 염 용액중에서 세포를 5회 세척함으로써 반응을 중단시킨다. 이어서 세포를 0.1% 트리톤-X100중에서 밤새 배양시킴으로써 용해시키고 용해물중의 방사선활성을 결정한다. 전술된 바와 같은 농도가 0.5μM 이하인 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 모든 화합물은 AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca+2흡수를 50% 이상 저해한다.
파킨슨병의 치료에 있어 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동이상증의 치료에 대한 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물의 효능을 다음 방법을 사용하여 분석할 수도 있다. 나이가 많은 암컷 레수스(rhesus) 원숭이를 다음과 같이 파킨슨병에 걸리게 한다. 각 원숭이에 우선 0.4㎎/㎏의 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)을 우내경동맥을 통해 주입하였다. 3 내지 6주동안 동물의 행동을 평가하고 안정한 편측성 결손이 있는지 판단한 후, 동물에게 2차로 MPTP를 좌내경동맥을 통해 주사하였다. 이 프로토콜에 따라 장애를 입은 원숭이는 L-도파 및 아포모르핀(apomorphine)에 반응하는 안정한 양측성 결손을 나타내었다. 일단 원숭이가 파킨슨병에 걸리게 되면, 원숭이에게 PHNO ((+)-4-프로필-9-하이드록시나프톡사진)(도피민 길항물질)을 매일 2회씩 피하주사함으로써 대략 3주 내지 6주에 걸쳐 운동이상증을 유도시킨다. PHNO 주사한지 30분후 및 그 이후 120분동안 매 30분마다(5회 측정분), 운동이상증의 유형(무도병, 이긴장증); 강도(0 = 무; 1 = 미약함; 2 = 보통; 3 = 심각함); 및 국소해부학적 상태(팔, 다리, 체간, 총괄적 상태)를 고려하여 운동이상증을 분석한다. 5회 측정분에서 얻은 총 점수(0에서 3까지)를 평균낸다. 암호를 붙인 비디오테이프를 보고 맹검법으로 점수를 매긴다. 이어서 (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물을 0.05㎎/㎏ 내지 1㎎/㎏의 투여량으로 도파민 작용물질과 함께 투여한다.
AMPA 활성 시험에 의한 본 발명의 화합물들의 IC 50 데이터
전술된 방법에 의해 얻은 본 발명의 화합물들의 IC50을 다음 표 1 내지 5에 나타내었다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물을 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, (A), (B), (C), (D), (E) 및 (F)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(이하 "활성 화합물(들)"이라 함)을 함유하는 약학 조성물을, 하나이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 활성 화합물을 경구, 구강, 비강, 비경구(예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피(예를 들면 패취, 연고, 크림 또는 이온삼투요법), 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 배합할 수 있다.
경구 투여용 약학 조성물을, 결합제(예를 들면 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들면 락토스, 미세정질 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 정제 또는 캡슐과 같은 형태로 제조할 수 있다. 이러한 정제는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다.경구투여용 액상 제제는 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있고, 또는 사용전에 물 또는 기타 적합한 비히클에 타서 사용하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수도 있다. 이러한 액상 제제를, 현탁제(예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소 첨가된 식용 지방); 유화제(예를 들면 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예를 들면 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
구강 투여용으로는, 약학 조성물을 통상적인 방법으로 배합된 정제 또는 로젠지 형태로 제조할 수 있다.
활성 화합물을, 통상적인 카테터 주입 기술 또는 주입을 포함하는 주사법에 의해 비경구 투여할 수 있다. 주사용 배합물을 보존제와 함께 앰플 또는 다회 투여용 용기와 같은 단위 투여 제형으로서 제공할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액으로서의 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 시약을 함유할 수 있다. 또다르게는, 활성 성분은, 사용전에 발열물질을 함유하지 않는 멸균수와 같은 적합한 비히클에 타서 사용하기 위한 분말 형태일 수 있다.
활성 화합물을 또한 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌제용 기재를 함유하는 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 배합할 수도 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 활성 화합물은 통상적으로는 환자가 눌러짜거나 펌핑시킬 수 있는 펌프 스프레이 용기에 넣은 용액 또는 현탁액의 형태로 전달되거나, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제를 사용하여 가압된 용기 또는 분무제로부터 제공되는 에어로졸 스프레이로서 제공된다. 가압된 에어로졸인 경우, 약물을 계량하여 분배할 수 있는 밸브를 제공함으로써 단위 투여량을 정할 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면 젤라틴으로 제조됨)를 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재와 활성 화합물의 분말 혼합물을 함유하도록 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 활성 화합물을 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여할때의 투여량은 단위 투여량당 활성 성분 0.01 내지 100㎎/㎏으로 이를 예를 들면 매일 1 내지 4회 투여한다.
본 발명의 화합물을 투여하여 평균 성인을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 에어로졸 배합물은 바람직하게는 에어로졸의 "퍼프(puff)" 또는 각 계량된 투여량이 활성 화합물 20㎍ 내지 1000㎍을 함유하도록 제조된다. 에어로졸의 매일의 총 투여량은 100㎍ 내지 10㎎이다. 예를 들면 매번 1, 2 또는 3회 투여량씩을 매일 2, 3, 4 또는 8회 투여할 수 있다.
경피 투여용 조성물은 각각 1991년 4월 2일 및 1994년 11월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,004,610 호 및 제 5,364,630 호에 기술된 바와 같은 통상적인 방법으로 패취, 크림, 연고 또는 이온삼투요법의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 도파민 작용물질 요법에 의해 유발된, 인간과 같은 포유동물의 운동이상증을 치료하기 위해 AMPA 수용체 길항제를 투여하는 방법이 제공된다.

Claims (10)

  1. 무도병 또는 이긴장증을 치료하기에 효과적인 양의 다음과 같이 정의된 (A), (B), (C), (D) 또는 (E)의 군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물의 무도병 또는 이긴장증을 치료하기 위한 약학 조성물:
    (A) (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-클로로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-클로로-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-메틸-아세트아미드;
    (S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카보니트릴;
    (S)-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-에틸-아세트아미드;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-브로모-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일 메틸 에스테르;
    (S)-6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-아세트산 6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸에스테르;
    (S)-디에틸아미노-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸에스테르;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-6-메틸-니코티노니트릴;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-니코티노니트릴;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-{6-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-니코티노니트릴;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
    (B) (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (C) 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-메틸-아세트아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카보니트릴;
    3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-에틸-아세트아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-브로모-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    아세트산 6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    디에틸아미노-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
    (D) 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸)-피리딘-2-일)-2-하이드록시-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    2-{2-[6-클로로-3-(2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-피리드-3-일)-2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-플루오로-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-플루오로-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴; 및
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온.
    (E) 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-플루오로-3-(2-메틸-페닐)-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로페닐-메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(2-시아노페닐-메틸)-아미노]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일메틸)-아미노]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    2-{[3-(2-클로로-피리드-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-3-(2-클로로-피리드-3-일)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    2-{[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    2-{[6-플루오로-3-(2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
    2-{[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
    2-{[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    3-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    N-(3-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온.
  2. 제 1 항에 있어서,
    무도병 또는 이긴장증이 L-도파(L-dopa) 또는 L-도파와 말초 도파데카복실라제(peripheral dopadecarboxylase) 저해제의 투여에 의해 발생한 것인 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    말초 도파데카복실라제의 저해제가 카비도파(carbidopa) 또는 벤세라지드(benserazide)인 약학 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    화합물이 (A)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    화합물이 (B)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  6. α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체 길항에 효과적인 양의 다음과 같이 정의된 (A), (B), (C), (D) 또는 (E)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물의 무도병 또는 이긴장증을 치료하기 위한 약학 조성물:
    (A) (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-클로로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-클로로-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-메틸-아세트아미드;
    (S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카보니트릴;
    (S)-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-에틸-아세트아미드;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-브로모-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일 메틸 에스테르;
    (S)-6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-아세트산 6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸에스테르;
    (S)-디에틸아미노-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸에스테르;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-6-메틸-니코티노니트릴;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-니코티노니트릴;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-{6-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-니코티노니트릴;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
    (B) (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-디메틸아미노-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-[2-(티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-6-플루오로-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (C) 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-메틸-아세트아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카보니트릴;
    3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-에틸-아세트아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-브로모-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데히드;
    3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    아세트산 6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    디에틸아미노-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
    (D) 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸)-피리딘-2-일)-2-하이드록시-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    2-{2-[6-클로로-3-(2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-피리드-3-일)-2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-[2-(3-디에틸아미노메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리드-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-플루오로-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-플루오로-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-니코티노니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-하이드록시-2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{2-[6-플루오로-3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴;
    2-{2-[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-1-하이드록시-비닐}-벤조니트릴; 및
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온.
    (E) 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-플루오로-3-(2-메틸-페닐)-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로페닐-메틸)-아미노]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(2-시아노페닐-메틸)-아미노]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일메틸)-아미노]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    2-{[3-(2-클로로-피리드-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    6-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-3-(2-클로로-피리드-3-일)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-클로로-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    2-{[3-(2-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    2-{[6-플루오로-3-(2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
    2-{[3-(2-클로로-페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
    2-{[3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    3-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴;
    3-(2-클로로-페닐)-2-[(3-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-메틸]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    N-(3-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-아미노}-니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-피리딘-3-일)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온.
  7. 제 6 항에 있어서,
    무도병 또는 이긴장증이 L-도파 또는 L-도파와 말초 도파데카복실라제 저해제의 투여에 의해 발생한 것인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    말초 도파데카복실라제의 저해제가 카비도파 또는 벤세라지드인 약학 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    화합물이 (A)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    화합물이 (B)군의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
KR10-1998-0036653A 1997-09-05 1998-09-05 도파민작용물질요법과관련된운동이상증을치료하기위한알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산수용체길항제를포함한약학조성물 KR100440659B1 (ko)

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