KR19990067599A - 여기성 아미노산 수용체 길항제 - Google Patents

여기성 아미노산 수용체 길항제 Download PDF

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카르멘 도밍구에스페르난데스
제임스 에이. 몬
매튜 제이. 발리
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 기능의 조절자로서 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
(상기 식 중,
X는 결합, S, SO 또는 SO2이고,
R은 명세서에 정의된 바와 같다)

Description

여기성 아미노산 수용체 길항제
포유 동물의 중추 신경계 (CNS)에서, 신경 자극의 전달은, 발송 뉴론에 의해 방출되는 신경 전달 물질과 수용 뉴론을 여기시키는 수용 뉴론 상의 표면 수용체 간의 작용에 의해 조절된다. 중추 신경계에서 가장 풍부한 신경 전달 물질인 L-글루타메이트는 포유 동물에서 주요 여기성 경로를 매개하며, 따라서 여기성 아미노산 (EAA)로 명명된다. 글루타메이트에 반응하는 수용체는 여기성 아미노산 수용체 (EAA 수용체)로 명명된다 [와트킨스 및 에반스 (Watkins & Evans),Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); 모나간 (Monaghan), 브릿지 (Bridges) 및 코트만 (Cotman),Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); 와트킨스, 크로그스가드-라센 (Krogsggard-Larsen) 및 호노르 (Honore),Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990) 참조]. 여기성 아미노산은 생리학적으로 매우 중요하며, 장기간의 상승작용 (습득 및 기억), 시냅스 가성형(plasticity)의 증진, 운동 신경 조절, 호흡, 심혈관 조절 및 지각 인지 등 다양한 생리학적 과정에서 역할을 한다.
여기성 아미노산 수용체는 2개의 일반적 형태로 분류된다. 신경 세포막의 양이온 채널의 개구에 직접 커플링되는 수용체는 "이온성" (ionotropic)으로 명명된다. 이러한 형태의 수용체는 선택적 작용제 N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA), α-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산 (AMPA) 및 카인산 (KA)의 탈극성 작용에 의해 정의되는 3개 이상의 하부 형태로 나눠진다. 수용체의 두 번째 일반적 형태로는 G-단백질 또는 제2 전령과 연결된 "대사성" (metabotropic) 여기성 아미노산 수용체이다. 이러한 두번째 형태는 포스포이노시티드 가수분해를 증진시키고, 포스포리파제 D 또는 C를 활성화시키고, c-AMP 형성을 증가 또는 감소시키고, 이온 채널 기능을 변화시키는 다중 제2 전령계와 커플링되어 있다 (쇼에프 (Schoepp) 및 콘 (Conn),Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993) 참조). 두 형태의 수용체는 여기성 경로를 따라 정상적 시냅스 전달을 매개할 뿐 아니라, 또한 성장 및 평생 동안 시냅스 연결의 변형에 관여한다 (쇼에프, 보케르트 (Bockaert) 및 슬래데크제크 (Sladeczek),Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); 맥도날드 (McDonald) 및 죤슨 (Johnson),Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)).
여기성 아미노산 수용체의 과잉 또는 부적절한 자극은 여기적 독성 (excitotoxicity)으로 공지된 메카니즘에 의해 뉴론 세포를 손상 또는 손실시킨다. 이 과정은 다양한 조건에서 신경 변성을 매개한다고 제안되어 있다. 이러한 신경 변성의 의학적 결과는 신경 변성 과정의 완화를 중요한 치료 목표로 만들었다.
대사성 글루타메이트 수용체는 다중 제2 전령 경로와 연결된 매우 이형적인 글루타메이트 수용체계이다. 이 수용체는 글루타메이트의 시냅스 전 방출 및 글루타메이트 여기화에 대한 뉴론 세포의 시냅스 후 감수성을 조절하는 기능을 한다. 이러한 수용체의 기능을 조절하는 화합물, 특히 글루타메이트의 작용제 및 길항제는 급성 및 만성 신경 변성 질환의 치료, 및 항정신병제, 항경련제, 진통제, 불안 제거제, 항우울제 및 구토 억제제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 비독성이고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식 중,
X는 결합, S, SO 또는 SO2이고,
R은 (1-6C)알킬기; (2-6C)알케닐기; (2-6C)알키닐기; 임의로 치환된 방향족기; 임의로 치환된 헤테로방향족기; 비방향족 카르보시클릭기; 비방향족 헤테로시클릭기; 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기; 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기; 또는 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 비방향족 카르보시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기, 및 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기부터 독립적으로 선택된 기 1, 2 또는 3개에 의해 치환된 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐기, (2-6C)알키닐기이다.
화학식 I의 화합물은 5개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 이 중 3개는 시클로프로판 고리이고, 2개는 시클로펜탄 고리라는 것을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명은 각각의 에난티오머 및 그의 혼합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게 하기 배열을 갖는다.
화학식 Ib의 배열이 가장 바람직하다.
본 명세서에 사용된 용어 헤테로방향족기에는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 내지 6원 방향족 고리와, 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 내지 6원 고리와 융합된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 내지 6원 고리로 이루어진 비시클릭기가 포함된다. 헤테로방향족기의 예로는 푸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 및 인돌릴이다.
용어 방향족기에는 페닐, 및 나프틸과 같은 폴리시클릭 방향족 카르보시클릭 고리가 포함된다.
용어 "임의로 치환된 헤테로방향족 또는 방향족기"에서 사용된 용어 "임의로 치환된"이란 원자 및 기들로부터 선택될 수 있는 1개 이상의 치환기가 존재할 수 있고, 이들이 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우에 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 기능의 조절자로서 기능하는 것을 방해하지 않는 것을 의미한다.
임의로 치환된 헤테로방향족 또는 방향족기에 존재할 수 있는 원자 및 기들의 예로는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로게노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노 및 (1-6C)플루오로알킬이 있다. 특정한 예로는 아미노, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 카르복시, 아세틸아미노, 메탄술포닐, 니트로, 아세틸, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 메탄술포닐아미노 및 트리플루오로메틸이 있다.
임의로 치환된 방향족기에 대한 특정 예로는 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 2-비페닐, 3-비페닐, 4-비페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-브로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 3-카르복시페닐 및 4-카르복시페닐이 있다.
용어 "비방향족 카르보시클릭기"에는 모노시클릭기 (예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실과 같은 (3-10C)시클로알킬기) 및 융합된 폴리시클릭기 (예: 1-아다만틸 또는 2-아다만틸, 1-데카릴, 2-데카릴, 4a-데카릴, 비시클로[3,3,0]-옥트-1-일, -2-일 또는 -3-일, 비시클로[4,3,0]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 -7-일, 비시클로[5,3,0]데크-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, -8-일 또는 -9-일 및 비시클로[3.3.1]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 -9-일)가 포함된다.
용어 "비방향족 헤테로시클릭기"에는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는 4원 내지 7원 고리가 포함되고, 예를 들어, 아제티딘-1-일 또는 -2-일, 피롤리딘-1-일, -2-일 또는 -3-일, 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 옥세탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로푸란-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로옥세핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 티에탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오펜-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로티에핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 피페라진-1-일 또는 -2-일, 모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 티오모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피리미딘-1-일, -2-일, -4-일 또는 -5-일, 이미다졸린-1-일, -2-일 또는 -4-일, 옥사졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 옥사졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 티아졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 또는 티아졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일이 있다.
용어 "모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 "비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기"에는 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5원 내지 6원 방향족 고리와 융합된 (3-10C)시클로알킬기가 포함되고, 예를 들어, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일 또는 -2-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 디벤조[2,3,6,7]-시클로헵탄-1-일 또는 -4-일, 디벤조[2,3,6,7]시클로헵트-4-엔-1-일 또는 -4-일 또는 9-플루오레닐이 있다.
용어 "모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기"에는 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 방향족 5원 내지 6원 방향족 고리와 융합된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는 4원 내지 7원 고리, 예를 들어, 2,3-디히드로벤조피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 크산텐-9-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 9,10-디히드로아크리딘-9-일 또는 -10-일, 2,3-디히드로벤조티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 또는 디벤조티오피란-4-일이 포함된다.
다른 언급이 없는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다. (1-6C)의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸과 같은 (1-4C)알킬이 포함된다.
용어 (2-6C)알케닐에는 알릴과 같은 (2-4C)알케닐이 포함된다.
용어 (2-6C)알키닐에는 프로피닐과 같은 (2-4C)알키닐이 포함된다.
R이 임의로 치환된 헤테로방향족 고리를 나타내는 경우, 이에 대한 예는 2-피리미딜이다.
R이 임의로 치환된 방향족기인 경우, 이는 바람직하게는 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개에 의해 치환된 2-나프틸기 또는 페닐기를 나타낸다.
R이 임의로 치환된 방향족기를 나타내는 경우, 이에 대한 예는 2-나프틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이 있다.
R이 치환된 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐기인 경우, R에 대한 예는 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개에 의해 페닐 상에서 치환된 페닐 (1-4C)알킬 및 디페닐 (1-4C)알킬기이고, 그 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 2-티오페닐메틸이 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 기는 R이 (1-6C)알킬기; 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐기; 또는 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 치환기 1 또는 2개에 의해 페닐 상에 치환된 페닐 (1-4C)알킬 또는 디페닐 (1-4C)알킬기이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이 염은 분자의 산성 또는 염기성 부분과 함께 존재할 수 있고, 산 부가염, 1급, 2급, 3급 또는 4급 암모늄염, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토 금속염으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 산부가염은 산과 화학식 I의 화합물의 반응에 의해 제조된다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염은 일반적으로 목적하는 금속 염의 수산화물 형태와 화학식 I의 화합물의 반응에 의해 제조된다.
이러한 염을 형성하기 위하여 통상적으로 사용되는 산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산와 같은 무기산 및 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산, 및 관련된 무기산 및 유기산이 포함된다. 이러한 제약학적으로 허용 가능한 염에는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 암모늄염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타-인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프린산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바신산염, 푸마르산염, 히푸르산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, α-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염, 마그네슘염, 테트라메틸암모늄염, 칼슘염, 트리메틸암모늄염, 나트륨염, 메틸암모늄염, 칼슘염 등의 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 및 아미드는 시험관 내에서 가수분해되어서 상기 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 알코올 또는 아민을 생성하는 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 대사적으로 불안정한 에스테르는 알칸올 잔기가 (1-8C)알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있는 (1-6C)알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 메톡시에탄올로 형성된 에스테르가 포함된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은
(a) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하는 단계,
(상기 식 중, R1은 수소 원자 또는 아실기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르화된 카르복실기임)
(b) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 가수 분해하는 단계, 또는
(상기 식 중, R3은 카르복실기 또는 에스테르화된 카르복실기이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, (2-6C)알카노일기, (1-4C)알킬기, (3-4C)알케닐기 또는 페닐(1-4C)알킬기 (여기서, 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시에 의해 치환됨)임)
(c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈보호하는 단계
(상기 식 중, R6은 수소 원자 또는 질소 보호기이고, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기임)
를 포함하고, 필요하고(하거나) 원한다면
(i) 화학식 I의 화합물을 용해시키는 단계,
(ii) 화학식 I의 화합물을 비독성이고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르 또는 아미드로 전환하는 단계 및(또는)
(iii) 화학식 I의 화합물 또는 비독성이고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르 또는 아미드를 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
카르복실산 및 아민기의 보호는 일반적으로 맥오미 (McOmie)의 문헌 [Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 뉴욕, 1973] 및 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts)의 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley & Sons, 뉴욕, 1991]에 기재되어 있다. R7및 R8에 대한 카르복시 보호기의 예로는 메틸, 에틸, t-부틸 및 t-아밀기와 같은 알킬기; 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸과 같은 아랄킬; 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴; 및 알릴 및 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일과 같은 알릴기가 포함된다. R6에 대한 아민 보호기의 예에는 화학식 R11CO [여기서, R11은 (1-6C)알킬, (3-10C)시클로알킬, 페닐(1-6C)알킬, 페닐, (1-6C)알콕시, 페닐(1-6C)알콕시 또는 (3-10C)시클로알콕시 (여기서, 페닐기는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로게노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노 및 (1-6C)플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개에 의해 임의로 치환될 수 있음)임]의 기와 같은 아실기가 포함된다.
R1에 대한 바람직한 예로는 수소, 및 아세틸과 같은 (2-6C)알카노일기이다.
R2및 R3이 에스테르화된 카르복실기인 경우 이에 대한 바람직한 예로는 에톡시카르보닐과 같은 (1-6C)알콕시카르보닐기이다.
R4및 R5에 대한 바람직한 예로는 수소이다.
화학식 II의 화합물은 편리하게는 염산 또는 황산과 같은 산, 또는 알칼리 금속 수산화물 (예: 수산화나트륨)과 같은 염기의 존재 하에 가수분해된다. 가수분해는 편리하게는 물과 같은 수성 용매에서 50 내지 200℃의 온도에서 수행된다.
화학식 III의 화합물은 편리하게는 알칼리 금속 수산화물 (예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예: 수산화바륨)과 같은 염기의 존재 하에 가수분해된다. 온도는 편리하게 50 내지 150℃이다.
화학식 IV의 화합물은 통상의 방법에 의해 탈보호될 수 있다. 따라서, 알킬 카르복실 보호기는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 가수분해는 편리하게는 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예: 수산화바륨)과 같은 염기, 또는 염산과 같은 산의 존재 하에 화학식 IV의 화합물을 가열하여 수행될 수 있다. 가수분해는 편리하게는 10 내지 300℃의 온도에서 수행된다. 아랄킬 카르복실 보호기는 편리하게는 수소화에 의해 제거될 수 있다. 수소화는 편리하게는 화학식 IV의 화합물과 수소를 팔라듐 촉매(예: 탄소 상 팔라듐)과 같은 그룹 VIII 금속 촉매의 존재 하에 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응에 적절한 용매로는 에탄올과 같은 알코올이 포함된다. 반응은 편리하게는 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 또한, 아실, 아민 보호기는 편리하게는 알킬 카르복실 보호기의 제거에 대해 기재된 바와 같이 가수분해에 의해 제거된다.
화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물과 알칼리 금속 시안화물 (예: 시안화리튬, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨) 및 할로겐화암모늄염 (염화암모늄)을 반응시켜서 제조할 수 있다.
초음파의 존재 하에 반응시키는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 따라서, 할로겐화암모늄은 아세토니트릴과 같은 적절한 희석제의 존재 하에 크로마토그래피용의 알루미나와 함께 혼합하는 것이 유리하다. 이어서, 혼합물을 초음파로 조사한 후, 화학식 V의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 다시 조사하였다. 이어서, 시안화알칼리 금속을 첨가하고, 추가로 초음파 조사한다.
생성된 아미노니트릴의 디아스테레오 이성질체 혼합물을 아민 (예: 디이소프로필에틸아민)과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 존재 하에 염화아세틸과 같은 아실화제와 반응시켜서 아실아미노니트릴의 디아스테레오머 혼합물을 얻을 수 있다. 목적하는 디아스테레오 이성질체는 편리하게는 크로마토그래피에 의해 이 혼합물로부터 분리될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물을 수성 에탄올과 같은 수성 알코올 중에서 시안화리튬, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물 및 탄산암모늄과 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 35 내지 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 원한다면, 이어서 화학식 III의 화합물을 예를 들어, 적절한 화학식 R4Cl 및(또는) R5Cl의 화합물을 사용하여 알킬화 또는 아실화할 수 있다.
X가 S인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 화학식 RSH의 티올과 반응시켜서 제조할 수 있다.
반응은 3급 아민 (예: 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 적합한 용매에는 테트라히드로푸란과 같은 에테르가 포함된다. 반응은 0 내지 100℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다.
X가 결합인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 요오드화구리(I) 또는 브롬화구리(I) S(CH3)2부가 생성물과 같은 구리 촉매의 존재 하에 화학식 RLi, RMgX 또는 RZnX (여기서, X는 염소 또는 불소와 같은 할로겐 원자임)의 화합물과 같은 유기금속 시약과 반응 시켜서 제조할 수 있다. 반응에 적합 용매에는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르가 포함된다. 반응은 -40 내지 10℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 트리에틸아민의 존재 하에 요오도트리메틸 실란과 반응시켜서 실릴에놀에테르를 형성한 후, 실릴에놀에테르를 팔라듐 아세테이트와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있고, 2-시클로펜텐-1-온을 카르복시 보호된 (디메틸 술푸라닐리덴)아세테이트와 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응에 적합한 용매에는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 포함된다. 목적하는 생성물의 디아스테레오머는 크로마토그래피에 의해 단리할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 염화티오닐과 같은 탈수제의 존재 하에 에탄올과 같은 알코올과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 보호하여서 제조할 수 있다. X가 S인 화학식 IV의 화합물은 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 과산와 반응시켜서 X가 SO 또는 SO2인 상응하는 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물은 신규하다고 믿어지며, 이들은 본 발명의 또 다른 측면으로 제공된다.
본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 투여량은 물론 투여될 화합물, 투여 경로, 치료될 특정 질환 및 유사한 고려 사항을 비롯한 특정 주변 환경에 의해 결정될 것이다. 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강 경로를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 통상적인 1일 투여량은 본 발명의 활성 성분 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏을 함유할 것이다. 바람직하게, 1일 투여량은 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏일 것이다.
다양한 생리학적 기능은 과잉 또는 부적절한 여기성 아미노산 전달 자극에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장바이패스 수술 및 조직 이식 후의 대뇌 결손, 졸중, 대뇌 허혈, 척수 인대 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 마비 및 저혈당 신경 손상과 같은 급성 신경 질병을 포함하여 이 질병과 관련된 다양한 신경성 질병을 포유 동물에서 치료할 수 있다고 믿어진다. 화학식 I의 화합물은 알츠하이머 질병, 헌팅톤 질병, 근위축성 측삭경화증, AIDS-유도성 치매, 안구 손상 및 망막 손상, 인지기능 장애, 및 특발성 및 약물성 파키슨 질병을 포함하는 만성 신경성 질환을 치료할 수 있는 것으로 믿어진다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능하고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 근육 경련, 전신 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 배출, 정신병 (예를 들어, 정신 분열증), 아편 내성 및 금단 현상, 우울증, 구토증, 뇌 부종, 만성 통증 및 자발적 디스키네시아를 포함하는 글르타메이트 기능 저하와 연관된 다양한 신경 질환을 포유 동물에서 치료할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능하고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
여기성 아미노산 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 영향력을 입증하기 위한 실험을 수행하였다. 대사성 글루타메이트 수용체에 대한 친화도는 쥐의 뇌 세포막에 대한 1S, 3R-ACPD-민감성 [3H]글루타메이트 결합의 선별적 치환에 의해 입증되었다. [3H]글루타메이트의 결합은 쇼에프 (Schoepp) 및 츄루 (True)의 문헌 [Neuroscience Lett., 145, 100-104 (1992)] 및 라이트 (Wright)의 문헌 [J. Neurochemistry63, 938-945, 1994]에 기재된 바와 같이 정제하지 않은 쥐의 전뇌막을 사용하여 수행하였다. 실시예 8의 화합물을 제외한 본 명세서에서 예시화된 화합물은 이 시험에서 모두 IC50이 10 μM 미만이었다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 이 시험에서 IC50이 0.242 μM였다. 화학식 Ib의 가장 바람직한 입체 화학적 배열이 아닌 실시예 8의 화합물은 본질적으로 불활성이었다
세포내 제2 전령의 수용체 매개 변화에 대한 연구를 기초로, 대사성 글루타메이트 수용체는 증진된 포스포이노시티드 가수분해 또는 포르스콜린 증진된 cAMP 형성의 감소와 연결된다. 본 발명의 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체 기능의 조절자인 것으로 밝혀졌다. 더 구체적으로, 제2 전령계에 대한 이들의 효과를 측정한 바에 따라, 이들은 대사성 글루타메이트 수용체의 길항제 또는 작용제인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 쇼에프 (D.D. Schoepp) 및 죤슨 (B.G. Johnson)의 문헌 [Neurochemistry International22: 277-283 (1993)]에 기재된 바와 같이 쥐의 해마상 융기의 단편 및 쇼에프 (D.D. Schoepp) 등의 문헌 [Neuropharmacology, 34, 843-850, 1995)]에 기재된 바와 같이 인간 mGluR2 발현 비신경 세포를 사용하여 mGluR 작용제 (1S, 3R-ACPD, 20 μM)에 의한 포르스콜린 (30 μM) 자극성 cAMP 형성 억제 예방능에 대해 화합물을 시험할 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여되기 전에 제제화되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 제제이다. 본 발명의 제약학적 제제는 공지되고 쉽게 구입할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 담체 내에 봉입될 것이고, 캡슐, 사켓(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있다. 담체가 희석제로 작용하는 경우, 이는 비히클, 부형제 또는 활성 성분을 위한 매질로 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사켓, 카세(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 활성 성분을 예를 들어, 10 중량% 이하로 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 및 멸균 포장 분말 형태일 수 있다.
적절한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 검, 아카시아, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산화칼슘, 미세결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 수용성 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 메틸히드록시벤조에이트 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘스테아레이트, 및 광유가 포함된다. 제제는 부가적으로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 방향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분이 신속히, 지속적으로 또는 지연되게 방출되도록 제제화될 수 있다.
조성물은 각 투여 단위가 활성 성분을 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 함유하는 단위 투여 형태로 제제화되는 것이 바람직하다. 용어 "단위 투여 형태"란 인간 피검체 및 다른 포유 동물에 대한 단위 투여 형태로서 적절하도록 물리적으로 분리된 단위를 말하고, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 적절한 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유한다. 하기 제제예는 예시적인 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
제제 1
경질 젤라틴 캡슐을 하기 성분에 따라 제조하였다.
함량 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
건조 녹말 200
마그네슘 스테아레이트 10
합계 460 ㎎
상기 성분을 혼합하고 460 ㎎의 함량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제제 2
정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
함량 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
셀룰로오즈, 미세결정 400
훈제 이산화규소 10
스테아르산 5
합계 665 ㎎
성분들을 블렌딩하고 압축하여 665 ㎎의 정제를 만들었다.
제제 3
에어로졸 용액을 하기 성분을 함유하도록 제조하였디.
중량 %
활성 성분 0.25
에탄올 29.75
추진제 22 70.00
(클로로디플루오로메탄)
합계 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 추진제 22의 일부에 가하고, -30℃로 냉각하고, 충전 장치로 옮겼다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고, 나머지 추진제로 희석하였다. 이어서, 밸브 장치를 용기에 부착시켰다.
제제 4
활성 성분 60 ㎎을 각각 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 60 ㎎
녹말 45 ㎎
미세 결정 셀룰로오즈 35 ㎎
폴리비닐피롤리돈 4 ㎎
카르복시메틸화나트륨 녹말 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5 ㎎
탈크 1 ㎎
합계 150 ㎎
탈크 성분, 녹말 및 셀룰로오즈를 제45호 메쉬 미국산 체를 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 제14호 메쉬 미국산 체를 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고, 제18호 메쉬 미국산 체를 통과시켰다. 제60호 메쉬 미국산 체를 통과한 카르복시메틸화나트륨, 마그네슘스테아레이트 및 탈크를 과립에 가한 후, 혼합하여 정제 기계에서 압축하여 각각 150 ㎎을 함유하는 정제를 얻었다.
제제 5
각각 80 ㎎ 의약을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 80 ㎎
녹말 59 ㎎
미세 결정 셀룰로오즈 59 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
합계 200 ㎎
활성 성분, 셀룰로오즈, 녹말 및 마그네슘스테아레이트를 블렌딩하고, 제45호 체를 통과시키고, 200 ㎎의 함량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제제 6
활성 성분 225 ㎎을 각각 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 225 ㎎
포화 지방산 글리세리드 2,000 ㎎
합계 2,225 ㎎
활성 성분을 제60호 메쉬 미국산 체를 통과시키고, 필요한 최소의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 혼합물을 공칭 2 g 수용량의 좌약 금형에 붓고 냉각되도록 하였다.
제제 7
투여량 5 ㎖ 당 50 ㎎의 의약을 각각 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 50 ㎎
카르복시메틸화 나트륨 셀룰로오즈 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
방향제 충분량
착색제 충분량
정제수를 첨가한 총량 5 ㎖
의약을 제45호 메쉬 미국산 체를 통과시키고, 카르복시메틸화나트륨 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여서 부드러운 페이스트를 얻었다. 벤조산 용액, 방향제 및 착색제를 일부의 물로 희석하고, 교반하면서 가하였다. 이어서, 충분량의 물을 가하여서 목적하는 부피가 되게 하였다.
제제 8
정맥내 제제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 100 ㎎
만니톨 100 ㎎
5N 수산화나트륨 200 ㎖
정제수를 첨가한 총량 5 ㎖
하기 실시예는 본 발명의 화합물과 이를 합성하는 방법에 대해 추가로 설명한다. 실시예 8은 합성법 만을 설명하였다.
하기의 약자는 EtOAc, 에틸아세테이트; THF, 테트라히드로푸란; EtOH, 에탄올; TLC, 박막 크로마토그래피; HPLC, 고압력 액체 크로마토그래피; m-CPBA, m-클로로퍼벤조산; 및 FDMS, 필드 탈착 질량 분광법과 같은 의미로 사용되었다.
제조예 1
카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드
아세톤 500 ㎖ 중 에틸브로모아세테이트 265 g 및 디메틸술피드 114 g의 용액을 실온에서 교반하였다. 3일 후, 표제 화합물을 반응 혼합물을 여과하여 단리하였다. 융점: 88-90℃
제조예 2
(1SR, 5RS, 6SR) 에틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
톨루엔 350 ㎖ 중 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드 45.5 g (198.6 밀리몰)의 현탁액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 30.2 g (198.4 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 2-시클로펜텐-1-온 19.57 g (238.4 밀리몰)로 처리하였다. 추가로 18시간 후, 반응 혼합물을 1N 염산/염화나트륨 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 한데 모은 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 10% 에틸아세테이트/헥산 내지 50% 에틸아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여서 표제 화합물 22.81 g (68%)를 얻었다. 융점: 36-38℃
FDMS: m/z=168 (M+)
C9H12O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 64.27; H, 7.19, 실측치: C, 64.54; H, 7.11
실시예 1
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(페닐티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 5RS, 6SR-에틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트
요오도트리메틸실란 75 g (375 밀리몰)을 무수 CH2Cl21000 ㎖ 중 1SR, 5RS, 6SR-에틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 42 g (250 밀리몰) 및 트리에틸아민 75 g (750 밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액 (3X) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조 실릴 에놀에테르를 얻었다. 생성물을 무수 CH3CN 600 ㎖에 재용해시키고, Pd(OAc)261.7 g (275 밀리몰) 일부로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 600 ㎖로 희석하고, 셀리트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여서 조 생성물을 얻고, 이를 HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 38.22 g (92%)를 얻었다. 융점: 75-77℃. FDMS: M+=166
C9H10O3에 대한 원소 분석: 이론치 C, 65.05; H, 6.07, 실측치 C, 65.11; H, 6.15
(b) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-(페닐티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
THF 100 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.96 g (5.8 밀리몰)의 용액을 티오페놀 0.77 g (6.7 밀리몰), 이어서 트리에틸아민을 한 방울 가하여서 처리하였다. 반응이 완결되었음을 TLC에 의해 확인할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 0.5N HCl 간에 분배하고, 유기상을 수집하고, MgSO4상에서 건조시키고, 오일로 농축하고, 이를 HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.58 g (99%)의 수율로 얻었다. FDMS: M++ 1= 277
C15H16O3S·0.1헥산에 대한 원소 분석: 이론치 C, 65.75; H, 6.15, 실측치 C, 65.74; H, 6.20
(c) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-에틸-2-스피로-5'-하이단토인-4-(페닐티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물 5.5 g (20 밀리몰)을 H2O 100 ㎖ 및 EtOH 100 ㎖ 중 (NH4)2CO37.81 g (100 밀리몰) 및 KCN 2.60 g (40 밀리몰)와 함께 혼합하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 밤새 가온시켰다. 생성물을 여과하고, EtOH:H2O (50:50) 100 ㎖로 세척하고, 공기 건조시켜서 5.0 g (72%)의 표제 화합물을 얻었다.
FDMS: M++ 1 = 347
C17H18N2O4S·H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 56.03; H, 5.53; N, 7.69; S, 8.80, 실측치 C, 56.13; H, 5.46; N, 7.73; S, 8.72
(d) 단계 (c)의 생성물 2.9 g (8.4 밀리몰)의 현탁액을 5N NaOH 10 ㎖과 함께 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 냉각된 수용액을 EtOAc로 세척한 후, HCl으로 pH 1 내지 3으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, H2O 및 2-PrOH로 세척하고, 공기 건조시켜서 표제 화합물 1.43 g (58%)를 얻었다.
FDMS: M+= 293
C14H15NO4S·0.85NaCl에 대한 원소 분석: 이론치 C, 49.02; H, 4.41; N, 4.08; S, 9.35, 실측치 C, 49.00; H, 4.57; N, 4.17; S, 9.24
실시예 2
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((3-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((3-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-카르복실산
실시예 1(b)의 방법을 따르나, 단 실시예 1(a)의 생성물 2.19 g (13.2 밀리몰) 및 3-클로로티오페놀 1.91 g (13.2 밀리몰)을 사용하고, 헥산으로부터 연마하여서 표제 화합물 3.74 g (91%)를 얻었다. FDMS: M+=310, 312
C15H15ClO3S·0.1헥산에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.67; H, 5.18; S, 10.03, 실측치 C, 58.50; H, 4.97; S, 9.73
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-에틸-2-스피로-5'-하이단토인-4-((3-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(c)의 방법을 따르나, 단 단계 (a)의 생성물 3.7 g (11.7 밀리몰), (NH4)2CO34.5 g (57.9 밀리몰) 및 KCN 1.5 g (23.2 밀리몰)을 사용하고, 이어서 생성물을 여과하고, EtOH로부터 재결정하여서 표제 화합물 0.3 g (7%)를 얻었다. 융점: 256-258℃. FDMS: M+= 380
C17H17ClN2O4S·EtOH에 대한 원소 분석: 이론치 C, 53.45; H, 5.43; Cl, 8.30; N, 6.56; S, 7.51, 실측치 C, 53.65; H, 5.28; Cl, 8.48; N, 6.35; S, 7.51
(c) 실시예 1(d)의 방법을 따르나, 단 단계 (b)의 생성물 0.29 g (0.76 밀리몰) 및 2N NaOH 20 ㎖을 사용하여 16시간 동안 환류시키고, 처리하여서 표제 화합물 0.20 (80%)을 얻었다. FDMS: M+= 327 및 329
C14H14ClNO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 51.30; H, 4.31; N, 4.27; S, 9.78, 실측치 C, 51.49; H, 4.45; N, 4.07; S, 9.61
실시예 3
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((2-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((2-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법을 따르나, 단 실시예 1(a)의 생성물 2.19 g (13.2 밀리몰) 및 2-클로로티오페놀 1.91 g (13.2 밀리몰)을 사용하고, 헥산으로부터 연마하여서 표제 화합물 3.78 g (92%)를 얻었다. FDMS: M+=310, 312
C15H15ClO3S·0.1헥산에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.67; H, 5.18; S, 10.03, 실측치 C, 58.28; H, 4.96; S, 9.81
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-에틸-2-스피로-5'-하이단토인-4-((2-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(c)의 방법을 따르나, 단 단계 (a)의 생성물 3.7 g (11.7 밀리몰), (NH4)2CO34.5 g (57.9 밀리몰) 및 KCN 1.5 g (23.2 밀리몰)을 사용하고, 이어서 생성물을 여과하고, EtOH로부터 재결정하여서 표제 화합물 1.6 g (36%)를 얻었다. 융점: 211-213℃. FDMS: M+= 380
C17H17ClN2O4S·EtOH에 대한 원소 분석: 이론치 C, 53.45; H, 5.43; N, 6.56; S, 7.51, 실측치 C, 53.05; H, 5.25; N, 6.60; S, 7.26
(c) 실시예 1(d)의 방법을 따르나, 단 단계 (b)의 생성물 0.51 g (1.3 밀리몰) 및 2N NaOH 15 ㎖을 사용하여 48시간 동안 환류시키고, 처리하여서 표제 화합물 0.30 (70%)을 얻었다. 융점 〉250℃, FDMS: M+= 327 및 329
C14H14ClNO4S·0.65H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 49.38; H, 4.83; N, 4.11; S, 9.42, 실측치 C, 49.29; H, 4.44; N, 3.86; S, 9.31
실시예 4
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((4-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((4-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법을 따르나, 단 실시예 1(a)의 생성물 2.19 g (13.2 밀리몰) 및 4-클로로티오페놀 1.91 g (13.2 밀리몰)을 사용하고, 헥산으로부터 연마하여서 표제 화합물 3.76 g (91%)를 얻었다. FDMS: M+=310, 312
C15H15ClO3S·0.1헥산에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.67; H, 5.18; S, 10.03, 실측치 C, 58.77; H, 5.07; S, 9.60
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-에틸-2-스피로-5'-하이단토인-4-((4-클로로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(c)의 방법을 따르나, 단 단계 (a)의 생성물 3.6 g (11.6 밀리몰), (NH4)2CO34.5 g (57.9 밀리몰) 및 KCN 1.5 g (23.2 밀리몰)을 사용하고, 이어서 생성물을 여과하고, EtOH로부터 재결정하여서 표제 화합물 1.9 g (43%)를 얻었다. 융점: 256-258℃. FDMS: M+= 380
C17H17ClN2O4S·0.2H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 53.11; H, 4.56; N, 7.29; S, 8.34, 실측치 C, 52.90; H, 4.51; N, 7.12; S, 8.06
(c) 실시예 1(d)의 방법을 따르나, 단 단계 (b)의 생성물 0.60 g (1.6 밀리몰) 및 2N NaOH 15 ㎖을 사용하여 16시간 동안 환류시키고, 처리하여서 표제 화합물 0.045 g (9%)을 얻었다. 융점 〉250℃, FDMS: M+= 327 및 329
C14H14ClNO4S·0.7H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 49.40; H, 4.56; N, 4.11; S, 9.42, 실측치 C, 49.11; H, 4.35; N, 4.49; S, 8.55
실시예 5
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(페닐술피닐)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4RS, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-(페닐티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
EtOH 100 ㎖ 중 실시예 1의 생성물 1.0 g (3.4 밀리몰)의 현탁액을 0℃에서 SOCl22.0 g (17.0 밀리몰)로 처리한 후, 30 시간 동안 환류 온도가 되게 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 건조시키고, 잔사를 CH2Cl2중에서 용해시키고, 0℃에서 iPr2NEt 2.2 g (17.0 밀리몰) 및 AcCl 0.8 g (10.2 밀리몰)을 가하였다. 반응이 실온에서 3시간 동안 진행된 후, 혼합물을 Et2O과 1N HCl 간에 분배시키고, 유기 상을 MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 크로마토그래피하여서 (50% 헥산/EtOAc) 표제 화합물 0.97 g (73%)를 얻었다. FDMS: M+= 391
C20H25NO5S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 61.36; H, 6.44; N, 3.58; S, 8.19, 실측치 C, 61.16; H, 6.48; N, 3.33; S, 7.91
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-(페닐술피닐)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
CH2Cl220 ㎖ 중 m-CPBA 0.36 g (1.2 밀리몰)의 용액을 CH2Cl250 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.45 g (1.2 밀리몰)의 -78℃의 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 소듐티오술피트 수용액으로 퀀칭시키고, EtOAc과 H2O 간에 분배시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피로 (50% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산) 정제하여서 표제 화합물 0.45 g (92%)을 얻었다. FDMS: M++ 1 = 408
C20H25NO6S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.95; H, 6.18; N, 3.44; S, 7.87, 실측치 C, 58.65; H, 6.32; N, 3.21; S, 7.87
(c) 5N HCl 25 ㎖ 중 단계 (b)의 생성물 0.50 g (1.2 밀리몰)의 용액을 환류 하에 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, H2O에서 재용해시켰다. 생성물을 pH 2에서 다우엑스 (등록상표) 50X8-100 양이온 교환 수지에 가하고, 5% 피리딘/H2O로 용출시켜서 표제 화합물 0.18 g (48%)를 얻었다. 융점 〉250℃, FDMS: M+= 310
C14H15NO5S·0.5H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 52.82; H, 5.02; N, 4.40; S, 10.07, 실측치 C, 52.60; H, 5.05; N, 4.72; S, 9.45
실시예 6
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(페닐술포닐)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4RS, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-(페닐술포닐)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
CH2Cl210 ㎖ 중 m-CPBA 0.45 g (1.4 밀리몰)의 용액을 CH2Cl220 ㎖ 중 실시예 5(a)의 생성물 0.45 g (1.2 밀리몰)의 5℃ 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 CH2Cl2와 1N NaOH 간에 분배하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, K2CO3상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 0.47 g (92%)의 수율로 얻었다. 융점: 75-78℃ FDMS: M++ 1 = 424
C20H25NO7S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 56.73; H, 5.95; N, 3.31; S, 7.57, 실측치 C, 56.95; H, 6.21; N, 3.29; S, 7.29
(b) 표제 화합물을 실시예 5(c)의 방법을 사용하여 제조하되, 단 단계 (a)의 생성물 0.36 g (0.85 밀리몰) 및 5N HCl 25 ㎖을 사용하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 H2O에 재용해시켰다. 생성물을 pH 2에서 다우엑스 (등록상표) 50 X8-100 양이온 교환 수지에 가하고, 5% 피리딘/H2O로 용출시켜서 표제 화합물 0.12 g (43%)를 얻었다. 융점: 〉250℃ FDMS: M+= 326
C14H15NO6S·0.25 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 50.98; H, 4.74; N, 4.25; S, 9.72, 실측치 C, 50.69; H, 4.61; N, 4.25; S, 9.72
실시예 7
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((2-메톡시페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((2-메톡시페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법을 따르되, 실시예 1(a)의 생성물 2.0 g (12 밀리몰) 및 2-메톡시티오페놀 1.68 g (12 밀리몰)을 사용하고, 석유 에테르/에테르로부터 결정화하여서 표제 화합물 2.73 g (74%)을 얻었다. 융점: 102-104℃ FDMS: M+= 306
C16H18N4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.72; H, 5.92; S, 10.46, 실측치 C, 63.00; H, 6.00; S, 10.61
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((2-메톡시페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법을 사용하여 제조하되, 단계 (a)의 생성물 2.60 g (8.49 밀리몰), (NH4)2CO32.00 g (25.5 밀리몰) 및 KCN 0.83 g (12.7 밀리몰)을 사용하고, NaOH 2.40 g (60.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl210.0 g (85 밀리몰)로 에스테르화하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여서 표제 화합물을 1.45 g (45%)의 수율로 얻었다. FDMS: M+= 379
C19H25NO5S·0.5 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.74; H, 6.75; N, 3.61; S, 7.23, 실측치 C, 58.86; H, 6.67; N, 3.77; S, 7.54
(c) 단계 (b)의 생성물 0.50 g (1.30 밀리몰)을 실온에서 밤새 1N NaOH 및 THF의 1:1 용액 총 20 ㎖에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, H2O에 재용해시켰다. 생성물을 pH 10에서 바이오-라드 아게 (등록상표) 1-X8 음이온 교환 수지에 가하고, 50% 아세트산으로 용출하여서 생성물을 백색 고체로 얻었다. 80℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 0.37 g (88%)를 얻었다. 융점 (분해점) 〉250℃ FDMS: M+= 323
C15H17NO5S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 55.71; H, 5.30; N, 4.33; S, 9.92, 실측치 C, 55.42; H, 5.21; N, 4.48; S, 9.69
실시예 8
1SR, 2RS, 4RS, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((2-푸라닐메틸)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((2-푸라닐메틸)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 2.0 g (12 밀리몰) 및 2-푸라닐메틸티올 1.37 g (12 밀리몰)을 사용하고, HPLC로 (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산) 정제하여서 표제 화합물 3.27 g (97%)를 얻었다.
FDMS: M+ = 280
C14H16O4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 59.98; H, 5.75; S, 11.44, 실측치 C, 59.97; H, 5.97; S, 10.25
(b) 1SR, 2RS, 4RS, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((2-푸라닐메틸)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
먼저 단계 (a)의 생성물 3.14 g (11.2 밀리몰)을 실시예 1(c)의 방법 [(NH4)2CO32.03 g (26 밀리몰) 및 KCN 0.85 g (13 밀리몰) 사용] 및 실시예 1(d)의 방법 [1M NaOH 사용]에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물의 pH는 HCl 수용액으로 1로 조정하고, 농축하여 건조시켰다. 조 아미노디산 히드로클로라이드를 EtOH 200 ㎖에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. SOCl213.3 g (112 밀리몰)을 현탁액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 생성된 고체를 10% NaHCO3/EtOAc 간에 분배시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기상을 한데 모으고, 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 농축하여 오일을 얻고, 이를 HPLC로 (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산) 정제하여서 표제 화합물 0.46 g (1.30 밀리몰, 12%)을 얻었다.
FDMS: M+ = 353
C17H23NO5S·0.25 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 57.04; H, 6.62; N, 3.91; S, 8.96, 실측치 C, 57.22; H, 6.26; N, 3.69; S, 8.56
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.25 g (0.71 밀리몰)을 사용하였다. 음이온 교환 수지로 표제 화합물 0.21 g (100%)을 얻었다. 융점 〉150 ℃ (분해점)
FDMS: M++ 1= 298
C13H15NO5S·0.8 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 50.09; H, 5.36; N, 4.49; S, 10.29, 실측치 C, 49.74; H, 4.96; N, 4.31; S, 9.44
실시예 9
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((2-메틸페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((2-메틸페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 3.3 g (20 밀리몰) 및 o-티오크레졸 2.48 g (20 밀리몰)을 사용하였다. 헥산/EtOAc로 결정화하여서 표제 화합물 5.00 g (86%)를 얻었다. 융점: 99-101℃ FDMS: M+ = 290
C16H18O3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 66.18; H, 6.25; S, 11.04, 실측치 C, 65.90; H, 6.27; S, 10.78
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((2-메틸페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 4.80 g (16.5 밀리몰), (NH4)2CO33.87 g (49.6 밀리몰) 및 KCN 1.61 g (24.8 밀리몰)을 사용하고, NaOH 4.00 g (100.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl219.60 g (165 밀리몰)로 에스테르화하였다. HPLC로 (10% EtOAc/헥산 내지 75% EtOAc/헥산) 정제하여서 표제 화합물 2.95 g (49%)을 얻었다. FDMS: M+ = 363
C19H25NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.79; H, 6.93; N, 3.85; S, 8.82, 실측치 C, 62.52; H, 6.84; N, 4.00; S, 8.91
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.75 g (2.06 밀리몰)을 사용하였다. 생성물을 pH 3에서 침전화하여 단리하여서 표제 화합물 0.54 g (86%)을 얻었다. 융점 〉250 ℃ FDMS: M+= 307
C15H17NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.62; H, 5.57; N, 4.56; S, 실측치 C, 58.66; H, 5.51; N, 4.36
실시예 10
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((3-플루오로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((3-플루오로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 3.3 g (20 밀리몰) 및 3-플루오로티오페놀 2.56 g (20 밀리몰)을 사용하고, 석유 에테르로부터 결정화하여서 표제 화합물 5.16 g (88%)를 얻었다. 융점: 59-61℃ FDMS: M+ = 294
C15H15FO3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 61.21; H, 5.14; S, 10.89, 실측치 C, 61.23; H, 5.26; S, 10.99
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((3-플루오로벤젠)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 5.00 g (17.0 밀리몰), (NH4)2CO34.00 g (51.0 밀리몰) 및 KCN 1.66 g (25.5 밀리몰)을 사용하고, NaOH 4.00 g (100.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl220.2 g (170 밀리몰)로 에스테르화하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여서 표제 화합물 1.81 g (29%)을 얻었다.
FDMS: M+ = 367
C18H22FNO4S·0.2몰 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.27; H, 6.09; N, 3.77; S, 8.64, 실측치 C, 58.17; H, 5.97; N, 3.96; S, 8.31
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.25 g (0.68 밀리몰)을 사용하고, pH 3에서 침전화하여 표제 화합물 0.18 g (85%)를 침전화하였다. 융점 〉225 ℃ (분해점) FDMS: M+= 311
C14H14FNO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 54.01; H, 4.53; N, 4.50, 실측치 C, 58.87; H, 4.51; N, 4.71
실시예 11
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(벤질티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-(벤질티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 2.0 g (12 밀리몰) 및 벤질메르캅탄 1.50 g (12 밀리몰)을 사용하고, 석유 에테르/에테르로부터 결정화하여서 표제 화합물 2.27 g (65%)를 얻었다. 융점: 78-80℃ FDMS: M+ = 290
C16H18O3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 66.18; H, 6.25; S, 11.04, 실측치 C, 66.23; H, 6.32; S, 10.78
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-(벤질티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 2.15 g (7.4 밀리몰), (NH4)2CO31.16 g (14.8 밀리몰) 및 KCN 0.72 g (11.1 밀리몰)을 사용하고, NaOH 2.50 g (62.4 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl28.9 g (74 밀리몰)로 에스테르화하였다. HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여서 표제 화합물 0.43 g (16%)을 얻었다. FDMS: M+ = 363
C19H25NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.78; H, 6.93; N, 3.85; S, 8.82, 실측치 C, 62.49; H, 6.77; N, 3.80; S, 8.52
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.31 g (0.85 밀리몰)을 사용하고, pH 3에서 침전화하여 표제 화합물 0.22 g (85%)를 침전화하였다. 융점 〉225 ℃ (분해점) FDMS: M+= 307
C15H17NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.62; H, 5.57; N, 4.56, 실측치 C, 58.79; H, 5.50; N, 4.47
실시예 12
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((2-플루오로페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((2-플루오로페닐)타오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 3.3 g (20 밀리몰) 및 2-플루오로티오페놀 2.56 g (20 밀리몰)을 사용하고, 석유 에테르로부터 결정화하여서 표제 화합물 5.20 g (88%)를 얻었다. 융점: 63-66℃ FDMS: M+ = 294
C15H15FO3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 61.21; H, 5.14; S, 10.89, 실측치 C, 61.41; H, 5.18; S, 10.92
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((2-플루오로벤젠)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 5.00 g (17.0 밀리몰), (NH4)2CO34.00 g (51.0 밀리몰) 및 KCN 1.66 g (25.5 밀리몰)을 사용하고, NaOH 4.00 g (100.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl220.2 g (170 밀리몰)로 에스테르화하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 75% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물 1.63 g (26%)를 얻었다. FDMS: M+ = 367
C18H22FNO4S·0.25 EtOAc에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.60; H, 6.21; N, 3.60; S, 8.23, 실측치 C, 58.70; H, 6.08; N, 3.93; S, 8.15
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.25 g (0.68 밀리몰)을 사용하고, pH 3에서 침전화하여 표제 화합물 0.24 g (112%)를 침전화하였다. 융점 〉250 ℃
FDMS: M++ 1 = 312
C14H14NO4S·0.7 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 51.91; H, 4.79; N, 4.32, 실측치 C, 51.49; H, 4.19; N, 5.20
실시예 13
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((4-메틸페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((4-메틸페닐)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 2.0 g (12 밀리몰) 및 p-티오크레졸 1.50 g (12 밀리몰)을 사용하고, 석유 에테르/에테르로부터 결정화하여서 표제 화합물 1.85 g (53%)를 얻었다. 융점: 84-86℃
FDMS: M+ = 290
C16H18O3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 66.18; H, 6.25; S, 11.04, 실측치 C, 65.90; H, 6.24; S, 10.97
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((4-메틸벤젠)티오)-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 2.55 g (8.78 밀리몰), (NH4)2CO32.06 g (26.3 밀리몰) 및 KCN 2.00 g (50.0 밀리몰)을 사용하고, NaOH 2.00 g (50.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl210.47 g (87.8 밀리몰)로 에스테르화하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 75% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물 1.65 g (52%)를 얻었다. FDMS: M+ = 363
C19H25NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.79; H, 6.93; N, 3.85; S, 8.82, 실측치 C, 62.81; H, 6.81; N, 4.01; S, 8.90
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.25 g (0.69 밀리몰)을 사용하고, 생성물을 pH 3에서 침전화하여 단리하여서 표제 화합물 0.20 g (94%)를 얻었다. 융점 〉240 ℃ (분해점) FDMS: M+=
C15H17NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.62; H, 5.57; N, 4.56, 실측치 C, 58.64; H, 5.51; N, 4.30
실시예 14
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-메틸비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1SR, 4RS, 5SR, 6SR)-에틸-2-옥소-4-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
디에틸에테르 중 1.6 M 메틸리튬을 0℃에서 무수 디에틸에테르 6 ㎖ 중 요오드화구리 (I) 1.25 밀리몰의 슬러리에 가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 디에틸에테르 2 ㎖ 중 1SR, 5RS, 6SR-에틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.84 밀리몰을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 4:1)에 의해 조 생성물을 정제하여서 표제 화합물을 76%의 수율로 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3), δ: 4.1 (q, 2H, CH2), 2.5(m, 1H, H4), 2.35-2.19 (m, 3H, H1, H3d, H5), 2.1(t, 1H, H6), 1.65(d, 1H, H3u), 1.19(t, 3H, CH3), 1.10(d, 3H, CH3)
13C NMR (CDCl3), δ: 211.13, 170.16, 61.13, 40.45, 36.09, 34.96, 29.93, 26.92, 21.80, 14.03
IR (KBr): 2961, 1731, 1270, 1186 ㎝-1
C10H14O3에 대한 원소 분석: 이론치 C, 65.91; H, 7.74, 실측치 C, 65.39; H, 7.60
(b) (1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR)- 및 (1SR, 2RS, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸-2-아미노-2-시아노-4-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물
아세토니트릴 50 ㎖ 중 알루미나 14 g (머크사, 칼럼 크로마토그래피에 대한 유형 90, 중성, 활성 I) 및 염화암모늄 26 밀리몰의 이형 혼합물에 30분 동안 초음파를 조사하였다. 이어서, 아세토니트릴 5 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 2.19 밀리몰의 용액을 가한 후, 2시간 더 초음파 처리하고, KCN 2.19 밀리몰을 가하였다. 혼합물을 밤새 초음파 처리한 후, 알루미나를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 건조시켜서 아미노니트릴 디아스테레오머의 표제 혼합물을 얻었다. 이 혼합물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(c) (1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR) 에틸-2-아세트아미도-2-시아노-4-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
0℃에서 건조 CH2Cl2중 단계 (b)의 생성물 1.25 밀리몰의 용액에 에틸디이소프로필아민 1.37 밀리몰을 가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교뱐하였다. 이어서, 염화아세틸 1.37 밀리몰을 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물로 퀀칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 아세틸화 아미노니트릴의 생성된 혼합물을 230-400 메쉬 실리카겔 (머크사)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:1)로 분리하였다. 수율 30%
1H NMR (CDCl3), δ: 6.15 (s, 1H, NH), 4.1(q, 2H, J=7.1 Hz, CH2CH3), 2.7 (dd, 1H, J=2.8 Hz, H1), 2.55(d, 1H, J=15Hz, H3u), 2.45(m, 1H, H4), 2.15-1.95(m, 5H, CH3CO, H6, H5), 1.55(dd, 1H, J=7.8Hz, J=15Hz), 1.25 (m, 6H)
13C NMR (CDCl3), δ: 171.16, 169.97, 121.09, 61.28, 55.05, 42.26, 34.94, 34.62, 34.29, 23.03, 22.04, 21.15, 14.25
IR (KBr): 3284, 2245, 1730, 1655 ㎝-1
d) 단계 (c)의 생성물 0.8 밀리몰 및 5N HCl 용액 10 ㎖의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 증발로 건조시켜서 백색 고체를 얻었다. 표제 화합물을 양쪽성 이온으로 단리한 후, 다우엑스 50x8 50-100 메쉬 상에서 피리딘-물 10%를 용출제로 사용하여 이온 교환 크로마토그래피하였다. 융점: 〉300 ℃ 수율 31%
1H NMR (D2O, 피르), δ: 2.2 (dd, 1H, J=3.1 Hz), 1.94 (m, 1H), 1.8-1.6- (m, 3H), 1.52 (t, 1H), 0.9 (d, 3H)
13C NMR (D2O, 피르), δ: 176.86, 173.31, 64.90, 37.34, 32.26, 30.15, 23.13, 17.24
IR (KBr): 3428, 3234, 3103, 1676 ㎝-1
실시예 15
1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR-2-아미노-4-페닐비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1SR, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸-2-옥소-4-페닐비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 14(a)의 방법에 따라 수행하되, 시클로헥산 에테르 12.5 밀리몰 중 페닐리튬 1.8 밀리몰을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 70%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.11-7.4 (m, 5H, Ph), 4.15(q, 2H, CH2), 3.60 (d, 1H, H4), 2.65-2.48 (m, 3H, H1, H3d, H5), 2.2(t, 1H, H6), 2.10(d, 1H, H3u), 1.25(t, 3H, CH3)
13C NMR (CDCl3), δ: 210.76, 170.11, 140.45, 129.15, 127.28, 126.58, 61.58, 40.94, 40.56, 35.89, 35.85, 26.88, 14.28
IR (KBr): 3063, 3130, 1739, 1270, 1186 ㎝-1
(b) (1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR)- 및 (1SR, 2RS, 4RS, 5RS, 6SR)-에틸-2-아미노-2-시아노-4-페닐비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물
실시예 14(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 아미노니트릴 디아스테레오이소머의 표제 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(c) (1SR, 2SR, 4RS, 5RS, 6SR) 에틸-2-아세트아미도-2-시아노-4-페닐비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 14(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 20%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.4-7.2 (m, 5H, Ph), 6.35(s, 1H, NH), 4.2(q, 2H, J=7.2Hz, CH2CH3), 3.65(d, 1H, J=8.41 Hz, H4), 2.9(dd, 1H, J=2.8 Hz, J=6.1 Hz, H1), 2.85(d,1H, J=150Hz, H3u), 2.4 (dd, 1H, J=3.3 Hz, J=6.1 Hz, H5), 2.0(s, 3H, CH3), 1.9(dd, 1H, J=8.4 Hz, J=15.0 Hz, H3d), 178 (t, 1H, J=3.3 Hz), 1.29 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3)
13C NMR (CDCl3), δ: 170.89, 170.34, 142.25, 128.56, 127.12, 127.06, 119.66, 61.20, 55.08, 44.84, 43.22, 35.68, 32.59, 22.66, 22.01, 14.06
IR (KBr): 3317, 2260, 1727, 1880, 1299, 1184 ㎝-1
d) 실시예 14 (d)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다. 수율: 67%
1H NMR (D2O, 피르), δ: 7.05-6.8(m, 5H, Ph), 2.95(d, 1H, J=8.2 Hz, H4), 2.29 (dd, 1H, J=3.0 Hz, J=6.1 Hz, H1), 2.1(d, 1H, J=14.3 Hz, H3u), 1.7(dd, 1H, J=2.8 Hz, J=6.1 Hz, H5), 1.52(m, 1H, H3d), 1.45(t, 1H, J=2.8 Hz, H6)
13C NMR (D2O, 피르), δ: 180.95, 180.30, 144.11, 126.77, 125.87, 124.38, 65.27, 44.07, 42.77, 34.97, 31.07, 24.32
IR (KBr): 3445, 3196 ㎝-1
실시예 16
(1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-4-벤질비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1SR, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸-2-옥소-4-벤질비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
디에틸에테르 24 밀리몰 중 1 M 염화벤질마그네슘을 -30℃에서 무수 디에틸에테르 14 ㎖ 중 CuBr·S(CH3)212 밀리몰의 교반된 슬러리에 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 무수 THF 7 ㎖ 중 1SR, 5RS, 6SR-에틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 4.8 밀리몰 및 트리메틸실릴클로라이드 9.6 밀리몰을 천천히 적가하였다. 용액을 -30℃에서 30분 동안 격렬히 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발로 건조시켜서 오일을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 4:1)에 의해 정제하여서 표제 화합물을 50%의 수율로 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3), δ: 7.39-7.15(m, 5H, Ph), 4.10(q, 2H, CH2), 2.80-2.61(m, 3H), 2.4(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.15(dd, 1H), 2.05(t, 1H), 1.85(d, 1H), 1.2(t, 3H)
13C NMR (CDCl3), δ: 210.87, 170.22, 138.45, 129.10, 128.63, 126.58, 61.33, 41.95, 38.48, 37.01, 35.13, 34.04, 26.86, 14.12
(b) (1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR)- 및 (1SR, 2RS, 4RS, 5RS, 6SR)-에틸-2-아미노-2-시아노-4-벤질비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물
실시예 14(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 아미노니트릴 디아스테레오이소머의 표제 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(c) (1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR) 에틸-2-아세트아미도-2-시아노-4-벤질비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 14(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 20%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.35-7.20(m, 5H, Ph), 6.69(s, 1H, NH), 4.1(q, 2H, CH2CH3), 2.90(m, 2H), 2.80(dd, 1H, J=3.0 Hz, J=6.2 Hz, H1), 2.55(m, 2H), 2.05(dd, 1H), 1.90(s, 3H, CH3CO), 1.65(t, 1H), 1.45(dd, 1H, J=7.9 Hz, J=14.9 Hz, H3d), 1.23(t, 3H, CH3CH2)
13C NMR (CDCl3), δ: 171.25, 170.39, 139.29, 129.21, 128.77, 126.59, 120.87, 61.30, 54.88, 42.20, 40.83, 39.16, 34.48, 32.50, 22.93, 21.88, 14.22
IR (KBr): 3316, 2240, 1726, 1659, 1294, 1185 ㎝-1
d) 실시예 14(d)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 47%
1H NMR (D2O, 피르), δ: 7.30-7.05(m, 5H, Ph), 2.93(d, 2H, J=7.9 Hz), 2.65(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.29-2.15(m, 2H), 1.9(m, 1H), 1.8(dd, 1H, J=8.4 Hz, J=14.7 Hz)
13C NMR (D2O, 피르), δ: 178.00, 174.00, 139.57, 127.87, 126.98, 124.41, 64.58, 39.91, 36.77, 34.23, 30.31, 22.87
IR (KBr): 3419, 3123, 1684 ㎝-1
실시예 17
1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR-2-아미노-4-(4-플루오로페닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1SR, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸-2-옥소-4-(4-플루오로페닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 16(a)의 방법에 따라 수행하되, THF 24 밀리몰 중 1M p-플루오로페닐마그네슘브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 50%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.05-6.80 (m, 4H, Ph), 4.00(q, 2H, CH2), 3.48 (d, 1H, H4), 2.50-2.35 (m, 3H, H1, H3d, H5), 2.08(t, 1H, H6), 1.95(d, 1H, H3u), 1.1(t, 3H, CH3)
13C NMR (CDCl3), δ: 210.70, 169.86, 159.81, 140.07, 140.03, 127.99, 127.87, 116.15-115.54, 61.49, 41.07, 39.85, 35.60, 26.69, 14.08
C15H15O3F에 대한 원소 분석: 이론치 C, 68.68; H, 5.76, 실측치 C, 68.44; H, 5.72
(b) (1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR)- 및 (1SR, 2RS, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸-2-아미노-2-시아노-4-(4-플루오로페닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물
실시예 14(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 아미노니트릴 디아스테레오이소머의 표제 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(c) (1SR, 2SR, 4RS, 5RS, 6SR)-에틸-2-아세트아미도-2-시아노-4-(4-플루오로페닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 14(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 30%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.38-7.30 (m, 2H, Ph), 7.1(t, 2H, Ph), 6.35(s, 1H, NH), 4.15(q, 2H, CH2CH3), 3.6(d, 1H, J-8.5Hz, H4), 2.98(dd, 1H, J=2.8Hz, J=6.09 Hz, H1), 2.81(d, 1H, J=15.0 Hz, H3u), 2.38(dd, 1H, J=3.3Hz, J=6.09 Hz, H5), 2.0(s, 3H, CH3CO), 1.9(dd, J=8.5 Hz, J=15.04 Hz, H6), 1.3(t, 3H, CH3CH2)
13C NMR (CDCl3), δ: 170.81, 170.11, 164.0, 138.10, 128.95, 115.80, 119.63, 61.51, 55.26, 44.53, 43.72, 35.81, 32.61, 22.98, 22.20, 14.27
IR (KBr): 3433, 2245, 1726, 1646 ㎝-1
d) 실시예 14 (d)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다. 융점: 〉300 ℃, 수율: 42%
1H NMR (D2O, 피르), δ: 7.1-6.9(m, 2H, Ar), 6.65(t, 2H, Ar), 3.1 (d, 1H, J=6.9 Hz), 2.45(m, 1H), 2.25-1.95(m, 3H), 1.7(m, 1H)
13C NMR (D2O, 피르), δ: 181.99, 181.56, 162.86, 158.08, 140.94-140.88, 128.47-128.31, 114.47-114.05, 66.09, 44.04, 43.36, 35.67, 31.86, 24.97
IR (KBr): 3420, 3163, 2921, 1740, 1715 ㎝-1
실시예 18
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(3-플루오로페닐술피닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아세틸아미노-4-((3-플루오로페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
CH2Cl235 ㎖ 중 실시예 10(b)의 생성물 1.38 g (3.76 밀리몰)의 용액을 0℃에서 디이소프로필에틸아민 1.46 g (11.3 밀리몰)이어서, 염화아세틸 0.59 g (7.50 밀리몰)의 순서로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, TLC에 의해 반응이 완결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O과 1N HCl 간에 분배시키고, 생성물을 Et2O로 추출하였다. 모든 유기상을 한데 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 크로마토그래피하여서 (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산) 표제 화합물 1.41 g (3.44 밀리몰, 92%)을 얻었다. FDMS: M+ = 409
C20H24FNO5S·0.5 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 57.40; H, 6.02; N, 3.35; S, 7.66, 실측치 C, 57.29; H, 6.09; N, 3.25; S, 11.11
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아세틸아미노-4-((3-플루오로페닐)술피닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
m-CPBA 0.24 g (0.76 밀리몰)을 -78℃에서 CH2Cl220 ㎖ 중 단계 (a) 0.31 g (0.76 밀리몰의 일부 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 및 Et2O 간에 분배하였다. 생성물을 Et2O로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 오일을 얻고, PC-TLC 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.27 g (0.63 밀리몰, 84%)를 얻었다.
FDMS: M+ = 425
C20H24FNO6S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 56.46; H, 5.69; N, 3.29; S, 7.54, 실측치 C, 56.70; H, 5.72; N, 3.41; S, 7.30
(c) 2N HCl 25 ㎖ 중 단계 (b)의 생성물 0.21 g (0.49 밀리몰)의 용액을 환류 하에 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, H2O에 재용해시켰다. 생성물을 pH 2에서 다우엑스 (등록상표) 50X8-100 양이온 교환 수지에 가하고, 5% 피리딘/H2O로 용출시켜서 표제 화합물 1.45 g (0.39 밀리몰, 76%)를 얻었다. 융점 〉250℃ (분해점) FDMS: M++ 1 = 328
C14H15NO5S·1.1 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 48.44; H, 4.70; N, 4.03, 실측치 C, 48.15; H, 4.38; N, 3.98
실시예 19
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(2-메톡시페닐술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((2-메톡시페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 18(a)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 7(b)의 생성물 0.60 g (1.58 밀리몰), i-Pr2Et 0.60 g (4.5 밀리몰) 및 염화아세틸 0.24 g (3.0 밀리몰)을 사용하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.58 g (1.38 밀리몰, 87%)를 얻었다. FDMS: M+= 421
C21H27NO6S·0.2 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 59.33; H, 6.50; N, 3.29; S, 7.54, 실측치 C, 59.69; H, 6.72; N, 3.44; S, 7.24
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((2-메톡시페닐)술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
단계 (a)의 생성물 0.48 g (1.14 밀리몰) 및 m-CPBA 0.78 g (2.5 밀리몰)을 CH2Cl230 ㎖ 중에서 0℃에서 한데 모으고, 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH와 Et2O 간에 분배하고, 생성물을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축하여 건조시킨 후, 생성물을 PC-TLC에 (10% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산) 의해 정제하여서 표제 화합물 0.44 g (0.97 밀리몰, 85%)를 얻었다. FDMS: M++ 1 = 454
C21H27NO8S·0.25 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 55.07; H, 6.05; N, 3.06; S, 7.00, 실측치 C, 55.12; H, 6.09;N, 2.91; S, 6.82
(c) 2N HCl 25 ㎖ 중 단계 (b)의 생성물 0.36 g (0.79 밀리몰)의 용액을 환류 하에 72시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, H2O에 재용해시켰다. NaOH를 가하여 pH를 14로 조정하고, 고체를 여과 후 폐기하였다. 3N HCl을 가하여 여액의 pH를 3으로 조정하고, 침전된 생성물을 여과 후, 80℃에서 밤새 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 0.17 g (0.48 밀리몰, 61%)를 얻었다. 융점 〉270℃
FDMS: M++ 1 = 356
C15H17NO7S·0.25 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 50.06; H, 4.90; N, 3.89, 실측치 C, 50.06; H, 4.79; N, 3.93.
실시예 20
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(2-플루오로페닐술피닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((2-플루오로페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 18(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 12(c)의 생성물 1.25 g (3.44 밀리몰), i-Pr2Et 1.33 g (10.3 밀리몰) 및 염화아세틸 0.41 g (5.16 밀리몰)을 사용하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.17 g (2.86 밀리몰, 92%)를 얻었다. FDMS: M+= 409
C20H24FNO5S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.67; H, 5.91; N, 3.42; S, 7.83, 실측치 C, 58.40; H, 6.01; N, 3.22; S, 7.55
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((2-플루오로페닐)술피닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 18(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 0.30 g (0.73 밀리몰) 및 m-CPBA 0.28 g (0.88 밀리몰)을 사용하고, PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.24 g (0.56 밀리몰, 77%)를 얻었다. FDMS: M+= 425
C20H24FNO6S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 56.46; H, 5.69;N, 3.29; S, 7.54, 실측치 C, 56.27; H, 5.67;N, 3.06; S, 7.44
(c) 실시예 19(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.16 g (0.38 밀리몰) 및 2N HCl 25 ㎖을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 용액(pH=3)으로부터 생성물을 침전화하여서 표제 화합물 0.08 g (0.24 밀리몰, 64%)를 얻었다. 융점 〉250℃ (분해점)
FDMS: M++ 1 = 328
C14H15NO5S·0.5 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 50.00; H, 4.50; N, 4.16, 실측치 C, 49.80; H, 4.23; N, 4.05.
실시예 21
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(2-플루오로페닐술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((2-플루오로페닐)술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 19(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 20(a)의 생성물 0.79 g (1.93 밀리몰) 및 m-CPBA 1.33 g (4.24 밀리몰)을 사용하고, PC-TLC (50% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)로 정제하여서 표제 화합물 0.73 g (1.66 밀리몰, 86%)를 얻었다.
FDMS: M++ 1 = 442
C20H24FNO7S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 64.41; H, 5.48; N, 3.17; S, 7.26, 실측치 C, 64.29; H, 5.64; N, 3.18; S, 7.02
(b) 실시예 19(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 0.60 g (1.36 밀리몰) 및 2N HCl 25 ㎖을 사용하고, pH=3에서 생성물을 침전화하여서 표제 화합물 0.37 g (1.10 밀리몰, 79%)를 얻었다. 융점 〉275℃ FDMS: M++ 1 = 344
C14H14FNO6S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 48.98; H, 4.11; N, 4.08, 실측치 C, 48.70; H, 4.15; N, 4.01.
실시예 22
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(2-메틸페닐술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((2-메틸페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 18(a)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 9(b)의 생성물 2.0 g (5.5 밀리몰), i-Pr2Et 2.13 g (16.5 밀리몰) 및 염화아세틸 0.66 g (8.3 밀리몰)을 사용하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 2.06 g (5.1 밀리몰, 92%)를 얻었다. FDMS: M+= 405
C21H27NO5S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.20; H, 6.71; N, 3.45; S, 7.91, 실측치 C, 62.48; H, 7.01; N, 3.53; S, 7.57
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((2-메틸페닐)술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 19(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 1.14 g (2.81 밀리몰) 및 m-CPBA 2.21 g (7.0 밀리몰)을 사용하고, 예비-HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.20 g (2.74 밀리몰, 98%)를 얻었다. FDMS: M+= 437
C21H27NO7S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 57.65; H, 6.22;N, 3.20; S, 7.33, 실측치 C, 57.54; H, 6.23; N, 3.14; S, 7.06
(c) 실시예 19(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 1.05 g (2.4 밀리몰) 및 2N HCl 30 ㎖을 사용하고, pH=3에서 생성물을 침전화하여서 표제 화합물 0.71 g (2.1 밀리몰, 88%)를 얻었다. 융점 〉275℃ (분해점)
FDMS: M++ 1 = 340
C15H17NO6S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 53.09; H, 5.05; N, 4.13, 실측치 C, 53.21; H, 5.12; N, 4.17.
실시예 23
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(4-메틸페닐술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((4-메틸페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 18(a)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 13(b)의 생성물 1.25 g (3.44 밀리몰), i-Pr2Et 1.33 g (10.3 밀리몰) 및 염화아세틸 0.41 g (5.16 밀리몰)을 사용하고, HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.37 g (3.38 밀리몰, 98%)를 얻었다. FDMS: M+= 405
C21H27NO5S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.20; H, 6.71; N, 3.45; S, 7.91, 실측치 C, 62.20; H, 6.90; N, 3.34; S, 8.02
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-((4-메틸페닐)술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 19(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 0.86 g (2.12 밀리몰) 및 m-CPBA 1.66 g (5.3 밀리몰)을 사용하고, 예비-HPLC에 (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산) 의해 정제하여서 표제 화합물 0.90 g (2.06 밀리몰, 97%)를 얻었다. FDMS: M+= 437
C21H27NO7S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 57.65; H, 6.22; N, 3.20; S, 7.33, 실측치 C, 57.54; H, 6.37; N, 3.22; S, 7.15
(c) 실시예 19(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.76 g (1.74 밀리몰) 및 2N HCl 30 ㎖을 사용하고, pH=3에서 생성물을 침전화하여서 표제 화합물 0.71 g (2.1 밀리몰, 88%)를 얻었다. 융점 〉270℃ FDMS: M++ 1 = 340
C15H17NO6S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 53.09; H, 5.05; N, 4.13, 실측치 C, 53.00; H, 4.94; N, 4.07.
실시예 24
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((3-메틸페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((3-메틸페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 3.32 g (20 밀리몰) 및 m-티오크레졸 2.48 g (20 밀리몰)을 사용하였다. 석유 에테르로 연마하여서 표제 화합물 5.25 g (18.1 밀리몰, 90%)를 얻었다. 융점= 63-65℃. FDMS: M+= 290
C16H18O3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 66.18; H, 6.25; S, 11.04, 실측치 C, 65.94; H, 6.28; S, 11.24
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((3-메틸페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 4.30 g (14.8 밀리몰), (NH4)2CO33.47 g (44.4 밀리몰) 및 KCN 1.45 g (22.2 밀리몰)을 사용하고, NaOH 4.00 g (100.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl2 17.60 g (148.0 밀리몰)로 에스테르화하였다. HPLC에 (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산) 의해 정제하여서 표제 화합물 2.41 g (45%)를 얻었다. FDMS: M+= 363
C19H25NO4S·0.25 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.02; H, 6.99; N, 3.81; S, 8.71, 실측치 C, 62.11; H, 6.85; N, 3.75; S, 8.49
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 1.20 g (3.30 밀리몰)을 사용하였다. pH=3에서 생성물을 침전화하여서 표제 화합물 0.90 g (2.9 밀리몰, 89%)를 단리하였다. 융점 〉250℃
FDMS: M+= 307
C15H17NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 58.62; H, 5.57; N, 4.56; S, 10.43 실측치 C, 58.45; H, 5.38; N, 4.76; S, 10.42.
실시예 25
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(2-페닐에틸티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-(2-페닐에틸티오)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 3.32 g (20 밀리몰) 및 페닐메르캅탄 3.03 g (22.2 밀리몰)을 사용하였다. 헥산/EtOAc로부터 결정화하여서 표제 화합물 3.86 g (12.7 밀리몰, 63%)를 얻었다. 융점= 53-55℃.
FDMS: M+= 304
C17H20O3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 67.08; H, 6.62; S, 10.53, 실측치 C, 67.33; H, 6.49; S, 11.08
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-(2-페닐에틸티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 3.70 g (12.2 밀리몰), (NH4)2CO32.85 g (36.5 밀리몰) 및 KCN 1.19 g (18.3 밀리몰)을 사용하고, NaOH 5.00 g (125.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl214.52 g (132.0 밀리몰)로 에스테르화하였다. HPLC에 (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산) 의해 정제하여서 표제 화합물 1.09 g (2.90 밀리몰, 24%)를 얻었다.
FDMS: M+= 377
C19H25NO4S·0.5 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.15; H, 7.30; N, 3.62; S, 8.30, 실측치 C, 62.41; H, 6.95; N, 3.45; S, 7.85
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.54 g (1.68 밀리몰)을 사용하였다. pH=3에서 생성물을 침전화하여서 표제 화합물 0.42 g (1.3 밀리몰, 78%)를 단리하였다. 융점 〉275℃
FDMS: M+= 321
C16H19NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 59.79; H, 5.96; N, 4.36; S, 9.98, 실측치 C, 60.03; H, 6.04; N, 4.50; S, 9.94.
실시예 26
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(2-페닐에틸술포닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노아세틸-4-(2-페닐에틸티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 18(a)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 25(b)의 생성물 0.32 g (0.85 밀리몰), iPr2NEt 0.22 g (1.7 밀리몰) 및 염화아세틸 0.10 g (1.3 밀리몰)을 사용하고, PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여서 표제 화합물 0.26 g (0.62 밀리몰, 73%)을 얻었다. FDMS: M+= 419
C21H27NO5S·1.0 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 60.39; H, 7.14; N, 3.20; S, 7.33, 실측치 C, 60.28; H, 6.80; N, 3.25; S, 7.14
(b) 표제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 2 단계, 순서적으로 실시예 19(b) [단계 (a)의 생성물 0.12 g (0.29 밀리몰) 및 m-CPBA 0.22 g (0.73 밀리몰)] 및 19(c)의 방법에 따라 제조하였다. pH=3에서 생성물을 침전화하여 단리하여서 표제 화합물 0.04 g (0.12 밀리몰, 40%)를 얻었다. 융점 〉245℃ (분해점)
FDMS: M++ 1 = 354
C16H19NO6S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 54.38; H, 5.42; N, 3.96; S, 9.07, 실측치 C, 54.13; H, 5.52; N, 3.99; S, 8.92
실시예 27
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-(2-페닐프로필티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-(2-페닐프로필티오)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 3.32 g (20 밀리몰) 및 펜프로필메르캅탄 3.34 g (22.2 밀리몰)을 사용하였다. 석유 에테르/Et2O로부터 결정화하여서 표제 화합물 4.36 g (13.7 밀리몰, 68%)를 얻었다. 융점= 60-62℃.
FDMS: M+= 318
C18H22O3S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 67.89; H, 6.96; S, 10.07, 실측치 C, 67.77; H, 7.14; S, 10.42.
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-(2-페닐프로필티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 4.20 g (13.2 밀리몰), (NH4)2CO33.12 g (39.6 밀리몰) 및 KCN 1.30 g (19.8 밀리몰)을 사용하고, NaOH 5.00 g (125.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl215.70 g (132.0 밀리몰)로 에스테르화하였다. 예비 HPLC에 (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산) 의해 정제하여서 표제 화합물 0.76 g (1.90 밀리몰, 15%)를 얻었다.
FDMS: M+= 391
C21H29NO4S·0.25 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 63.69; H, 7.51; N, 3.54; S, 8.10, 실측치 C, 63.73; H, 7.49; N, 3.77; S, 8.15
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.27 g (0.69 밀리몰)을 사용하였다. pH=3에서 생성물을 침전화하여 단리하여서 표제 화합물 0.21 g (0.63 밀리몰, 91%)를 얻었다. 융점 〉260℃(분해점)
FDMS: M+= 335
C17H21NO4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 60.87; H, 6.31; N, 4.18; S, 9.56, 실측치 C, 60.84; H, 6.18; N, 4.47; S, 9.59.
실시예 28
1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-2-아미노-4-((3-메톡시페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 4RS, 5SR, 6SR-에틸-2-옥소-4-((3-메톡시페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 실시예 1(a)의 생성물 3.32 g (20 밀리몰) 및 3-메틸벤젠티올 2.80 g (20 밀리몰)을 사용하였다. 석유 에테르로 연마하여서 표제 화합물 5.30 g (17.3 밀리몰, 87%)를 얻었다. 융점= 54-57℃.
FDMS: M+= 306
C16H18O4S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 62.72; H, 5.92; S, 10.46, 실측치 C, 62.96; H, 5.96; S, 10.48
(b) 1SR, 2RS, 4SR, 5SR, 6SR-디에틸-2-아미노-4-((3-메톡시페닐)티오)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
실시예 8(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물 5.15 g (16.8 밀리몰), (NH4)2CO33.93 g (50.4 밀리몰) 및 KCN 1.64 g (25.2 밀리몰)을 사용하고, NaOH 4.00 g (100.0 밀리몰)로 가수분해하고, SOCl220.0 g (168..0 밀리몰)로 에스테르화하였다. HPLC에 (10% EtOAc/헥산 내지 25% EtOAc/헥산) 의해 정제하여서 표제 화합물 0.97 g (2.56 밀리몰, 15%)를 얻었다. FDMS: M++ 1 = 380
C19H25NO5S·0.33 H2O에 대한 원소 분석: 이론치 C, 59.21; H, 6.71; N, 3.63; S, 8.32, 실측치 C, 59.31; H, 6.47; N, 4.17; S, 7.75
(c) 실시예 7(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물 0.5 g (1.32 밀리몰)을 사용하였다. pH=3에서 생성물을 침전화로 단리하여서 표제 화합물 0.31 g (1.25 밀리몰, 95%)를 단리하였다. 융점 〉270℃ FDMS: M+= 323
C15H17NO5S에 대한 원소 분석: 이론치 C, 55.71; H, 5.30; N, 4.33; S, 9.91, 실측치 C, 55.64; H, 5.14; N, 4.38; S, 9.82.
실시예 29
1SR, 2SR, 4RS, 5RS, 6SR-2-아미노-4-페닐비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 5RS, 6SR-에틸-4-페닐-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-카르복실레이트
요오도트리메틸실란 5 g (25 밀리몰)을 0℃의 무수 CH2Cl218 ㎖ 중 에틸-4-페닐-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (실시예 15(a)에서 기재된 바와 같이 제조) 4.37 밀리몰 및 트리에틸아민 26.5 밀리몰의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 오일을 실리카겔 (EtOAc/헥산 1:4)의 짧은 칼럼을 통해 삼투시켜서 오일을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 생성물을 무수 CH3CN 50 ㎖에 재용해시키고, Pd(AcO)21.1 g (4.9 밀리몰)의 일부로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여서 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하였다. 수율: 54%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.65 (m, 2H), 7.47(m, 3H), 5.99 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.22 (m, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3), δ: 202.5, 171.1, 168.5, 131.7, 129.2, 127.0, 121.4, 61.6, 58.6, 43.9, 31.2, 28.6, 142. ppm.
(b) 1SR, 4RS, 5RS, 6SR-에틸-2-옥소-4-페닐비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH 150 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 2.31 밀리몰의 용액에 틴소상 10% Pd 110 ㎎을 가하였다. 반응물을 20 psi 수소 분위기 하의 실온에서 45분 동안 진행시켰다. 셀리트를 통해 촉매를 여과하여서 표제 화합물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 얻었다. 수율: 76%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.39-7.24 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.24 (m, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3), δ: 209.3, 170.2, 140.7, 128.8, 127.0, 126.8, 61.4, 39.1, 38.3, 36.3, 32.7, 24.8, 14.1 ppm.
C15H16O3에 대한 원소 분석: 이론치 C, 73.75; H, 6.60, 실측치 C, 73.66; H, 6.27
(c) 1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR 및 1SR, 2RS, 4SR, 5RS, 6SR-에틸-2-아미노-2-시아노-4-페닐비시클로-[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 14(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물을 사용하여서, 아미노니트릴 디아스테레오이소머의 표제 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
(d) 1SR, 2SR, 4SR, 5RS, 6SR-에틸-2-아세트아미도-2-시아노-4-페닐비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 14(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 34%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.37-7.23 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.27 (t, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3), δ: 171.1, 170.6, 139.3, 128.6, 127.1, 126.7, 119.4, 61.2, 55.5, 42.0, 39.5, 32.6, 30.3, 22.7, 19.0, 14.0 ppm.
(e) 실시예 14(d)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다. 수율: 62%
1H NMR (D2O, KOD), δ: 7.95-7.84 (m, 5H), 4.27 (s, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.73 (s, 1H) ppm.
실시예 30
1SR, 2SR, 4RS, 5RS, 6SR-2-아미노-4-벤질비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR, 5RS, 6SR-에틸-4-벤질-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트
실시예 1(a)의 방법에 따라 수행하되, 출발물질로서 에틸-4-벤질-2-옥소비시클로-[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (실시예 16(a)에서 기재된 바와 같이 제조)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 48%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.31-7.11 (m, 5H), 5.27 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.19 (t, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3), δ: 202.7, 177.1, 168.2, 136.3, 129.1, 129.0, 127.3, 124.6, 61.4, 44.7, 39.3, 31.3, 30.4, 14.2 ppm.
(b) 1SR, 4RS, 5RS, 6SR-에틸-2-옥소-4-벤질비시클로-[3.1.0]-헥산-6-카르복실레이트
실시예 1(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 82%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.28, 7.10 (m, 5H), 4.12 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.23 (m, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3), δ: 210.0, 170.2, 138.9, 128.54, 128.50, 126.4, 61.2, 39.5, 38.0, 36.7, 36.6, 32.9, 23.9, 14.11 ppm.
(c) 1SR, 2SR, 4RS, 5RS, 6SR 및 1SR, 2RS, 4RS, 5RS, 6SR-에틸-2-아미노-2-시아노-4-페닐비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물
실시예 14(b)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 아미노니트릴의 디아스테레오이소머의 표제 화합물을 제조하였다. 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
(d) 1SR, 2SR, 4RS, 5RS, 6SR-에틸-2-아세트아미도-2-시아노-4-벤질비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
실시예 14(c)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 42%
1H NMR (CDCl3), δ: 7.27-7.16 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.19 (m, 4H), 1.05 (m, 1H) ppm.
13C NMR (CDCl3), δ: 171.1, 170.1, 139.1, 129.1, 126.5, 119.4, 61.1, 55.5, 39.8, 38.9, 38.2, 33.3, 30.6, 22.8, 18.3, 14.1 ppm.
(e) 실시예 14(d)의 방법에 따라 수행하되, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다. 수율: 40%
1H NMR (D2O, KOD), δ: 7.96-7.82 (m, 5H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.47 (m, 1H) ppm.
13C NMR (CDCl3), δ: 183.5, 182.7, 142.1, 129.3, 128.8, 126.2, 66.4, 41.7, 40.9, 39.0, 36.7, 32.0, 21.8 ppm.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 비독성이고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    X는 결합, S, SO 또는 SO2이고,
    R은 (1-6C)알킬기; (2-6C)알케닐기; (2-6C)알키닐기; 임의로 치환된 방향족기; 임의로 치환된 헤테로방향족기; 비방향족 카르보시클릭기; 비방향족 헤테로시클릭기; 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기; 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기; 또는 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 비방향족 카르보시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기, 및 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족기 1 또는 2개와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기부터 독립적으로 선택된 기 1, 2 또는 3개에 의해 치환된 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐기, (2-6C)알키닐기이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 2-나프틸; 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐; 피리미딜기; 벤질기 또는 2-티오페닐메틸기인 화합물
  3. 제1항에 있어서, R은 (1-6C)알킬기; 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기 1개 또는 2개에 의해 치환된 페닐기; 또는 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 치환기 1개 또는 2개에 의해 페닐이 치환된 페닐(1-4C)알킬 또는 디페닐(1-4C)알킬기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R은 2-나프틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 입체 화학을 갖는 화합물.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  7. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합인 화합물.
  8. (a) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하거나,
    <화학식 II>
    (상기 식 중, R1은 수소 원자 또는 아실기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르화된 카르복실기임)
    (b) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 가수 분해하거나, 또는
    <화학식 III>
    (상기 식 중, R3은 카르복실기 또는 에스테르화된 카르복실기이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, (2-6C)알카노일기, (1-4C)알킬기, (3-4C)알케닐기 또는 페닐(1-4C)알킬기 (여기서, 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시에 의해 치환됨)임)
    (c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈보호하는 것
    <화학식 IV>
    (상기 식 중, R6은 수소 원자 또는 질소 보호기이고, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기임)
    을 포함하고, 필요하고(하거나) 원한다면
    (i) 화학식 I의 화합물을 분해시키는 단계,
    (ii) 화학식 I의 화합물을 비독성이고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르로 전환하는 단계 및(또는)
    (iii) 화학식 I의 화합물 또는 비독성이고 대사적으로 불안정한 그의 에스테르를 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항 기재의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 제제.
  10. 하나 이상의 대사성 글루타메이트 수용체 기능의 조절자로서 사용되는 약제의 제조를 위한 제1항 내지 7항 중 어느 한항의 화합물의 용도.
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