JP2010517965A - ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：

［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびｍは、明細書の記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。医薬として、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用も開示されている。さらに、本発明は、化合物を含む医薬組成物および組み合わせを開示する。

Description

本発明は、化合物、その調製方法、医薬組成物およびそれらを含有する医薬ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害を含む、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療におけるその使用に関する。

分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳での存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳にて見出され、その分布は、グルタミン酸経路およびＮＭＤＡ受容体のものに対応する（Ｓｍｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれる、３種類のＧｌｙＴ１の変種の存在をさらに明らかにし（Ｋｉｍら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特の分布を示す。変種は、差次的スプライシングおよびエキソンの利用によって出現し、そのＮ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄にて見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体のものに密接に対応する（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；Ｊｕｒｓｋｙ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の顕著な特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれ、選択的にＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという所見と一致する。

ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５））；さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を治療するために用いられうる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関与している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増大する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いられうる。

グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。

国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット

Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５ Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７ Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８ ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３ ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５） Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５） ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６） ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３） ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３） Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）

しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害するものを含む、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害しうるさらなる化合物を同定する必要性が依然として残っている。

この度、新規クラスの化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害するため、統合失調症を含む、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用である可能性が見出された。

したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：

［式中：
・Ｒ^６は、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、クロロから選択され；
・Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択され；
・Ｒ^８は、水素またはメチルから選択され；
・Ｒ^９は、ＨまたはＦであり；
・ｍは、０、１または２であり；
Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが０である場合、その場合、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｙ基（式中：Ｙは、ハロゲンまたはヒドロキシルで所望により置換されていてもよい、６員の炭素環式飽和または不飽和環である）であり；
Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１または２である場合、その場合：
・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
水素；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣ_４−Ｃ_６シクロアルキル（式中：シクロアルキルは、−ＯＨで所望により置換されていてもよい）；
フェニルと縮合したまたは不飽和Ｃ_３−Ｃ_６炭素環基と縮合したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
ＣＨ_２−ＣＨＭｅ−Ｏ−ピリジル；および
−（ＣＨ_２）ｎ−Ｚ（式中：ｎは、１、２、３、４、５または６であり、Ｚは、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで所望により置換されていてもよい）ピロリル、（ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換された）フェニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基で所望により置換されていてもよいチエニルである）からなる群より選択され；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで所望により置換されていてもよく、また、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基と縮合していてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル基；または
２−ピリジルまたはＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基、またはＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２で２位が置換されるピロリジニル；または
５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基で２または３位が置換されるピペリジルを形成し；
Ｒ^６がクロロであり、ｍが０、１、または２である場合、その場合：
・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
水素；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル；
フェニルと縮合したまたは不飽和Ｃ_３−Ｃ_６炭素環基と縮合したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
−ＣＨ_２−ＣＨＭｅ−Ｏ−ピリジル基；および
−（ＣＨ_２）ｎ−Ｚ基（式中：ｎは、１、２、３、４、５または６であり、Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基で置換されたフェニルであるか、またはＺは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたチエニルである）からなる群より選択され；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで所望により置換されていてもよく、また、フェニルと所望により縮合していてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル基；
Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基で２位が置換されるピロリジニル；または
Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基で２または３位が置換されるピペリジルを形成する］
で示される化合物またはその塩が提供される。

「Ｃ_ｘ−ｙ」および「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ」なる表記は、交換可能である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」なる語は、全ての異性体における、１−４個の炭素原子の直線状または分岐アルキル基をいう。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」なる語は、全ての異性体における、１−６個の炭素原子の直線状または分岐アルキル基をいう。例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基をいい、ここで、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は上記と同義である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキル」なる語は、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基をいい、ここで、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は上記と同義である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基をいい、ここで、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は上記と同義である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキル基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンをいう。

本明細書に用いられる、「Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」なる語は、１−６個の炭素原子のアルキル基に結合した４−６個の炭素原子からなるシクロアルキル基をいう。

本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語およびその略称「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。

本明細書に用いられる、「ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換される上記のＣ_１−Ｃ_４アルキル基をいう。ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。「ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル」基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

本明細書に用いられる、「ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換される上記のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基をいう。ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。「ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ」基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。

本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。

本明細書に用いられる、「ヒドロキシル」なる語は、−ＯＨ基をいう。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル」なる語は、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基をいう。一例は−ＳＯ_２ＣＨ_３である。

本明細書に用いられる、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基をいう。一例は−ＳＣＨ_３である。

１の実施態様において、Ｒ^６は、クロロ、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキルオキシまたはハロＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ^６は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロから選択される。

１の実施態様において、Ｒ^７は水素である。

１の実施態様において、ｍは、０または１である。

１の実施態様において、ｍは０である。

１の実施態様において、ｍは１である。

１の実施態様において、Ｒ^８は水素である。

１の実施態様において、Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが０である場合、その場合、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｙ基（式中：Ｙは、ハロゲンまたはヒドロキシル基で置換された、６員の炭素環式飽和または不飽和環である）である。

さらなる実施態様において、Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが０である場合、その場合、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は−ＣＨ_２−Ｙ基（式中：Ｙは１−ヒドロキシ−シクロヘキシルまたは２−クロロフェニルである）である。

１の実施態様において、Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１または２である場合、その場合：
・Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、
水素；
Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；
Ｃ_４−Ｃ_５シクロアルキル；
−ＣＨ_２ＣＨＭｅＯ−ピリジニル；
−ＣＨ_２−チエニル；
２−メチルフェニルメチル；および
（メチルで所望によりＮ−置換されていてもよい）−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリルからなる群より選択され；
ただし、Ｒ_１およびＲ_２は、両方Ｈではなく；
・あるいは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合する窒素と一緒になって、
４，５−デヒドロピペリジニル；
ピリジニルまたはジメチルアミノメチルで置換されたピペリジニル；
フリル、チアゾリル、またはピリジルで置換されたピロリジニル；または
イソインドリニルを形成する。

さらなる実施態様において、Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１または２である場合、その場合：
・Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、１−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロブチル、３，４−デヒドロシクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨＭｅＯ−ピリジン−３−イル、−ＣＨ_２ＣＨＭｅＯ−ピリジン−２−イル、−ＣＨ_２−チエン−２−イル、２−メチルフェニルメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロール−２−イル、および−ＣＨ_２ＣＨ_２−１−メチル−ピロール−２−イルからなる群より選択され；ただし、Ｒ_１およびＲ_２は、両方Ｈではなく；あるいは
・Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合する窒素と一緒になって、
４，５−デヒドロピペリジニル；
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イルで２位が置換された、またはピリジン−２−イルもしくはジメチルアミノメチルで３位が置換されたピペリジニル；または
フラン−２−イル、チアゾール−２−イル、またはピリジン−２−イルで２位が置換されたピロリジニル；または
イソインドリニルを形成する。

１の実施態様において、Ｒ^６がクロロであり、ｍが０、１、または２である場合、その場合：
・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
水素、Ｃ_４−Ｃ_５アルキル、Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣ_４−Ｃ_６シクロアルキル、フェニルと縮合したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、および
−ＣＨ_２−Ｚ基（式中：Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基で置換されたフェニルであるか、またはＺは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたチエニルである）からなる群より選択され；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−置換ジヒドロイソキノリニル、またはジヒドロイソインドリルを形成し；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
フリルもしくはチエニルで２位が置換されるピロリジニル、または
ピリジンもしくはフェニルで３位が置換されるピペリジルを形成する。

さらなる実施態様において、Ｒ^６がクロロであり、ｍが０、１または２である場合、その場合：
・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
水素、１−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル；および
−ＣＨ_２−Ｚ基（式中：Ｚは、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、または３−メチル−２−チエニルである）からなる群より選択され；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−２−イル、または１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルを形成し；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
２−フリルもしくは２−チエニルで２位が置換されるピロリジニル、または
２−ピリジンもしくはフェニルで３位が置換されるピペリジルを形成する。

１の実施態様において、式（Ｉａ）：

［式中：
・Ｒ^６は、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、クロロから選択され；
・Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択され；
・Ｒ^８は、水素またはメチルから選択され；および
・Ｒ^９は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが０である場合、その場合、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は−（Ｃ_１−６アルキル）−Ｙ基（式中：Ｙは、ハロゲンまたはヒドロキシルで所望により置換されていてもよい、６員の炭素環式飽和または不飽和環である）であり、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、上記と同義であり；
Ｒ^６が、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１または２である場合、その場合：
・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルＣ_４−６シクロアルキル（式中：シクロアルキルは、−ＯＨで所望により置換されていてもよい）およびフェニルまたは不飽和Ｃ_３−６炭素環基と縮合したＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれ、Ｃ_１−６アルキルで所望により置換されていてもよく、また、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基と縮合していてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニルを形成し；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
２−ピリジルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基、またはＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２で２位が置換されるピロリジニル、または
５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基で２または３位が置換されるピペリジル；
ピリジル−Ｏ−ＣＨＭｅ−ＣＨ２基；
Ｚ−（ＣＨ_２）ｎ−基（式中：ｎは、１、２、３、４、５または６であり、Ｚは、Ｃ_１−６アルキルで所望により置換されていてもよいピロリル、またはハロ、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシ基で置換されたフェニルであるか、あるいはＣ_１−６アルキル基で所望により置換されていてもよいチエニルである）を形成し；
・Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、上記と同義であり；
Ｒ^６がクロロであり、ｍが０、１、または２である場合、その場合：
・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−６シクロアルキルＣ_１−６アルキルおよびフェニルまたは不飽和Ｃ_３−６炭素環基と縮合したＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれ、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい、また、フェニルと縮合していてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニルを形成し；
・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基で２位が置換されるピロリジニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基で２位が置換されるピペリジル；
ピリジル−Ｏ−ＣＨＭｅ−ＣＨ２基；
Ｚ−（ＣＨ_２）ｎ−基（式中：ｎは、１、２、３、４、５または６であり、Ｚは、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシ基で置換されたフェニルであるか、またはＺは、Ｃ_１−６アルキル基で置換されたチエニルである）を形成し．
・Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、上記と同義である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の実施態様は、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様を生じうる。

本発明の化合物の例として、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−［２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−［２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）アセトアミド；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
Ｎ−（１−メチルブチル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−３−シクロペンテン−１−イル−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１−｛２−オキソ−２−［２−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［２−（２−フラニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［２−（３−ピリジニルオキシ）プロピル］アセトアミド；
１−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルブチル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−シクロブチルアセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］アセトアミド；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［２−（２−フラニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［２−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド；
１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
Ｎ−ブチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（１−メチルプロピル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルプロピル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニルオキシ）プロピル］アセトアミド；
１−（２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−オキソ−２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［２−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド；および
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらなる態様において、療法に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩および１種または複数の抗精神病薬などの１種または複数の治療剤を含む組み合わせが提供される。

本発明のさらなる態様において、療法、特に、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその塩および１種または複数の抗精神病薬などの１種または複数の治療剤を含む組み合わせが提供される。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またその塩の合成方法が提供される。

本明細書に用いられる、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいずれかの塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。親化合物に比べてより水溶解度が大きいため、医薬上許容される塩は、特に医薬用途に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。塩は、任意の適当な化学量論を有しうる。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量を有しうる。非整数の化学量論的比率もまた可能である。

１の実施態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。多数の有機化合物は、その中で反応するかまたはそれから沈殿もしくは結晶化する溶媒とかかる複合体を形成しうることが有機化学の当業者は分かるであろう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物として称されうる。

最終的な脱保護の段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物のある保護誘導体は、それ自体薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成しうることが当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明のある化合物は、プロドラッグとして投与されうる。本発明のある化合物のプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １に記載されている（その文献の開示内容は、出典明示により本明細書の一部とする）。さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分は、そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合に適当な官能基上に置かれてもよいことが当業者であれば分かるであろう。本発明のある化合物のプロドラッグとして、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。

以下、本発明のいずれかの態様に定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）もしくはプロドラッグ（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と称される。

式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態において結晶化能を有しうる。これは、多形として知られる特性であり、かかる多形相（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、通常、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、結晶化工程の変化からも生じうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて既知の種々の物理的特性によって識別されうる。

本明細書に記載の特定の化合物は、例えば、式（Ｉ）のＲ^８がＨではない場合、立体異性体で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるかあるいはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な方法によって分離されうる。化合物が単一エナンチオマーとして好ましい場合、立体特異的合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られうる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野にて既知の任意の適当な方法によってもたらされうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在してもよく、これらはまた、本発明の範囲内に含まれることが理解される。

１の実施態様において、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、該化合物が、約９０重量％以上の所望の異性体、例えば、約９５重量％以上の所望の異性体、および／または約９９重量％以上の所望の異性体を含有する（前記重量パーセントは、化合物の異性体（複数）の総重量に基づく）ことを意味する。

一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって一部記載の有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。下記の全てのスキームにおいて、感受性基または反応基の保護基は、必要に応じて、化学の原則にしたがって用いられることが十分に理解されることも認められる。保護基は、有機合成の一般的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者が容易に想到する方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行の指示は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致すべきである。

前記の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を以下に示す：

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で式（ＩＩ）の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物で処理することにより調製されうる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的方法によって、例えば、スキーム２に示されるように調製されうる。例えば、式（ＩＶ）のアミンは、所望により塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジオキサン中で式（Ｖ）の化合物（式中：ＸおよびＸ’はハロゲンである）、例えば、塩化クロロアセチルと合され、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘはクロロである）を得てもよい。

式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム３に示されるように、酸化剤、例えば、過酸化水素を用いて式（ＶＩ）の化合物を脱硫することによって調製されうる。

式（ＶＩ）の化合物は、スキーム４に示されるように、アンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下において、式（ＶＩＩ）のケトチオアミドを式（ＶＩＩＩ）の適当なケトンで処理することによって調製されうる。好ましくは、室温または高温で、好ましくは高温、例えば、還流温度で溶媒、例えば、イソプロパノール中で該反応を実施する。

式（ＶＩＩ）のチオアミドは、室温で不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中にて有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、例えば、硫化水素で処理することによって、式（ＩＸ）のアシルニトリルから調製されうる。式（ＩＸ）のアシルニトリルは、高温、例えば、１５０℃以上で好ましくは溶媒の非存在下において、適当な酸塩化物（Ｘ）およびシアン化物源、都合のよいことには、シアン化銅（Ｉ）から調製されうる。

あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように合成されうる。

［式中：Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式（Ｉ）の記載と同義である］

式（ＸＩ）のアリールグリシンは、工程（ｉ）、標準的方法によって、例えば、式（ＸＩ）の化合物とメタノール中塩化チオニルまたは塩化アセチルとの反応、次いで、中間体メチルエステル塩酸塩と水性アンモニアとの後続反応によって式（ＸＩＩ）の対応するアリールグリシンアミドに変換されうる。

式（ＸＩＩ）のアリールグリシンアミドは、工程（ｉｉ）、式（ＶＩＩＩ）のケトンとの縮合によって、例えば、触媒、例えば、Ｈ−Ｙゼオライトの存在下または非存在下において、不活性溶媒、例えば、メタノール中で加熱することによって式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換されうる。

式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化、工程（ｉｉｉ）は、当該分野にて既知の方法によって、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって達成されうる。

式（ＩＩ）の化合物はまた、スキーム７に示されるように、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。

［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式（Ｉ）の化合物と同義である］

式（ＸＩＶ）の化合物は、工程（ｉｖ）、例えば、必要に応じて室温または高温で、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトン中で塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下において、適当なハロ酢酸アルキル、例えば、ブロモ酢酸エチルと反応させることによって式（ＩＩ）の化合物から標準的方法を用いて調製されうる。

式（ＸＶ）の酸を得るための式（ＸＩＶ）の化合物からのエステル基Ｒ’の除去、工程（ｖ）は、既知の方法によって、例えば、必要に応じて加熱の有無に関わらず、不活性溶媒、例えば、水性メタノールまたは水性エタノール中での塩基、例えば、水酸化ナトリウムの使用によって達成されうる。

式（ＸＶ）の化合物は、工程（ｖｉ）、種々の当該分野にて既知の方法を用いて式（ＩＶ）のアニリンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、アシル化工程（ｖｉ）は、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で酸（ＸＶ）を式（ＩＶ）のアニリンと反応させることによって達成されうる。あるいは、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：

［式中：Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは適当な脱離基を示す］
で示される化合物に変換されうる。脱離基の例として、ハロゲン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−ＯＳＯ_２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｖｉ）のアシル化は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われてもよい。

Ｒ^１基を別のＲ^１基に変換することはスキームの範囲内であり、基Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^９についても同様である。

式（Ｉ）の化合物は、標準的方法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換されうる。塩は、以下の非限定的な実施例にしたがって適当な酸または酸誘導体との反応により従来法で調製されうる。

本発明の化合物は、以下のアッセイによって測定されるように、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。したがって、かかる化合物は、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用な可能性がある。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型ＧｌｙＴ１／ＧｌｙＴ２活性を有しうる。

ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイによって測定されうる。本明細書に用いられるアッセイにおいて、本発明の化合物は、必ずしも上記の同一群からのものではなかった。１の群で製造された試験化合物は、アッセイ（複数）についての他の群（複数）と組み合わせていてもよい。

グリシン（１型）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ_２中３７℃にて細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ_２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ_４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０^５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで２．５倍連続希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［^３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ_５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。

５．０以上のｐＩＣ_５０、都合のよいことには、５．９以上のＧｌｙＴ１トランスポーターでのｐＩＣ_５０を有するならば、化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターで活性を有すると考えられる。１の態様において、本発明の化合物は、７．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターでの平均ｐＩＣ_５０を有する。

本明細書に用いられる、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されうる障害をいう。本明細書でいわれるＧｌｙＴ１によって媒介される障害には、精神病、例えば、統合失調症、認知症および認知障害の他の形態、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を含む、神経学的および神経精神病学的障害が含まれる。他の神経精神病的障害には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、分裂病質または統合失調症性人格障害、または精神病に付随する疾患（例えば、大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、ならびにＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷が含まれる。他の障害には、パーキンソン病、ジスキネジア障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、健忘症、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。

１の実施態様において、前述の使用または方法によって治療すべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である。１の実施態様において、障害は統合失調症である。

本明細書に用いられる、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探索されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または治療剤の量を意味する。

本発明の文脈中において、本明細書で用いられる用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。

特に、本発明の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型サブタイプを含む分裂情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソードおよび軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、胸腺異常症（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；（うつ病の特徴、大うつ病様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）全身病状による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他のサブタイプを含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、物質依存症および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬剤脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、睡眠異常、例えば、一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；全身病状による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、制限型および過食／排泄型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排泄型および非排泄型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害の治療に有用でありうる。

本発明はまた、自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動−衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠如／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈中において、認識機能障害なる語には、例えば、注意力、適応力、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに伴う認知症または他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症の結果としての認知障害；認識低下を引き起こしうる他の急性または亜急性病態、例えば、外傷性せん妄またはうつ病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認識低下、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症に伴う認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック治療後関連認知障害；ならびに運動異常障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアの治療が含まれる。

本発明の化合物はまた、他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病性状態に関してまたはその結果として生じる認識機能障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の性欲倒錯（３０２．９）などの性欲倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害の治療に有用でありうる。

本発明の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物の痙攣、特に、ヒトのてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含む全身発作を含むことを意図とする。本発明はまた、痙攣の治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。てんかんの治療は、非毒性抗けいれん有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与によって実施されうる。

本発明の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。

本明細書に用いられる、「治療」および「治療すること」なる語は、既存の症状の緩和および／または治癒ならびに予防をいう。

したがって、本発明は、療法、特に、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。

本発明はまた、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。

本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。

療法に本発明の化合物を用いるためには、通常、標準的調剤実務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。

本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適しており、（口または鼻のいずれかを介する）吸入または吹き込みによる投与に適当な形態である。特定の患者に最も適当な投与方法は、治療を受けている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性によるであろう。１の実施態様において、経口投与が提供される。

経口投与に適当な組成物は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。

舌下または口腔投与に適当な組成物には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。

非経口投与に適当な組成物は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；該溶液は、対象レシピエントの血液と等張であってもよい。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。

直腸投与に適当な組成物は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。

局所または鼻腔内用途に適当な組成物には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油脂が含まれる。かかる組成物に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。

本発明の組成物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（複数）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。

例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の所望の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。

非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。

正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路によって決まり、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与量または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。

統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害薬によって媒介される神経学的および神経精神病学的障害の治療のための（体重約７０ｋｇの）ヒトへの経口、舌下、非経口、口腔、直腸、経鼻または局所投与のための本発明に記載の用途のための活性成分の提案された投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜１００ｍｇであってもよく、例えば、１〜４回／日投与されうる。

式（Ｉ）の化合物またはその塩はまた、他の治療薬、例えば、定型および非定型抗精神病薬との組み合わせに適当でありうる。したがって、本発明はまた、
ｉ）式（Ｉ）の化合物と１種または複数の抗精神病薬などの１種または複数のさらなる治療薬を含む組み合わせ；
ｉｉ）上記のｉ）に記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における上記ｉ）に記載の組み合わせの使用；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖ）本発明の化合物および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む第１剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）療法に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の上記ｉ）に記載の組み合わせを投与することを含む、方法
ｖｉｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防のための上記ｉ）に記載の組み合わせを提供する。

本発明の組み合わせ療法は、併用投与されてもよい。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般的に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって称される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬を別々ではなく同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定化し、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与が含まれる。

本発明の組み合わせ療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与には、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。

したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。

さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン系；モリンドンなどのジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。

選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン 二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｅｉｎ Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。

有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは当業者であれば分かるであろう。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。

本発明の化合物は、標準的化学を含む、種々の方法によって製造されうる。任意の前記の変数は、特に明記しない限り、前記の意味を持ち続けるであろう。具体的な一般合成法は以下に記載され、次いで、本発明の特定の化合物は、実施例にて調製される。

本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。

略語：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＭＤＡＰ マスディレクティッド自動精製
ｉＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ｓ．ｇ． 比重
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル

一般的分析条件
分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相： Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配： ５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ ４分以上
流速： ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域： ２２０−３３０ｎｍ
温度： ３０℃

マスディレクティッド自動精製システムクロマトグラフィー条件：
方法１
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍｍｘ
１００ｍｍ、粒径５μｍ
移動相： Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配： 分析的保持時間による１０分の勾配を有する１３．５分の実行時間
流速： ２０または４０ｍｌ／分

方法２
マスディレクティッドＨＰＬＣは、物質を以下の装置：Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７注入／コレクター、Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−ｗａｓｔｅコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ １１５ ｐｏｓｔ−ｆｒａｃｔｉｏｎ ＵＶ検出器からなるＨＰＬＣに付して精製する方法をいう。ＵＶ検出し、画分回収を目的化合物のプログラム化質量イオンの観測により行った。用いたソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン４．０であった。用いたカラムは、典型的には、大きさが長さ１０ｍｍｘ内径２０ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムであった。固定相粒径は５μｍであった。溶出溶媒は、水＋０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル：水 ９５：５＋０．０５％ギ酸（溶媒Ｂ）であった。流速は２０ｍｌ／分。

目的化合物の分析保持時間によって用いられる方法は５種類存在していた。各々、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる、１５分の実行時間を有する：
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％；
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％；
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ；
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ；
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ。

一般に、精製法がＭＤＡＰの使用に関する場合、特に明記しない限り、方法１が用いられる。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特定の溶媒を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００ 分光計上で２９４Ｋにて記録した。化学シフトは、１００万分の１ずつ（ｐｐｍ、δ単位）示される。分裂パターンは見掛けの多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ．（クインテット）、ｓｅｘｔ．（セクステット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｃ（複合）として示される。

ＬＣＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ分光計上で記録された。

分取ＨＰＬＣは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ ５μｍカラム（１０ｃｍｘ２１．２ｍｍ）上で高速液体クロマトグラフィーに付して物質を精製した方法をいう；溶出溶媒は、水（０．１％ＴＦＡ含有）（Ａ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）（Ｂ）である；流速８ｍＬ／分での３０−８５％Ｂの勾配溶出および２５４ｎｍのＵＶ検出を伴う１０分の実行時間。

概要：
反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、用いられる一般的反応条件は、本質的に同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野における標準タイプであったが、一の反応から別の反応に適合させてもよい。

その後の製法において、番号で中間体または実施例についての関連が典型的には提供される。このことは、用いられる出発物質を同定するために技術のある化学者に対し単に補助を行うのみである。

記載例１：アミノ（４−クロロフェニル）酢酸メチル

アルゴン下、氷冷メタノール（３００ｍｌ）に、塩化チオニル（１５．４４ｍｌ；０．２１７ｍｏｌ）を４５分かけて慎重に滴下した。４−クロロフェニルグリシン（２６．２６ｇ；０．１４１ｍｏｌ）を加え、氷冷を止め、反応混合物を４０℃に加温した。反応物を４０℃で４８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で蒸発させた。メタノールから再蒸発させ、白色固体を得、ジエチルエーテル（約７００ｍｌ）でトリチュレートし、次いで、約４℃で６４時間保存し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、塩酸塩として標記生成物を得た（３３．４０ｇ；１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５８（４Ｈ，ｍ），９．０７（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２００（ＭＨ^＋）。Ｃ_９Ｈ_１０ ^３５ＣｌＮＯ_２ 理論値 １９９。保持時間 １．３２分。

記載例２：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド

塩酸塩としてのアミノ（４−クロロフェニル）酢酸メチルＤ１（３３．４０ｇ；０．１４ｍｏｌ）を０．８８アンモニア（５００ｍｌ；約７．４ｍｏｌ）で溶解し、室温で６４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍｌｘ６）で溶出し、抽出液を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、減圧下で白色固体に蒸発させ、減圧下で乾燥させ、標記生成物を得た（２２．４５ｇ；８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．８２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ）。

記載例３：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

メタノール（５００ｍｌ）中２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミドＤ２（１０．００ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（５．６２ｍｌ；５４．３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１０．００ｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、４日後、濾過し、固体をメタノールでよく洗浄した。濾液を蒸発させ、白色固体として標記生成物を得た（１２．９１ｇ；９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。

記載例４：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６９ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ３（１２．９１ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中攪拌溶液に少量ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、溶媒を減圧下４５℃で除去した。残存固体を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）の間に分配し、室温で一晩攪拌した。水層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１０．２５ｇ；８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．５１−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９９（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）。

記載例５：［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸エチル

３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ４（４．０６ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（８．５５ｍｌ；７７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３５ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中混合物を、約４０時間還流温度で加熱し、冷却し、水とＤＣＭの間に分配した。ＤＣＭ層を分離し、蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−ペンタン混合液で溶出する、クロマトグラフィーに２回付し、標記生成物を得た（３．２ｇ；５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．２４−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．４３−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ）。

記載例６：［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸

［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸エチルＤ５（４．２４０ｇ；１２．１７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中攪拌混合物に、水酸化ナトリウム（０．５８４ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を、水（４００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（１５０ｍｌｘ３）中に抽出した。合したＤＣＭ抽出液を（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、減圧下で蒸発させ、無色固体として標記酸を得た（３．４２ｇ；８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０７（７Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．３９−８．４３（２Ｈ，ｍ）。

記載例７：塩化［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル

［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸Ｄ６（３００ｍｇ；０．９３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（０．１６４ｍｌ；１．８７２ｍｍｏｌ）を、次いで、攪拌しながらＤＭＦ（１滴）を加えた。一晩攪拌した後、反応物を減圧下で蒸発させ、淡黄色固体として標記生成物を得（３２０ｍｇ；１００％）、さらに精製することなく用いた。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値 ３３５（メチルエステルのＭＨ^＋）。Ｃ_１７Ｈ_１９ ^３５ＣｌＮ_２Ｏ_３ 理論値 ３３４。保持時間 ３．５分。

記載例８：アミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル

塩化チオニル（５ｍｌ；６８．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、氷浴で冷却したメタノール（１００ｍｌ）に４５分かけて滴下した。トリフルオロメチルフェニルグリシン（１０ｇ；４５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４０時間加熱し、反応物を減圧下で蒸発させた。得られた固体をメタノール（２００ｍｌ）で溶解し、蒸発させた。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、生成物を濾過し、乾燥させ、塩酸塩として標記化合物を得た（１２ｇ；９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．００（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ） 実測値 ２３４（ＭＨ^＋）。Ｃ_１０Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_２ 理論値 ２３３。保持時間 １．５５分。

記載例９：２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド

塩酸塩としてのアミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチルＤ８（１２ｇ；４４．５ｍｍｏｌ）を０．８８アンモニア（２２０ｍｌ；約３．３ｍｏｌ）で溶解した。一晩攪拌した後、反応混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍｌｘ５）で抽出し、抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（８．９２ｇ；９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ） 実測値 ２１９（ＭＨ^＋）。Ｃ_９Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ 理論値 ２１８。保持時間 １．１３分。

記載例１０：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

メタノール（３５０ｍｌ）中２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドＤ９（８．９２ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（４．２４ｍｌ；４０．９ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（８．９２ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。室温に冷却し、氷浴中で冷却した後、反応混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（１０．５９ｇ；８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．３５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ６．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ） 実測値 ２９９（ＭＨ^＋）。Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ 理論値 ２９８。保持時間 ２．５７分。

記載例１１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３２ｇ；３５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ１０（１０．５９ｇ；３５．５ｍｍｏｌ）に加え、反応物を、アルゴン下室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌し、次いで、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合したＤＣＭ抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、標記生成物を得た（５ｇ）。濾過したＮａ_２ＳＯ_４をメタノール−ＤＣＭでさらに洗浄し、さらに標記生成物を得、合計１０．６９ｇ得た。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ） 実測値 ２９７（ＭＨ^＋）。Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ 理論値 ２９６。保持時間 ３．１４分。

記載例１２：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸エチル

水素化ナトリウム（０．２４ｇの油中６０％分散液；５．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下室温で３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ１１（１．６０ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中攪拌溶液に０．２５時間かけて少量ずつ加えた。さらに０．２５時間後、ブロモ酢酸エチル（０．６６ｍｌ；５．９５ｍｍｏｌ）を１分かけて加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテル（ｘ４）で抽出した。合した抽出液を、水、ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、０−５０％酢酸エチル／ペンタン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色ろう様固体として標記化合物を得た（１．６ｇ；７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ，ｔを含む，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．１０（８Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ） 実測値 ３８３（ＭＨ^＋）。Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ 理論値 ３８２。保持時間 ３．７６分。

記載例１３：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸

２Ｎ水酸化ナトリウム（３．１８ｍｌ；６．３７ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸エチルＤ１２（２．０３ｇ；５．３１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を５Ｎ ＨＣｌでｐＨが１になるように酸性化し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機抽出液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ相分離カートリッジに通し、溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得た（１．７２ｇ；９１％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ） 実測値 ３５５（ＭＨ^＋）。Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ 理論値 ３５４。保持時間 ３．１２分。

記載例１４：塩化｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセチル

ＤＣＭ（６５ｍｌ）中｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ１３（１．４ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．７６ｍｌ；８．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加え、反応物をアルゴン下で１時間攪拌した。減圧下で蒸発させ、標記化合物を得（１．４６ｇ；９９％）、さらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．２０−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７０−２．１５（７Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ） 実測値 ３６９（メチルエステルのＭＨ^＋）。Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ 理論値 ３６８。保持時間 ３．５３分。

記載例１５：アミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸メチル

アルゴン下、氷冷メタノール（３０ｍｌ）に、塩化チオニル（１５．４４ｍｌ；０．４２２ｍｏｌ）を３０分かけて慎重に滴下した。アミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸（５．０ｇ；２１．２８０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷を止め、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、濾過し、塩酸塩として標記生成物を得た（５．７５ｇ；９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），９．１０（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２５０（ＭＨ^＋）。Ｃ_１０Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_３ 理論値 ２４９。保持時間 １．５２分。

記載例１６：２−アミノ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド

塩酸塩としてのアミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸メチルＤ１５（５．７５ｇ；２０．１４ｍｍｏｌ）を０．８８アンモニア（７５ｍｌ；約１．１ｍｏｌ）で溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、抽出液を（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、減圧下で蒸発させ、白色固体を得、減圧下で乾燥させ、標記生成物を得た（３．７０ｇ；７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：２．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２３５（ＭＨ^＋）。Ｃ_９Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ 理論値 ２３４。保持時間 １．２０分。

記載例１７：３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

メタノール（２００ｍｌ）中２−アミノ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドＤ１６（３．７０ｇ；１５．８１ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（１．５４９ｍｌ；１５．８１ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（６．００ｇ）を加え、混合物を２４時間還流下で攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をメタノールでよく洗浄した。濾液を蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートした後、白色固体として標記生成物を得た（３．８８ｇ；５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１．２２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３１５（ＭＨ^＋）。Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ 理論値 ３１４。保持時間 ２．５７分。

記載例１８：３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン

３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ１７（３．８８０ｇ；１２．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）で溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２１６ｇ；１２．３６ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下室温で１６時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し続けた。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートした後、黄色固体として標記化合物を得た（３．２５ｇ；８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１．４０−１．８５（１０Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８．４７（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３１３（ＭＨ^＋）。Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ 理論値 ３１２。保持時間 ３．２３分。

記載例１９：（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸エチル

３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ１８（１．００ｇ；３．２０５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．３５４ｍｌ；３．２０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ；７．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で急速に攪拌しながら、６０℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−ペンタン混合液で溶出する、シリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィーに付し、無色油として標記生成物を得た（０．６２５ｇ；５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．２４−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７４−２．１１（７Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．５７（２Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３９９（ＭＨ^＋）。Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４ 理論値 ３９８。保持時間 ３．７７分。

記載例２０：（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸

（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸エチルＤ１９（０．６２５ｇ；１．５７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．９５ｍｌ；１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１６時間加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を、５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ中に抽出した。ＤＣＭ抽出液を、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記酸を得た（０．５１３ｇ；８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１．２２−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．９５（５Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），８．５０（２Ｈ，ｄ），１２．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３７１（ＭＨ^＋）。Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４ 理論値 ３７０。保持時間 ３．２２分。

記載例２１：塩化（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセチル

（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸Ｄ２０（３７５ｍｇ；１．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（０．２０５ｍｌ；２．０２８ｍｍｏｌ）を、次いで、攪拌しながらＤＭＦ（１滴）を加えた。一晩攪拌した後、反応物を減圧下で蒸発させ、淡黄色固体として標記生成物を得（３９６ｍｇ；１００％）、さらに精製することなく用いた。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値 ３８５（メチルエステルのＭＨ^＋）。Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４ 理論値 ３８４。保持時間 ３．６２分。

記載例２２：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン

シクロペンタノン（３．３２ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドＤ９（８．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８．５時間還流下で攪拌し続けた。混合物を真空中で濃縮し、固体残渣を、ＤＣＭと重炭酸ナトリウム希釈水溶液（１：４ 飽和水性重炭酸ナトリウム溶液：水）の間に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、クリーム色無定形固体として標記化合物を得た（９．８９ｇ、９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１．６０−１．８５（７Ｈ，ｍ），２．２５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ 理論値 ２８４．３。保持時間 ２．７５分。

記載例２３：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オンＤ２２（９．８９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２０ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。混合物を、室温で１７．５時間攪拌し続けた。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（約３００ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、固体黒色残渣を得た。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を１８時間勢いよく攪拌した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黒色残渣を得た。該残渣を、２０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、クリーム色無定形固体として標記化合物を得た（２．９０ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．９０−２．２０（８Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ），８．５３（２Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１４Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ 理論値 ２８２．３。保持時間 ３．２０分。

記載例２４：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸エチル

ブロモ酢酸エチル（２．７５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンＤ２３（１．４０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。次いで、混合物を、４７時間還流下で攪拌した。次いで、多量の炭酸カリウム（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０時間攪拌し続けた。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと水の間に分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油を得た（約６．５ｇ）。２０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色無定形固体として標記化合物を得た（１．４６ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．３０（３Ｈ，ｔ），１．８２−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．５８（２Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ 理論値 ３６８．４。保持時間 ３．５６分。

記載例２５：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸

水酸化ナトリウム（１９０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸エチルＤ２４（１．４６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）／メタノール（１４ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。次いで、混合物を６０℃で２４時間加熱した。多量の水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１７時間攪拌した。混合物を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと希釈水性重炭酸ナトリウム溶液（約１：１０ 飽和水性重炭酸ナトリウム溶液：水）の間に分配した。層を分離し、酢酸エチル層を、希釈水性重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。水性抽出液を合し、２Ｍ ＨＣｌ_（ａｑ）でｐＨが２になるように酸性化した。次いで、水層を、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色無定形固体を得た（１．１５ｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．５４（２Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３３９．１（Ｍ−Ｈ）⁻。Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ 理論値 ３４０．３。保持時間 ３．３７分。

実施例１：Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−［２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−アセトアミド

ジイソプロピルエチルアミン（１６．５μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）および１−アミノメチルシクロヘキサノール塩酸塩（１３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ２５（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。次いで、ＨＡＴＵを、ＤＭＦ（８００ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）中溶液として加えた。次いで、混合物を室温で４６時間攪拌し続けた。多量のＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、次いで、多量のジイソプロピルエチルアミン（１６．５μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）、１−アミノメチルシクロヘキサノール塩酸塩（１３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（固体として、４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間攪拌し続けた。混合物を、Ｎ_２気体流で濃縮し、次いで、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１３ｍｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１．１２−１．５８（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．１１（６Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２３Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３ 理論値 ４５１．５。保持時間 ３．２５分。

実施例２：Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−［２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−アセトアミド

ジイソプロピルエチルアミン（１２．７μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルアミン（９．７μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ２５（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。次いで、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６２．５時間攪拌し続けた。混合物を、Ｎ_２気体流で濃縮し、次いで、ＵＶ−ディレクティッド分取ＨＰＬＣ精製クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（８．２ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．６８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．２２（６Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ），８．５３（２Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２ 理論値 ４６３．８８。保持時間 ３．６３分。

実施例３：２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）アセトアミド

ポリマー担持ＥＤＣ（６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ／ｇ充填、供給業者：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、ＨＯＡＴのＤＣＭ：ＴＨＦ １：１中溶液（７５０ｕＬの３３０ｍｌのＤＣＭ：ＴＨＦ １：１中５７０ｍｇのＨＯＡＴを含有するストック溶液）で３０分間超音波分解した。該混合物に、ＮＭＰ：ＴＨＦ １：３（２５０μＬ）中｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ１３（１７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５０μＬ）中２−アミノメチルチオフェン（５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を週末にかけて振盪し、次いで、ポリマー担持イソシアネート（６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ／ｇ充填、供給業者：Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびポリマー担持カルボネート（６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ／ｇ充填、供給業者：Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加え、混合物をさらに２４時間振盪した。混合物を濾過し、溶媒をＧｅｎｅｖａｃ（モデルＨＴ−１２）を用いて除去し、マスディレクティッド自動精製に付して精製し、標記化合物を得た（１１．９ｍｇ、５０％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ 理論値 ４４９。保持時間 ３．５分。

以下の表の化合物を、実施例３に記載のものと同様の方法を用いて調製した：

実施例２４：１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン

塩化（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセチル（Ｄ２１の方法にしたがって（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸（０．１０４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）から調製）のＤＣＭ中溶液を、２−（３−ピペリジニル）ピリジン（０．０５５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｍｌ）のＤＣＭ（用いられる総容量１０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を、アルゴン下で１６時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；０−１００％ペンタン／酢酸エチル）に付し、白色泡沫として標記化合物を得た（０．１００ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） 回転異性体の根拠 δ：１．２４−２．１８（１４Ｈ，ｍ） ２．８４−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．１５および３．５３（１Ｈ，ｔ），３．９５−４．４５（ｍ）および４．７０（全４Ｈ，ｄ），７．１２−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ）および８．５２−８．５６（３Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ５１５（ＭＨ^＋）。Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ 実測値 ５１４。保持時間 ２．９７分。

以下の表の化合物を、実施例２４に記載のものと同様の方法を用いて調製した：

実施例４３：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］アセトアミド

２−メチルベンジルアミン（０．０４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸Ｄ６（０．１２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で合し、一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機抽出液を合し、（ＭｇＳＯ_４）乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液 ペンタン→３０％酢酸エチル／ペンタン）に付し、標記化合物を得た（０．１３ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．２４−１．３０（４Ｈ，ｍ） １．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ），７．１６（４Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ）および８．４０（２Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４２４（ＭＨ^＋）。Ｃ_２４Ｈ_２６ ^３５ＣｌＮ_３Ｏ_２ 理論値 ４２３。保持時間 ３．５７分。

以下の表の化合物を、実施例４３に記載のものと同様の方法を用いて調製した：

Claims (21)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   ・Ｒ^６は、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、クロロから選択され；
   ・Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択され；
   ・Ｒ^８は、水素またはメチルから選択され；
   ・Ｒ^９は、ＨまたはＦであり；
   ・ｍは、０、１または２であり；
   Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが０である場合、その場合、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｙ基（式中：Ｙは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、６員の炭素環式飽和または不飽和環である）であり；
   Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１または２である場合、その場合：
   ・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
   水素；
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
   Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣ_４−Ｃ_６シクロアルキル（式中：シクロアルキルは、−ＯＨで置換されていてもよい）；
   フェニルと縮合したまたは不飽和Ｃ_３−Ｃ_６炭素環基と縮合したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
   ＣＨ_２−ＣＨＭｅ−Ｏ−ピリジル；および
   −（ＣＨ_２）ｎ−Ｚ（式中：ｎは、１、２、３、４、５または６であり、Ｚは、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい）ピロリル、（ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換された）フェニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよいチエニルからなる群より選択され；
   ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
   ・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
   それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、また、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基と縮合していてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル基；または
   ２−ピリジルまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基で２位、あるいはＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２で２位が置換されるピロリジニル；または
   ５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基で２または３位が置換されるピペリジルを形成し；
   Ｒ^６がクロロであり、ｍが０、１、または２である場合、その場合
   ・Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
   水素；
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
   Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
   Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル；
   フェニルと縮合したまたは不飽和Ｃ_３−Ｃ_６炭素環基と縮合したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
   −ＣＨ_２−ＣＨＭｅ−Ｏ−ピリジル基；および
   −（ＣＨ_２）ｎ−Ｚ基（式中：ｎは、１、２、３、４、５または６であり、Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基で置換されたフェニルであるか、またはＺは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたチエニルである）からなる群より選択され；
   ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
   ・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
   それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、また、フェニルと縮合していてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル；
   Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族基で２位が置換されるピロリジニル；または
   Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族基で２または３位が置換されるピペリジルを形成する］
   で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ^６が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはクロロから選択される、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^７が水素である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
4. ｍが０または１である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^８が水素である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが０である場合、その場合、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が−ＣＨ_２−Ｙ基（式中：Ｙは、ハロゲンまたはヒドロキシル基で置換された６員の炭素環式飽和または不飽和環である）である、請求項１記載の化合物。
7. Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が−ＣＨ_２−Ｙ基（式中：Ｙは１−ヒドロキシ−シクロヘキシルまたは２−クロロフェニルである）である、請求項６記載の化合物。
8. Ｒ^６がハロＣ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１または２である場合、その場合：
   ・Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、
   水素；
   Ｃ_１−Ｃ_５アルキル；
   Ｃ_４−Ｃ_５シクロアルキル；
   −ＣＨ_２ＣＨＭｅＯ−ピリジニル；
   −ＣＨ_２−チエニル；
   ２−メチルフェニルメチル；および
   （メチルでＮ−置換されていてもよい）−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリルからなる群より選択され；
   だたし、Ｒ_１およびＲ_２は、両方Ｈではなく；
   ・あるいは、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合する窒素と一緒になって、
   ４，５−デヒドロピペリジニル；
   ピリジニルまたはジメチルアミノメチルで置換されたピペリジニル；
   フリル、チアゾリル、またはピリジルで置換されたピロリジニル；または
   イソインドリニルを形成する、請求項１記載の化合物。
9. ・Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、
   水素、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、１−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロブチル、３，４−デヒドロシクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨＭｅＯ−ピリジン−３−イル、−ＣＨ_２ＣＨＭｅＯ−ピリジン−２−イル、−ＣＨ_２−チエン−２−イル、２−メチルフェニルメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロール−２−イル、および−ＣＨ_２ＣＨ_２−１−メチル−ピロール−２−イルからなる群より選択され；
   ただし、Ｒ_１およびＲ_２は、両方Ｈではなく；あるいは
   ・Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合する窒素と一緒になって、
   ４，５−デヒドロピペリジニル；
   ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イルで２位が置換された、またはピリジン−２−イルもしくはジメチルアミノメチルで３位が置換されたピペリジニル；または
   フラン−２−イル、チアゾール−２−イル、またはピリジン−２−イルで２位が置換されたピロリジニル；または
   イソインドリニルを形成する、請求項８記載の化合物。
10. Ｒ^６がクロロであり、ｍが０、１、または２である場合、その場合：
    ・Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、
    水素、Ｃ_４−Ｃ_５アルキル、Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣ_４−Ｃ_６シクロアルキル、フェニルと縮合したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、および
    −ＣＨ_２−Ｚ基（式中：Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基で置換されたフェニルであるか、またはＺは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたチエニルである）からなる群より選択され；
    ただし、Ｒ^１およびＲ^２が、両方Ｈではなく；
    ・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル−置換ジヒドロイソキノリニル、またはジヒドロイソインドリルを形成し；
    ・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
    フリルもしくはチエニルで２位が置換されるピロリジニル、または
    ピリジンもしくはフェニルで３位が置換されるピペリジルを形成し；および
    ・Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が、請求項１の記載と同義である、請求項１記載の化合物。
11. ・Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、
    水素、１−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、および
    −ＣＨ_２−Ｚ基（式中：Ｚは２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、または３−メチル−２−チエニルである）からなる群より選択され；
    ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、両方Ｈではなく；
    ・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−２−イル、または１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルを形成し；
    ・あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
    ２−フリルもしくは２−チエニルで２位が置換されるピロリジニル、または
    ２−ピリジンもしくはフェニルで３位が置換されるピペリジルを形成し；および
    ・Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、請求項１の記載と同義である、請求項１０記載の化合物。
12. Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−［２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−アセトアミド；
    Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−［２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−アセトアミド；
    ２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）アセトアミド；
    １−［２−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    Ｎ−（１−メチルブチル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−（３−メチルブチル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−３−シクロペンテン−１−イル−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−シクロブチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    １−｛２−オキソ−２−［２−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    １−｛２−［２−（２−フラニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    ２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［２−（３−ピリジニルオキシ）プロピル］アセトアミド；
    １−｛２−オキソ−２−［２−（４−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルブチル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−シクロブチルアセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］アセトアミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［２−（２−フラニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    ３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［２−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    １−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド；
    １−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    １−｛２−オキソ−２−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    Ｎ−ブチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−（１−メチルプロピル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    Ｎ−ブチル−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］エク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルプロピル）アセトアミド；
    Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    ２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニルオキシ）プロピル］アセトアミド；
    １−（２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    ３−（４−クロロフェニル）−１−［２−オキソ−２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    １−｛２−オキソ−２−［２−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    １−｛２−オキソ−２−［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
    １−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］アセトアミド；
    ２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド；および
    ３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
13. 療法に用いる請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物。
15. 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１４記載の化合物。
16. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
17. 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１６記載の方法。
18. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
19. 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１８記載の使用。
20. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
21. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の治療剤を含む組み合わせ。