NL1026828C2 - Derivaten van azachinazoline. - Google Patents

Description

Λ

Derivaten van azachinazoline 5 Deze uitvinding heeft betrekking op derivaten van azachinazoline. Meer in het bijzonder heeft deze uitvinding betrekking op derivaten van 6-amino-7-azachinazoline en op werkwijzen voor de bereiding van dergelijke derivaten, tussenproducten die worden gebruikt bij de bereiding van 10 dergelijke derivaten, samenstellingen die dergelijke derivaten bevatten en de toepassingen van dergelijke derivaten.

De derivaten van azachinoline van de onderhavige uitvin-15 ding zijn antagonisten van de menselijke metabotrope glu-tamaat-subtype-l-receptor (mGluRl) en hebben een aantal therapeutische toepassingen, in het bijzonder bij de be-handëling van pijn.

20 De derivaten van azachinazoline van de uitvinding zijn selectieve mGluRl-receptorantagonisten. In het bijzonder laten ze een affiniteit zien voor de MGluRl-receptor die groter is dan hun affiniteit voor de mGluR5-receptor. Voorkeursverbindingen van de uitvinding laten ten minste 25 een 100-voudige selectiviteit zien voor de mGluRl-receptor in vergelijking met de mGluR5-receptor. Het is een voordeel dat de verbindingen van de uitvinding weinig of geen affiniteit laten zien voor het enzym EGFR-kinase. 1 2 3 4 5 6 1026828

Glutamaat is een belangrijke neurotransmitter in het cen 2 trale zenuwstelsel, die kationkanalen activeert via io- 3 notropé glutamaatrèceptoren en celexciteerbaarhèid modu 4 leert door middel van inwerking op G-proteïne gekoppelde 5 metbotrope glutamaatreceptoren (mGluR's). Er zijn acht me- 6 tabotrope glutamaatreceptorsubtypen geïdentificéerd en nader ingedeeld in drie verschillende groepen gebaseerd op hub sequentiehomologie, farmacologie en koppeling aan in- ( » 2 tracellulaire effectormechanismen. De mGluR's uit groep I, die bestaat uit mGluRl en mGluR5, zijn postsynaptisch en worden hoofdzakelijk gekoppeld aan fosfolipase C, dat neuronale exciteerbaarheid reguleert via fosfoinositide 5 hydrolyse, vrijkomen van intracellulair Ca2+ en activering van eiwitkinase C. Groep IX (mGluR2, mGluR3) en groep III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) zijn hoofdzakelijk presy-naptische autoreceptoren en remmen adenylylcyclase via een pertusis-toxine-gevoelige G-proteïne, wat cyclische AMP-10 vorming en de activering van cAMP-afhankelijke eiwitkinase remt.

Activiteit op excitatore glutamaterge routes is geassocieerd met een aantal neuropathologieën waaronder: 15 ischemisch letsel, neurodegeneratie, pijn, depressie, afhankelijkheid van geneesmiddelen, epilepsie, Parkinsonisme en schizofrenie. Metabotrope glutamaatreceptoren uit groep 1 zijn gelokaliseerd in hersengebieden die hoofdzakelijk geassocieerd worden met somatosensorische verwerking, 20 waaronder de dorsale wortelganglia, oppervlakkige en diepe spinale dorsale hoorn, netwerkvorming in de middenhersenen, somatosensorische thalamus, amygdala en cortex. Metabotrope glutamaatreceptoren, in het bijzonder mGluRl, blijken betrokken te zijn bij processen van nociceptie en 25 hyperalgesie. Antilichamen die worden opgewekt tegen mGluRl verhogen staartschoklatenties en verlagen de reacties van dorsale-hoornneuronen op herhaalde schadelijke stimuli (Young et al, Journal of Neuroscience, 18, 10180-10188, 1998). Intrathecale groep I agonisten zorgen voor 30 warmtehyperalgesie en verhogen nociceptieve gedragingen (Fisher en Coderre, Neuroreport, 9, 1169-1172, 1998). Er zijn aanwijzingen om aan te voeren dat groep I mGluR's betrokken zijn bij meer hardnekkige pijnaandoeningen omdat toediening van specifieke mGluRl-antilichamen koude-35 allodynie reduceerde volgend op zenuwbeschadiging (Fundy-tus et at, Neuroreport, 9, 731-5, 1998). Antisense- oligonucleotiden tonen, aan dat het wegnemen van de mGluRl- 1 0 26 82 8

( I

3 receptor de hyperalgesie en allodynie geassocieerd met ze-nuwbeschadiging verzwakt (Fundytus fet al/ British Journal of Pharmacology, 132, 35467, 2001) en de hyperalgesie en allodynia die optreedt als een gevolg van chronische ont-5 steking verzwakt (Fundytus et al, Pharmacology, Biology and Behaviour, 73, 401-10, 2002). Toediening in het ruggenmerg van een groep I receptorantagonist zal de centrale sensibilisering die wórdt geïnduceerd door perifere cap-saicine-injectie omkeren (Neugebauer et al, Journal of 10 Neurophysiology, 82, 272-82, 1999). Groep. I receptorago- nisten versterken reacties die het gedrag betreffen en groep I receptorantagonisten verzwakken reacties die het gedrag betreffen in de late fase van de formalinetest (Fisher en Coderre, Pain, 68, 255-263, 1996). · 15

Cerebrale ischemie veroorzaakt een verhoogde afgifte van glutamaat en een verhoging van intracellulair calcium wat celdood en neuronale degeneratie kan veroorzaken. Verbindingen die de werking op mGluRl reguleren zijn neurobe-20 schermend in diermodellen van cerebrale ischemie (De Vry et al, European Journal of Pharmacology, 428, 203-14, 2001).

Hyperexciteerbaarheid in het centrale zenuwstelsel (CZS) 25 kan attaques en convulsies, celdoöd en neurodegeneratie tot gevolg hebben. mGluRl-receptorantagonisten blijken attaques te remmen in diermodellen, wat wijst op een vergelijkbare bruikbaarheid bij epilepsie (Chapman et al, European Journal of Pharmacology, 368, 17-24, 1999). Bij 30 ontwikkelende dieren veroorzaakt toediening van kaïnezuur terugkerehde attaques en gestoorde functie van de hippocampus wat het vermogen tot leren vermindert. Groep I receptorantagonisten zijn neurobëschermend en verbeteren ook de leerprestaties in dit model (Renaud et al, Epilepsia, 35 43, 1306-1317, 2002), wat wijst op een mogelijke toepas sing bij de behandeling van neurodegeneratieve ziektetoe- 1026828 I » 4 standen zoals Alzheimer en dementie (inclusief HIV-geïnduceerde dementie).

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn derhal-5 ve mogelijk bruikbaar bij de behandeling van een breed scala aan aandoeningen, in het bijzonder bij de behandeling van pijn, epilepsie en neurodegeneratieve aandoeningen zoals ziekte van Alzheimer, dementie en beroerte.

10 De behandeling van pijn, in het bijzonder nociceptieve pijn, is een voorkeurstoepassing. Fysiologische pijn is een belangrijk beschermingsmechanisme dat ontworpen is om te waarschuwen voor gevaar van mogelijk schadelijke stimuli uit de uitwendige omgeving. Het systeem werkt door mid-15 del van een specifieke set van primaire sensorische neuronen en wordt Uitsluitend geactiveerd door schadelijke stimuli via perifere omzettingsmechanismen (zie Millan, 1999, Prog. Neurobio., 57, 1-164 voor een overzicht). Deze sensorische vezels staan bekend als nociceptoren en zijn ken-20 merkend axonen met kleine diameter en met lage geleidings-snelheden. Nociceptoren coderen de intensiteit, tijdsduur en kwaliteit van schadelijke stimulus en op grond van hun topografisch georganiseerde projectie op het ruggenmerg, de locatie van de stimulus. De nociceptoren worden gevon-25 den op nociceptieve zenuwvezels waarvan er. twee hoofdtypen bestaan, A-delta-vezels (gemyeliniseerd) en . C-vezels (niet-gemyeliniseerd). De activiteit die door inbreng van de nociceptorinvoer wordt gegenereerd wordt overgebracht, na complexe verwerking iri de dorsale hoorn, hetzij direct .. 30 of via relaisnucleï van de hersenstam, naar de ventrobasa-le thalamus en daarna door naar de cortex waar het gevoel van pijn wordt gegenereerd.

Bij intense acute pijn en chronische pijn zijn vaak de-35 zelfde routes betrokken, maar gedreven door pathofysiolo-gische processen houden ze als zodanig op met te voorzien in een beschermend mechanisme en dragen in plaats daarvan 1026828 I ' ..-5 bij aan verzwakkende symptomen die geassocieerd zijn met een breed scala van ziektetoestanden. Pijn is een kenmerk van vele letsel- en ziektetoestanden. Wanneer een aanzienlijke verwonding, via ziekte of letsel, aan lichaamsweef-5 sel optreedt worden de kenmerkende eigenschappen van de nociceptoractivering veranderd. Er is sensibilisatie in de periferie, plaatselijk rond de verwonding en centraal waar de nociceptoren eindigen. Dit leidt tot hypergevoeligheid op de plaats van de beschadiging en in nabij gelegen nor-10 maal weefsel. Bij acute pijn kunnen deze mechanismen nuttig zijn omdat ze zorgen dat herstelprocessen plaatsvinden, en de hypergevoeligheid gaat terug naar normaal als de verwonding eenmaal is genezen. In vele chronische pijntoestanden duurt de hypergevoeligheid echter veel langer 15 dan het genezingsprocés, en is zij doorgaans het gevolg van verwondingen aan het zenuwstelsel. Deze verwonding leidt vaak tot slecht aanpassen van de toevoerende vezels (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). Klinische pijn is aanwezig wanneer onbehaaglijkheid en abnormale ge-20 voeligheid een belangrijke plaats innemen binnen de symptomen van de patiënt. Patiënten hebben de neiging om nogal heterogeen te zijn en kunnen diverse pijnsymptomen vertonen. Er bestaat een aantal typische pijnsubtypen waaronder: 1) spontane pijn die dof, brandend of stekend kan 25 zijn; 2) overdreven pijnreacties op schadelijke stimuli (hyperalgesie); en 3) pijn veroorzaakt door normalerwijze onschadelijke stimuli (allodynia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Hoewel patiënten met rugpijn, artritische pijn, letsel aan het CZS of neuropathische 30 pijn vergelijkbare symptomen kunnen hebben, zijn de onderliggende mechanismen verschillend en kunnen ze derhalve verschillende behandelingsstrategieën behoeven. Derhalve kan pijn worden verdeeld in een aantal verschillende gebieden, ten gevolge van verschillende pathofysiologie, 35 waaronder nociceptieve pijn, ontstekingspijn en neuropathische pijn. Men dient op te merken dat sommige pijntypen meervoudige etiologieën hebben en dus in meer dan één ge- 1026828 I > 6 bied kunnen worden ingedeeld; rugpijn en kankerpijn hebben bijvoorbeeld zowel nociceptieve als rieuropathische componenten.

5 Nociceptieve pijn wordt geïnduceerd door weefselverwonding of door intense stimuli met de mogelijkheid om verwonding te veroorzaken. Pijntoevoeren worden geactiveerd door omzetting van stimuli door nociceptoren op de plaats van dé verwonding en sensibiliseren het ruggenmerg ter hoogte van ' 10 hun eindpunt. Dit wordt daarna doorgegeven via de kanalen van het ruggenmerg naar de hersenen waar pijn wordt waargenomen (Meyer et al./ 1994, Textbook of Pain, 13-44). De activering van nociceptoren activeert twee typen toevoer-zenuwvezels. Gemyeliniseerde A-delta-vezels brengen signa-15 len snel over en zijn verantwoordelijk voor scherpe en stekende pijngewaarwordingen, terwijl niet-gemyeliniseerde C-vezels signalen met een lagere snelheid overbrengen en een doffe of voortdurende pijn overdragen. Matige tot heftige acute nociceptieve pijn is een opvallende eigenschap 20 van, maar is niet beperkt tot pijn van verrekin^ gen/verstuikingen, post-operatieve pijn (pijn na elk type chirurgische procedure), post-traumatische pijn, verbrandingen, infarct van het hartspierweefsel, acute pancreati-tis, nierkoliek, kankerpijn (die tumor-gerelateerde pijn 25 kan zijn, bijv. botpijn, hoofdpijn, gezichtspijn en viscerale pijn, of geassocieerd met kankertherapie, bijv. post-chemotherapie-syndromen, chronische post-chirurgische pijnsyndromen en post-bestraling-syndromen) en rugpijn (die het gevolg kan zijn van uitpuilende of gescheurde 30 tussenwervelschijven of abnormaliteiten van de facetge-wrichten van de lendenen, gewrichten die het heilig- en darmbeen betreffen, paraspinale spieren of het achterste longitudinale ligament).

35 Neuropathische pijn wordt gedefinieerd als pijn die wordt geïnitieerd of veroorzaakt door een primaire verwonding of . . gestoorde functie in het zenuwstelsel (definitie van het 1026828 • » 7 IASP). Zenuwbeschadiging kan worden veroorzaakt door letsel en ziekte, en de term 'neuropatische pijn' omvat dus vele aandoeningen met uiteenlopende etiologieën. Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot diabetische neuropathie, 5 postherpetische neuralgie, rugpijn, kankerneuropathie, HIV-neuropathie, fantoompijn in relatié tot ledematen, carpaaltunnelsyndroom, chronisch alcoholisme, hypothyroï-disme, trigeminale neuralgie, uremie en vitaminedeficiën-ties. Neuropathische pijn is pathologisch omdat hij geen 10 beschermende rol heeft. Neuropathische pijn is vaak aanwezig lang nadat de originele oorzaak is verdwenen, duurt doorgaans jarenlang, en verlaagt de kwaliteit van leven van een patiënt, aanzienlijk (Woolf en Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). De symptomen van neuropathische pijn 15 zijn moeilijk te behandelen, omdat ze vaak heterogeen zijn, zelfs tussen patiënten met dezelfde ziekte (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf en Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Ze omvatten spontane pijn die continu kan zijn, en paroxysmale of abnormale op-20 gewekte pijn, zoals hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid voor een schadelijke stimulus) en allodynia (gevoeligheid voor een normalerwijze onschadelijke stimulus).

Het ontstekingsproces is een complexe reeks van biochemi-25 sche en cellulaire gebeurtenissen, geactiveerd in reactie op weefselverwonding of de aanwezigheid van lichaamsvreemde stoffen, die zwelling en pijn tot gevolg hebben (Levine en Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Artritische pijn is de meest voorkomende ontstekingspijn. Reumatoïde aan- . 30 doening is één van de meest voorkomende chronische ontste-kingsaandoeningen in ontwikkelde landen en reumatoïde. artritis is een gangbare oorzaak voor invaliditeit. De exacte etiologie van reumatoïde artritis is onbekend, maar gangbare hypothesen wijzen erop dat zowel genetische als 35 microbiologische factoren belangrijk kunnen zijn (Grennan & Jayson, 1994, Textbook Of Pain, 397-407). Men heeft geschat dat bijna 16 miljoen Amerikanen symptomatische os- 1 026 82 « * » 8 teoartritis (OA) of degeneratieve gewrichtsaandoening hebben, van wie de meesten ouder dan 60 jaar zijn, en men verwacht dat dit toeneemt tot 40 miljoen omdat de leeftijd van de bevolking toeneemt, wat dit een volksgezondheids-5 probleem van enorme omvang maakt (Rouge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). De meeste patiënten met osteoartritis zoeken medische zorg vanwege de ermee samengaande pijn. Artritis heeft een aanzienlijke invloed op 10 het psychosociale en fysieke functioneren en staat bekend als de voornaamste. oorzaak van invaliditeit in het latere leven. Een ander type ontstekingspijn is de pijn . die samengaat, met chronische darmontsteking (IBD).

15 Ander typen pijn omvatten maar zijn niet beperkt tot: • pijn als gevolg van aandoeningen met betrekking tot spieren en skelet, inclusief myalgie, fibromyalgie, spon-dylitis, seronegatieve (niet-reumatoïde) artropathieën, 20 niet-gewrichts-reumatisme, dystrofinopathie, glycogenoly-se, polymyositis en pyomyositis; • centrale pijn of ’thalamische pijn', zoals gedefinieerd door pijn veroorzaakt door verwonding of gestoorde functie van het zenuwstelsel, waaronder centrale post- 25 beroerte pijn, multiple sclerose, ruggenmergverwortding, ziekte van Parkinson en epilepsie; • pijn van hart en bloedvaten, inclusief angina, infarct van het hartspierweefsel, mitrale stenosis, pericar-ditis, fenomeen van Raynaud, scleroedeem en skeletspieri- 30 schemie; • viscerale pijn en aandoeningen aan het maagdarmka-naal; • hoofdpijn zoals migraine (waaronder migraine met aura en migraine zonder aura), clusterhoofdpijn en spanningsty- 35 pe hoofdpijn; en .

• orofaciale pijn waaronder kiespijn en temporomandibu-laire myófasciale pijn.

1026828 * » 9

De inwendige organen omvatten de organen van de abdominale holte. Deze organen omvatten de geslachtsorganen, milt en een gedeelte van hèt spijsverteringsstelsel. Pijn gerela-5 teerd aan de inwendige organen kan worden onderverdeeld in viscerale pijn met betrekking tot de spijsvertering en viscerale' pijn niet met betrekking tot de spijsvertering. Algemeen voorkomende aandoeningen van het maagdarmkanaal (GI) omvatten. functionele darmaandoening (FBD) en 10 darmziekte met ontstekingsproces (IBD) . Deze <31-aandoeningen omvatten een breed scala aan ziektetoestanden en worden momenteel slechts op matige wijze onder controle gehouden, waaronder, met betrekking tot FBD, gastroesof ageale reflux, dyspepsie, prikkelbare-darm-syndroom 15 (IBS) en functioneel abdominalepijnsyndroom (FAPS), en met betrekking tot IBD, ziekte van Crohn, ileïtis en ulcera-tieve colitis, die alle regelmatig viscerale pijn veroorzaken. Andere typen viscerale pijn omvatten de pijn verwant aan dysmenorroe, bekkenpijn, cystitis en pancreati-20 tis.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn mogelijk bruikbaar bij de behandeling van alle soorten pijn, in het bijzonder nociceptieve pijn.

25

Andere specifieke aandoeningen die behandeld kunnen worden met de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten ziekte van Alzheimer, amyotrófische laterale sclerose, angst, hersenoedeem, cerebrale gebreken volgend op cardia-30 le bypass-chirurgie en transplantatie, cerebrale ischemie, cognitieve aandoeningen, stuipen, dementie (inclusief HIV-geïnducèerde dementie), depressie, vergiftiging door geneesmiddelen, tolerantie van geneesmiddelen en ontwenning van geneesmiddelen, braken, epilepsie, hoofdletsel, chorea 35 van Huntington, hypoglycemische neuronale beschadiging, erfelijke ataxieën, metabole ontregeling, spierspasmes, oculaire beschadiging, ziekte van Parkinson, perinatale 1026828 I i . 10 hypoxie, psychose waaronder schizofrenie en bipolaire stoornis), post-traumatische stress-stoornis, retinopa- .

thie, spasticiteit, verwondingen aan het ruggenmerg als gevolg van letsel of infarct/ischemie of ontsteking, be-5 roerte, tardieve dyskinesie, trillingen en urine-incontinentie.

Er is een behoefte om te voorzien in nieuwe mGluRl-receptorantagonisten die betere geneesmiddelkandidaten 10 zijn. In het bijzonder dienen dergelijke verbindingen op krachtige wijze aan de mGluRl-receptor te binden terwijl ze geringe affiniteit vertonen voor andere receptoren en functionele activiteit als antagonisten vertonen. Ze dienen goed te worden geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, 15 relatief metabool stabiel te zijn en gunstige farmacokine-tische eigenschappen te bezitten. Wanneer ze selectief gericht zijn tegen receptoren in het centrale zenuwstelsel dienen ze de bloed/hersen-barrière vrij te kunnen passeren en wanneer ze selectief gericht zijn tegen receptoren in 20 het perifere zenuwstelsel dienen ze de bloed/hersen- barrière niet te kunnen passeren. Ze dienen niet-giftig te zijn en weinig bijeffecten te vertonen. Bovendien zal de ideale geneesmiddelkandidaat in een fysieke'vorm bestaan die stabiel, niet-hygroscopisch en gemakkelijk te formule-25 ren is.

De uitvinding voorziet in een verbinding met formule (I):

HlsT^R1

30 p2 I

yyS

35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin: 1026828 I » 11 · X een binding of Ci-C3-alkyleen is; R1 is (a) Ca-Ce-cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd 5 met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, oxo, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Het1, Ci-C6-alkoxy en cyaan, waarbij één of twee van de methy-leengroepen (-CH2-) van het C3-C8-cycloalkyl eventueel kunnen zijn vervangen door een -NR3-, -0^ of -S(0)n-10 groep en waarbij het C3-C8-cycloalkyl, al of niet ge modificeerd zoals hierboven is aangegeven, eventueel benzo-gecondenseerd kan zijn, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit 15 halogeen, Ci-Ce-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan; of (b) C3-Ce-cycloalkyl dat spiro^geschakeld is aan een C3-C8-cycloalkyl- of Het^groep; of (c) Het2; .

20 met dien verstande dat R1 niet Het2 mag zijn wanneer X

een binding is; R2 -0R4 of -NR4R5 is; .25 R3 H, Ci-C6-alkyi of C3-C8-cycloalkyl is; R4 Ci-C6-alkyl of C3-C8-cycloalkyl is, waarbij die C1-C6-alkyl en C3-C8-cycloalkyl eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer R6- of - (Ci-Ce-alkyleen) -R6-groepen en eventii-30 eel één methyleengroep (-CH2-) van die Ci-C6-alkyl en C3-C8-cycloalkyl is vervangen door een -NR3-, -O- of -S(0)n-groep en het C3-C8-cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is aangegeven, eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerd gedeelte eventueel is ge-35 substitueerd met één of meer substituenten die 'worden gekozen uit halogeen, Ci-Ce-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Cj-Ce-alkoxy en cyaan; en 1026828 • » 12 R5 H, Ci-Ce-alkyl of C3-Ce-cycloalkyl is; of, in het geval waar R2 -NR4RS is, R4 en R5 samen met het 5 stikstofatoom waaraan zij vastzitten, een verzadigde heterocyclische groep vormen die wordt gekozen uit aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thio-morfolinyl, piperazinyl, azepinyl of diazapinyl, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ringkoolstof-10 atoom is gesubstitueerd met één of meer R6- of -(C1-C6-alkyleen)-R6-groepen, eventueel op een ringkoolstof atoom is gesubstitueerd met één of meer R9-groepen en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub-15 stituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-Cö-alkyl, C3-CB-cycloalkyl, Ci-Cg-alkoxy én cyaan; R6 Het1, Het2, -OR7, -SR7, -SOR8, -S02R8, -NR7R7, -C0R7, -OCOR7, -SCOR7, -NR7COR7, -nr7so2r®, -C00R7, -COSR7, -conr7r7, 20 -ocoor8, -ocosr®, -oconr7r7, -nr7coor7, -nr7cosr7, -NR7CONR7R7, oxo, halogeen, -CN, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloal-kyl, C2-Ce-alkenyl, C2-C6-alkynyl of aryl is; elke R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-Ce-alkyl en 25 C3-Ce-cycloalkyl; elke R® onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6~alkyl en C3-Ce-cycloalkyl; 30 R9 C-gebonden Het1, C-gebonden Het2, -S02R8, -C0R7, -C00R®, -COSR®, -CONR7R7, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl,. C2-C6-al-kenyl, C2-C6-alkynyl of aryl is; n 0, 1 of 2 is; 35

Het1 een 3- tot 8- ledige verzadigde of gedeeltelijk onverzadigde heterocyclische groep is die één of twee ring- 1026828 1 t 13 leden omvat die gekozen worden uit -NR10-, -0- en -S(0)„-, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ring-koolstofatoom is gesubstitueerd met één of meer substitu-enten die worden gekozen uit oxo, halogeen, -R8 of -0R8 en 5 eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan; 10 R10 H, Ci-C6-alkyl of C3-Ce-cycloalkyl, -COR8, -SO2R8 of een binding aan de groep die met Het1 is gesubstitueerd, is;

Het2 een 5-ledige aromatische heterocyclische groep die (a) 1 tot 4 stikstofatomen , (b) één zuurstof- of één zwa- 15 velatoom of (c) 1 zuurstofatoom of 1 zwavelatoom en 1 of 2 stikstofatomen bevat, of een 6-ledige aromatische heterocyclische groep die 1 of 2 stikstofatomen bevat, is, waarbij de 5- of 6-ledige heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden 20 gekozen uit halogeen, -NR7R7, Cj-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, 25 Ci-Ce-alkoxy en cyaan; en aryl fenyl of naftyl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-C6-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan, is.

30

In de bovenstaande definities betekent halogeen fluor, chloor, broom of jood en kunnen alkyl-, alkenyl-, alky-nyl-, alkyleen- en alkoxygroepen die het vereiste aantal koolstofatomen bevatten, een onvertakte of vertakte keten 35 hebben. Voorbeelden van alkyl omvatten methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl. Voorbeelden van alkoxy omvatten methoxy, ethoxy, n- f0 26 82 8 • » 14 propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy en t-butoxy. Voorbeelden van alkyleen omvatten methyleen, 1,1-ethyleen, 1,2-ethyleen, 1,1-propyleen, 1,2-propyleen, 1,3-propyleen en 2,2-propyleen. Voorbeelden van cycloalkyl om-5 vatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl. De term 'C-gebonden' die wordt gebruikt in de definitie van R9 betekent dat de Het1- of Het2-groep is gebonden via een ringkoolstofatoom. In de definitie van R1 betekent 'spiro'-schakeling van een C3-Ce-cycloalkylgroep 10 aan een C3-Ce-cycloalkyl- of Het^groep dat de twee C3-Ce-cycloalkylgroepen of de C3-Ce-cycloalkyl- en Hetx-groep samen een koolstofatoom delen. Waar R1 dus bijvoorbeeld cy-clopentyl dat spiro-geschakeld is aan cyclobutyl is, is de R1-groep als geheel spiro[3.4Joctanyl.

15

Specifieke voorbeelden van Het1 zijn oxiranyl, aziridinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, te-trahydropyranyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, azepinyl, oxapinyl, 1,4-oxazepinyl en 1,4-20 diazepinyl (eventueel gesubstitueerd en benzo-gecönden-seerd zoals hierboven is gespecificeerd).

Specifieke voorbeelden van Het2 zijn thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 25 thiazolyl, isothiazoiyl, triazblyl, oxadiazolyl, thiadia-zolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl en py-ridazinyl (eventueel gesubstitueerd en benzo-gecondenseerd zoals hierboven is gespecificeerd). 1 2 3 4 5 6 1026828

Bij voorkeur is Het1 een 3- tot 6-ledige tellende verza 2 digde heterocyclische groep die één of twee ringleden 3 bevat die gekozen worden uit -NR8- en -O-, waarbij de he 4 terocyclische groep eventueel op een ringkoolstofatoom is 5 gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden 6 gekozen uit oxo, halogeen, -R8 of -OR8 en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituen- I · 15 ten die worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan.

Liever is Het1 een 3- tot 6-ledige verzadigde heterocycli-5 sche groep die één of twee ringleden bevat die gekozen worden uit -NR8- en -0-, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ringkoolstofatoom is gesubstitueerd met één of meer oxogroepen.

10 Het liefst is Het1 aziridinyl, tetrahydrofuranyl, piperi-dinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl of piperazinyl, die elk eventueel op een ringkoolstofatoom zijn gesubstitueerd met één of meer oxogroepen en eventueel op een ring-stikstofatoom zijn gesubstitueerd met Ci-Ce-alkyl.

15

In één uitvoeringsvorm is Het2 een 5-ledige aromatische heterocyclische groep die (a) 1 tot 4 stikstofatomen, (b) één zuurstof- of één zwavelatoom of (c) 1 zuurstofatoom of 1 zwavelatoom en 1 of 2 stikstofatomen bevat, of een 6-20 ledige aromatische heterocyclische groep die 1 of 2 stikstofatomen bevat, waarbij de 5- of 6-ledige heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-Ce-alkyl, Ci-C6~alkoxy en cyaan en eventueel ben-25 zo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecohdenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan. 1 2 3 4 5 6 1026828

Bij voorkeur is Het2 een 5-ledige aromatische heterocycli 2 sche groep die (a) 2 tot 4 stikstofatomen of (b) één zuur 3 stofatoom en 1 of 2. stikstofatomen bevat, of een 6-ledige 4 aromatische heterocyclische groep die 1 of 2 stikstofato 5 men bevat, waarbij de 5- of 6-ledige heterocyclische groep 6 eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan en eventueel benzo- • > 16 gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecohdenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan.

5

Nog liever is Het2 een 5-ledige aromatische heterocyclische groep die (a) 2 tot 4 stikstofatomen of (b) één zuurstofatoom en 1 of 2 stikstofatomen bevat, of een 6-ledige aromatische heterocyclische groep die 1 of 2 stikstofato-10 men bevat, waarbij de 5- of 6-ledige heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit-halogeen, -NR7R7, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan.

15 Nog liever is Het2 een heterocyclische groep die wordt gekozen uit imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyridyl en pyrimidinyl, waarbij de heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-C6-alkyl, C3-C8-20 cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan.

Het liefst is Het2 imidazolyl of pyridyl; waarbij die imidazolyl en pyridyl eventueel zijn gesubstitueerd mét C1-C6-alkyl.

25

Bij voorkeur is R6 Het1, Het2, -OR7, -NR7R7, -COR7, -NR7C0R7, -NR7S02R8, -COOR7, -C0NR7R7, oxo, halogeen, Ci-C«-alkyi; C3-Ce-cycloalkyl of aryl;

Het liefst is R6 -NR7S02Re, Het1,. Het2, halogeen, -NR7R7 of - . 30 OR7.

Bij voorkeur is R9.-COR7.

In ëen voorkeursaspect (A) voorziet de uitvinding in een 35 verbinding met formule . (I.) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R1 en R2 zijn zoals hierboven gedefinieerd, en X is 1026828 • * 17 (a) methyleen of een binding; of (b) methyleen; of (c) een binding.

5 In een voorkeursaspect (B) voorziet de uitvinding in een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij R2 is zoals hierboven gedefinieerd, X is zoals hierboven gedefinieerd, hetzij in het meest ruime aspect ervan of in een voorkeursas-10 peet onder (A)(a)-(c) en R1 is: (a) {i) Cs-Ce-cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, oxo, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Het1, Ci-C6-alkoxy en cyaan, waarbij één of twee van de methy-15 leengroepen (-CH2-) van het Cs-Ce-cycloalkyl eventueel kunnen zijn vervangén door een -NR3-, -O- of -S(0)n- groep en waarbij het Cs-Ce-cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is aangegeven, eventueel benzo-gecondenseerd kan zijn, waarbij het benzo-20 gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, Cs-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan; of (ii) Het2; met dien verstande dat R1 niet Het2 mag zijn wanneer X een binding is; of 25 (b) (i) Cs-Ce-cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die wórden gekozen uit halogeen en Ci-C6-alkyl, waarbij één van de methyleen-groepen (-CH2-) van het Cs-Ce-cycloalkyl eventueel kan zijn vervangen door een -O-groep en waarbij het Cs-Ce-30 cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is aangegeven, eventueel benzo-gecondenseerd kan zijn; of (ii) pyridyl dat eventueel is gesubstitueerd met één of meer Ci-C$-alkylgroepen; met dien verstande dat R1 niet eventueel gesubstitueerd pyridyl mag zijn 35 wanneer X een binding is; of (c) cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcy-clohexyl, dimethylcyclohexyl, difluorcyclohexyl, te- 1026828 • · 18 trahydrofuranyl, indanyl, pyridyl of methylpyridyl; of (d) cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 4-methylcyclo-héxyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4,4-difluorcyclohexyl, 5 tetrahydrofuran-2-yl, indan-2-yl, pyrid-2-yl of 6-methylpyridine-2-yl.

In een voorkeursaspect (C) voorziet de uitvinding in een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaard-10 baar zout of solvaat daarvan, waarbij R2 is zoals hierboven gedefinieerd, en -X-R1 is: (a) cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclo-hexyl, dimethylcyclohexyl, difluorcyclohexyl, tetra-hydrofuranylmethyl, indahyl, pyridylmethyl of methyl-.15 pyridylmethyl; of (b) cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 4-methyl-cyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4,4-difluorcyclo-hexyl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, indan-2-yl, pyri-dine-2-ylmethyl of (6-methylpyridine-2-yl)methyl.

20

In een voorkeursaspect (D) voor ziet de uitvinding in een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij X is zoals hierboven, gedefinieerd, hetzij in het meest ruime aspect ervan of in 25 een voorkeursaspect onder (A) (aj-(c) en R1 is zoals hierboven gedefinieerd, hetzij in het meest ruime aspect ervan of in een voorkeursaspect onder (B)(a)-(d), of -X-R1 is zoals hierboven gedefinieerd onder (C)(a)-(b) en R2 is ~0R4 of -NR4R5 waarbij : 30 (a) R4 Ci-Cs-alkyl of Cs-Ce-cycloalkyi is, waarbij de C1-C5- alkyl en Cs-Ce-cycloalkyl eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer R6- of - (Ci-Ce-alkyleen)-R6-groepen en eventueel één methyleengroep (-CH2-) van Ci-C5-alkyl en Cs-Cg-cycloalkyl is vervangen door een -NR3-, -O- of -35 S(0)n“ groep en het Cs-Ce-cycloalkyl, al of niet gemo dificeerd zoals hierboven is aangegeven, eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo- 1026828 19 * .

gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd mét één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, Qj-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan en R5 is H; of in het geval waar R2 -NR4R5 is, R4 5 en R5 wanneer ze samen worden genomen met het stikstof atoom waaraan ze vastzitten, een verzadigde heterocyclische groep vormen die wordt gekozen uit azetidinyl, piperidinyl en piperazinyl, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ringkoolstofatoom is gesubsti-10 tueerd met één of meer R6 of - (Ci-C6-alkyleen) -R6 groe pen, eventueel op een ringstikstofatoom is gesubstitueerd met één of meer R6-groepen en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer 15 substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-Ce- alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6~alkoxy en cyaan; of (b) R4 Ci-C5-alkyl of Cs-Ce-cycloalkyl is, waarbij de C1-C5-alkyl en Cs-Ce-cyclpalkyl eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer groepen die worden gekozen uit Het1, 20 Het2, -0R7, -NR7R7 en -NR7S02R7 en eventueel één methy- leengroep (-CH2-) van Cx-Cs-alkyl en Cs-C6-cycloalkyl is vervangen door een -O-groep en het Cs-Ce-cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is aangegeven , . eventueel benzo-gecondenseerd is en Rs H is; of in het 25 geval waar R2 ’-NR4R5 is, R4 en R5 wanneer ze samen wor den genomen met het stikstofatoom waaraan ze vastzitten, een verzadigde heterocyclische groep vormen die wordt gekozen uit azetidinyl, piperidinyl én piperazinyl, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een 30 ringkoolstofatoom is gesubstitueerd met één of meer groepen die worden gekozen uit -OR7- (Ci-C6-alkyleen) -NR7R7 en halogeen en eventueel op een ringstikstofatoom is gesubstitueerd met -COR7; of (c) R4 tetrahydrofuranylmethyl, methylsulfonamidoethyl, me- 35 thoxyethyl, (N-methylpyrrolidinyl) ethyl, morfolinyl1- ethyl, hydroxypropyl, Ν,Ν-dimethylarainopropyl, pyrro-lidinylpropyl, morfolinylpropyl, imidazolylpropyl, 1026828 4 » 20 (N,N-dimethylamino)butyl, (hydroxyethyloxy)ethyl, in-danyl, cyclohexyl, pyrrolidinonylmethyl, N-methyl-piperidinylmethyl, azetidinylethyl, pyrrolidinonyl-ethyl, (1-methylpiperazinyl)ethyl, (1-methylpiperazi-5 nyl)propyl of hydroxycyclohexyl is en R5 H is; of in het geval waar R2 -NR4R5 is, R4 en R5 wanneer ze samen worden genomen met het stikstofatoom waaraan ze vastzitten, een azetidinyl-, (N,N-dimethylaminomethyl)-piperidinyl-, acetylpiperazinyl-, hydroxypiperidinyl-, 10 methoxypiperidinyl- of difluorpiperidinylgroep vormen; of (d) R4 tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 2-(methylsulfonamido)-ethyl, 2-methoxyethyl, 2-(N-methylpyrrolidine-2-yl)-ethyl, 2-(morfoline-4-yl)ethyl, 3-hydroxypropyl, 3-15 (N,N-dimethylamino)propyl, 3-(pyrrolidine-l-yl)propyl, 3-(morfoline-4-yl)propyl, 3-(imidazool-l-yl)propyl, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)butyl, 2-((2-hydroxyethyl)oxy)- ethyl, indan-2-yl, cyclohexyl, tetrahydrofuran-3-yl-methyl, (pyrrolidine-2-on-5-yl)methyl, (N-methylpipe-20 ridine-4-yl)methyl, 2-azetidinylethyl, 2-(pyrrolidine- 2-on-l-yl)ethyl, 2-(l-methylpiperazine-4-yl)ethyl, 3-(l-methylpiperazine-4-yl)propyl of 4-hydroxycyclohexyl is en R5 H is; of in het geval waar R2 -NR4R5 is, R4 en R5 wanneer ze samen worden genomen met het stikstof-25 atoom waaraan ze vastzitten, een azetidinyl-, 4-(N,N- dimethylaminomethyl)piperidine-l-yl-, 4-acetylpipera-zine-l-yl-, 4-hydroxypiperidine-l-yl-, 4-methoxy-piperidine-l-yl- of 4,4-difluorpiperidine-l-yl-groep vormen.

30

In een voorkeursaspect (E) vóórziet de uitvinding in een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij X is zoals hierboven gedefinieerd, hetzij in het meest ruime aspect ervan of in 35 een voorkeursaspect onder (A)(a)-(c) en R1 is zoals hierboven gedefinieerd, hetzij in het meest ruime aspect ervan 1 0 2 6 8 2 9 • · 21 of in een voorkeursaspect ondér (B)(a)-(d), of -X-R1 is zoals hierboven gedefinieerd onder (C)(a)-(b) en R2 is: (a) (tetrahydrofuranylmethyl)amino,(methylsülfonamido-ethyl)amino, (methoxyethyl)amino, ((N-methylpyrroli- 5 dinyl)ethyl)amino, (morfolinylethyl)amino, (hydroxy- propyl) amirio, (Ν,Ν-dimethylaminopropyl)amino, (pyrro-lidinylpropyl)amino, (morfolinylpropyl)amino, (imida-zolylpropyl)amino, ((Ν,Ν-dimethylamino)butyl)amino, ((hydroxyethyloxy)ethyl)amino, indanylamino, cyclo-10 hexylamino, (tètrahydrofuranylmethyl)oxy, (pyrrolidi- nonylmethyl) oxy, (N-methylpiperidinylmethyl)oxy, (azetidinylethyl)oxy, (pyrrolidinonylethyl)oxy, (morfolinylethyl) oxy, ((1-methylpiperazinyl)ethyl)oxy, (Ν,Ν-dimethylaminopropyl)oxy, ((1-methylpiperazinyl)-15 propyl)oxy, (hydroxycyclohexyl)oxy, azetidinyl, (N,N- dimethylaminomethyl)piperidinyl, acetylpiperazinyl, hydroxypiperidinyl, methoxypiperidinyl of difluorpi-peridinyl; of (b) (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino, (2-(methylsulfon- 20 amido)ethyl) amino, (2-methoxyethyl)amino, (2-(N- methylpyrrolidine-2-yl)ethyl)amino, (2-(morfoline-4-yl)ethyl)amino, (3-hydroxypropyl)amino, (3-(Ν,Ν-dimethylamino )propyl)amino, (3-(pyrrolidine-l-yl)propyl)-amino, (3-(morfoline-4-yl)propyl)amino, (3-(imida-25 zool-l-yl)propyl)amino, (4-(Ν,Ν-dimethylamino)butyl)- amino, (2-((2-(hydroxyethyl)oxy)ethyl)amino, (indan-2-yl)amino, cyclohexylamino, (tetrahydrofuran-3-yl-methyl)oxy, ((pyrrolidine-2-on-5-yl)methyl)oxy, ((N— methylpiperidine-4-yl)methyl)oxy, (2-azetidinyl- 30 ethyl)oxy, (2-(pyrrolidine-2-on-l-yl)ethyl)oxy, (2- (morfoline-4-yl)ethyl)oxy, (2-(l-methylpiperazine-4-yl)ethyl)oxy, (3-(Ν,Ν-dimethylamino)propyl)oxy, (3-(l-methylpiperazine-4-yl)propyl)oxy of (4-hydroxy-cyclohexyl)oxy, azetidinyl, 4-(N,N-dimethylamino-35 methyl)piperidine-l-yl, 4-acetylpiperazine-l-yl, 4- hydroxypiperidine-l-yl, 4-methoxypiperidine-l-yl of 4,4-difluorpiperidine-l-yl..

1026828 * · 22

Specifieke voorkeursverbindingen met formule (I) zijn die verbindingen die vermeld worden in het Voorbeelden-gëdeelte hieronder en de farmaceutisch aanvaardbare zouten 5 en solvaten daarvan, in het bijzonder Voorbeelden 14, 24 en 27 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten. daarvan.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding met 10 formule (I) omvatten de zuuradditie- en basezouten daarvan .

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-giftige zouten vormen. Voorbeelden omvatten de ace-15 taat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu-ceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hi-benzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, 20 hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, raa- leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwater-stoffosfaat-, sacharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-25 traat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.

Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-giftige zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, 30 diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.

Halfzouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.

35 1026828 * · 23

Voor een overzicht van geschikte zouten zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertjes, Selection, and üse door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).

5 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding met formule (I) kunnen worden bereid met één of meer van drie werkwijzen: (ij door het laten reageren van de verbinding met formu- 10 le (I) met het gewenste zuur of de gewenste base; (ii) door het verwijderen van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte precursor van de verbinding met formule (I) of door het openen van 15 de ring van een geschikte cyclische precursor, bij voorbeeld een lacton of lactam, met gebruikmaking van het gewenste zuur of de gewenste base; of (iii) door het omzetten van één zout van de verbinding met 20 formule (I) naar een ander door de reactie met een geschikt zuur of geschikte base of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.

Alle drie reacties worden typisch in oplossing uitgevoerd. 25 Het resulterende zout kan neerslaan en worden : opgevangen door middel van filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd.

30

Een verbinding met formule (I) kan zowel in niet^ gesolvateerde als gesolvateerde vormen bestaan. De term 'solvaat' wordt hierin gebruikt om een moleculair complex te omschrijven dat de verbinding met formule (I) en een 35 stoichiometriche hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, 1026828 24 • ft omvat. De term 'hydraat' wórdt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.

De uitvinding omvat complexen zoals clathraten, geneesmid-5 del-gastheer-insluitcomplexen waarin, in tegenstelling tot de hiervoor genoemde sólvaten, het geneesmiddel en de gastheer. aanwezig zijn in stoichiometrische of nietr stoichiometrische hoeveelheden. Ook omvat de uitvinding complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische 10 en/of anorganische bestanddelen bevatten die in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen· zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geioniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J. Pharm.. 15 Sci., 64 (8), 1269-1288 door Haleblian (augustus 1975).

Hierna in deze octrooibeschrijving omvatten alle verwijd zingen naar een verbinding met formule (I) verwijzingen naar zouten, sólvaten en complexen daarvan en naar solva-20 ten en complexen van zouten daarvan.

Eén verbinding met formule (I), zoals hiervoor in deze octrooibeschrijving gedefinieerd, kan voorkomen in één of meer kristallijne (polymorfe) of isomere vormen (waaronder 25 optische, geometrische en tautomere isomeren), in een iso-toopgelabelde vorm of als een pródrug. Al dergelijke kris-tallijne/isomere/isotope vormen en prodrugs vallen binnen de reikwijdte van de onderhavige uitvinding en worden hieronder nader beschreven. Alle verwijzingen naar een 30 verbinding dienen dienovereenkomstig te worden geïnterpreteerd.

Zoals aangegeven vallen zogenaamde 'pro-drugs' van de verbindingen met formule (I) ook binnen de reikwijdte van dè 35 uitvinding. Bepaalde derivaten van verbindingen met formule (I) die zelf weinig of geen farmacologische werkzaamheid hebben kunnen dus , wanneer ze in of op het lichaam 1026828 • » 25 worden toegediend, worden omgezet tot verbindingen met formule (I) met de gewenste werkzaamheid, bijvoorbeeld door middel van hydrolytische splitsing. Naar dergelijke derivaten worden verwezen als zijnde 'prodrugs'. Verdere 5 informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevonden in Pro-druqs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversi-ble Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

10 '

Prodrugs in overeenstemming met de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door het vervangen , van geschikte functionaliteiten die aanwezig zijn in de verbindingen met formule (I) door bepaalde resten die deskundige bekend 15 zijn als 'pro-resten' zoals omschreven, bijvoorbeeld in Design of.Prodrugs door H. Bundgaard (EÏsevier, 1985).

Enkele voorbeelden van prodrugs in overeenstemming met de uitvinding omvatten .20 (i) waar de verbinding met formule (I) een carbonzuur-functionaliteit (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de carbonzuurfunctionaliteit van de verbinding met 25 formule (I) is vervangen door (Ci-Ce)-’alkyl; (ii) waar de verbinding met formule (I) een alcoholfunc-tionaliteit (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de al- 30 coholfunctionaliteit van de verbinding met formule (I) is vervangen door (Ci-Ce)-alkanoyloxymethyl; en (iii) waar de verbinding met formule (I) een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarbij 35 R H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin, al naar gelang het geval , één of beide waterstoffen van de aminofunctionaliteit van 1026828 • » 26 de verbinding met formule (I) zijn vervangen door (C1-C10) -alkanoyl.

Verdere voorbeelden van vervangende groepen in overeen-5 stemming met de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug-typen kunnen in de hiervoor genoemde verwijzingen worden gevonden.

Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met formule (I) 10 zelf als prodrugs van andere verbindingen met formule (I) fungeren.

Ook omvat: de uitvinding metabolieten van verbindingen met formule (I), dat wil zeggen verbindingen die in vivo wor-15 den gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten in overeenstemming met de uitvinding omvatten: (i) waar de verbinding met formule (I) een methylgroep 20 bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> - CH2OH) ; (ii) waar de verbinding met formule (I) een alkoxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH); 25 (iii) waar de verbinding met formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair derivaat daarvan (-NRlR2 -> -NHR1 of -NHR2) ; 30 (iv) waar de verbinding met formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -> -NH2); (v) waar de verbinding met formule (I) een fenylrest be- 35 vat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -> -PhOH); en 1026828 i β 27 (vi) waar de verbinding met formule (I) een amidegroep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -> C0-OH) .

5 Verbindingen met formulé (I) die één of meer asymmetrische koolstofatonien bevatten kunnen als twee of meer stereoiso-meren bestaan. Waar een verbinding met formule (I) een al-kenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans- (of Z/E-) isomeren mogelijk. Waar structurele 10 isomeren onderling omzetbaar zijn via een lage-energie-barrière kan tautomere isomerie ('tautomerie') optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerie in verbindingen met formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, keto-of oximgroep bevatten, of van zogenaamde valentie-15 tautomerie in verbindingen die een aromatische rest bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.

De onderhavige uitvinding omvat alle stereoisomeren, geo-20 metrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (I), met inbegrip van verbindingen die meer ’ dan één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook omvat de uitvinding zuuradditie- of ba-sezouten waarin het tegenion optisch actief, bijvoorbeeld 25 d-lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine, is.

Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden met conventionele werkwijzen die de deskundige algemeen bekend zijn, . 30 bijvoorbeeld chromatografie en fractionele destillatie.

Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere precursor of scheiding van 35 het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) door gebruik te maken van bijvoorbeeld chirale hogedruk-vloeistofchromatografie (HPLC).

1026828

«I

28

Als alternatief kan het racemaat (of een racemische precursor) worden omgezet met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval waar 5 de verbinding met formule (I) een zure óf basische rest bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden gescheiden met chromatografie en/of fractionele kristallisatie en één of beide van de diasteréoisomeren kan 10 (kunnen) worden omgezet tot de overeenstemmende zuivere enantiome(e)r(en) met werkwijzen die de deskundige algemeen bekend zijn.

Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale precur-15 sors daarvan) kunnen worden verkregen in enatiomeer-verrijkte vorm door gebruik te maken van chromatografie, typisch HPLC, op een asymmetrisch hars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, typisch heptaan of hexaan, die van 0 tot 50 % (volume%) isopropanol, typisch 20 van 2 tot 20 %, en van 0 tot 5 % (volume%) van een alkyla-mine, typisch 0,1 % diethylamine bevat. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.

Stereoisomeré conglomeraten kunnen worden gescheiden met 25 conventionele technieken die de deskundige bekend zijn -zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Orqanic Compounds door E. L. Eliel en S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).

De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aan-30 vaardbare isotoopgemerkte verbindingen met formule (I) waarbij één of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomnummer maar met een atoommassa die of mas-sagetal dat verschillend is van de atoommassa die of het massagetal dat in de natuur de overhand heeft.

35

Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn om te worden opgenomen in de verbindingen van de uitvinding omvatten 1026828 « · 29 isotopen van waterstof zoals 2H en 3H, koolstof zoals nC, l3C en l4C, chloor zoals 36C1, fluor zoals ieF, jood zoals 123I en 125I, stikstof zoals l3N en 15N, zuurstof zoals 150, 170 en l80, fosfor zoals 32P, en zwavel zoals 1S.

5

Bepaalde isotoopgemerkte verbindingen met formule (I)/ bijvoorbeeld die verbindingen waarin een radioactief isotoop is opgenomen, zijn bruikbaar bij geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelingsonderzoeken. De radioactieve 10 isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn in het bijzonder bruikbaar voor dit doel gezien het gemak waarmee ze kunnen worden ingebouwd en de gemakkelijke wijze van detectie.

15 Vervanging door zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het gevolg zijn van betere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld toegenomen in vivo halfwaardetijd of verlaagde doseerèisen, en kan derhalve in sommige omstandigheden de 20 voorkeur hebben.

Vervanging door positron-emitterende isotopen zoals UC, 1BF, 150 en 13N kan bruikbaar zijn bij positron-emissie-topografie-onderzoek (PET) voor het onderzoeken. van de 25 bezettingsgraad van substraatreceptoren.

Isotoopgemerkte verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid met conventionele technieken die de deskundige bekend zijn, of met werkwijzen die analoog zijn 30 aan de werkwijzen die beschreven zijn in de bijgevoëgde Voorbeelden en Bereidingen waarbij, gebruik wordt gemaakt van een geschikt isotoopgemerkt reagens in plaats van het niet-gemerkte reagens dat eerder is gebruikt.

1026828

Farmaceutisch aanvaardbare solvaten in overeenstemming met de uitvinding omvatten de solvaten waarin het kristallisa- * 30 * * tie-oplosmiddel isotoop kan zijn gesubstitueerd, bijv. D2O, de-aceton, d6-DMSO. , .

Alle verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid 5 door middel van conventionele routes zoals.met de werkwijzen die worden beschreven bij de algemene werkwijzen die hiérönder worden weergegeven of met de specifieke werkwijzen die worden beschreven in het Voorbeelden-gedeelte en het Bereidingèn-gedeelte, öf met vergelijkbare werkwijzen 10 daarvoor. De onderhavige uitvinding omvat ook één of meer van deze werkwij zen voor het bereiden van de verbindingen met formule (I), naast de nieuwe tussenproducten die daarbij gebruikt worden.

15 Bij de volgende algemene werkwijzen zijn R1, R2, R4, R5 en X zoals hiervoor gedefinieerd voor een verbinding met formule (I) tenzij anderszins aangegeven.

Een verbinding met formule (I) kan worden bereid door de 20 reactie van een verbinding met de formule (II) xXs « HN R1 UU ·"

25 v N

waarin L1 een geschikte vertrekkende groep is, met een verbinding met de formule 30 R40H (III) of een verbinding met de formule R4R5NH (IV) .

35 L1 is bij voorkeur halogeen, het liefst fluor. De reactie wordt eventueel uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zo- 1026828 • « 31 als dichloormethaan of dimethylsulfoxide. De temperatuur van de reactie kan eventueel worden verhoogd, bij voorkeur naar 80 eC tot 130 °C, wanneer geen oplosmiddel of een voldoende-hoog-kokend oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide: 5 wordt gebruikt. Het gebruik van microgolfstraling is in het bijzonder effectief.

Een verbinding met formule (II) kan worden bereid door de reactie van een verbinding met de formule (V) 10 |2

Xv M

15 .

waarin L2 een geschikte vertrekkende groep is, met een verbinding met de formule R1-X-NH2 (VI) .

20 L2 is bij. voorkeur halogeen, het liefst chloor. Bij voorkeur wordt een base aan het reactiemengsel toegevoegd. Wanneer een aminebase zoals N-ethyl-N,N-diisopropylamine, triethylamine, N-methylmorfoline of aminopyridine wordt . 25 gekozen, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, N,N-dimethyl-formamide of dimethylsulf oxide bij een temperatuur bij of boven kamertemperatuur. Wanneer een alkalimetaalbase zoals butyllithium of natriumhexamethyldisilazide wordt gekozen, 30 wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dioxaan bij een temperatuur onder kamertemperatuur. Het liefst wordt de reactie uitgevoerd in de aanwezigheid van een tertiaire-amine-base als een oplossing in dichloormethaan bij kamertempe-35 ratuur.

1026828 32

Verbindingen met formule (I) kunnen ook worden bereid door gebruik te maken van de reacties die hierboven beschreven zijn om een verbinding te construeren waarin R1 of R2 gedeeltelijk gevormd zijn en vervolgens de synthese te 5 voltooien door manipulatie van functionele groepen. Wanneer bijvoorbeeld R1 of R2 een hydroxy- of aminogroep bevat, kan deze groep eventueel door de synthese worden gevoerd in een beschermde vorm, en in de laatste stap worden ontschermd. Geschikte beschermende groepen worden be-10 schreven in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theorora Greene en Peter Wuts (derde editie, 1999, John Wiley and Sons). Evenzo kan, wanneer R1 of R2 een zuurstof-, of stikstofatoom of een ander nucleofiel atoom bevat, de laatste stap in de synthese bestaan uit het functionalise-15 ren van een hydroxy- of aminogroep, bijvoorbeeld door de vorming van een sulfonamide (zie Voorbeeld 10) . Geschikte omzettingen van functionele groepen zijn beschreven in 'Comprehensive Organic Transformations' door Richard La-rock (1999, VCH Publishers Ine.).

20

Verbindingen met formule (I) kunnen worden toegediend als kristallijne of amorfe producten. Ze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste proppen, poeders of dunne lagen met werkwijzen zoals precipicatie, kristallisatie, vries-25 drogen, sproeidrogen of drogen door verdamping. Drogen met microgolven of radiofrequentie kan voor dit doel worden gebruikt.

Ze kunnen afzonderlijk of in combinatie met één of meer 30 andere verbindingen met formule (I) of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of in elke combinatie daarvan) worden toegediend. In het algemeen zullen ze worden toegediend als een preparaat samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten. De term 'exci-35 piens’ wordt hierin gebruikt om elk willekeurig bestanddeel anders dan. een verbinding met formule (I) te om-.schrijven. De keuze van excipièns zal in grote mate afhan- 1026828 * l 33 gen van factoren zoals de specifieke wijze van toediening, het effect van het excipiens op oplosbaarheid en stabiliteit en de aard van de doseervorm.

5 Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor dé afgifte van verbindingen met formule (I) en werkwijzen voor de bereiding daarvan zullen de deskundige snel duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor de bereiding daarvan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in Re-. 1.0 , mington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Pu-blishing Company, 1995).

Een verbinding met formule (I) kan oraal worden toegediend. Orale toediening kan slikken omvatten, zodat de 15 verbinding het maag-darmkanaal binnengaat, of buccale toediening of toediening onder de tong kan worden aangewend waardoor de verbinding rechtstreeks vanuit de mond de bloedbaan binnengaat.

20 Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen, poeders, zuigtabletten (inclusief met vloeistof gevulde zuigtabletten), kauwtabletten, meervoudige- en nanodeeltjes, gels, vaste 25 oplossingen, liposomen, films, ovules, sprays en vloeibare preparaten.

Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen worden aan-30 gewend als vulstoffen in zachte of harde capsules en omvatten typisch een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emulgatoren en/of sus-pendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen oök worden 35 bereid door een vaste stof te reconstitueren, bijvoorbeeld vanuit een sachet.

1026828 34 * . .

« «

Een verbinding met formule (I) kan ook worden gebruikt in snel oplosbare, snel uiteenvallende doseervormen zoals de doseervormen die beschreven zijn in Expert Opinion in The-rapeutic Patents, 3JL (6); 981-986 door Liang en Chen 5 (2001).

Voor tabletdoseervormen kan, afhankelijk van de dosis, een verbinding met formule (I) 1 tot 80 gew.% van de doseer-vorm, typischer nog 5 tot 60 gew.% van de doseervorm uit-10 maken. Naast de verbinding met formule (I) bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeelglyco-laat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethyl-cellulose, croscarmellose-natrium, crospovidon, polyvinyl-15 pyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose, lagere-alkyl-gesubstituteerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegelatineerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseervorm uitmaken.

20

Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om de samenhang bevorderende kwaliteiten aan een tabletpreparaat te verlenen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, 25 natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegelatineerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hy-droxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdun-ningsmiddelen bevatten, zoals lactose (zoals bijvoorbeeld het monohydraat, gesproeidroogd monohydraat of de water-30 vrije vorm), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbi-tol, microkristallijne cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaatdihydraat.

Tabletten kunnen ook eventueel oppervlakteactieve middelen 35 zoals natriumlaurylsulfaat en . polysorbaat 80, en glijmiddelen- zoals siliciumdioxide en talk bevatten. Indien aanwezig kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 tot 5 1026828 35 * .

gew.% van het tablet uitmaken, en kunnen glijmiddelen 0,2 tot 1 gew.% van het tablet uitmaken.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals 5 magnesiumstearaat, calciumstèaraat, zinkstearaat, natri- . umstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen maken in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van het tablet uit..

10

Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveringsmiddelen en smaakmaskerende middelen.

15 Typische tabletten bevatten maximaal ongeveer 80 % verbinding met formule (I), ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddèl, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel, en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 20 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen direct worden of met een wals worden geperst om tabletten te vormen. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of van-25 uit de smelt worden gegranuleerd, vanuit de smelt worden gestold of worden geëxtrudeerd voorafgaand aan het tablet-teren. Het uiteindelijke preparaat kan één of meer lagen omvatten en kan wel of niet bekleed worden; het preparaat kan zelfs ingkapseld worden.

30

De formulering van tabletten wordt besproken in Pharmaceu-tical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

35 Voor consumptie geschikte orale dunne films voor menselijk of dierlijk gebruik zijn typisch flexibele in water oplosr bare of in water zwellende dunne-filmdoseervormen die snel 1026828 36 • .

oplosbaar of mucoadhesief kunnen zijn en typisch een verbinding met formule (I), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een viscositeit-5 veranderend middel en een oplosmiddel omvatten. Sommige bestanddelen van het preparaat kunnen meer dan één functie hebben.

Een verbinding met formule (I) voor toepassing in een film 10 kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding vormt typisch 1 tot 80 gew.%, nog typischer 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter aandeel van het samenstelling vormen, typisch maximaal 88 gew.% van de op-15 geloste stoffen. Als alternatief kan een verbinding met formule (I) worden toegepast in de vorm van korrels met meerdere deeltjes.

Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuur- 20 lijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydrocollo- iden en is typisch aanwezig in een hoeveelheid van 0,01 * tot 99 gew.%, nog typischer 30 tot 80 gew.%.

Andere mogelijke bestanddelen in een dergelijke film om-25 vatten antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, smaak-versterkende stoffen, conserveringsmiddelen, speéksel-stimulerende middelen, verkoelende middelen, co-oplosmiddelen (inclusief oliën), zachtmakende middelen, zwelmiddelen, antischuimmiddelen, oppervlakteactieve stof-30 fen en smaakmaskerende middelen.

Films in overeenstemming met de uitvinding worden typisch bereid door middel van drogen door verdamping van dunne waterige films die aangebracht zijn op een afpelbaar dra-35 germateriaal of papier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of -tunnel, typisch een gecombineerde coaterdro-ger, of.door vriesdrogen of vacuümbewerking.

- 1 026 82 8 - .31 » .

Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijkè en/of gemodificeerde afgif-, te. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten prepa-5 raten met vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Geschikte preparaten met gemodificeerde afgifte voor de doelen van de uitvinding zijn beschreven in ÜS Octrooi nr. 10 6106864. Details van andere geschikte afgiftetechnnieken zoals hoge-energie-dispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Pharmaceutical Technology On-line> 25(2), 1-14, door Verma et al (2001). De toepassing van kauwgum om gecontroleerde afgifte te berei-15 ken wordt beschreven in WO 00/35298.

Een verbinding met formule (I) kan ook direct in de bloedbaan, in spieren of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte wijzen voor dergelijke parenterale toe-20 diening omvatten intraveneuze, intra-arteriële, intraperi-toneale, intrathecale, intraventriculaire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, intramusculaire en subcutane afgifte. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten naaldinjectoren (waaronder micronaald-25 ihjèctoren), naaldvrije injecteren en infuustechnieken.

Parenterale preparaten zijn typisch waterige oplossingen die excipientia zoals zouten* koolhydraten en buffermidde-len (bij voorkeur op een pH van 3 tot 9) kunnen bevatten, 30 maar voor enkele toepassingen kunnen ze op een meer geschikte wijze worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm om samen met een geschikt medium zoals steriel, pyrogeen-vrij water, te worden gebruikt.

35

De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door middel van vriesdrogen, - 10 2 6 8 2 8 38 kan gemakkelijk worden bewerkstelligd door gebruik te maken van standaard farmaceutische werkwijzen die de deskundige algemeen bekend zijn. ' 5 De oplosbaarheid van een verbinding met formule (I) die wordt gebruikt bij de bereiding van een parenterale oplossing kan worden verhoogd door gebruik te maken van ge- . schikte formuleringswerkwijzen zoals het opnemen van oplosbaarheids verhogende middelen.

10

Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor önmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, langdurige, pulserende, gecontro-15 leerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Een verbindingen met formule (I) kan dus worden geformuleerd als een vaste stof, halfvaste stof of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat voorziet in gemodificeerde afgifte van de werkzame verbinding.

20 Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten met geneesmiddel beklede stents en microbolletjes van poly(di-melkzuur-co-glycolzuur) (PGLA).

Een verbinding met formule (I) kan ook plaatselijk worden 25 toegediend op de huid of in het slijmvlies, d.w.z. dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, verband met zalf/poeder, schuimen, films, huidpleisters, plakken, implantaten, sponzen, vezéls, ban- . 30 dages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden gebruikt. Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare paraffineolie, witte paraffineolie, glycerol, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratie-verbeterende middelen kunnen worden opgenomen - zie bij-35 voorbeeld J. Pharm. Sci., (10), 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999) .

1026828 * · 39

Andere wijzen van plaatselijke toediening omvatten afgifte door elektroporatie, iontoforese* fonoforese, sonoforese; en micronaaldinjectie of naaldvrije (bijv. Powderjeet™, Bioject™, etc.) injectie.

5

Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, langdurige, pulserende, gecontro-10 leerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Een verbinding met formule (I) kan ook intranasaal of door inademing worden toegediend, typisch in de vorm van een droog poeder (hetzij afzonderlijk, als een mengsel, bij-15 voorbeeld in een droog mengsel met lactose, of als een deeltje dat bestaat uit gemengde bestanddelen, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een droogpoederinhaleertoestel of als een aërosolspray uit een houder onder druk, pomp, spray, verstuiver (bij 20 voorkeur een verstuiver die van elektrohydrodynamica gebruik maakt om een fijne nevel te produceren), of verneve-laar, met of zonder toepassing van een geschikt drijfgas zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-hepta-fluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een 25 bioadhesief middel omvatten/ bijvoorbeeld chitosan of cy- . clodextrine.

De houder onder druk, pomp, spray, verstuiver of verneve-laar bevat een oplossing of suspensie van een verbinding . 30 met formule (I) die bijvoorbeeld ethanol, waterig ethanol of een geschikt alternatief middel omvat voor het disper-geren, oplossen of het verlengen van de afgifte van de werkzame stof, een of meer drijfgassen als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof zoals sorbitantrio-35 leaat, oliezuur of een oligomelkzuur.

1026828 t .

40

Voorafgaand aan toepassing in een droogpoeder- of suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct in kleine deeltjes verdeeld tot een grootte die geschikt is voor afgifte door inademing (typisch minder dan 5. micrometer).

5 Dit kan worden bereikt met elke willekéurige werkwijze voor verpulveren zoals spiraalvormig straalmalen, straal-malen door middel van een gefluïdiseerd bed, superkritische vloeistofbewerking om nanodeeltjes te vormen, homogenisering onder hoge druk of sproeidrogen.

10

Capsules (gemaakt van bijvoorbeeld gelatine of hydroxypro-pylmethylcellulose), doordrukstrips en vullingen voor gebruik in een inhaleertoestel of inblaasapparaat kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel van een verbin-15 ding met formule (I), een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatieveranderende stof zoals I-leucine, mannitol of magnesiumstearaat te bevatten. De lactose kan watervrij of in de vorm van het monohydraat zijn, bij voorkeur de laatstgenoemde. Andere geschikte 20 excipientia omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.

Een geschikte oplossingpreparaat voor toepassing in een verstuiver met gebruikmaking van elektrohydrodynamica om 25 eèn fijiie nèvel te vormèn kan 1 pg tot 20 mg verbinding met formule (I) per verstuiving bevatten, eri het verstui-vingsvolume kan van .1 μΐ tot 100 μΐ variëren. Een typisch preparaat kan een verbinding met formule (I), propyleen-glycol, steriel water, ethanol en natriumchloride bevat-30 ten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propy-leenglycol gébruikt kunnen worden omvatten glycerol en po-lyethyleenglycol.

Geschikte smaakstoffen zoals menthol en levomenthól of 35 zoetstoffen zoals sacharine of sacharinenatrium kunnen . worden toegevoegd aan de preparaten die bedoeld zijn voor geïnhaleerde/intranasale toediening.

1026828 41 » .

Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met gebruikmaking van bijvoorbeeld P<3LA. 5 Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparatèn met vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

In het geval van droogpoederinhaleertoestellen en aëroso-10 len wordt de doseereenheid bepaald door middel van een klep die een gedoseerde hoeveelheid afgeeft. Eenheden in overeenstemming met de uitvinding wordt typisch zo vastgesteld dat een afgemeten dosis of 'puf' wordt toegediend. De totale dagelijkse dosis zal worden toegediend in een 15 enkele dosis of meer gebruikelijk als gedeelde doses gedurende de dag.

Een verbinding met formule (I) kan rectaal of vaginaal worden toégediend, bijv. in de vorm van een zetpil, pessaT 20 rium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilba-sis, maar diversé alternatieven kunnen naar believen worden toegepast.

Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden 25 geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte .

30 Een verbinding met formule (I) kan ook direct worden toegediend aan het oog of oor, typisch in de vorm van druppels van een in kleine deeltjes verdeelde suspensie of oplossing in isotone, pH-ingestelde steriele zoutoplossing. Andere preparaten die geschikt zijn voor oculaire toedie-35 ning en toediening via het oor omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet-biologisch afbreekbare (bijv. siliconen) implantaten, 1026828 * 42 plakken, lenzen en deeltjes- of vesiculaire systemen zoals niosomen of.liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polya-crylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepo-lymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hy-5 droxyethylcéllulose of methylcellulose, of een heteropoly-sacharidepolymeer, bijvoorbeeld gelan-gum, kan worden opgenomen tezamen met een conserveringsmiddel zoals benzal-koniumchloride. Dergelijke preparaten kunnen ook door middel van iontoforese worden afgegeven.

10

Preparaten voor oculaire toediening en toediening via het oor kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, langdurige, pul-15 serende, gecontroleerde, doelgerichte of geprogrammeerde afgifte .

Een verbinding met formule (I) kan worden gecombineerd met een oplosbare macromoleculaire eenheid zoals een cyclodex-20 trine of een geschikt derivaat daarvan of een polyethy-leenglycolbevattend polymeer, ter verbetering van de oplosbaarheid, oplosbaarheidssnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit ervan voor toepassing bij elk van de hiervoor genoemde wijzen van toe-25 diening. .

Geneesmiddel/cyclodextrine-complexen blijken bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste doseer-vormen en wijzen van toediening. Zowel insluitcomplexene . 30 als niet-insluitcomplexen kunnen worden gebruikt. Als alternatief voor directe complexatie met het geneesmiddel kan de cyclodextrine worden gebruikt als een ondersteunend additief, d.w.z. als èen drager, verdunnend middel of middel om de oplosbaarheid te vergroten. Het vaakst gebruikt 35 voor deze doelen worden alpha-, bèta- en gaxnma-cyclodextrines, waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden 1026828 * 43 in internationale aanvragen nrs. WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 en WO-A-98/55148.

Voor toedienen aan menselijke patiënten is de totale dage-5 lijkse dosis van een verbinding van de uitvinding typisch 1 mg tot 1000 mg, uiteraard afhankelijk van de wijze van toedienen en de sterkte van de gekozen verbinding. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkele of gedeelde doses en kan naar het oordeel van de arts buiten 10 de typische reikwijdte vallen die in deze octrooibeschrij-ving gegeven wordt.

Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddeld menselijk persoon met een gewicht van ongeveer 60 kg tot 70 kg. Dé 15 arts zal gemakkelijk in staat zijn om doseringen vast te stellen voor personen van wie het gewicht buiten dit bereik valt, zoals kinderen en mensen op leeftijd.

Om twijfel te vermijden omvatten verwijzingen in deze oc-20 trooibeschrijving naar "behandeling" verwijzingen naar genezende, pijnstillende en preventieve behandeling.

Het vermogen van verbindingen met formule (I) om door glu-tamaat veroorzaakte toename van de calciuminternalisatie 25 in een mGluRl-expressieve cellijn te neutraliseren, kan worden gemeten met gebruikmaking van de test die hieronder wordt beschreven.

Eierstokcellen van Chinese hamsters die stabiel zijn ge- . 30 transfecteerd met de mGluRla-receptor van de rat (CHO-la), werden bij de test gebruikt. CHO-la-cellen werden geënt op ondiepe plaat met 96 putjes en getest bij een confluentie van 80 - 90 %. Cellen werden 45 - 90 minuten bij 37 °C beladen met Fluo-3-AM kleurstof (8,8 μΜ uiteindelijke con-35 centratie; excitatie 488 nm, emissie 530 nm) in de aanwezigheid van probenecid (2,5 mM), waarna de overmaat aan kleurstpf door middel van wassen werd verwijderd. De plaat 1026828 « . * 44 met cellen werd daarna op een plaatlezer met fluorometri-sche beeldvorming (FLIPr, Molecular Devices) geplaatst. Basislijnuitlezingen werden 30 seconden gemeten. Testver-bindingen werden door de FLIPr toegevoegd en men liet hét 55 minuten op evenwicht komen voorafgaand aan de toevoeging van een 40 μΜ glutamaatchallenge (dit was de geschatte ED90 voor glutamaat voor dè receptor die in deze cellen tot expressie wordt gebracht). üitlezingen werden nogmaals 2 minuten opgenomen. Het oppervlak werd gemeten van de piek 10 die werd verkregen in reactie op de glutamaattoevoeging en remmingscurves werden gemaakt. Glutamaatdosis-reactie-curves werdén elke experimentele dag meegenomen om ICso-waarden te kunnen omzetten naar gemodificeerde Ki-waarden.

15 Alle Voorbeelden die hieronder worden beschreven werden getest met deze mGluRl-test en bleken een IC50 van 10 μΜ of minder te hebben. Voorbeelden 1 en 3 hadden bijvoorbeeld bindingsaffiniteiten van respectievelijk 3 en 2 nM.

20 Een mGluRl-antagonist kan op bruikbare wijze worden gecombineerd met een andere farmacologisch werkzame verbinding, of met twee of meer andere farmacologisch werkzame verbindingen, in het bijzonder bij de behandeling van pijn. Een mGluRl-antagonist, in het bijzonder een verbinding met 25 formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of . solvaat daarvan zoals hierboven zijn gedefinieerd, kan bijvoorbeeld, gelijktijdig, opeenvolgend of afzonderlijk t worden toegediend in combinatie met één of meer middelen die worden gekozen uit: 30 (i) een opioïde analgeticum, bijv. morfine, heroïne, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, methadon, meperidine, fentanyl, cocaïne, codeïne, dihydrocodeïne, oxycodon, hydrocodon, propoxyfeen, nalmefene, nalorfine, 35 naloxon, naltrexon, buprenorfine, butorphanol, nalbufine of pentazocine; 1026628 • 45 • * (ii) een niét-steroïde ontstekingsremmer (NSAID), bijv. aspirine, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbu-fen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, in-domethacin, .ketoprofen, ketorolac, meclofenaminezuur, me- 5 fenaminezuur, nabumeton, naproxen, oxaprözin, fenylbuta-zon, piroxicam, sulindac, tolmetin of zomepirac; (iii) een barbituraatsedatief, bijv. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, me-tharbital, methohexital, pentobarbital, fenobarbital, seco- 10 barbital, talbutal, theamylal of thiopental; (iv) een benzodiazepine met een sedatieve werking, bijv. chloordiazepoxide, clorazepaat, diazepam, fluraze-pam, lorazepam, oxazepam, temazepam of triazolam; (v) een Hi-antagonist met een sedatieve werking, 15 bijv., difenhydramine, pyrilamine, promethazine, chloorfe- niramine of chloorcyclizine; (vi) een sedatief zoals glutethimide, meprobamaat, methaqualon of dichloralphenazone; (vii) een skeletspierontspannend middel, bijv. baclo- 20 fen, carisoprodol, chloorzoxazone, cyclobenzaprine, metho- carbamol of orfenadine; (viii) een NMDA-receptorantagonist, bijv. dextromethor- fan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan) of zijn metaboliet dextrorfan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan), ketamine, 25 memantine; pyrrolochinolinechinon of cis-4-(fosfono-methyl)-2-rpiperidinecarbonzuur; (ix) een alpha-adrenergicum, bijv. doxazosin, tamsu- losin, clonidine of4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methaansul-fonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)- 30 chinazoline; (x) een tricyclisch antidepressivum, bijv. desipra- mine, imipraminé, amytriptiline of nortriptiline; (xi) een anticonvulsivum, bijv. carbamazepine of val-proaat; 35 (xii) een tachykinine-(NK)-antagonist, in het bijzon der een NK-3-, NK-2- of NK-l-antagonist, bijv. (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,ll-tetrahydro-9- 1026828 • · 46 methyl-5-(4-methylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][l,7]naf-tridine-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5- bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfo-linyl]methyl]-l,2-dihydro-3H-l,2,4-triazool-3-on (MK-869), 5 lanepitant, dapitant of 3-[[2-methoxy-5-(trifluormethoxy)-fenyl]methylamino]-2-fenyl-piperidine (2S,3S); (xiii) een muscarine-antagonist, bijv. oxyhutin, tol-terodine* propiverine, tropsiumchloride of darifenacin; (xiv) een selectieve COX-2-remmer, bijv. celecoxib, 10 rofecoxib of valdecoxib; (xv) een niet-selectievé cox-remmer (bij. voorkeur met Gl-bescherming), bijv. nitroflurbiprofen (HCT-1026); (xvi) a koolteeranalgeticum, in het bijzonder paracetamol; 15 (xvii) . een neurolepticum zoals droperido.1; (xviii) een vanilloïde receptoragonist (bijv. resinife-ratoxine) of antagonist (bijv. capsazepine); (xix) een bèta-adrenergicum zoals propranolol; (xx) een plaatselijk anestheticum zoals mexiletine; 20 (xxi) een corticosteroide zoals dexamethasone; (xxii) een 5-HT-receptoragonist of -antagonist, in het bijzonder een 5-HTiB/iD-agonist zoals eletriptan, sumatrip-tan, naratriptan, zolmitriptan of rizatriptan; (xxiii) een cholinergisch (nicotinisch) analgeticum; 25 (xxiv) Tramadol (handelsmerk); (xxv) een PDEV-remmer zoals sildenafil, vardenafil, taladafil, 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-pyridine^3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on, 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-py- . 30 ridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazoio[4,3-d]pyrimidine-7-on, l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl- 6,7-dihydrö-2-(2-methoxyéthyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidine-5-yl)-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazine of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-me-35 thylpyridine-2-ylamino)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl] methaansulfonamide; 1026828 47 ♦ .

(xxvi) een alpha-2-delta-ligand zoals gabapentin, pre- gabalin, (1α,3α,5α)(3-aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3- yl)azijnzuur, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5;-methyl-heptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5- 5 methyl-octaanzuur, (2S,4S)-4-(3-chloorfenoxy)proline of (2S, 4S)-4*- (3-fluorbenzyl)proline; (xxvii) een canabinoïde; (xxviii) metabotrope glutamaatsubtype-l-receptor- (mGluRl)-antagonist; 10 (xxix) een serotonine-heropnameremmer zoals sertraline; (xxx) . een noradrenaline-heropnameremmer, in het bijzonder een selectieve noradrenaline-heropnameremmer zoals (S,S)-reboxetine; (xxxi) een induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS) 15 remmer zoals . S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L- cysteine of (2S,5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(1-iminoethyl)-amino]-5-hepteenzuur; (xxxii) een acetylcholine-esteraseremmer zoals donepe-zil; 20 (xxxiii) een dopaminè-type 2-(D2)-antagonist zoals zipra-sidon; (xxxiv) een prostaglandine E2-subtypé 4-(EP4)-antagonist zoals N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5- c]pyridine-l-yl)fenyl]ethyl·}amino)carbonyl]-4-methylben-25 zeensulfonamide of 4-[(IS)-1*({[5-chloor-2-(3-fluor-fenoxy)pyridine-3-yl]carbonyl}amino)ethyl]benzoëzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

30 Wanneer een combinatie van werkzame verbindingen dient te worden toegediend kunnen twee of meer farmaceutische preparaten op gemakkelijke wijze worden gecombineerd in de vorm van een set die geschikt is voor parallelle toediening van de preparaten.

35

Een dergelijke set omvat twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een mGluRl- 1026828 48 antagonist, in het bijzonder een verbinding mét formule (I) bevat, en middelen voor het gescheiden bevatten van voornoemde preparaten zoals een houder, in delen gedeelde fles of in delen gedeeld foliepak. Een voorbeeld van een 5 dergelijke set is de bekende doordrukstripverpakking die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.

Eeen dergelijke set is in het bijzonder geschikt voor hét 10 toedienen van verschillende doseervormen, bijvoorbeeld orale en parenterale preparaten, voor het toedienen van afzonderlijke preparaten met verschillende doseerinterval-len, of voor het tegen elkaar titreren van de' afzonderlijke preparaten. Om te helpen met therapietrouw omvat de set 15 typisch instructies voor het toedienen en kan deze worden uitgerust met een zogenaamd geheugenhulpmiddel.

Men zal begrijpen dat waarin de uitvinding voorziet, en waaevoor uitsluitende rechten zullen worden gevraagd, het 20 volgende omvat: (i) een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan; (ii) een werkwijze voor de bereiding van een verbin-25 ding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan; (iii) een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar .

30 excipiens bevat; (iv) een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of samenstelling daarvan, voor toepassing als een geneesmiddel; (v) de toepassing van een verbinding met formule (I) 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of samenstelling daarvari, voor de bereiding van een geneesmiddel 1026828 • « 49 om een aandoening te behandelen waarvoor een mGluRl-receptorantagonist wordt geïndiceerd; (vi) de toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of samen- 5 stelling daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn, in het bijzonder nociceptie-ve pijn of een neurodegeneratieve aandoening; (vii) een werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, waaronder een mens, met een mGluRl-antagonist die 10 het behandelen van het zoogdier met een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of met een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan omvat; (viii) een werkwijze voor het behandelen van een zoog-15 dier, waaronder een mens, voor het behandelen van pijn of een neurodegeneratieve aandoening, die het behandelen van het zoogdier met een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of met een farmaceutisch aanvaardbaar zout* solvaat of preparaat daarvan omvat; 20 (ix) bepaalde nieuwe tussenproducten die hierin ver meld zijn; en (x) een combinatie van een verbinding met formule (I) en één of meer verdere farmacologisch werkzame verbindingen .

25

De volgende Voorbeelden lichten de bereiding van verbindingen met formule (I) toe.

^-magnetischekernspinresonantie(NMR)spectra waren in alle 30 gevallen consistent met de voorgestelde structuren. Kenmerkende chemische verschuivingen (δ) worden weergegeven in delen-per-miljoen (ppm) bij lager veld- vanaf tetrame-thylsilaan met gebruikmaking van conventionele afkortingen voor het benoemen van belangrijke pieken: bijv. s, sin-35 giet; d, doublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, breed. De massaspectra (m/zj werden .opgenomen met hetzij elektrosprayionisatie (ESI) of chemische ionisatie bij 1026828 * # 50 atmosferische druk (APCI). De volgende afkortingen hebben de aangegeven betekenis: CDCI3, deuterochloroform; De-DMSO, deuterodimethylsulfoxide; CD3OD, deuteromethanol; THF, te-trahydrofuran. 'Ammoniak' verwijst naar een geconcentreer-5 de oplossing van ammoniak in water die een soortelijk gewicht van 0,88 bezit. Waar dunnelaagchromatögrafie (TLC) is gebruikt heeft dat betrekking op silicagel-TLC met gebruikmaking van silicagel 60 F254_platen, Rf is de afstand die door een verbinding wordt afgelegd gedeeld door de af-10 stand die door het oplosmiddelfront wordt afgelegd op een TLC-plaat. Microgolfstraling werd verkregen door gebruikmaking van machines met een vermogensbereik van 15 tot 300 W bij 2,45 GHz; het daadwerkelijk toegevoerde vermogen varieerde tijdens het verloop van de reactie om een 15 constante temperatuur te houden.

Voorbeeld .1 1-(4-Cycloheptylamino-pyrido[3,4-d)pyrimidine-6-yl)piperi-dine-4-ol

O

HN N—J

L A.

vYYl 25

De fluorverbinding van Bereiding 1 (50 mg, 0,192 mmol) werd behandeld met piperidine-4-ol (553 mg, 4,8 mmol) en het reactiemengsel werd 3 uur bij 100 eC geroerd en daarna . 30 6 uur bij 130 °C. Het gekoelde reactiemengsel werd ver deeld tussen dichloormethaan (25 ml) en water (25 ml), de lagen werden gescheiden en de organische fase werd gefilterd door een. hydrofobe frit. De organische oplossing werd in vacuüm geconcentreerd en het ruwe product werd opgelost 35 in dichloormethaan en gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan :methanol: ammoniak, 100:0:0 tot 97:3:0,7 (volumever- 1026828 » · 51 houdingen), om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele olie, 4,2 mg.

*H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,52 - 1,81 (m, 12H), 1,93 - 1,99 (m, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), 3,18 - 3,25 (m, 2H), 3,83 -5 3,90 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,67 (m, 1H).

MS ((ESI+)) m/z 342 [MH]+.

Voorbeeld 2 10 N*4*-Cycloheptyl-N*6*~(3-morfoline-4-yl-propyl)pyrid[3,4- d]pyrimidine-4,6-diamine

Cl

Ujyd

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werk-20 wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 1 met gebruikmaking van 3- morfoline-4-yl-propylamine en de fluorverbinding van Bereiding 1 als uitgangsmaterialen. De verbinding uit de titel werd geïsoleerd als een gele olie.

25 . aH NMR (CD3OD, 40Q MHz): 1-,57. - 1,80 (m, 10H) , 1,86 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,49 (m, 6H), 3,36 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,37 (m, 1H), 6,91 (m, . 1H), 8,19 (m, 1H), 8,56 (m, 1H) .

MS ((ESI+) )· m/z 385 (MH] + .

30 1026828 1 4 52

Voorbeeld 3 .3-(4-Cycloheptylpyridoi3,4-d]pyrimidine-6-ylaminopropaan-l-ol

jO

iL ^

^ N

10

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be schreven voor Voorbeeld 1 met gebruikmaking van 3-aminopropaan-l-ol en de fluorverbinding van Bereiding 1 15 als uitgangsmaterialen. .

*H NMR (CD3OD, 400 MHz) : 1,50 - 1,78 (m, 10H), 1,87 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,33 (m, 1H) , 4,88 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).

20 MS (ESI+) m/z 316 [MH]+.

Voorbeeld 4 N*4*-Cyclohexyl-N*6*-(2-morfoline-4-yl-ethyl)pyrido[3,4- d]pyrimidine-4,6-diamine 25

HirO^

De fluorverbinding van Bereiding 2 (150 mg, 0,61 mmol) werd behandeld met N-(2-aminoethyl)morfoline (2 ml, 15,2 mmol) en de oplossing werd 7 uur bij 110 eC verwarmd. Het 35 gekoelde reactiemengsèl werd verdeeld tussen dichloorme-thaan (25 ml) en water (25 ml) en de fasen werden gescheiden. De organische fase werd gedroogd door middel van fil- 1026828 53 tratie door een hydrofobe frit en daarna in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met kolomchro-matografie op. silicagel waarbij werd geëlueerd met .

dichloormethaan'.methanol: ammoniak, 100:0:0 tot 94:6:0,6 5 (volumeverhoudingen), om de verbinding uit de titel op te leveren als een heldergele olie (29,9 mg).

XH NMR (CD30D, 400 MHz): 1,28 (m, 1H), 1,38 - 1,52 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 4,17 (m, 1H), 10 6,94 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,60 (s, 1H).

MS (ESI+) m/z 379 [MNa]+.

Voorbeeld 5 N*4*-Cyclohexyl-N*6*-(3-imidazool-l-yl-propyljpyrido[3,4-15 d]pyrimidine-4,6-diamine

W

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werk- 25. wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 4 met gebruikmaking van N-(3- aminopropyl)imidazool en de fluorverbinding van Bereiding 2 als uitgangsmaterialen.

XH NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,24 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,71 30 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,66 (m, ;1H), 8,19 (m, 1H), 8,60 (m, 1H) .

MS (ESI+) m/z 352 [MH]+.

1026828 . 54 * .

Voorbeeld 6

Cyclohexyl-[6-(tetrahydrofuran-3-yimethoxy)pyrido[3,4-d]-pyrimidine-4-yl]amine : ! 10

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be schreven voor Voorbeeld 4 met gebruikmaking van (tetrahy-drofuran-3-yl)methanol en de fluorverbinding van Bereiding 15 2 als uitgangsmaterialen.

XH NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,23 (m, 1H), 1,42 - 1,57 (m, 4H), 1,71 - 1,90 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,88 (m, 1H) , 3,72 (m,. 2H), 3,94 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).

20 MS ESI- m/z 327 [M-H]'.

Voorbeeld 7 (6S)-5-(4-Cvclohexylaminopyrido[3,4-d]pyrimidine-6-yloxy-methyl)pyrrolidine-2-on ,0 H II I r 30 N\^\

ου N

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 4 met gebruikmaking van (S)—5- 35 (hydroxymethyl)-2-pyrrolidon en de fluorverbinding van Bereiding 2 als uitgangsmaterialen.

1026828 • * 55 lH NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,28 (m, 1H), 1,44 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H) , 2,07 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,36 <m, 1H), 4,45 (m, 1H) , 7,52 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,72 <m, 1H) .

5 MS (ESI+) m/z 342 [MH]+.

Voorbeeld 8 4- (4-Cyclohexylaminopyrido[3, 4-d]pyrimidine-6-yloxy)cyclo-hexanol

jO

J nL

15 HO N

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 4 met gebruikmaking van cyclohex-20 aan-1,4-diol als het reagens.

XH NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,24 (m, 1H), 1,37 - 1,62 (m, 7H) , 1,76 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,72 (m, 1H).

25 MS (-ESI+) m/z:343 IMHJ4.·

Voorbeeld 9 N*4*-Gyclohexvl-N*6*-((2S)tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 30 /-\ 0 35 1026828 • * 56

De verbinding uit de titel werd bereid volgens eén werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 4 met gebruikmaking van (S)-tetrahydrofurfurylamine en de fluorverbinding van Berei-5 ding 2 als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd als een oranje olie geïsoleerd.

MS (ESI+) m/z 350 [MNa]+.

Voorbeeld 10 10 N-[2-(4-Cyclohexylaminopyrido[3,4-d3pyrimidine-6-ylamino)-ethyl]methaansulfonamide

H,C. // Η T

is

Het amine van Beréiding 5 (50 mg, 0,175 mmol) werd toege-20 voegd aan een oplossing van triethylamine (29 μΐ, 0,21 mmol) in dichloormethaan (0,5 ml) bij 0 °C onder een atmosfeer van stikstof. Aan dit mengsel werd een oplossing van methaansulfonylchloride (14 μΐ, 0,175 mmol) in dichloormethaan (0,5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel 25 werd.10 minuten, bij 0 °C gehouden, 40 minuten bij kamer temperatuur geroerd en daarna in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloorme thaan: methanol: ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1 (volumever-30 houdingen), om de verbinding uit de titel op te leveren als een olie (28,7 mg,. 45 % opbrengst) .

*H NMR (CD30D, 400 MHz): 1,31 (m, 8H), 1,72 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,60 (m, 1H).

35 MS (ESI+) m/z 365 [MH]+.

1026828 57 • »

Voorbeeld 11 N*4*-(4,4-Difluorcyclohexyl)-N*6*-(2-morfoline-4-yl-ethyl) pyrido[3,4-d3pyrimidine-4, 6-diantine 5 Xf'

„ , . ' Ci^CO

De fluorverbinding van Bereiding 3 (50 mg, 0,18. mmol) werd behandeld met N-(2-aminoethyl)morfoline (0,5 ml, 3,8 mmol) en het. reactiemengsel werd 2 uur naar 130 °C verwarmd. Wa-15 ter (30 ml) en dichloormethaan (20 ml) werden aan het reactiemengsel toegevoegd en de organische laag werd gescheiden. De organische laag werd in vacuüm geconcentreerd en het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat om de 20 verbinding uit de titel op te leveren (42,2 mg).

^ NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,78 (m, 2H), 2,05 (m, 5H), 2,69 (rn, 5H), 2,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 6,97 (m> 1H), 8,23 (m, 1H), 8,66 (m, 1H).

MS (ESI+) m/z 393 [MH]+.

25

Voorbeeld 12 N*4*-(4,4-Difluorcyclohexyl)-N*6*-((2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine

Cl· n “l 35

N

1026828 » < 58

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 11 met gebruikmaking van (S)-tetrahydrofurfurylamine en de fluorverbinding van Berei-5 ding 3 als uitgangsmaterialen.

XH NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,64 - 2,09 (brm, 12H), 3,36 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H) , 4,12 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,22 (m, 1H) , 8,59 (m, 1H) .

10 MS (ESI+) m/z 364 [MH]+.

Voorbeeld 13 N*4*-Indan-2-yl-N*6*-(2-methoxyethyl)pyrido[3,4-d]pyrimi-dine-4,6-diamine

^ ^___ij .. I

°^Trj 20

De fluorverbinding van Bereiding 4 (280 mg, 0,99 mmol) en 2-methoxyethylamine (750 mg, 9,98 mmol) werden opgelost in dimethylsulfoxide (18 ml) en het reactiemengsel werd 18 25 uur bij. 80 eC en daarna 48 uur bij 100 °C geroerd. Het re actiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie op silica-gel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (95:5» volumeverhoüding) om de verbinding uit de titel op . 30 te leveren als een bruine vaste stof (217 mg, 64,8 % opbrengst) .

*H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 3,03 (dd, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 8,14 (d, 1H-), 35 8,27 (s, 1H),8,60 (s, 1H).

MS (APCI+) m/z 336 [MH]+.

1 026 82 8 * Λ 59

Voorbeeld 14 2- {2- [4- (Indan-2-ylamino) pyrido [3,4-d]pyrimidine-6-yl-amino] -ethoxy.)-ethanol w 10

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijre die is beschreven voor Voorbeeld 13 met gebruikmaking van 2-(2- 15 aminoethoxy)ethanol als het relevante uitgangsmateriaal.

*H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 3,03 (m, 2H), 3,32 - 3,53 (m, 8H), 4,59 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,94 (m, 1H); 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,61 (m, 1H) .

20 MS (APCI+) m/z 366 [MH]+.

Voorbeeld 15 (6-Azetidine-l-ylpyrido[3,4-d]pyrimidine-4-yl)indan-2-yl-amine 30

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is be-35 schreven voor Voorbeeld 13 met gebruikmaking van azetidine en de fluorverbinding van Bereiding 4 als uitgangsmateria- 1026828 .60 • .

len. De verbinding uit de titel werd geïsoleerd als een gele vaste stof.

XH NMR (DMSO-De, 400 MHz) : 2,32 (m, 2H), 3,03 (m, 2HJ , 3,37 (m, 2H), 3,96 <m, 5H), 5,96 (m, l.H), 6,92 (m, 1H), 7,14 5 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 8,21 (m,. 1H), 8,31 (m, 1H), 8,66 (m, 1H) .

MS (APCI+) m/z 318 [MH]+.

Voorbeeld 16 10 N*6*-Indan-2-yl-N*4*- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrido- [3,4-d]pyrimidine-6-diamine .. _ s ....ji ö is ,/γΥγι ryi

De fluorverbinding van Bereiding 6 (0,15 g, 0,60 mmol) 20 werd toegevoegd aan een oplossing van 2-aminoindan (0,51 g, 3,0 mmol) in dimethylsulfoxide (2 ml) en het resulterende mengsel werd 1500 seconden naar 220 °C verwarmd met gebruikmaking van microgolfstraling. Het mengsel werd verdund met water (25 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 25 x. 25 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO«) en in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat om de verbinding uit de titel op te leveren als een bruine vaste stof (44 30 mg, 20 %) .

αΗ NMR (CD3OD) : 1,69 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2.90 (dd, 2H), 3,44 (dd, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,77 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).

35 MS (APCI+) m/z 362 [MH)+. .

Microanalyse: Gevonden C, 69,62; H, 6,41; N, 19,43. C21H23N5O vereist C, 69,78; H, 6,41; N, 19,38 %.

1026828 61 . i ,

Voorbeeld 17 N*6*-Cyclohexyi-N*4*- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrido-[3, 4-d] pyrimidine-4 , 6-diamine - H "CÓ

' V1 N^V

10 '

Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 16 met gebruikmaking van cyclohexylamine als het toepasselijke uitgangsmateriaal. De verbinding uit de ti-15 tel werd bereid als een gele vaste stof (21 %) .

XH NMR (CD30D) : 1,20 - 1, 60 (m, 2H), 1, 70 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1, 90 - 2,14 (m, 6H), 3,55 - 3,66 (m, 3H), 3,76 (m, .

2H), 3,91 (dd, 1H),. 4,25 (m, 1H), 6,81 (s, 1H),. 8,18 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) .

20 MS (APCI+) m/z 328 [MH]\

Micröanalyse: Gevonden C, 65,88; H, 7,64; N, 21,45.

C18H25N5O vereist C, 66,03; H, 7,70; N, 21,39 %.

Voorbeeld 18 25 N*6*:- (2-Morfoline-4-yl-ethyl) -N*4*- (tetrahydrofuran-2- ylmethyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine H HfV> rf^NrY*]

Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die ver-35 gelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 16 met gebruikmaking van 2-(4-morfolino)ethyl-amine als.het toepasselijke uitgangsmateriaal. De verbin- 1026828 62 ding uit de titel werd bereid als een gele vaste stof (28 '%).

1H NMR (CD3OD) : 1,69 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,62 (dd, 2H), 5 3,71 - 3,81 (m, 6H), 3,91 (dd, 1H), 4,24 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) .

MS (APCI+) m/z 359 [MH]+.

Microanalyse: Gevonden C, 59,93; H, 7,31; N, 23,23.

Ci8H26N602 vereist C, 60,32; H, 7,31; N, 23,45 %.

1°

Voorbeeld 19 1-[4- (4-Cyclohexylaminopyrido[3,4-d]pyrimidine-6-yl)-piperazinyl]ethanon-hydrochloride

X

WA:

20 N

De fluorverbinding van Bereiding 2 (200 mg, 0,81 inmol) werd opgelost in N-methylpyrrolidinon (.5 ml) en de resulterende oplossing werd behandeld met N-ethyldiisöpropyl-25 amine (0,2 ml, 1,22 mmol) en Nracetylpiperazine (230 mg, 1,78 mmol) en 5 dagen bij 120 °C verwarmd. Men liet het reactiemengsel af koelen en goot het daarna uit in water (75 ml). Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml) en de gecombineerde organische . 30 extracten werden gedroogd (Na2S04) en in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromato-grafie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol, 100:0 tot 90:10 (volumeverhoudingen), om het product op tè leveren als een olie. Het product werd 35 opgelost in hete ethanol (2 ml) en een oplossing van waterstof chloride in diethylether (1 M) werd. toegevoegd totdat. een prec.ipitaat verscheen. De gele vaste stof werd op- 1 026 82 8 * · 63 ·.

gevangen door middel van filtratie om het product als het hydrochloridezout (77 mg, 24 % opbrengst) op te leveren.

*H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,25 (m, 1H), 1,38 - 1,62 (br m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,84 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 5 3H), 3,60 - 3,80 (m,6H), 3,85 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,53 (br s, 1H) , 8,51. (s, 1H), 837 (s, 1H).

MS (APCI+) m/z 343 [MH]+.

Voorbeeld 20 10 1—[2— (4-Cvclohexylamin6pyrido[3,4-d]pyrimidine-6-yloxy)- ethyl]pyrrolidine-2-on-hydrochloride-hemihydraat

'» ,C

°yyS

20

Een oplossing van de fluorverbinding van Bereiding 2 (400 mg, 1,6 mmol) in 1-(2-hydroxyethyl)pyrroiidine-2-on (3 ml) werd behandeld met kalium-tert-butoxide (600 mg, 8,1 mmol) en 16 uur bij 100 °C verwarmd. Men liet het reactie-25 mengsel afkoelen en goot hét daarna uit in water. (500 ml). Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 200 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met brijn (2 x 100 ml), gedroogd (Na2S0<) en in . vacuüm geconcentreerd. Het. ruwe product werd gezuiverd met . 30 kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 100:0 tot 90:10 (volumever-houdingen), om het product op te levefen als een olie. Het product werd opgelost in hete ethanol (10 ml) en een op- ’ lossing van waterstofchloride in diethylether (2 ml van 35 een 1 M oplossing, 2 mmol) werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd ingedampt en een vaste stof werd verkregen na tritureren met diethylether. De bleke vaste stof f026828 * · 64 werd opgevangen door middel van filtratie om het product als het hydrochloridezout-heraihydraat (375 mg, 58 %) op te leveren.

XH NMR (de-DMSO, 400 MHz) : 1,18 (q, 1H), 1,35 (q, 2H), 1,50 5 (q, 2H), 1,65 (d, 1H), 1,79 (d, 2H), 1,95 (m, 4H), 2,18 (t, 2H) , .3,41 (t, 2H), 3,59 (t, 2H) , 4,30 (m, 1H), 4,42 (t, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,95 (d, 1H) .

MS (APCI+) m/z 356 [MH]+.

10 Microanalyse: Gevonden C, 56,99; H, 6,82; N, 17,56.

C19H25N5O2.HC1.0,5H2O vereist C, 56,92; H, 6,79; N, 17,47%.

Voorbeeld 21 [6-(4-Methoxyplperidine-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4-15 yl]-(6-methylpyridine-2-ylmethyl)amine ?Η* v 25

De fluorverbinding van Bereiding 8 (0,2 g, 0,74 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-methoxypiperidine (0,5 ml, 4 mmol), N,N-diisopropylethylamine (0,5 ml, 2,8 mmol) en N-methylpyrrolidinon (1,5 ml) en de reactie werd 60 üur 30 naar 90 °C verwarmd. Men liet het mengsel koelen en het werd in water (35 ml) gegoten. De resulterende gele vaste stof werd opgevangen door middel van filtratie en in vacuüm gedroogd om het product uit de titel (175 mg, 65 %) op te leveren.

35 *Η NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,63 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,87 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 1026828 65 (d, 1Η), 7,64 (t, 1H), 8,10 (br s, 1H), 8,45 (s, 1Η),·8,83 (s, 1H).

MS (APCI+) m/z 366 [MH]V 5 Voorbeeld 22 [ 6- (4-Methoxypiperidine-l-yl) pyrido [3,4-d) pyrimidiné-4·-yl ] pyridinë-2-ylmethylamine

10 l\L

?Hg I

Yi Hf

!5 W

De fluorverbinding van Bereiding 7 (0,2 g, 0,74 inmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-methoxypiperidine (0,5 ml, 4 mmol), N,N-diisopropylethylamine (0,5 ml, 2,8 mmol) 20 en N-methylpyrrolidinon (1,5 ml) en de reactie werd 60 uur naar 90 °C verwarmd. Men liet het mengsel koelen en het werd in water (35 ml) gegoten. De resulterende gele vaste stof werd opgevangen door middel van filtratie en in vacuüm gedroogd om het product uit de titel (150 mg, 58 %) op 25 te leveren.

XH NMR (CDC13): 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,86 (dt, 2H), 4,92 (d, 2H), 6,60 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,98 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 30 8,86 (s, 1H).

M$ (APCI+) m/z 351 [MH]\ t026828 66

Voorbeeld 23 [6-(4,4-Difluorpiperidine-l-yl)pyridof3,4-dlpyrimidine-4-yl]pyridine-2-ylmethylamine 5 \Γ*)

F J

10 II I

N

De fluorverbinding van Bereiding 7 (0,2 g, 0,74 mmol) werd 15 toegevoegd aan een mengsel van 4,4-difluorpiperidine-hydrochloride. (0,4 g, 2,5 mmol), N,N-diisopropylethylamine (1 ml, 5,6 mmol), tetraethylammoniumfluoridehydraat (0,2 g, 1 mmol) en dimethylsulfoxide (5 ml) en de reactie werd 60 uur naar 130 °C verwarmd. Men liet het mengsel koelen 20 en het werd in water (50 ml) gegoten en de waterige, fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml). De gecombineerde organische fasen werden gedroogd (Na2S0i) en verdampt. Het resulterende residu werd gezuiverd met flash-chromatografie om een olie op te leveren. Deze olie werd 25 opgelöst in N-methylpyrrolidinon (0,5 ml) en onder roeren druppelsgewijs aan water (50 ml) toegevoegd. De resulterende vaste stof werd opgevangen door middel van filtratie en in vacuüm gedroogd om het product uit de titel (95 mg, 65 %) op te leveren.

30 JH NMR (CDC13, 400 MHz): 2,01 (m, 4H), 3,62 (t, 4H), 4,93 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,47 (d, 1H) , 7,78 (t, 1H), 8,16 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,86 (s, 1H) .

MS (APCI+) m/z 357 [MH]+.

-.35-.

1026828

Voorbeeld 24 N*4*-Cycloheptyl-N*6*-(3-dimethylaminopropyl)pyrido[3,4- d]pyrimidine-4 , 6-diamine - ' 67

O

«fH, 10 VV’

De fluorverbinding van Bereiding 1 (0,5 g, 1,9 inmol) werd toegevoegd aan een oplossing van N,N-dimethylaminopropyl-amine (Ó,75 ml, 5,96 mmol) en triethylamine (0,5 ml, 3,8 15 mmol) in M-methylpyrrolidinon (1,55 ml) in een microgolf-reactïeflesje. Het mengsel werd 800 seconden onder microgolf straling naar 180 °C verwarmd. Men liet het mengsel koelen en het werd in water (30 ml) gegoten en de waterige fase. werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De 20 gecombineerde organische, fasen werden gewassen mèt brijn (50 ml), gedroogd (Na2S04) en ingedampt. Het resulterende residu werd gezuiverd met flashchromatografie (gradiënt-elutie, 98:2 tot 90:10 volumeverhouding dichloormethaan : 10 % ammoniak in methanol) om een gele olie op te leveren 25 ' die vast werd nadat men deze liet staan. Deze vaste stof werd getritureerd met ether en gedroogd om het product uit . de titel als een gele vaste stof (330 mg, 51 %) op te leveren.

*H NMR (CDC13, 400 MHz): 1,50 - 1,90 (m, 10H), 2,00 - 2,20 30 (m, 4H), 2,24 (s, 6H) * 2,51 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 4,48 - 4,52 (m, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).

MS (ES+) m/z 343 [MH]+.

1026828

Voorbeeld 25

Cycloheptyl-[6-(4-dimethylaminomethylpiperidine-l-yl) - pyrido[3, 4-dlpyrimidine-4-yl] amine * 68 ^ïTï 10

Een mengsel van de fluorverbinding van Bereiding 1 (400 mg, 1,54 inmol) en dimethylpiperidine-4-ylmethylamine (655 15 mg, 4,61 .mmol, zie European Journal of Medicinal Chemis-try, 2002, 37(6) , 487—501) werd 30. minuten bij 200 eC aan microgolven onderworpen als een oplossing in 1-methylpyrrolidine-2.-on (3 ml) . Het reactiemengsel werd in water (30 ml) gegoten en 510 mg gele vaste stof precipi-20 teerde. Chromatografië op silicagel (eluent: gradiënt van 95/5 volumeverhouding dichloormethaan/methanol tot 90/10/1 volumeverhouding dichloormethaan/methanol/ammoniak) leverde de verbinding uit de titel op als een gele vaste stof (480 mg, 82%) .

25 XH NMR (400 MHz/ CDC13) : δ = 1 ,29 (dq,: 2H),, 1,65 (m, 11H), 1,90 (d, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,21 (d, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,86 (t, 2H), 4,32 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,44 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8,9Q (s, 1H>..

MS (ES+) m/z 383 [MH]\ 30 1026828 *

Voorbeeld 26

Cycloheptvl-Γ 6-(3-dimethylaminopropoxy)pyrido[3,4-d] pyrimidine-4-yl]amine 69 5 9^*3 ! / °’C0'

Een mengsel van de fluorverbinding van Bereiding 1 (100 mg, 0,39 .mmol), 3-dimethylamiriopropaan-l-ol (158 mg, 1/54 15 mmol) en l-methylpyrrolidine-2-on (3 ml) werd 10 minuten bij 200 eC aan microgolven onderworpen. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water en de organische fase werd tweemaal met water gewassen en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie op silicagel (geëlueerd met 20 dichloormethaan/methanól/ammoniak in. volumeverhouding 95/4,5/0,5) leverde de verbinding uit de titel op als een witte vaste stof (50 mg, 39 %).

*H NMR (400 MHz, CDC13): 1,5 - 1,8 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,43 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 25 ' 5,49. (d, 1H), 6,75 (s, lH), 8,49 (s, 1H), .8,83· (s, 1H) .

LCMS (ES+) m/z 344,5 [MH]+.

1026828 * .

70

Voorbeeld 27

Cycloheptyl-[6-(2-morfoliné-4-ylethoxy)pyrido[3,4-d] -pyrimidine-4-yll-amine

' ^ P

10 Wn π 4-(2-Hydroxyethyl)morfoline (680 mg, 5,2 mmol) werd tóege-15 voegd aan een oplossing van kalium-tert-butoxide (534 mg, 4,76 mmol) in l-methylpyrrolidine-2-on (3 ml). Na 5 minuten roeren bij kamertemperatuur werd de fluorverbinding van Bereiding 1 (0,45 g, 1,74 mmol) toegevoegd en werd de reactie 400 seconden met microgolfstraling bij 180 °C ver-20 warmd. Het reactiemengsel werd in water (250 ml) gegoten en de resulterende vaste stof werd opgevangen door middel van filtratie om de verbinding uit de titel als een witte vaste stof (500 mg, 77 %) op te leveren.

*H NMR (400 MHz, CDC13): 1,5 «1,8 (m, 10H), 2,1 (m, 2H), 25 2, 6 (m, 4H), 2,8 (t, 2H),. 3,7 (m, 4H), 4,3 - 4,4 (m, 1H), 4,57 (t, 2H), 5,6 (d, l.H), 6,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).

LCMS (ES+): m/z 372 (MH)+.

1026828 * * 71

Voorbeeld 28 [ 6- (2-Aziridine-l-ylethoxy)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4-yl3-cycloheptylamine 5 V Λ\ °YV^|

N

Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze, die is beschreven voor. 15 Voorbeeld 27 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding 1 en 1-(hydroxyethyl)aziridine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een witte vaste stof met 50 % opbrengst.

*H NMR (400 MHz, CDC13) : 1,2 (m, 2H), 1,'5 - 1,7 (m, 10H), 20 2,1 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 4H)1, 4,4 (m, 1H), 4,54 (t, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (S, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

LCMS (ES+.) : m/z 328 [MH] + .

Voorbeeld 29 25 . N*6*- (3-Dimethyiaminópropylj-N*4*-(trans-4-methylcyclo-hexyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine CH-

30 H3C" ^ [ T

hnYY^n

Msr 35

Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor 1026828 * 72 ‘

Voorbeeld 4 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding. 9 en N,N-dimethylaminopropylamine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een gele vaste stof met 60 % opbrengst.

5 *H NMR (400. MHZ, CDC13) : 0,91 (d, 3H) , 1,16 (qd, 2H), 1,36 (gd, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,80. (d, 2H), 1,90 (t, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,55 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,64 <d, 1H), 6,39 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H).

10 MS (APCI+) m/z 343 [MH]+.

Voorbeeld 30 N*6*-(3-Dimethylaminopropyl)-N*4*-(4,4-dimethylcyclo-hexyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 15 20 nvv4

Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die ver-25 gelijkbaar -is met de werkwijze die is beschreven voor !

Voorbeeld 24 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding 10 en dimethylpropaan-1,3-diamine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een gele vaste stof met 50 % opbrengst.

30 aH NMR (MeOD, 400 MHz): 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 6,95 (s, lHj, 4,1 (s, 1H), 3,4 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), 1,05 (s, 3H), 1,0 (s, 3H).

MS (APCI+) m/z 357 [MH]+.

35 1026828 5 • ' 73

Voorbeeld 31 N*6*-(4-Dimethylaminobutyl)-N*4*- (4,4-dimethylcyclohexyl) -pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine i jCj CHa 10

Deze verbinding werd berèid volgens een werkwijze die ver-15 gelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 24 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding 10 en dimethylbutaan-i,4-diamine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een gele vaste stof met 32 % opbrengst.

20 λΗ NMR (MeOD, 400 MHz): 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,1 (s, 1H), 3,3 (t, 2H), 2,4 (t, 2H)» 2,25 (s, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,7 (m, SH), 1,5 (m, 4H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).

MS (APCI+) m/z 370 [MH]+.

25 1026828 • « 74

Voorbeeld 32 N*4*-Cvcloheptyl-N*6*-[2-(l-mëthylpyrroline-2-yl)ethyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidine-4, 6-diamine

’ ^ jO

hvyS

/

Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die ver-15 gelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 24 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding 1 en 2-(l-methylpyrrolidine-2-yl)ethylamine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een gele vaste stof met 35 % opbrengst.

20 XH NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,8 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 6,2 (s, 1H), 5,6 (bs, 1H), 5, 35 (bs, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,2 (t, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (m, 1H) , 2,1 (2H, m), 2,0 (m, 2H), 1,9 - 1,5 (m, 15H).

MS (APCI+) m/z 369 [MH]+.

25

Voorbeeld 33 N*4*Cycloheptyl-N*6-(3-pyrrolidine-l-yl-propyl)pyrido[3,4- d]pyrimidine-4,6-diamine

’ jO

ΗΝγ^ΛΝ 35 1026828 • * 75 Déze verbinding werd bereid volgens een werkwijze, die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 24 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding 1 en 3-pyrrolidine-l-yl-propylamine als uit-5 gangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een gele vaste stof met 28 % opbrengst.

*H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 6,3 (s, IR), 5,6 (bs, 1H), 5,3 (bs, 1H), 5,4 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 2,7 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,8 -10 1,5 (m, 10H). MS (APCI+) m/z 369 [MH]+.

Voorbeeld 34 N*4-Cycloheptyl-N*6*-(4-dimethylaminobutyl)pyrido[3,4-d]-pyrimidine-4,6-diamine 15 H,CV ^CHa

N

20 HNk ,

Yv 25 Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar' is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 24 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding 1 en dimethylbutaan-1,4-diamine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een 30 gele vaste stof met 22 % opbrengst.

*H NMR (MeOD, 400 MHz): 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 6,9 (s, lH)'r 4,2 (m, 1H) , 3,35 (t, 2H), 2,4 (t, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,1 (m, 2H), 1,8 - 1,6 (m, 14H).

MS (APCI+) m/z 357 [MH]+.

35 1026828 76

Voorbeeld 35

Cycloheptyl-[6- (l-methylpiperidine-4-ylmethoxy)pyrido[3,4- d]pyrimidine-4-yl]amine

10 ^ N

Natriumhydride (51 mg, 1/27 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-(hydroxymethyl)-1-methylpiperidine-hydro-jodide (260 mg, 1/01 mmol) en l-methyl-2-pyrrolidinon (1 15 ml) onder stikstof. Het reactiemengsel werd 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna werd cycloheptyl-(6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine-4-yl)amine (88 mg, 0,34 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd 800 s naar 180 °C verwarmd met gebruikmaking van microgolf straling. Het 20 mengsel werd verdund met water (10 ml) en geëxtraheerd met diethylether (3 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden direct op een silicagelkolom geladen. Elu-tie met dichloormethaan:methanol:ammoniak (95:4,5:0,5 volume verhouding) leverde een vaalgele olie op. De olie werd 25 gekristalliseerd uit acetonitril om 40 rog van het product uit de titel (32 %) op te leveren.

*H NMR (de-DMSO) : 1,39 - 2,01 (m, 19H), 2,13 (s, 3H), 2,76 (m, 2H) , 4,14 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), .8,37 (s, 1H), 8,72 (s, lH).

30 MS (APCI+) m/z 370 [MH]+.

1026828 « 77

Voorbeeld 36 .

Cycloheptvl- (6- [3- (4-methvlpipera2ine-l-vl]propoxv1pvrido~ [3,4-d]pyrimidine-4-yl}amine «<0 N<s Jl

10 N

Dé verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld 35 met gebruikmaking van de fluor-15 verbinding van Bereiding 1 en 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een witte vaste stof met 30 % opbrengst..

NMR (d6-DMS0) : 1,40 - 1,71 (m, 15H), 2,12 (s, 3H), 2,21 20 - 2,43 (m 9H), 4,28- 4,35 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,06 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).

MS (APCI+) m/z 400 [MH]+.

Voorbeeld 37 25 Cycloheptyl-{6-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)ethoxy]pyrido-[3,4-d]pyriraidine-4-yl}amine 35 Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Voorbeeld. 35 met gebruikmaking van de fluorverbinding van 1026828 • » 78

Bereiding 1 en 1-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazine als uitgangsmaterialen. Het product uit de titel werd verkregen als een witte vaste stof met 19 % opbrengst.

:H NMR (de-DMSO, 400 MHz) 1,41 - 1,72 (m, 12H), 1,93 (m, 5 2H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,39 (t, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).

MS (APCI+) m/z 385 [MH]\ 10 Voorbeeld 38 N*4*-Cyclooctyl-N*6*-(3-dimethvlaminopropvl)pyrido[3,4—d]— pyrimidine-4,6-diamine : 15 9¾ H hnX—^ 20

Deze verbinding werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor

Voorbeeld 24 met gebruikmaking van de fluorverbinding van Bereiding 11 en Ν,Ν-dimethylaminopropylamine als uitgangs-25 materialen. Het product uit de titel werd verkregen als een gele vaste stof met 37 % opbrengst.

*H NMR (CDC13) : 1,50 - 1,85 (m, 14H), 2,00 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,40 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,80 ; 30 (s, 1H) .

MS (APCI) m/z 357 [MH]+.

De volgende Bereidingen beschrijven de bereiding van be-^ paalde tussenproducten die in de voorgaande Voorbeelden 35 zijn gebruikt.

. 1026 82 8

Bereiding 1

Cycloheptvl- (6-fluorpyrido [3,4-d]pyrimidine-4-ryl) amine • .

79 X) ΗΛΓ \—' Ργγ^ϊ

. N

10 Cycloheptylamine (1,4 ml, 10,9 mmol) werd gedurende 10 minuten in porties van 200 μΐ toegevoegd aan een geroerde oplossing van. 4-chloor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine (1,0 g, 5,45 mmol) (J. Med. Chém.., 1998, 41, 742) in dichloor-methaan (12 ml). Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamer-15 temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en een waterige oplossing van azijnzuur (pH 3, 100 ml) en de organische laag werd gescheiden en verdund met methanol (3 ml) om al het organische materiaal in oplossing te brengen. De organische laag 20 werd op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd opgelost in. dichloormethaan én gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 100:0 tot 92:8 (volume verhoudingen), om het product uit de titel op 25 te leveren als een gebrokén-witte vaste stof (1,59 g).

XH NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,56 - 1,83 (m, 10H), 1,98 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,74 (m, 1H) .

MS (ESI+) m/z 261 [MH)+.

30 1026828

Bereiding 2

Cyclohexyl- (6-fluorpyrido[3, 4-d]pyrimidine-4-yl)amine 80

5 HpO

10 De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werk-wijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Bereiding 1 met gebruikmaking van cyclb-hexylamine als het relevante uitgangsmateriaal. De verbinding uit de titel werd geïsoleerd als een gebroken-witte 15 vaste stof met 88 % opbrengst.

XH NMR (CD30D, 400 MHz) : 1;27 (m, 1H) , .1,44 (brm, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,75 (m, 1H).

MS (ESI+) m/z 247 [MH]\ : 20

Bereiding 3 (4,4-Difluorcyclohexyl)-(6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine-4-yl)amine rl· 'rn "Ά,τ 30

De verbinding uit de titel werd bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Bereiding 1 behalve dat het reactiemengsel 35 werd behandeld met N-ethyldiisopropylamine (3 equivalenten) voorafgaand aan toevoeging van 4,4-difluorcyclo- 1026828 • .

81 · .hexylamine. Het product uit de titel werd geïsoleerd als een vaste stof met 47 % opbrengst.' XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 1/72 - 2,23 (brm, 8H), 4,48 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,78 (m, 1H) , .5 MS (ESI+) m/z 283 [MH]+.

Bereiding 4 (6- Fluorpyrido [ 3,4-dl pyrimidine-4-yl) indan-2-ylamine 15

De verbinding uit de titel werd. bereid volgens een werkwijze die vergelijkbaar is met de werkwijze die is beschreven voor Bereiding 1 met gebruikmaking van indan-2-20 ylaminé als het relevante uitgangsmateriaal.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) ; 3,03 (dd, 2H), 3,52 (dd, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,13 (brs, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 2H) , 8,73 (m, 1H), 8,96 {m, 1H).

25 Bereiding 5 N*6*- (2-Aminoethyl)-N*4*-cvclohexylpyrido[3,4-d]pyrimidi-ne-4,6-diamine 30 n' ^ 35 De fluorverbinding van Bereiding 2 (600 mg, '2,44 mmol) werd toegevoegd aan ethaan-1,2-diamine (4,13 ml, 60,9 mmol) en het reactiemengsel werd 3 uur naar 130 °C ver- 1026828 * , 82 warmd. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloorme- thaan:methanol:ammoniak, 100:0:0 tot 85:15:2 (volumever-5 houdingen) om het product uit de titel op te leveren, als een gele olie (653 mg, 93 % opbrengst).

XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 1,26 (m, 1H), 1,44 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,60 10 (m, 1H) .

MS (ESI+) m/z 287 [MH]+.

Bereiding 6 (6-Fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine-4-yl)-(tetrahydrofuran-2- . .15 ylmethyl) amine , ... Γ Ü : 20 tX/

Tetrahydrofurfurylamine (1,35 ml, 13,1 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-chloor-6-fluor-25 pyrido[3,4-d;]pyrimidine (2 g, 10,9 mmol) en diisopropy-lethylamine (2,8 ml, 16,3 mmol) in dichloormethaan (10 ml). Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdeeld tussen water en dichloormethaan. De organische laag werd in vacuüm geconcentreerd .om : 30 een gebroken-witte vaste stof op te leveren die uit aceto-nitril werd herkristalliseerd om het product uit de titel op te leveren als een witte vaste stof (2,3 g, 85 %).

*H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,70 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,25 35 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

1026828 • . · 83

Bereiding 7 (6-Fluorpvrido[3,4-dl pyrimidine-4-yl)pyridine-2-vlmethvl-amine

5 ifV

hist 10 ν^Λμ^

N

2-Methylaminopyridine (4,3 ml, 42 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-chloor-6-fluorpyrido[3,4-15 d]pyrimidine (6,1 g, 33,3 mmol) en diisopropylethylamine (.14,5 ml, 83,3 mmol) in dichloormethaan (250 ml). Het.re-actiemengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd eri gewassen met water (3 x 200 ml) en brijn (200 ml) . De organische fase werd gedroogd (Na2S0<) en in vacuüm geconcen-20 treerd om een gebroken-witte vaste stof op te leveren die in acetonitril werd herkristalliseerd om het product uit de titel op te leveren als een witte vaste stof (2,4 g, 28 %) .

*H NMR (CDC13, 400 MHz): 4,92 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,36 25 - 7,41 (m, 2H),·" 7>77 (td, 1H), 7,90 (br s, 1H) , 8, 64 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

MS (APCI+) m/z 256 [MH]\ 1426828

Bereiding 8 (6-Fluorpyrido[3/4-d]pyrimidine-4-yl)-(6-methylpyridine-2- ylmethyl)amine » 5 84

HljT

10

N

2-Methylamino-6-methylpyridinium-hydrochloride (2,5 g, 16 15 inmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-chloor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine (2,45 g, 13,3 nutiol) en diisopropylethylamine (12 ml, 66 mmol) in dichloorme-thaan (250 ml). Het reactiemengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna gewassen met water (2 x 150 20 ml) en brijn (150 ml). De organische fase werd gedroogd (Na2S04) en in vacuüm geconcentreerd om een paarse vaste stof op te leveren die in acetonitril werd herkristalli-seerd om · het product uit de titel op te leveren als een bleke vaste stof (2,1 g, 59 %).

25 *H NMR (de-DMSO, 400 MHz) : 2,4.6 (s, 3H) , 4,81. (s, 2H), 7,12 (t, 2H), 7,58 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,5Q (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,24 (br s, 1H).

MS (APCI+) m/z 270 [MH]+.

1026828 »

Bereiding 9 (6-Fluorpyrido[3, 4-d]pyrimidine-4-yl) - (trans-4-methyl- cyclohexyl) amine 5 85

fVyS

10 4-Chloor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine (7,14 g, 38,8 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde, oplossing van trans-4-methylcyclohexylamine (4,0 g, 35,3 inmol, zie Jour-15 nal of Organic Chemistry 2000, .65 (21), 7098-7104) en di-isopropylethylamine (12,3 ml, 70,6 mmol) in dichloorme-thaan (150 ml) bij 0° C. Men liet het rèactiemengsel naar kamertemperatuur opwarmen en het werd 16 uur geroerd. Water (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur ge-20 roerd. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met water (2 x 50 ml) en onder vacuüm geconcentreerd om een gebroken-witte vaste stof op te leveren. De vaste stof werd gezuiverd met silicagelchromatografie (waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan en daarna 1:2 25 ethylacetaat:dichloormethaan) . en de resulterende vaste stof werd uit tolueen herkristalliseerd om de verbinding uit de titel als een witte kristallijne vaste stof (2,35 g, 26 %) op te leveren.

Smeltpunt 169 τ 171 °C.

30 *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,96 (d, 3H), 1,17 (qd, 2H), 1,28 (qd, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,82 (dd, 2H), 2,18 (dd, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,76 (br s,. 1H), 7,18 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,94 (s„ .1 H) .

MS (APCI) m/z 261 [MH]+.

35 1 0 26 82 8 5

Bereiding 10 H,4-Dimethylcyclohexyl) - (6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine- 4-yl)amine 86 X J™*

fyyS

w 4,4-Dimethylcyclohexylamine (380 mg, 2,3 mmol, zie Journal of Medicinal Chemistry, 1971, 14, 600-61.4) werd toegèvoegd aan een geroerde oplossing van 4-chloor-6-fluorpyrido[3,4-15 d]pyrimidine (500 mg, 2,7 mmol) en triethylamine (75 μΐ, 5,4 inmol) in dichloormethaan (10 ml). Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en dichloormethaan. De organische laag werd in vacuüm geconcentreerd. De resulte-20 rende vaste stof werd gezuiverd met kolomchromatografie.om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof (450 mg, 69 %). : XH NMR (CDC13, 400 MHz): 8,95 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,7 (bs, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,6 - 1,4 25 . (m, 6H), 1,95 (s, 6H)..

MS (APCI+) m/z 275 [MH]+.

Bereiding 11

Cyclooctvl-(6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidine-4-yl)amine 30 35 'YY]

N

1 0 26 82 8 ' ► 87

Cyclooctylamine (692 mg, 5,4 mmol) werd toegevoegd aian een geroerdè oplossing van 4-chloor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyri-midine (0,5 g, 2,7 mmol) en diisopropylethylamine (0,95 ml, 5,4 mmol) in dichloormethaan (13 ml) bij 5 °C. Het re-, 5 actiemengsel. werd daarna 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en dichloormethaan. De organische laag werd in vacuüm geconcentreerd om een gebroken-witte vaste stof op te leveren die in acetonitril werd herkristalliseerd om de verbinding 10 uit de titel op te leveren als een geelbruine vaste stof (0,2 g, 27 %).

XH NMR (CDC13, 400 MHz): 1,55 - 1,80 (m, 12H), 2,00 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,70 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

15 MS (APCI+) m/z 275 [MH]+.

20 iieieiie

Claims (12)

1. Verbinding met. formule (I):

2. Verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan volgens conclusie 1, 10 waarin X methyleen of een binding is.

3. Verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of. solvaat daarvan volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarin R1 (i) Cs-Ce-cycloalkyldat eventueel is 15 gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen en Ci-C6-alkyl, waarbij één van de me-thyleengroepen (-CH2-) van het Cs-Ce-cycloalkyl eventueel kan zijn vervangen door een -O- groep en waarbij het Cs-Ce-cycloalkyl, al of. niet gemodificeerd zoals hierboven is 20 aangegeven, eventueel benzó-gecondenseerd kan zijn, of (ii) pyridyl dat evèntueel is gesubstitueerd met één of meer Ci-C6-alkylgroepen, is, met dien verstande dat Rl niet eventueel . gesubstitueerd pyridyl mag zijn wanneer X een binding is. 25

4. Verbinding met formule (ij of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan volgens één van de voorgaande conclusies, waarin R2 -OR4 of -NR4R5 is en R4 C1-C5-alkyl öf Cs-Ce-cycloalkyl is, waarbij de Cx-Cs-alkyl en C5-

30 C6-cycloalkyl eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer groepen die worden gekozen uit Het1, Het2, -OR7, -NR7R7 en -NR7S02R7 en eventueel één methyleengroep (-CH2-) van de Ci-Cs-alkyl en Cs-Ce-cycloalkyl is vervangen door een -0-groep en het Cs-Ce-cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zo-35 als hierboven is aangegeven, eventueel benzo-gecondenseerd is en R5 H is; of in het geval waar R2 -NR4R5 is, R4 en R5 wanneer ze samen worden genomen met het stikstofatoom 1 026 82 8 * . waaraan ze vastzitten, een verzadigde heterocyclische groep vormen die wordt gekozen uit azetidinyl, piperidinyl en piperazinyl, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ringkoolstofatoóm is gesubstitueerd met één öf meer 5 groepen die worden gekozen uit -0R7, - (Ci-C6-alkyleen)-NR7R7 en halogeen en eventueel op een ringstikstofatoom is gesubstitueerd met -COR7.

5. Verbinding met formule (I) volgens conclusie 1 die: 10 2-{2- [ 4-(indan-2^ylamino)pyrido[3,4—d]pyrimidine-6-ylami-no]-ethoxy}ethanol; N*4*-cycloheptyl-N*6*-(3-dimethylaminopropyl)pyrido[3,4- d]pyrimidine-4,6-diamine; 15 of cycloheptyl-[6- (2-morfoline-4-ylethoxy)pyrido [3, 4-dJpyri·^ midine-4-yl]amine; is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. 20

5 HN"Nl1 Yfi N^V 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin:. X een binding of Ci-C3-alkyleen is; 15 R1 is (a) . C3-C8-cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, oxo, Ci-C6-alkyl> C3-C8-cycloalkyr, Het1, Cj-

20 Cö-alkoxy en cyaan, waarbij één of twee van de methyleengroepen. (-CH2-) van het C3-C8-cycloalkyl eventueel kunnén zijn vervangen door een -NR3-, -O- of -S (O)n-groep en waarbij het C3-Ce-cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is aangegeven, 25 eventueel, benzo-gecpndenseerd kan zijn, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Cx-Ce-alkyl, C3-C8-cyclóalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan; of 30 (b) C3-Ce-cycloalkyl dat spiro-geschakeld is aan een . C3-C8-cycloalkyl- of Het1-groep; of (c) Het2; met dien verstande dat R1 niet Het2 mag zijn wanneer X een binding is; 35 R2 -OR4 of -NR4R5 is; 1026828 '···'. . . · i i • fc R3 H, Ci-C6-alkyl of C3“Ce-cycloalkyl is; R4. Ci-C6-alkyl of C3-Ce-cycloalkyl is, waarbij die Ci-Cö-alkyl en C3-Ce-cycloalkyl eventueel zijn gesubstitueerd met 5 één of meer R6- of - (Ci-C6-alkyleenj -R6-groepen en eventueel één methyleengroep (-CH2-) van die Ci-Ce^alkyl en C3-C8-cycloalkyl is vervangen door een -NR3-, -O- of -S (0) n-groep en het C3-Ce-cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is aangegeven, eventueel benzo-10 gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerd gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-Ce-aikyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan; en

15 R5 H, Ci-C6-alkyl of C3-Ce-cycloalkyl is; of, in het geval waar R2 -NR4R5 is, R4 en R5 samen met het stikstofatoom waaraan zij vastzitten, een verzadigde heterocyclische groep vormen die wordt gekozen uit aziridinyl, 20 azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thio-morfolinyl, piperazinyl, azepinyl of diazapinyl, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ringkoolstof-atoom is gesubstitueerd met één of meer R6- of -(Ci-Ce-alkyleen)-R6-groepen, eventueel op een ringkoolstofatoom 25 is gesubstitueerd met één of meer R9-groepen en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseefde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan; 30 R6 Het1, Het2, -OR7, -SR7, -SOR8, -S02Re, -NR7R7, -COR7, -0C0R7, -SCOR7, -nr7cor7, -nr7so2R8» -coor7, -cosr7, -conr7r7, -OCOOR8, -OCOSR8, -oconr7r7, -nr’coor7, -nr’cosr7, -NR7CONR7R7, oxo, halogeen, -CN, Ci-C«-alkyl, C3-Ce-cycloal-35 kyl, C2-Ce-alkenyl, 02-Ce-alkynyl of aryl is; 1026828 elke R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-Ce-alkyl en C3-C8“Cycloalkyl ; elke R8 onafhankelij k wordt gekozen uit Ci-Ce-alkyl en Cs-5 Ce-cycloalkyl; R9 C-gebonden Het1, C-gebonden Het2, -SO2R8, -COR7, -COOR8, -COSR8, -CONR7R7, Ci-C6-alky 1, C3-C8-cycloalkyl, C2-C6-al-kenyl, C2-C6-alkynyl of aryl is; 10 n 0, 1 of 2 is; Het1 een 3- tot 8- ledige verzadigde of gedeeltelijk onverzadigde heterocyclische groep is die één of twee ring-15 leden omvat die gekozen worden uit -NR10-, -O- en -S(0)n-/ waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ring-koolstofatoom is .gesubstitueerd met één of meer substitu-enten die wórden gekozen uit oxo, halogeen, -R8 of -0R8 en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-20 gecondenseerde gedeeltë eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-!C6-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C«-alkoxy en cyaan; R10 H, Ci-Ce-alkyl of C3-Ce-cycloalkyl, -COR8, -S02R8 of een 25 . binding aan de groep die met Het1 is gesubstitueerd, is; Het2 een 5-ledige aromatische heterocyclische groep die (a) 1 tot 4 stikstofatomen , (b) één zuurstof- of één zwa-velatoom óf (c) 1 zuurstofatoom oif 1 zwavelatoom en 1 of 2 30 stikstofatomen bevat, of een 6-ledige aromatische heterocyclische groep die 1 of 2 stikstofatomen bevat, is, waarbij de 5- of 6-ledige heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met één óf meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-C6~alkyl, C3-C8-cycloalkyl,

35 Ci-C6-alkoxy en cyaan en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden ge- Λ 10 25828 * * kozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan; en aryl fenyl of naftyl, eventueel gesubstitueerd met één of 5 meer .substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-C6~alkyl, 03-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan, is.

6. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan volgens één van de voorgaande conclusies en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiens omvat. 25

7. Verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan volgens één van de conclusies 1 tot 5 voor toepassing als een geneesmiddel.

8. Toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan volgens één van de conclusies 1 tot 5 voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van pijn.

9. Werkwijze voor het behandelen van pijn bij een zoogdier, inclusief een mens, die het toédienen aan het zoogdier van een werkzame hoeveelheid van een verbinding met 1026828 • ♦ . formule (I) of een.farmaceutisch aanvaardbaar zout of sol-vaat daarvan volgens één van de conclusies 1 tot 5 omvat.

10. Combinatie van een verbinding met formule (I) of een 5 farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan volgens één van de conclusies 1 tot 5 en een tweede farmacologisch werkzame verbinding.

11. Verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aan-10 vaardbaar zout of solvaat daarvan volgens conclusie 1 waarin: \ X een binding of Ci-Cs-alkyleen is;

15 R1 is (a) C3-Ce~cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, oxo, Ci-C6-alkyl, Cj-Ce-alkoxy en cyaan, waarbij één of twee van de methylèengroepen (-CH2-) 20 van het C3-Ce-cycloalkyl eventueel kunnen zijn vervan gen door een -NR3-, -O- of -S(0)n-groep en waarbij het C3-Ce-cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is aangegevenj eventueel benzo-gecondenseerd kan zijn, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte 25 eventueel is gesubstitueerd met één of nieer substitu enten die worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan; of (b) Het2; met dien verstande dat Rl niet Het2 mag zijn wanneer X . 30 een binding is; R2 -OR4 of -NR4R5 is; R3 H, Ci-Ci-alkyl of C3-Ce-cycloalkyl is; 35 R4 Ci-C6-alkyl of C3-Ce“cycloalkyl is, waarbij de Cj-Cö-alkyl en C3-Ce~cycloalkyl eventueel zijn gesubstitueerd met 1026828 * » één of meer R6-groepen en eventueel één methyleengroep (-CH2-) van de Ci-Ce-alkyl en C3-C$-cycloalkyl is vervangen door een -NR2-, -0- of -S(0)n-groep en het Ca-Ce- cycloalkyl, al of niet gemodificeerd zoals hierboven is 5 aangegeven, eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten dié worden gekozen uit halogeen, Ci-Cg-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy en cyaan; en 10 R5 H, Ci-Cö-alkyl of C3-C8~cycloalkyl is; of,, in het geval waar R2 -NR*R5 is, R4 en R5 samen met het stikstofatoom waaraan zij vastzitten, een verzadigde hete-15 rocyclische groep vormen die wordt gekozen uit aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thio-morfolinyl, piperazinyl, azepinyl of diazapinyl, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ringkoolstof-atoom is gesubstitueerd met één of meer R6-groepen, even-20 tueel op een ringstikstofatoom is gesubstitueerd met één of meer R9-groepen en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-Ce-25 ' alkoxy en cyaan; R6 Het1, Het2, -0R7, -SR7, -SOR8, -S02R8, -NR7R7, -COR7, -0C0R7, -SC0R7, -nr’cor7, -nr7so2r8/ -coor7, -cosr7, -conrV, -OCOOR8, -0C0SR8, -oconr7r7, -nr7coor7, -nr7cosr7, 30 -NR7CONR7R7, oxo, halogeen, -CN, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloal-kyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl of aryl is; elke R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, Cj.-C6-alkyl en Cs-Ce-cycloalkyl; 35 elke ,R8 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-Ce-alkyl en C3-Ce-cycloalkyl; 1026828 5 R9 C-gebonden Het1, C-gebonden Het2, -SO2R8, -COR7, -COOR8, -COSR8, -CONR7R7, Ci-C6-alkyl, C3-CB-cyclóalkyl, C2“C6-al-kenyl, Cj-Ce-alkynyl of aryl is; n 0, 1 of 2 is; Het1 een.3- tot 8-ledige verzadigde of gedéeltelijk onverzadigde heterocyclische groep is die één of twee ringléden 10 omvat die gekozen worden uit -NR10-, -O- en -S(0)„-, waarbij de heterocyclische groep eventueel op een ring- . koolstofatoom is gesubstitueerd met één. of meer substitu-enten die worden gekozen uit oxo, halogeen, -R8 of -OR8 en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-15 gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, C3-Ce**cyclqalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan; R10 H, Ci-Ce-alkyl of C3-Ce*-cycloalkyl, -COR8, -SO2R8 of een 20 binding aan de groep die met Het1 is gesubstitueerd, is; Het2 een 5-ledige aromatische heterocyclische groep die (a) 1 tot 4 stikstofatomen, (b) één zuurstof- of één zwa-velatoom of (c) 1 zuurstofatoom of 1 zwavelatoom en 1 of 2 25 stikstofatomen omvat, of een 6-ledige aromatische heterocyclische groep die 1 of 2 stikstofatomen bevat, is, waarbij de 5- of 6-ledige heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, . . 30 Cx-Cö-alkoxy en cyaan en eventueel benzo-gecondenseerd is, waarbij het benzo-gecondenseerde gedeelte eventueel is gesubstitueerd met één of méér substituenten die' worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan; en 35 1026828 * V aryl fenyl of naftyl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die worden gekozen uit halogeen, -NR7R7, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, Ci-Ce-alkoxy en cyaan, is.

12. Verbinding met formule. (II): hn"x"r' TJU (ll> io i* waarin L1 een geschikte vertrekkende groep is en X en R1 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1. . 15 10?«828 %