KR20010012489A - 흥분성 아미노산 수용체 조절제 - Google Patents

흥분성 아미노산 수용체 조절제 Download PDF

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제임스 알렌 몬
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 무독성 대사분해성 에스테르 및 아미드는 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체 기능의 조절제로서 유용하다.
〈화학식 I〉
상기 식에서, R1및 R2는 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

흥분성 아미노산 수용체 조절제 {Excitatory Amino Acid Receptor Modulators}
포유동물의 중추신경계(CNS)에서, 신경 충동의 전달은 신경 전달 뉴런에서 방출된 신경전달물질과 신경 수용 뉴런 상의 표면 수용체 사이의 상호작용 (이는 신경 수용 뉴런을 흥분시킨다)에 의해 조절된다. CNS에서 가장 풍부한 신경전달물질인 L-글루타메이트는 포유동물에서 주요 흥분 경로를 매개하며 흥분성 아미노산 (EAA)으로 불리워진다. 글루타메이트에 반응하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체 (EAA 수용체)로 불리워진다. 문헌[와트킨스(Watkins) 및 에반스(Evans), Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); 모나간(Monaghan), 브릿지스(Bridges) 및 코트만(Cotman), Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); 와트킨스, 크록스가아드-라르슨(Krogsgaard-Larsen) 및 호노어(Honore), Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)]을 참조하시오. 흥분성 아미노산은 장기 강화 (학습 및 기억), 시냅스 가소성의 발달, 운동 신경 제어, 호흡, 심혈관 조절 및 지각 인지와 같은 다양한 생리학적 과정에서 역할을 하며 생리학적으로 매우 중요하다.
흥분성 아미노산 수용체는 2가지 일반적인 유형으로 분류된다. 뉴런의 세포막에서 양이온 채널의 개구부에 직접 결합된 수용체는 "이오노트로픽(ionotropic)"으로 불리워진다. 이러한 유형의 수용체는 3가지 이상의 하위유형으로 분류되며, 이는 선택적 효능제인 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), α-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산 (AMPA) 및 카이닌산 (KA)의 탈분극 작용에 의해 정의된다. 두번째 일반적인 유형의 수용체는 G-단백질 또는 제2 메신저-결합 "메타보트로픽(metabotropic)" 흥분성 아미노산 수용체이다. 이러한 두번째 유형은 다수의 제2 메신저계에 결합하여 포스포이노시티드 가수분해의 증진, 포스포리파제 D 또는 C의 활성화, c-AMP 형성의 증가 또는 감소 및 이온 채널 기능의 변화를 일으킨다 [쉐프(Schoepp) 및 콘(Conn), Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]. 2가지 유형의 수용체들은 모두 흥분 경로를 따라 정상적인 시냅스 전달을 매개할 뿐만 아니라, 발달기 및 일생 동안 시냅스 연접부의 변경에 관여하는 것으로 보인다 [쉐프, 복캐르트(Bockaert) 및 슬라데첵(Sladeczek), Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); 맥도날드(McDonald) 및 죤슨(Johnson), Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)].
흥분성 아미노산 수용체의 과도하거나 부적절한 자극은 흥분독성으로 알려진 기전을 통해 신경 세포를 손상시키거나 손실시킨다. 이 과정은 다양한 질환에서 신경 변성을 매개하는 것으로 제시되었다. 이러한 신경 변성의 의학적 결과로 인해 신경변성의 신경학적 과정을 경감시키는 것이 중요한 치료 목적이 되었다.
메타보트로픽 글루타메이트 수용체는 다수의 제2-메신저 경로에 연결된 글루타메이트 수용체의 고도로 이종성인 일족이다. 이들 수용체는 글루타메이트의 시냅스전 방출과 글루타메이트 흥분에 대한 신경 세포의 시냅스후 감작을 조절하는 기능을 한다. 이들 수용체의 기능을 조절하는 화합물, 특히 글루타메이트의 효능제 및 길항제는 급만성 신경변성 질환의 치료에 유용하며, 항정신병약, 진경제, 진통제, 불안완화제, 항우울제 및 구토방지제로서 유용하다.
국제 특허 출원 공개 제WO 96/05175호에서는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 효능제로서 화합물 2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산과 그의 염 및 에스테르를 개시하였다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 무독성 대사분해성 에스테르 또는 아미드; 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.
상기 식에서,
(a) R1은 플루오로, XOR3, XNR4R5, SO3H, 테트라졸-5-일, CN 또는 PO3R6 2을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나;
(b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
(c) R1과 R2는 함께 =O, =NOR7또는 =CR8R9를 나타내거나;
(d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내거나;
(e) R1은 N3, (CH2)mCOOR3a, (CH2)mPO3R6a 2, NHCONHR3b또는 NHSO2R3c를 나타내고, R2는 수소를 나타내거나;
(f) R1과 R2는 함께 =CHCOOR3b, =CHPO3R6a 2또는 =CHCN을 나타내고;
R3은 수소 원자; (1-6C) 알킬기; (3-6C) 알케닐기; (3-6C) 알키닐기; 임의로 치환된 방향족기; 임의로 치환된 헤테로방향족기; 비방향족 카르보시클릭기; 비방향족 헤테로시클릭기; 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기; 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기; 또는 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 비방향족 카르보시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기, 및 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 (1-6C) 알킬기, (3-6C) 알케닐기 또는 (3-6C) 알키닐기를 나타내며;
R3a, R3b및 R3c는 상기 R3에 대해 정의한 바와 같으며;
X는 결합, CH2또는 CO를 나타내며;
m은 1 내지 3의 정수를 나타내며;
R4는 COR10을 나타내거나, 상기 R3에 대해 정의한 바와 같으며;
R5, R7, R8, R9및 R10은 상기 R3에 대해 정의한 바와 같으며;
R6은 수소 또는 (1-6C) 알킬기를 나타내며;
R6a는 상기 R6에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 기능의 조절제로서, 특히, 메타보트로픽 글루타메이트 수용체에서 글루타메이트의 효능제 또는 길항제이다.
따라서, 다른 측면에 따라 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 무독성 대사분해성 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 포유동물에서 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 기능을 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 기능 조절용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물이 3개는 시클로프로판 고리에, 1 또는 2개는 시클로펜탄 고리에 있는 4개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 것이 이해될 것이다. 또한, R1과 R2가 함께 =NOR7을 나타내는 화학식 I의 화합물은 syn 또는 anti 형으로 존재할 수 있고, R1과 R2가 함께 =CR8R9, =CHCOOR3b, =CHPO3R6a 2또는 =CHCN을 나타내는 화학식 I의 화합물은 (E) 또는 (Z) 형으로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 각각의 개별적인 에난티오머와 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 결정성 용매화물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 모든 물리적 형태를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 배위를 갖는다.
달리 특정하지 않으면, 본원에 사용하는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. (1-6C) 알킬기에 대한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸과 같은 (1-4C) 알킬을 포함한다.
용어 (3-6C) 알케닐은 알릴과 같은 (3-4C) 알케닐을 포함한다.
용어 (3-6C) 알키닐은 프로피닐과 같은 (3-4C) 알키닐을 포함한다.
용어 "헤테로방향족기"는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5-6원 고리, 및 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 고리와 융합된, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 고리로 이루어진 바이시클릭기를 포함한다. 헤테로방향족기의 예는 푸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 및 인돌릴이다.
용어 "방향족기"는 페닐 및 1-나프틸 또는 2-나프틸과 같은 폴리시클릭 방향족 카르보시클릭 고리를 포함한다.
용어 "임의로 치환된 헤테로방향족기 또는 방향족기"에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 1, 2 또는 그 이상의 치환기가 존재할 수 있고, 이 치환기는 화학식 I의 화합물에 존재할 때 화학식 I의 화합물이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 기능의 조절제로서 작용하는 것을 저해하지 않는 원자 및 기들 중에서 선택되는 것을 의미한다.
임의로 치환된 헤테로방향족기 또는 방향족기에 존재할 수 있는 원자와 기의 예는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로게노, (1-6C) 알킬, (1-6C) 알콕시, (1-6C) 알킬티오, 카르복시, (1-6C) 알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-6C) 알카노일아미노, (1-6C) 알킬술포닐, (1-6C) 알킬술포닐아미노, (1-6C) 알카노일, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노 및 (1-6C) 플루오로알킬이다. 특정한 것의 예는 아미노, 히드록시, 니트로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 카르복시, 아세틸아미노, 메탄술포닐, 메탄술포닐아미노, 아세틸, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐 및 트리플루오로메틸이다.
임의로 치환된 방향족기의 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 2-바이페닐, 3-바이페닐, 4-바이페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 3-카르복시페닐 및 4-카르복시페닐이다.
용어 "비방향족 카르보시클릭기"는 모노시클릭기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실과 같은 (3-10C) 시클로알킬기 및 1-아다만틸 또는 2-아다만틸, 1-데칼릴, 2-데칼릴, 4a-데칼릴, 바이시클로[3.3.0]옥트-1-일, -2-일 또는 -3-일, 바이시클로[4.3.0]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 -7-일, 바이시클로[5.3.0]데스-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, -8-일 또는 -9-일 및 바이시클로[3.3.1]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 9-일과 같은 융합 폴리시클릭기를 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로시클릭기"는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원 고리, 예를 들면, 아제티딘-1-일 또는 -2-일, 피롤리딘-1-일, -2-일 또는 -3-일, 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 옥세탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로푸란-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로옥세핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 티에탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오펜-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로티에핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 피페라진-1-일 또는 -2-일, 모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 티오모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피리미딘-1-일, -2-일, -4-일 또는 -5-일, 이미다졸린-1-일, -2-일 또는 -4-일, 이미다졸리딘-1-일, -2-일 또는 -4-일, 옥사졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 옥사졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 티아졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 또는 티아졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일을 포함한다.
용어 "1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기"는 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일 또는 -2-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 디벤조[2,3,6,7]시클로헵탄-1-일 또는 -4-일, 디벤조[2,3,6,7]시클로헵트-4-엔-1-일 또는 -4-일, 또는 9-플루오레닐과 같은, 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5-6원 고리와 융합된 (3-10C) 시클로알킬기를 포함한다.
용어 "1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기" 는 2,3-디히드로벤조피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 잔텐-9-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 9,10-디히드로아크리딘-9-일 또는 -10-일, 2,3-디히드로벤조티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 또는 디벤조티오피란-4-일과 같은, 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5-6원 고리와 융합된, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원 고리를 포함한다.
(1-6C) 알킬기를 나타내는 R3에 대한 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸이다.
(3-6C) 알케닐기를 나타내는 R3에 대한 기의 예는 알릴이다.
(3-6C) 알키닐기를 나타내는 R3에 대한 기의 예는 프로피닐이다.
R3이 임의로 치환된 방향족기를 나타내는 경우, 바람직하게는 2-나프틸기, 또는 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타낸다.
임의로 치환된 방향족기를 나타내는 R3에 대한 기의 예는 2-나프틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이다.
치환된 (1-6C) 알킬기, (2-6C) 알케닐기 또는 (2-6C) 알키닐기를 나타내는 R3에 대한 기의 예는, 페닐이 1 또는 2개의 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기 및 디페닐(1-4C) 알킬기, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 2-티오페닐메틸이다. 다른 예는 시클로프로필메틸과 같은 (3-6C) 시클로알킬(1-4C) 알킬기이다.
임의로 치환된 헤테로방향족기를 나타내는 R3에 대한 기의 예는 2-피리미딜이다.
R3a에 대한 특정 기의 예는 수소 및 메틸 또는 에틸과 같은 (1-6C) 알킬이다.
R3b에 대한 특정 기의 예는 수소 및 메틸 또는 에틸과 같은 (1-6C) 알킬이다.
R3c에 대한 특정 기의 예는 메틸과 같은 (1-6C) 알킬이다.
R4에 대한 보다 특정한 기의 예는 수소, 아세틸과 같은 (1-6C) 알카노일, 벤조일, 메틸과 같은 (1-6C) 알킬, 및 시클로프로필메틸과 같은 (3-6C) 시클로알킬(1-4C) 알킬이다.
R5에 대한 보다 특정한 기의 예는 수소, 메틸과 같은 (1-6C) 알킬 및 시클로프로필메틸과 같은 (3-6C) 시클로알킬(1-4C) 알킬이다.
R6에 대한 특정 기의 예는 수소, 메틸 및 에틸이다.
R6a에 대한 특정 기의 예는 수소, 메틸 및 에틸이다.
R7, R8, R9및 R10에 대한 보다 특정한 기의 예는 수소, 메틸과 같은 (1-6C) 알킬 및 페닐과 같은 임의로 치환된 방향족기이다.
본 발명에 따른 화합물의 특정한 기는
(a) R1은 플루오로, XOR3, XNR4R5, SO3H, 테트라졸-5-일, CN 또는 PO3R6 2을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나;
(b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
(c) R1과 R2는 함께 =O, =NOR7또는 =CR8R9를 나타내거나;
(d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내는 것이다.
R1및 R2에 대한 특정한 기는:
(a) R1은 플루오로; XOR3; XNR4R5; SO3H; 테트라졸-5-일; CN 또는 PO3H2를 나타내고; X는 결합, CO 또는 CH2를 나타내며; R3은 수소 원자 또는 (1-6C) 알킬기; 할로겐, (1-4C) 알킬 또는 (1-4C) 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 페닐이 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기 또는 디페닐(1-4C) 알킬기를 나타내며; R4는 수소, (1-6C) 알카노일, 벤조일, (3-6C) 시클로알킬(1-4C) 알킬 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R5는 수소, (3-6C) 시클로알킬(1-4C) 알킬 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R2는 수소를 나타내거나;
(b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
(c) R1과 R2는 함께 =O, =NOH 또는 =CR8R9(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, (1-6C) 알킬기, 또는 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄)를 나타내거나;
(d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내거나;
(e) R1은 N3, CH2COOR3a, CH2PO3R6a 2, NHCONHR3b또는 NHSO2R3c를 나타내고; R3a는 수소 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R3b는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R3c는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R2는 수소를 나타내며; 각각의 R6a는 독립적으로 수소 또는 (1-6C) 알킬을 나타내거나;
(f) R1과 R2는 함께 =CHCOOH, =CHPO3H2, =CHPO3(C2H5)2또는 =CHCN을 나타내는 것이다.
이들 군 중에서, R1및 R2에 대한 특정한 기는:
(a) R1은 플루오로; XOR3; XNR4R5; SO3H; 테트라졸-5-일; CN 또는 PO3H2를 나타내고; X는 결합, CH2또는 CO를 나타내며; R3은 수소 원자; (1-6C) 알킬기; 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 페닐이 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기 또는 디페닐(1-4C) 알킬기를 나타내며; R4는 수소, (1-6C) 알카노일 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R5는 수소 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R2는 수소를 나타내거나;
(b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
(c) R1과 R2는 함께 =O, =NOH 또는 =CR8R9(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, (1-6C) 알킬기, 또는 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄)를 나타내거나;
(d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내는 것이다.
바람직하게는, R1은 플루오로, 히드록실, PO3H2, 메톡시, 아미노, 아지도, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메탄술포닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, N,N-디시클로프로필메틸, 카르복시, 시아노 또는 카르복스아미도를 나타내고, R2는 수소를 나타내거나, R1과 R2는 함께 =O, =NOH, =CHCO2H, =CH2, =CHPO3(C2H5)2, =CHPO3H2또는 =CHCN을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예는 2-아미노-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4,4-디플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-카르복시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2,4-디아미노-바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-아미노메틸바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-아세틸아미노메틸바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-포스포노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-메톡시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-아지도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-벤조일아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-메탄술포닐아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-메틸아미노카르보닐아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-(N,N-디시클로프로필메틸)아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-카르복시메틸렌바이시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-포스포노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-시아노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 2-아미노-4-시아노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 및 2-아미노-4-카르복스아미도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-[anti]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-[syn]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산;(1S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-2-아미노-4-플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-Z-카르복시메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 및 (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산이다. 이들 화합물은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 조절제로서 특히 높은 효력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들 염은 분자의 산성 부분 또는 염기성 부분과 함께 존재할 수 있고, 산 부가염, 1급, 2급, 3급 또는 4급 암모늄염, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 산 부가염은 산을 화학식 I의 화합물과 반응시켜 제조한다. 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염은 일반적으로 원하는 금속염의 수산화물형을 화학식 I의 화합물과 반응시켜 제조한다.
이러한 염을 형성하기 위해 흔히 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 뿐만 아니라, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산과 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용되는 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 암모늄, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타-인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프린산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바식산염, 푸마르산염, 히푸르산염, 부틴-1,4-디오산염, 헥산-1,6-디오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, 히드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염, 마그네슘, 테트라메틸암모늄, 칼륨, 트리메틸암모늄, 나트륨, 메틸 암모늄 및 칼슘 등의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 대사분해성 에스테르 및 아미드는 생체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 알코올 또는 아민을 제공하는 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 대사분해성 에스테르의 예는 알카놀 부분이 (1-8C) 알콕시기로 임의로 치환될 수 있는 (1-6C) 알칸올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 메톡시에탄올을 사용하여 형성된 에스테르를 포함한다. 대사분해성 아미드의 예는 메틸아민과 같은 아민을 사용하여 형성된 아미드를 포함한다.
다른 측면에 따라, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나,
(상기 식에서, R11은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고, R12는 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타냄);
(b) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나,
(상기 식에서, R13은 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타내고, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, (2-6C) 알카노일기, (1-4C) 알킬기, (3-4C) 알케닐기, 또는 페닐이 할로겐, (1-4C) 알킬 또는 (1-4C) 알콕시로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기를 나타냄);
(c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시키고,
(상기 식에서, R18은 수소 원자 또는 질소 보호기를 나타내고, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타냄);
이어서, 필요하고(하거나) 원하는 경우,
(i) 화학식 I의 화합물을 분할하고(분할하거나);
(ii) 화학식 I의 화합물을 그의 무독성 대사분해성 에스테르 또는 아미드로 전환시키고(전환시키거나);
(iii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 무독성 대사분해성 에스테르 또는 아미드를 제약학적으로 허용되는 이들의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
카르복실산 및 아민기의 보호는 일반적으로 문헌[맥오미(McOmie), Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973; 그리인(Greene) 및 웃츠(Wuts), Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley ＆ Sons, NY, 1991]에 기술되어 있다. 카르복시 보호기의 예는 메틸, 에틸, t-부틸 및 t-아밀과 같은 알킬기; 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸과 같은 아르알킬기; 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기; 및 알릴 및 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일과 같은 알릴기를 포함한다. 아민 보호기의 예는 화학식 RaCO {여기에서, Ra는 (1-6C) 알킬, (3-10C) 시클로알킬, 페닐(1-6C) 알킬, 페닐, t-부톡시와 같은 (1-6C) 알콕시, 페닐(1-6C) 알콕시 또는 (3-10C) 시클로알콕시를 나타내며, 이때, 페닐기는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로게노, (1-6C) 알킬, (1-6C) 알콕시, 카르복시, (1-6C) 알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-6C) 알카노일아미노, (1-6C) 알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노 및 (1-6C) 플루오로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다}의 기와 같은 아실기를 포함한다.
R11에 대해 바람직한 기는 수소, 아세틸과 같은 (2-6C) 알카노일기 및 t-부톡시카르보닐이다.
에스테르화 카르복실기를 나타내는 경우 R12및 R13에 대해 바람직한 기는 에톡시카르보닐과 같은 (1-6C) 알콕시카르보닐기이다.
R14및 R15에 대해 바람직한 기는 독립적으로 수소 또는 벤질이다.
R16및 R17에 대해 바람직한 기는 메틸 및 에틸이다.
R18에 대해 바람직한 기는 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 II의 화합물은 편리하게는 염산 또는 황산과 같은 산, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 가수분해시킨다. 가수분해는 편리하게는 물과 같은 수성 용매 중에서 50 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은 편리하게는 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물의 존재하에 가수분해시킨다. 적합한 반응 매질은 물을 포함한다. 온도는 편리하게는 50 내지 150℃ 범위이다.
화학식 IV의 화합물은 통상의 방법으로 탈보호시킬 수 있다. 따라서, 알킬 카르복실 보호기는 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 가수분해는 편리하게는 화학식 IV의 화합물을 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 수산화바륨과 같은 알칼리성 금속 수산화물, 또는 염산과 같은 산의 존재하에 가열시킴으로써 수행할 수 있다. 가수분해는 편리하게는 10 내지 300℃ 범위의 온도에서 수행한다. 아르알킬 카르복실 보호기는 편리하게는 수소첨가에 의해 제거할 수 있다. 수소첨가는 편리하게는 화학식 IV의 화합물을 제VIII족 금속 촉매, 예를 들면, 목탄상 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이 반응을 위해 적합한 용매는 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 반응은 편리하게는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행한다. 아실 아민 보호기는 또한 편리하게는 알킬 카르복실 보호기의 제거에 대해 기술한 바와 같이 가수분해에 의해 제거한다. t-부톡시카르보닐기는 편리하게는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 무수 염화수소를 사용하여 제거한다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 시안화리튬, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물 및 염화암모늄과 같은 할로겐화암모늄과 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 초음파의 존재하에 수행하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 할로겐화암모늄 및 알칼리 금속 시안화물을 유리하게는 아세토니트릴과 같은 적합한 희석제의 존재하에 크로마토그래피 등급 알루미나와 혼합한다. 이어서, 혼합물을 초음파로 조사한 후, 화학식 V의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 다시 조사한다.
이어서, 생성된 디아스테레오이성질 아미노니트릴의 혼합물을 적합한 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민과 같은 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에, 아세틸 클로라이드와 같은 아실화제와 반응시켜 디아스테레오머성 아실아미노 니트릴의 혼합물을 얻을 수 있다. 원하는 디아스테레오이성질체는 편리하게는 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 이 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물을 시안화리튬, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물, 및 수성 에탄올과 같은 수성 알코올 중 탄산암모늄과 반응시켜 제조할 수 있다. 편리하게는, 반응은 35 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이어서, 원하는 경우, 화학식 III의 화합물을 예를 들면, 화학식 R14Cl 또는 Br 및(또는) R15Cl 또는 Br의 적절한 화합물을 사용하여 알킬화시키거나 아실화시킬 수 있다.
별법으로, 화학식 III의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법과 유사한 절차로 하기 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
따라서, 예를 들면, R1은 α-히드록시를 나타내고, R2는 수소를 나타내는 화학식 III의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 히드록시 이외의 OR3를 나타내고, R2가 수소를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1이 히드록시를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기의 존재하에 화학식 R3Z1(여기에서, Z1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 이탈 원자 또는 이탈기를 나타냄)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 포함한다. 별법으로, 화합물은 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 2380, 1967]에 기술된 바와 같은 미쯔노부(Mitsunobu) 화학을 이용하여 제조할 수 있다.
R1및 R2가 모두 플루오로를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 문헌[J. Org. Chem., 50, 1599, 1985; 및 Tet. Lett., 34(31), 4917, 1993]에 기술된 방법에 따라 R1과 R2가 함께 =O를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 각각 디에틸아미노황 트리플루오라이드 또는 디메틸아미노황 트리플루오라이드와 같은 플루오르화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행한다. 별도의 플루오르화제는 트리플루오로아세트산 중 플루오르화수소 및 아연 분말과 함께 CF2Br2이다 [J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 3, 335, 1993]. 별법으로, R1과 R2가 함께 =O를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 H2SCH2CH2SH와 반응시킨 후, BF3-아세트산 착물과 반응시켜 디티올란으로 전환시킬 수 있다 [J. Org. Chem., 51, 3508, 1986].
R1과 R2가 함께 =NOR6을 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 수산화나트륨, 아세트산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 H2NOR6의 히드록실아민 또는 염산염과 같은 그의 산 부가염과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 에탄올, 수성 에탄올 또는 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매의 존재하에 수행한다.
R1은 아미노를 나타내고, R2는 수소를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1과 R2가 함께 =NOH를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 적합한 환원제는 목탄상 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈과 같은 귀금속 촉매 존재하의 수소, 수소화알루미늄리튬, 보란 또는 아세트산과 함께 아연을 포함한다. 별법으로, 이들은 R1이 아지도를 나타내고 R2가 수소를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 편리하게는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수성 테트라히드로푸란의 존재하에 트리페닐포스핀을 사용하여 수행한다.
R1이 NH2를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 예를 들면, 화학식 R4Z2또는 R5Z3(여기에서, Z2및 Z3은 염소 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 이탈 원자 또는 이탈기를 나타냄)의 화합물을 사용하는 알킬화에 의해; 알데히드 또는 케톤과 수소화시아노붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하는 환원적 알킬화에 의해; 또는 아실 할라이드 또는 아실 무수물을 사용하는 아실화에 의해 알킬화 또는 아실화시켜, R1이 NR4R5를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다.
R1이 NHCONHR3b를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1이 아미노를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 화학식 R3b-N=C=O의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 편리한 용매는 디클로로메탄을 포함한다.
R1이 NHSO2R3c를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1이 아미노를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물들을 화학식 R3cSO2Z4(여기에서, Z4는 예를 들면, 염소 또는 브롬임)의 술포닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행한다.
R1이 플루오로를 나타내고, R2가 수소를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 문헌[Tet. Assym., 4(2), 161, 1994]에 기재된 방법에 따라 R1이 히드록실을 나타내고, R2가 수소를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 디에틸아미노황 트리플루오라이드 또는 디메틸아미노황 트리플루오로아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재하에 수행한다. 별법으로, 알코올을 문헌[Syn., 3, 273, 1994]에 기재된 방법에 따라 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 플루오르화세슘 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킬 수 있다. 다른 편리한 플루오르화제는 폴리(4-비닐피리디늄)폴리히드로겐 플루오라이드이다 [Syn. Lett., 5, 267, 1990].
R1이 CN 또는 아지도를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1이 히드록실을 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물을 반응 용매로서 예를 들면, 피리딘 중에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드와 같은 히드로카르보닐술포닐 할라이드와 반응시킨 후, 반응 용매로서 예를 들면, 디메틸술폭시드 중에서 시안화칼륨과 같은 시아나이드염 또는 아지드화나트륨과 같은 아지드염과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 카르복시를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 상응하는 니트릴을 가수분해시켜 제조할 수 있다. 이어서, 원하는 경우, 생성된 카르복시 화합물을 통상의 방법으로 화학식 CONR4R5의 아미드로 에스테르화시키거나 전환시킬 수 있다.
R1이 CH2NR4R5를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 상응하는 니트릴을, 예를 들면, 목탄 상 팔라듐 또는 라니 니켈의 존재하에 수소첨가시킨 후, 필요한 경우, 상기한 바와 같이 알킬화, 환원적 알킬화 또는 아실화시켜 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
R1이 테트라졸릴기를 나타내는 화학식 III 또는 IV의 화합물들은 R1이 CN을 나타내는 화학식 III 또는 IV의 상응하는 화합물을 테트라부틸 트리아지드와 같은 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 산화제, 예를 들면, 존스(Jones) 시약 (CrO3, H2SO4)과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물, 및 탄산암모늄과 반응시킨 후, 원하는 경우, 화학식 R14Br 또는 R15Br의 화합물을 사용하여 알킬화 또는 아실화시켜 제조할 수 있다.
R1과 R2가 함께 =CR8R9를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1과 R2가 함께 =O를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물로부터 위티그(Wittig) 반응에 의해, 예를 들면, 화학식 Ph3P=CR8R9(이는 트리페닐포스핀을 알킬 할라이드와 반응시켜 형성할 수 있다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1과 R2가 함께 =CHCOOR3b, =CHPO3R6a 2또는 =CHCN을 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1과 R2가 함께 =O를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물로부터 와즈워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응에 의해, 예를 들면, 벤질 디에틸포스포노아세테이트의 나트륨염과 같은 디알킬 포스포노 아세테이트 에스테르의 알칼리 금속염, 테트라알킬 메틸렌-디포스포네이트와 같은 테트라알킬 메틸렌디포스포네이트, 또는 디에틸 시아노메틸포스포네이트의 나트륨염과 같은 디알킬 시아노메틸포스포네이트의 알칼리 금속염과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 무수 톨루엔과 같은 무수 용매 중에서 수행한다. R6a로 표시되는 알킬기는 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산을 사용하여 가수분해시켜 제거할 수 있다.
R1과 R2가 함께 (CH2)mPO3R6a 2를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물들은 R1과 R2가 함께 =CHPO3R6a 2를 나타내는 화학식 II, III 또는 IV의 상응하는 화합물로부터 예를 들면, 목탄상 팔라듐과 같은 제VIII족 금속 촉매의 존재하의 촉매적 수소첨가에 의해 환원시켜 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 N-아세틸-L-시스테인과 같은 티올, 붕산나트륨과 같은 염기 및 디페닐디셀레니드와 같은 디아릴디셀레니드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 3급-부틸 히드로페록시드와 같은 과산화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 PO3R6 2를 나타내고, R6이 각각 (1-6C) 알킬을 나타내는 화학식 V의 화합물은 화학식 X의 화합물을 페놀의 존재하에 트리에틸포스파이트와 같은 트리알킬포스파이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 SO3H를 나타내고, R2가 수소를 나타내는 화학식 III, IV 또는 V의 화합물들은 R1이 SH를 나타내고, R2가 수소를 나타내는 화학식 III, IV 또는 V의 상응하는 화합물을 예를 들면, 과산화수소와 황산 [Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2222], 질산 [J. Org. Chem., 1961, 26, 82], 또는 과산화수소와 아세트산 [Helv. Chem. Acta 1968, 349, 323]을 사용하여 산화시켜 제조할 수 있다.
R1이 SH를 나타내는 화학식 III, IV 또는 V의 화합물들은 R1이 벤질티오를 나타내는 화학식 III, IV 또는 V의 상응하는 화합물을 액체 암모니아 중에서 나트륨과 반응시켜 탈벤질화시킴으로써 제조할 수 있다 [Angew. Chem. 1967, 6, 698; Org. Syn., 1986, 65, 215].
R1이 벤질티오를 나타내는 화학식 V의 화합물은 화학식 X의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 벤젠티올과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 R1이 히드록시를 나타내고 R2가 수소를 나타내는 화학식 V의 화합물에 상응하는 것이 이해될 것이다. 화학식 V의 다른 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 케토기를 보호한 다음, 생성된 보호된 화합물을 당업계에 잘 공지된 방법과 유사한 절차로 화학식 V의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 요오도트리메틸 실란과 반응시켜 실릴 에놀 에테르를 얻은 다음, 실릴 에놀 에테르를 아세트산팔라듐과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 이들은 화학식 XI의 화합물을 아세트산팔라듐(II)의 존재하에 알릴 메틸 카르보네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 무수 아세토니트릴 중에서 수행한다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있으며, 2-시클로펜텐-1-온을 카르복시 보호된 (디메틸 술푸라닐리덴) 아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 적합한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다. 원하는 디아스테레오머성 생성물은 크로마토그래피로 단리시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 티오닐 클로라이드와 같은 탈수제의 존재하에 에탄올과 같은 알코올과 반응시켜 카르복실기를 보호하고, 생성된 에테르를 Boc2O와 반응시켜 아미노기를 보호시켜 보호함으로써 제조할 수 있다. R1과 R2가 함께 =O를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 당업계에 공지된 방법과 유사한 절차로 화학식 IV의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 방법을 이용하여, 예를 들면, 광학활성 산 또는 염기와 결정성 염을 형성함으로써 분할시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물을 광학적으로 순수한 형태로 제조하기 위해 광학활성 출발 물질을 사용할 수 있다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물들은 신규한 것으로 생각되며, 본 발명의 추가의 측면으로 제공된다.
물론, 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료하고자 하는 구체적인 질환 및 유사한 고려사항을 포함하는 케이스를 둘러싼 구체적인 상황에 따라 결정될 것이다. 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다. 별법으로, 화합물은 연속 주입할 수 있다. 전형적인 일일 투여량은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 본 발명의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게는, 일일 투여량은 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏일 것이다.
다양한 생리적 기능이 흥분성 아미노산 전달의 과도하거나 부적절한 자극에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장 혈관이식 수술과 이식에 이은 뇌 결핍(deficit), 뇌 허혈증, 척추 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 마비 및 저혈당성 신경 손상과 같은 급성 신경학적 질환을 포함하는 다양한 신경학적 질환에 걸린 포유동물에서 이러한 신경학적 질환을 치료할 수 있는 것으로 생각된다. 화학식 I의 화합물은 또한 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS-유발 치매, 시각 손상과 망막증, 인식 장애와 특발성 및 약물 유발성 파킨슨 질환과 같은 다양한 만성 신경학적 질환을 치료할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 대사분해성 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 유효량을 상기 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 근경련, 발작, 편두통, 요실금, 니코틴 금단증, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 오피에이트 내성과 금단증, 불안증, 구토증, 뇌수종, 만성 통증과 지발성 안면 마비를 포함한, 글루타메이트 기능장애에 걸린 포유동물에서 다양한 기타 신경학적 질환을 치료할 수 있는 것으로 생각된다. 화학식 I의 화합물은 또한 항우울제 및 진통제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 대사분해성 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 유효량을 상기 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
화합물의 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 조절 능력은 cAMP 생산 (mGluR 2, 3, 4, 6, 7 또는 8) 또는 포스포이노시티드 가수분해 (mGluR 1 또는 5)에 영향을 끼치는 그들의 능력을 상기 각각의 사람 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR) 아형을 발현하는 세포에서 검사함으로써 증명할 수 있다 [쉐프(D.D. Schoepp) 등, Neuropharmacol., 1996, 35, 1661-1672 및 1997, 36, 1-11].
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화한다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제약 제제는 쉽게 입수가능한 공지 성분들을 사용하여 공지 절차에 따라 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분들을 보통 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 또는 캡슐제, 사세제, 페이퍼제 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 포함시킬 것이다. 담체는 희석제로서 작용하는 경우 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지제, 사세제, 카셋제, 엘릭시르제, 현탁액제, 유액제, 액제, 시럽제, 에어로졸제, 예를 들면, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액제 및 멸균 포장 분말제 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검, 아카시아, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유를 포함한다. 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제와 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 잘 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분을 신속, 지속 또는 지연 방출하도록 제제화할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 각각의 투여형이 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 더 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제제화한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 환자와 다른 포유동물에게 단일 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내고, 각 단위는 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 예정량의 활성 물질을 적합한 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유한다. 다음 제형예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
제형예 1
경질 젤라틴 캡슐제를 다음 성분들을 사용하여 제조한다:
용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
전분 (건조) 200
스테아르산마그네슘 10
총량 460 ㎎
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 460 ㎎ 용량으로 충전시켰다.
제형예 2
각각 60 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
활성 성분 60 ㎎
전분 45 ㎎
미세결정성 셀룰로즈 35 ㎎
폴리비닐피롤리돈 4 ㎎
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
활석 1 ㎎
총량 150 ㎎
활성 성분, 전분 및 셀롤로즈를 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 14 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고 18 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이어서, 미리 60 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합한 후 타정기에서 압축하여 각각 150 ㎎ 중량의 정제를 수득하였다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물과 그의 합성 방법을 더욱 예시한다.
다음 약자들을 사용하였다: EtOAc, 에틸 아세테이트; THF, 테트라히드로푸란, Boc, t-부톡시카르보닐; Boc2O, t-부톡시카르복실산 무수물; EtOH, 에탄올; Et2O, 디에틸 에테르; DBU, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데스-7-엔; 및 FDMS, 장 탈착 질량 분광법.
제조예 1
카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드
아세톤 500 ㎖ 중 에틸 브로모아세테이트 265 g과 디메틸 술피드 114 g의 용액을 실온에서 교반하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 단리하였다. 융점 88-90℃.
제조예 2
(1S*,5R*,6S*) 에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
톨루엔 350 ㎖ 중 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드 45.5 g (198.6 밀리몰)의 현탁액을 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 30.2 g (198.4 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 2-시클로펜텐-1-온 19.57 g (238.4 밀리몰)로 처리하였다. 추가로 18시간 후 반응 혼합물을 1N 염산/염화나트륨 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 선 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 22.81 g (68%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 36-38℃. FDMS: m/z= 168(M+). C9H12O3에 대한 분석 계산치: C, 64.27; H, 7.19. 측정치: C, 64.54; H, 7.11.
실시예 1
(1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,5R*,6S*)-에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트
요오도트리메틸실란 50 g (250 밀리몰)을 CH2Cl21ℓ 중 에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 37 g (220 밀리몰)과 트리에틸아민 67 g (660 밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 실릴 에놀에테르 (97%)를 얻었다. CH3CN 300 ㎖ 중 실릴 에놀에테르의 0℃ 용액에 Pd(OAc)2를 일부씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 생성물을 250 g의 SiO2상에 흡착시켰다. 흡착된 실리카를 실리카 층의 최상부에 놓고, 생성물을 헥산/EtOAc (4:1)로 용출시키고, 생성된 핑크색 고체를 Et2O로 연마하여 29.4 g (80%, 177 밀리몰)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. mp=78-80℃. FDMS: M+=166. C9H10O3에 대한 분석 계산치: C, 65.05; H, 6.07. 측정치: C, 65.34; H, 6.10.
(a1) (1S*,5R*,6S*)-에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트의 별도의 제법
N2도입구와 환류 응축기가 장치된, 화염 건조시킨 3가지 3ℓ 둥근 바닥 플라스크에 무수 CH3CN 425 ㎖ 중 제조예 2의 생성물 102 g (424 밀리몰), 알릴 메틸 카르보네이트 99 g (848 밀리몰)와 Pd(OAc)24.6 g (20 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃로 예비가온한 가열조 내로 내렸다. 내부 반응 온도가 40℃에 도달했을 때 격렬한 기체 발생이 일어났고, 30분 후 반응이 완료된 후 중단되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (2ℓ)로 희석하고, SiO2 (250 g)을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 80 g의 조 생성물을 수득하였다. 10% EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 순수 생성물을 수득하였고, 이는 단계 (a)에서 수득한 것과 모든 면에서 동일하였다.
(b) (1S*,3R*,4R*,5R*,6S*)-에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥스-3-엔-옥시드-6-카르복실레이트
THF 300 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 10.1 g (60.8 밀리몰)의 0℃ 용액을 DBU 27.75 g (182 밀리몰)에 이어 3급-부틸 히드로페록시드로 순차적으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, Et2O로 희석하고, 1N HCl로 분배하였다. 생성물을 Et2O로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 생성된 고체를 헥산/EtOAc (9:1) 중에 연마하여 9.83 g (89%, 54 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다. mp= 102-104℃. FDMS: M++1=182. C9H10O4에 대한 분석 계산치: C, 59.34; H, 5.53. 측정치: C, 59.24; H, 5.53.
(c) (1S*,4S*,5R*,6S*)-에틸 2-옥소-4-히드록시-바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
물/EtOH (1:1) 500 ㎖ 중 N-아세틸-L-시스테인 25.64 g (157 밀리몰), 붕산나트륨·10 H2O 59.88 g (157 밀리몰) 및 디페닐디셀레니드 0.82 g (2.62 밀리몰)의 교반 탈기 현탁액에 THF 250 ㎖ 중 단계 (b)의 생성물을 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, H2O로 분배하였다. 생성물을 Et2O로 추출하고, H2O에 이어 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 생성물을 HPLC (헥산/EtOAc)로 정제하여 7.91 g (82%, 43 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다. mp= 60-62℃. FDMS: M+=184. C9H12O4에 대한 분석 계산치: C, 58.69; H, 6.57. 측정치: C, 58.70; H, 6.34.
(d)(1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-에틸-2-5'-스피로하이단토인-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH/H2O (1:1) 100 ㎖ (총 부피) 중 단계 (c)의 생성물 7.50 g (40.7 밀리몰)의 교반 용액에 NH2CO2NH49.54 g (122.2 밀리몰)에 이어 KCN 3.97 g (61.1 밀리몰)을 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH=3으로 산성화시키고, 생성된 침전을 진공 여과하여 취하여 디아스테레오머 하이단토인의 1:1 혼합물을 얻었다. EtOH (3×)로부터 재결정화시켜 0.79 g (3.1 밀리몰, 8%)의 원하는 디아스테레오머를 수득하였다. mp= 201-203℃. FDMS: M++1=255. C11H14N2O5·0.6 H2O에 대한 분석 계산치: C, 49.85; H, 5.78; N, 10.57. 측정치: C, 49.60; H, 5.68; N, 10.38.
(e) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
1N NaOH 15 ㎖ 중 단계 (d)의 생성물 0.35 g (1.38 밀리몰)의 용액을 밤새 환류 하에 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH=8로 맞추었다. 생성된 고체를 여과하여 폐기하였다. 이어서, 여액을 1N NaOH로 다시 pH=12로 맞추고 Bio-RadAG1-X8 음이온 교환 수지에 적용하였다 (아세테이트형을 수산화물형으로 전환시킴). 생성물을 3N 아세트산으로 용출시켜 0.25 g (90%, 1.2 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다. mp= 〉275℃. FDMS: M++1=202. C8H11NO5·0.25 H2O에 대한 분석 계산치: C, 46.72; H, 5.64; N, 6.81. 측정치: C, 46.68; H, 5.72; N, 6.59.
실시예 2
(1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-에틸 2-(3'-벤질-5'-스피로하이단토인)-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH/H2O (2:1) 150 ㎖ (총 부피) 중 실시예 1, 단계 (c)의 생성물 14.5 g (78.7 밀리몰)의 교반 용액에 NH2CO2NH418.42 g (236 밀리몰)에 이어 KCN 7.68 g (118 밀리몰)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 40℃에서 2일 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc/1N HCl 및 염수로 분배시켰다. 하이단토인의 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 하이단토인을 DMF 50 ㎖ 중에 재구성하고, NaHCO316.85 g (200 밀리몰)에 이어 벤질 브로마이드 12.6 g (73.5 밀리몰)을 연속적으로 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 0.5N HCl로 분배시켰다. 하이단토인을 EtOAc로 추출하고, H2O에 이어 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, HPLC (헥산/EtOAc)로 정제하여 5.14 g (19%, 14.9 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+=344. C18H20N2O5에 대한 분석 계산치: C, 62.78; H, 5.85; N, 8.13. 측정치: C, 62.97; H, 5.97; N, 8.06.
(b) (1S*,2S*,5R*,6R*)-에틸 2-(3'-벤질-5'-스피로하이단토인)-4-옥소-바이시클로-[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
아세톤 20 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 1.03 g (3.0 밀리몰)의 0℃ 용액을 존스 시약 (∼2M, 7.5㎖-CrO3, H2SO4, H2O)으로 일부씩 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-프로판올 2 ㎖을 첨가하여 산화제를 켄칭시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 셀라이트와 SiO2층을 통해 플래쉬시키고 농축시켜 0.90 g (88%, 2.6 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+=342. C18H18N2O5에 대한 분석 계산치: C, 63.15; H, 5.30; N, 8.18. 측정치: C, 62.87; H, 5.56; N, 8.26.
(c) 실시예 1(e)의 방법에 따라, 단계 (b)의 생성물을 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
(1S*,2R*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산-4-포스폰산 일염산염 일수화물
(a) (1S*,4R*,5S*,6S*)-에틸 2-옥소-4-(디에틸)포스포노바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
페놀 4.2 g 중 실시예 1(a)의 생성물 1.6 g (9.6 밀리몰)과 트리에틸포스파이트 2.0 g (12.0 밀리몰)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 HPLC (헥산/EtOAc)를 이용하여 정제하여 2.7 g (92%, 8.9 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다. mp= 67-70℃. FDMS: M++1=305. C13H21O6P에 대한 분석 계산치: C, 51.32; H, 6.96. 측정치: C, 51.11; H, 6.89.
(b) (1S*,2R*,4R*,5S*,6S*)-에틸 2-아미노아세틸-2-시아노-4-(디에틸)포스포노바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
CH3CN 중 KCN 3.2 g (49 밀리몰), NH4Cl 2.6 g (49 밀리몰) 및 Al2O325 g의 혼합물을 브랜슨(Branson) 3200 초음파조 내에서 N2하에 1시간 동안 초음파분해시켰다. 이어서, 단계 (a)의 생성물 1.5 g (4.9 밀리몰)을 첨가하고 45℃에서 72시간 동안 초음파분해시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 이렇게 얻은 중간체 아미노 니트릴을 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 아세틸 클로라이드 0.5 g (6.4 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.8 g (6.4 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 처리한 다음, 혼합물을 CH2Cl2및 H2O 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하였다. 이로부터 1.0 g (55%)의 에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-4-디에틸포스포네이트 바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (이성질체 A)와 0.10 g (5%)의 에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-4-디에틸포스포네이트 바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (이성질체 B)를 얻었다. (이성질체 A): mp= 135-138℃. FDMS: M++1=373. C16H25N2O6P에 대한 분석 계산치: C, 51.61; H, 6.77; N, 7.52. 측정치: C, 51.89; H, 6.78; N, 7.75.
(c) (1S*,2R*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산-4-포스폰산 일염산염 일수화물
표제 화합물은 단계 (b)의 생성물 (이성질체 A) 0.08 g (0.2 밀리몰)을 6N HCl 30 ㎖ 중에서 48시간 동안 환류시켜 제조하였다. 조 생성물을 농축시키고, 1N HCl로 용출시키는 음이온 교환 칼럼을 사용하여 정제하였다. 0.06 g (99%, 0.2 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M++1=266. C8H12NO7P·HCl·H2O에 대한 분석 계산치: C, 30.06; H, 4.73; N, 4.38. 측정치: C, 29.87; H, 4.36; N, 4.13.
실시예 4
(1S*,2S*,4S*,5R*,6R*) 2-아미노-4-메톡시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
EtOH/H2O (1:1) 500 ㎖ (총 부피) 중 실시예 1(c)의 생성물 23.9 g (130 밀리몰)의 교반 용액에 (NH4)2CO330.4 g (390 밀리몰)에 이어 KCN 12.7 g (195 밀리몰)을 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 40℃에서 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH=1로 산성화시키고, 디아스테레오머 5'-스피로하이단토인의 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 하이단토인의 1:1 혼합물을 수득하였다. 조 5'-스피로하이단토인 27.9 g (110 밀리몰)의 혼합물을 2N NaOH 275 ㎖ 중에서 환류 하에 TLC로 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 5일 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH=1로 산성화시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 100% EtOH 500 ㎖ 중에 재구성하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, SOCl2120 g (1몰)를 반응 혼합물에 반응 온도를 10℃로 유지하는 속도로 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 환류에서 밤새 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3:THF의 1:1 혼합물 500 ㎖ (총 부피)에 재구성하였다. 이어서, Boc2O 118 g (550 밀리몰)을 반응 혼합물에 일부씩 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 감소시키고, 조 N-Boc 디에틸에스테르를 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고, H2O에 이어 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고 농축시켜 120 g의 조 생성물을 얻었다. 2가지 디아스테레오머를 단리시키고, 조제용-HPLC (100% 헥산 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 10.12 g (26%, 28 밀리몰)의 원하는 생성물을 발포체로서 수득하였다. FDMS: M++1=358. C17H27NO7에 대한 분석 계산치: C, 57.13; H, 7.61; N, 3.92. 측정치: C, 56.84; H, 7.64; N, 3.96.
(b) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-메톡시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-카르복실레이트
THF 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.50 g (1.4 밀리몰)의 0℃ 용액에 NaH 0.07 g (1.7 밀리몰)을 일부씩 첨가한 후, 메틸 요오다이드 0.21 g (1.5 밀리몰)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.12 g (0.32 밀리몰, 23%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=372. C18H29NO7에 대한 분석 계산치: C, 58.21; H, 7.87; N, 3.77. 측정치: C, 58.69; H, 7.52; N, 4.85.
(c) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-디에틸 2-아미노-4-메톡시바이시클로[3.1.0]-헥산-2,6-디카르복실레이트
EtOAc 25 ㎖ 중 단계 (b)의 생성물의 0℃ 용액을 무수 HCl 가스로 용액이 포화될 때까지 퍼징시켰다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 고체를 포화 NaHCO3(수성)에 용해시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)로 정제하여 0.05 g (0.18 밀리몰, 61%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=271.1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J=7㎐, 3H), 1.29 (t, J=7㎐, 3H), 1.61 (t, J=3㎐, 1H), 1.80-1.95 (br m, 3H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 1H), 4.15 (q, J=7㎐, 2H), 4.24 (q, J=7㎐, 2H).13C NMR (CDCl3): δ 13.96, 14.11, 20.82, 31.90, 33.96, 40.17, 56.00, 60.69, 61.26, 64.63, 82.14, 172.14, 174.85. C13H21NO5에 대한 분석 계산치: C, 57.55; H, 7.80; N, 5.16. 측정치: C, 56.04; H, 7.70; N, 5.81.
(d) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-메톡시바이시클로[3.1.0]-헥산-2,6-디카르복실레이트
단계 (c)의 생성물 0.04 g (0.11 밀리몰)을 1N NaOH/THF의 1:1 용액 10 ㎖ (총 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 6N HCl로 pH=1로 산성화시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 pH=2에서 물 중에 재구성하고, 도웩스(Dowex)50X8-100 양이온 교환 수지에 적용하고, 10% 피리딘/H2O로 용출시켜 0.012 g (37%, 0.06 밀리몰)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 〉275℃. FDMS: M++1=216.1H NMR (D2O/KOD): δ 1.08-1.14 (m, 2H), 1.74-2.07 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H). C9H13NO5·0.2 NaCl에 대한 분석 계산치: C, 47.64; H, 5.78; N, 6.17. 측정치: C, 47.75; H, 5.74; N, 7.49.
실시예 5
(1S*,2S*,5R*,6R*) 2-아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,5R*,6R*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
CH2Cl215 ㎖ 중 실시예 4(a)의 생성물 0.50 g (1.4 밀리몰)의 용액을, 피리디늄 디크로메이트 1.60 g (4.2 밀리몰)을 일부씩 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하여 크롬 부산물을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.49 g (1.38 밀리몰, 98%)의 백색 발포체를 수득하였다. FDMS: M++1=356. C17H25NO7에 대한 분석 계산치: C, 57.46; H, 7.09; N, 3.94. 측정치: C, 57.60; H, 7.14; N, 4.03.
(b) (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.37 g (1.04 밀리몰)의 0℃ 용액을 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 1N NaOH 10 ㎖에 재구성하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 6N HCl로 pH=2로 조정하고, 도웩스50X8-100 양이온 교환 수지에 적용하고, 생성물을 10% 피리딘/H2O로 용출시켰다. 생성물을 H2O로부터 재결정화시켜 0.06 g (31%, 0.30 밀리몰)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 분해〉210℃. FDMS: M++1=200. C8H9NO5에 대한 분석 계산치: C, 48.25; H, 4.55; N, 7.03. 측정치: C, 48.19; H, 4.46; N, 7.16.
실시예 6
(1S*,2S*,5R*,6R*) 2-아미노-4-[anti]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 및 (1S*,2S*,5R*,6R*) 2-아미노-4-[syn]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,5R*,6R*)-디에틸 2-아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
EtOAc 30 ㎖ 중 실시예 5(a)의 생성물 0.37 g (1.04 밀리몰)의 0℃ 용액을 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 원하는 중간체 0.36 g (1.4 밀리몰, 100%)를 수득하였다. FDMS: M++1=256. C12H17NO5·0.2 H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.68; H, 6.78; N, 5.41. 측정치: C, 55.47; H, 5.91; N, 5.24.
(b) (1S*,2S*,4R*,6R*)-디에틸 2-아미노-4-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
히드록실아민 염산염 0.15 g (2.1 밀리몰)을 EtOH/H2O의 3:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중 단계 (a)의 생성물 0.36 g (1.4 밀리몰)과 NaOAc 0.23 g (2.8 밀리몰)의 실온 용액에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 E 및 Z 이성질체의 2:1 혼합물을 수득하였다. PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산)으로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. anti-이성질체: 0.18 g (0.67 밀리몰, 56%). FDMS: M++1=271. C12H18N2O5·0.35 CH2Cl2에 대한 분석 계산치: C, 49.44; H, 6.28; N, 9.34. 측정치: C, 49.62; H, 5.89; N, 9.39. syn-이성질체: 0.09 g (0.33 밀리몰, 28%). mp= 135-137℃. FDMS: M++1=271. C12H18N2O5·0.1 헥산에 대한 분석 계산치: C, 54.26; H, 7.01; N, 10.04. 측정치: C, 54.03; H, 6.71; N, 10.14.
(c) (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-[anti]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중 단계 (b)의 anti-옥심 0.13 g (0.48 밀리몰)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 생성물을 EtOAc (3×)로 세척하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성층을 1N HCl로 pH=10으로 조정하고, 진공에서 농축시켰다. 고체를 H2O 중에 재구성하고 음이온 교환 크로마토그래피 (Bio-RadAG1-X8: 3N AcOH로 용출)로 정제하였다. H2O/2-프로판올 (1:1)로부터 재결정화시켜 0.07 g (0.33 밀리몰, 68%)의 생성물을 수득하였다. mp= 분해〉260℃. FDMS: M++1=215. C8H10N2O5·0.15 H2O에 대한 분석 계산치: C, 44.30; H, 4.79; N, 12.91. 측정치: C, 44.53; H, 4.48; N, 12.51.
(c) (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-[syn]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (b)의 syn-옥심 생성물 0.085 g (0.31 밀리몰)을 사용하고, 반응 조건, 후처리 및 단리를 단계 (c)와 동일하게 하였다. 수율 0.04 g (0.19 밀리몰, 60%). mp= 분해〉250℃. FDMS: M++1=215. C8H10N2O5·0.15 NaCl에 대한 분석 계산치: C, 43.10; H, 4.52; N, 12.57. 측정치: C, 43.46; H, 4.74; N, 11.75.
실시예 7
(1S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-2-아미노-4-플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
CH2Cl225 ㎖ 중 실시예 4(a)의 생성물 0.50 g (1.40 밀리몰)의 0℃ 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)를 일부씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 10% 수성 NaHCO3로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc)로 정제하여 0.38 g (1.06 밀리몰, 74%)의 원하는 생성물을 무색 투명한 오일로서 수득하였다. FDMS: M++1=360. C17H26NO6에 대한 분석 계산치: C, 56.81; H, 7.29; N, 3.90. 측정치: C, 56.79; H, 7.42; N, 4.11.
(b) (1S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-디에틸 2-아미노-4-플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.33 g (0.92 밀리몰)의 0℃ 용액을 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.23 g (0.89 밀리몰, 96%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=260. C12H17FNO4에 대한 분석 계산치: C, 55.59; H, 7.00; N, 5.40. 측정치: C, 55.56; H, 6.79; N, 5.21.
(c) (1S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-2-아미노-4-플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중 단계 (b)의 생성물 0.12 g (0.46 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6N HCl로 pH=12로 조정한 다음, 음이온 교환 크로마토그래피 (Bio-RadAG1-X8 이온 교환 수지, 용출매로서 3N 아세트산)로 정제하였다. H2O/2-프로판올 (1:1)로부터 재결정화시켜 0.04 g (0.20 밀리몰, 49%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 분해〉260℃. FDMS: M++1=204. C8H10FNO4·0.45 NaCl에 대한 분석 계산치: C, 41.87; H, 4.39; N, 6.10. 측정치: C, 41.91; H, 4.00; N, 5.76.
실시예 8
(1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2,4-디아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4S*,5R*,6R*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-(p-톨루엔술포닐옥시)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
p-톨루엔술포닐 클로라이드 5.3 g (28 밀리몰)을 피리딘 25 ㎖ 중 실시예 4(a)의 생성물 5.0 g (14 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100 ㎖로 희석하고, 포화 수성 CuSO4로 세척하여 피리딘을 제거하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2크로마토그래피 (HPLC: 10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 6.55 g (91%, 12.8 밀리몰)의 원하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. FDMS: M++1=512. C24H33NO9S에 대한 분석 계산치: C, 56.35; H, 6.50; N, 2.74. 측정치: C, 56.48; H, 6.44; N, 2.60.
(b) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-아지도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
DMSO 15 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 6.35 g (12.4 밀리몰)과 NaN32.42 g (37.2 밀리몰)의 용액을 35℃에서 3일 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 아지드를 수득하고, 이를 SiO2를 통한 진공 여과 (20% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 4.68 g (98%, 12.2 밀리몰)의 원하는 생성물을 왁스상 고체로서 수득하였다. FDMS: M++1=512. C17H26N4O6·0.1 헥산에 대한 분석 계산치: C, 54.06; H, 7.06; N, 14.33. 측정치: C, 53.94; H, 6.88; N, 14.30.
(c) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐-4-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
트리페닐포스핀 2.90 g (11 밀리몰)을 THF/H2O (5:1) 중 단계 (b)의 생성물 3.5 g (9.2 밀리몰)의 용액에 일부씩 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 0.5N NaOH (3×)로 세척하였다. 유기층을 합하고, H2O에 이어 염수로 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, SiO2크로마토그래피 (HPLC: SiO2(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산))으로 정제하여 2.03 g (62%, 5.7 밀리몰)의 원하는 생성물을 발포체로서 수득하였다. FDMS: M++1=357. C17H28N2O6에 대한 분석 계산치: C, 57.30; H, 7.92; N, 7.86. 측정치: C, 57.02; H, 7.73; N, 7.72.
(d) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2,4-디아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (c)의 생성물을 환류 하에 1N HCl 중에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 pH=2로 조정하고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스50X8-100: 10% 피리딘/H2O)로 정제하였다. 생성된 생성물을 2-프로판올/H2O (1:1)로부터 재결정화시켜 0.09 g (45%, 0.45 밀리몰)의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. mp= 〉275℃. FDMS: M++1=201. C8H12N2O4·0.5 H2O에 대한 분석 계산치: C, 45.93; H, 6.26; N, 13.39. 측정치: C, 45.66; H, 7.45; N, 13.32.
실시예 9
(1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2-아미노-4-아지도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
EtOAc 30 ㎖ 중 실시예 8(b)의 생성물 0.25 g (0.65 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 고체를 1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 혼합물을 1N HCl로 pH=12로 조정하고, 음이온 교환 크로마토그래피 (Bio-RadAG1-X8: 아세테이트형을 수산화물형으로 전환시킴, 3N 아세트산으로 용출시킴)로 정제하여 0.10 g (0.44 밀리몰, 68%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 분해〉270℃. FDMS: M++1=227. C8H10N4O4·0.2 AcOH에 대한 분석 계산치: C, 42.36; H, 4.57; N, 23.52. 측정치: C, 41.96; H, 4.54; N, 23.55.
실시예 10
(1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2-아미노-4-아세트아미도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-아세트아미도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
아세틸 클로라이드 0.09 g (1.1 밀리몰)을 CH2Cl220 ㎖ 중 실시예 8(c)의 생성물 0.35 g (1.0 밀리몰)과 트리에틸아민 0.20 g (2.0 밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 수성 NaHSO4에 이어 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 아세트아미드를 얻고, 이를 PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.35 g (88%, 0.88 밀리몰)의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. mp= 분해 85-95℃. FDMS: M++1=399. C19H30N2O7에 대한 분석 계산치: C, 57.27; H, 7.58; N, 7.03. 측정치: C, 57.41; H, 7.28; N, 6.94.
(b) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2-아미노-4-아세트아미도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.30 g (0.75 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 고체를 1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 THF를 제거하고, 수성 혼합물을 1N HCl로 pH=2로 조정하고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스50X8-100, 10% 피리딘/H2O로 용출)로 정제하였다. H2O/2-프로판올 (1:1)로부터 재결정화시켜 0.09 g (0.37 밀리몰, 50%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 〉275℃. FDMS: M++1=243. C10H14N2O5·0.3 NaCl에 대한 분석 계산치: C, 46.24; H, 5.43; N, 10.78. 측정치: C, 45.93; H, 5.50; N, 10.88.
실시예 11
(1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2-아미노-4-벤조일아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-벤조일아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
벤조일 클로라이드 0.16 g (1.1 밀리몰)을 CH2Cl220 ㎖ 중 실시예 8(c)의 생성물 0.35 g (1.0 밀리몰)과 트리에틸아민 0.20 g (2.0 밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 수성 NaHSO4에 이어 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 아미드를 얻고, 이를 PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.31 g (67%, 0.67 밀리몰)의 원하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. FDMS: M++1=461. C24H32N2O7에 대한 분석 계산치: C, 62.59; H, 7.00; N, 6.08. 측정치: C, 62.75; H, 6.70; N, 5.99.
(b) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2-아미노-4-벤조일아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.30 g (0.75 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 고체를 1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 THF를 제거하고, 수성 혼합물을 1N HCl로 pH=2로 조정하고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스50X8-100, 10% 피리딘/H2O로 용출)로 정제하였다. H2O/2-프로판올 (1:1)로부터 재결정화시켜 0.095 g (0.31 밀리몰, 58%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 분해〉275℃. FDMS: M++1=305. C15H16N2O5·0.3 2-프로판올에 대한 분석 계산치: C, 59.25; H, 5.75; N, 8.69. 측정치: C, 59.50; H, 5.65; N, 8.32.
실시예 12
(1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2-아미노-4-(메탄술포닐아미노)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-(메탄술포닐아미노)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 0.13 g (1.1 밀리몰)을 CH2Cl225 ㎖ 중 실시예 8(c)의 생성물 0.35 g (1.0 밀리몰)과 트리에틸아민 0.21 g (2.0 밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHSO4에 이어 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 메틸술폰아미드를 얻고, 이를 PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.44 g (99%, 1.0 밀리몰)의 원하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. FDMS: M++1=435. C18H30N2O8S에 대한 분석 계산치: C, 49.76; H, 6.96; N, 6.45; S, 7.38. 측정치: C, 50.04; H, 6.68; N, 6.21; S, 7.38.
(b) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2-아미노-4-(메탄술포닐아미노)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.40 g (0.92 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 고체를 1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 THF를 제거하고, 수성 혼합물을 1N HCl로 pH=2로 조정하고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스50X8-100, 10% 피리딘/H2O로 용출)로 정제하였다. H2O/2-프로판올 (1:1)로부터 재결정화시켜 0.13 g (0.46 밀리몰, 50%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 〉275℃. FDMS: M++1=279. C9H14N2O6S에 대한 분석 계산치: C, 38.84; H, 5.07; N, 10.07. 측정치: C, 39.01; H, 5.21; N, 10.07.
실시예 13
(1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2-아미노-4-(메틸아미노카르보닐아미노)바이시클로-[3.1.0]-헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-(메틸아미노카르보닐아미노)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
메틸 이소시아네이트 0.07 g (1.2 밀리몰)을 CH2Cl225 ㎖ 중 실시예 8(c)의 생성물 0.35 g (1.0 밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHSO4에 이어 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 메틸 우레아를 얻고, 이를 PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.35 g (85%, 0.85 밀리몰)의 원하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. FDMS: M++1=414. C19H31N3O7·0.5 H2O에 대한 분석 계산치: C, 54.01; H, 7.63; N, 9.95. 측정치: C, 53.81; H, 7.52; N, 10.64.
(b) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2-아미노-4-(메틸아미노카르보닐아미노)-바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.30 g (0.72 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 고체를 1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 THF를 제거하고, 수성 혼합물을 1N HCl로 pH=2로 조정하고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스50X8-100, 10% 피리딘/H2O로 용출)로 정제하였다. H2O/2-프로판올 (1:1)로부터 재결정화시켜 0.12 g (0.46 밀리몰, 64%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 〉275℃. FDMS: M++1=258. C10H15N3O5·0.1 H2O에 대한 분석 계산치: C, 46.37; H, 5.91; N, 16.22. 측정치: C, 46.03; H, 6.01; N, 16.12.
실시예 14
(1S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2-아미노-4-(N,N-디시클로프로필메틸아미노)-바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-(N,N-디시클로프로필메틸아미노)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
시클로프로필메틸 브로마이드 0.27 g (2.0 밀리몰)을 CH3CN 25 ㎖ 중 실시예 8(c)의 생성물 0.32 g (0.90 밀리몰)과 트리에틸아민 0.30 g (3.0 밀리몰)의 실온 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, PC-TLC (10% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.33 g (78%, 0.70 밀리몰)의 원하는 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. FDMS: M++1=465. C25H40N2O6에 대한 분석 계산치: C, 64.63; H, 8.68; N, 6.03. 측정치: C, 64.38; H, 8.60; N, 5.93.
(b) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2-아미노-4-(N,N-디시클로프로필메틸아미노)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.28 g (0.61 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 고체를 1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 THF를 제거하고, 수성 혼합물을 1N HCl로 pH=2로 조정하고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스50X8-100, 10% 피리딘/H2O로 용출)로 정제하였다. H2O/2-프로판올 (1:1)로부터 재결정화시켜 0.15 g (0.49 밀리몰, 80%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 분해〉270℃. FDMS: M++1=309. C16H24N2O4·0.6 H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.21; H, 7.96; N, 8.78. 측정치: C, 59.92; H, 7.99; N, 8.93.
실시예 15
(1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-Z-카르복시메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 및 (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-E-카르복시메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,6S*)-디에틸-2-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(벤질옥시카르보닐)메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 이성질체 A 및 B
벤질 디에틸포스포노아세테이트의 나트륨염을 0℃에서 벤질 디에틸포스포노아세테이트 1.2 g (4.2 밀리몰)의 무수 툴루엔 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.2 밀리몰)을 첨가하여 제조하였다. 나트륨염을 0℃에서 실시예 5(a)의 생성물 1.0 g (2.8 밀리몰)의 무수 톨루엔 용액에 신속하게 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, TLC로 반응이 완료된 것으로 측정될 때까지 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC (EtOAc/헥산)로 정제하여 1.3 g (94%)의 2가지 이성질체의 혼합물을 수득하였다. FDMS: M+-1=486. C26H33N1O8에 대한 분석 계산치: C, 64.05; H, 6.82; N, 2.87. 측정치: C, 64.04; H, 6.87; N, 2.96.
(b) (1S*,2S*,5R*,6S*)-디에틸-2-아미노-4-E-(벤질옥시카르보닐)메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 이성질체 A; 및 (1S*,2S*,4R*,6S*)-디에틸-2-아미노-4-Z-(벤질옥시카르보닐)메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 이성질체 B
무수 HCl (g)을 0℃에서 단계 (a)의 생성물 0.4 g (0.82 밀리몰)의 EtOAc 용액에 버블링시켰다. 반응물을 실온으로 가온하고, TLC로 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 유기물을 무수 NaHCO3상에 분배시키고, K2CO3로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. HPLC (EtOAc/헥산)로 정제하여 0.154 g (48%)의 이성질체 A와 0.13 g (41%)의 이성질체 B를 수득하였다.
이성질체 A: FDMS: M++1=388. C21H25N1O6에 대한 분석 계산치: C, 65.10; H, 6.50; N, 3.62. 측정치: C, 64.91; H, 6.40; N, 3.83.
이성질체 B: FDMS: M++1=388. C21H25N1O6+0.5 당량 CH2Cl2에 대한 분석 계산치: C, 60.07; H, 6.10; N, 3.26. 측정치: C, 60.33; H, 6.05; N, 3.43.
(c) (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-E-카르복시메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (b)의 생성물, 이성질체 A 0.134 g (0.35 밀리몰)을 2N NaOH 2 ㎖과 THF 2 ㎖ 중에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH=7로 조정하고 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 pH=10에서 물 중에 재구성시키고, 음이온 교환 수지 (Bio-RadAG1-X8, 2N 아세트산으로 용출)에 적용하여 0.038 g (45%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=242. C10H11NO6+0.14 당량 NaCl에 대한 분석 계산치: C, 48.16; H, 4.44; N, 5.62. 측정치: C, 48.15; H, 4.29; N, 5.36.
(d) (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-Z-카르복시메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (b)의 생성물, 이성질체 B 0.107 g (0.28 밀리몰)을 2N NaOH 2 ㎖과 THF 2 ㎖ 중에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH=7로 조정하고 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 pH=10에서 물 중에 재구성시키고, 음이온 교환 수지 (Bio-RadAG1-X8, 2N 아세트산으로 용출)에 적용하여 0.050 g (75%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=242. C10H11NO6+1.0 당량 H2O에 대한 분석 계산치: C, 46.34; H, 5.06; N, 5.40. 측정치: C, 46.43; H, 5.04; N, 5.45.
실시예 16
(1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,5R*,6S*)-디에틸-2-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.2 밀리몰)을 0℃에서 무수 THF 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.5 g (4.2 밀리몰)의 슬러리에 첨가하였다. 무수 THF 중 실시예 5(a)의 생성물 0.75 g (2.1 밀리몰)의 용액을 반응 용기에 첨가하고, 0℃에서 밤새 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC (EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 0.52 g (70%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=354.
(b) (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (a)의 생성물 0.36 g (1.0 밀리몰)을 TFA 1㎖ 중에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, THF 5 ㎖에 용해시켰다. 반응물을 1N NaOH로 pH=13-14로 조정하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 1N HCl로 pH=10으로 조정하였다. 생성된 물질을 음이온 교환 수지 (Bio-RadAG1-X8, 1N 아세트산으로 용출)에 적용하여 0.061 g (31%)의 원하는 생성물을 얻었다. FDMS: M++1=198. C9H11NO4+0.25 당량의 H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.60; H, 5.75; N, 6.94. 측정치: C, 53.65; H, 5.64; N, 6.85.
실시예 17
(1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-(Z)-(디에틸포스포노메틸렌)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 및 (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-(E)-(디에틸포스포노메틸렌)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,5R*,6S*)-디에틸-2-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노-4-((E 및 Z)-디에틸포스포노메틸렌)바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 이성질체 A 및 B
테트라에틸 메틸렌디포스포네이트의 나트륨염을 0℃에서 테트라에틸 메틸렌디포스포네이트 0.6 g (2.1 밀리몰)의 무수 툴루엔 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.1 밀리몰)을 첨가하여 제조하였다. 나트륨염을 0℃에서 실시예 5(a)의 생성물 0.5 g (1.4 밀리몰)의 무수 톨루엔 용액에 신속하게 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, TLC로 반응이 완료된 것으로 측정될 때까지 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC (EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 0.190 g (28%)의 이성질체 A와 0.119 g (17%)의 이성질체 B를 수득하였다.
이성질체 A (E 이성질체): FDMS: M++1=490. C22H36NO9P에 대한 추출 질량 계산치: 490.2206. 측정치: 490.2202.
이성질체 B (Z 이성질체): FDMS: M++1=490.
(b) (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-(Z)-디에틸포스포노메틸렌바이시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (a)의 생성물, 이성질체 A 0.15 g (0.31 밀리몰)을 TFA 2 ㎖ 중에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, THF 5 ㎖에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 1N NaOH 2 ㎖로 5시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl로 pH=10으로 조정하였다. 생성된 물질을 음이온 교환 수지 (Bio-RadAG1-X8)에 적용하고, 1N HCl로 용출시키고, H2O에서 재결정화시켜 0.03 g (27%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=334. C13H20NO7P+2.6 당량 HCl에 대한 분석 계산치: C, 36.48; H, 5.32; N, 3.27. 측정치: C, 36.33; H, 5.50; N, 3.72.
나머지 2개의 표제 화합물은 각각 이성질체 B 또는 이성질체 C를 출발 물질로 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 18
(1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-포스포노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-포스포노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
실시예 17(a)의 생성물, 이성질체 A 0.15 g (0.31 밀리몰)을 TFA 2 ㎖ 중에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 반응 물질을 환류에서 밤새 6N HCl로 처리하고, 농축시키고, 생성된 생성물을 H2O 및 IPA 중에서 연마하여 0.005 g (5%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=278.
실시예 19
(1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-Z-시아노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 및 (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-E-시아노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,5R*,6S*)-디에틸-2-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노-4-시아노-메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트, 이성질체 A 및 B
디에틸 시아노메틸디포스포네이트의 나트륨염을 0℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 0.45 g (2.6 밀리몰)의 무수 툴루엔 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.6 밀리몰)을 첨가하여 제조하였다. 염을 0℃에서 실시예 5(a)의 생성물 0.6 g (1.7 밀리몰)에 신속하게 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, TLC로 반응이 완료된 것으로 측정될 때까지 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC (EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 0.525 g (82%)의 2가지 이성질체의 혼합물을 얻었다. 이성질체 A와 이성질체 B를 HPLC(EtOAc/헥산)을 이용하여 분리시켰다.
이성질체 A: M++1=379. C19H26N2O6(+H)에 대한 추출 질량 계산치: 379.1869. 측정치: 379.1875.
이성질체 B: M+=378.
(b) (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-시아노메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (a)의 생성물, 이성질체 A 0.15 g (0.39 밀리몰)을 TFA 5 ㎖ 중에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, THF 5 ㎖에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 1N NaOH 5 ㎖로 5시간 동안 처리하였다. 반응물을 1N HCl로 pH=7로 조정하고 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 물 중에 재구성시키고 pH=10으로 조정하여, 음이온 교환 수지 (Bio-RadAG1-X8)에 적용하고, 2N 아세트산으로 용출시켜 0.032 g (36%)의 원하는 생성물을 수득하였다. FDMS: M++1=223. C10H10N2O4+0.3 당량 H2O에 대한 분석 계산치: C, 52.77; H, 4.69; N, 12.31. 측정치: C, 52.53; H, 4.76; N, 12.17.
실시예 20
(1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,4,6-트리카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-디에틸 2-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노-4-시아노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
무수 디메틸술폭시드 20 ㎖ 중 실시예 8(a)의 생성물 1.45 g (2.84 밀리몰)의 용액에 시안화나트륨 700 ㎎ (5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물 200 ㎖에 부었다. 수성상을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 발포체 880 ㎎을 얻었다. 이 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출매: 디에틸 에테르 25% 헥산)로 정제하여 원하는 니트릴 670 ㎎을 투명한 검으로서 수득하였다.
(b) (1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,4,6-트리카르복실산
단계 (a)의 생성물 64 ㎎ (0.175 밀리몰)과 2M 염산 2 ㎖의 혼합물을 밀봉 용기 내에서 90℃에서 48시간 동안 가열하였다.
냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 백색 고체 80 ㎎을 얻고, 이를 최소량의 물에 용해시키고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스 50X8-100; 칼럼을 H2O, H2O:THF 1:1 및 다시 H2O로 순차적으로 용출시킴. 아미노산을 최종적으로 H2O:피리딘 9:1로 용출시킴)로 정제하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류 고체를 물에 재용해시키고 동결건조시켜 원하는 아미노산 380 ㎎을 보푸라기성 백색 고체로서 수득하였다. Mpt.〉300 ℃.
실시예 21
(1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노-4-시아노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노-4-시아노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
테트라히드로푸란 2 ㎖ 중 실시예 20(a)의 생성물 200 ㎎ (0.55 밀리몰)의 용액에 1몰 수산화리튬 용액 1.2 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 희석하고, 1몰 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 백색 유리질 고체 180 ㎎을 얻었다.
조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출매: 에틸 아세테이트 5% 빙초산)로 정제하여 원하는 디카르복실산 120 ㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
(b) (1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노-4-시아노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (a)의 생성물 120 ㎎ (0.38 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 5 ㎖에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고 진공에서 공비시켜 백색 고체 62 ㎎을 얻었다. 조 고체를 최소의 물에 재용해시키고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스 50X8-100; 칼럼을 H2O, H2O:THF 1:1 및 다시 H2O로 순차적으로 용출시킴. 아미노산을 최종적으로 H2O:피리딘 9:1로용출시킴)로 정제하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류 고체를 물에 재용해시키고 동결건조시켜 아미노산 35 ㎎을 보푸라기성 백색 고체로서 수득하였다. Mpt. 240-242℃.
실시예 22
(1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노-4-카르복스아미도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-(N-3급-부틸옥시카르보닐)아미노-4-카르복스아미도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
0-5℃에서 무수 에탄올 1 ㎖ 중 실시예 20(a)의 생성물 145 ㎎ (0.40 밀리몰)의 용액에 (1) 30% 과산화수소 0.157 ㎖, (2) 6M 수산화나트륨 0.20 ㎖을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반하고, 추가의 물 4 ㎖로 희석하였다.
72시간 후, 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체 84 ㎎을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출매 에틸 아세테이트 5% 빙초산)로 정제하여 원하는 산 34 ㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
(b) (1S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-아미노-4-카르복스아미도바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
트리플루오로아세트산 5 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 34 ㎎ (0.1 밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고, 물에 재용해시킨 후 진공에서 70℃에서 공비시켰다. 조 고체를 최소 부피의 물에 용해시키고, 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스 50X8-100; 칼럼을 H2O, H2O:THF 1:1 및 다시 H2O로 순차적으로 용출시킴. 아미노산을 최종적으로 H2O:피리딘 9:1로 용출시킴)로 정제시켰다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류 고체를 물에 재용해시키고 동결건조시켜 아미노산 12 ㎎을 보푸라기성 백색 고체로서 수득하였다. Mpt. 260-262℃ (분해).
실시예 23
(1S*,2S*,4R*,5R*,6R*)-2-아미노-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1S*,2S*,4R*,5R*,6R*)-디에틸 2-N-t-부틸옥시카르보닐아미노-4-히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
칼륨 수퍼록시드 0.52 g (7.4 밀리몰)을 무수 DMSO 20 ㎖ 중 실시예 8(a)의 생성물 1.90 g (3.7 밀리몰)의 0℃ 용액에 일부씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 카르비놀을 얻고, 이를 PC-TLC (4㎜ SiO2로터 (rotor) - 10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.29 g (22%, 0.81 밀리몰)의 원하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. FDMS: M++1=258. C17H27NO7·0.75 H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.05; H, 7.74; N, 3.78. 측정치: C, 55.39; H, 7.63; N, 3.38.
(b) EtOAc 30 ㎖ 중 단계 (a)의 생성물 0.24 g (0.67 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 가스로 퍼징시켰다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 생성된 고체를 1N NaOH:THF의 1:1 혼합물 20 ㎖ (총 부피) 중에서 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH=7로 조정하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 H2O에 재구성하고, 1N NaOH로 pH=12로 조정하고, 음이온 교환 크로마토그래피 (Bio-RadAG1-X8: 아세테이트형을 수산화물형으로 전환시킴, 3N 아세트산으로 용출)로 정제하여 0.12 g (0.58 밀리몰, 86%)의 원하는 생성물을 수득하였다. mp= 분해〉270℃. FDMS: M++1=202. C8H11NO5에 대한 분석 계산치: C, 47.76; H, 5.51; N, 6.96. 측정치: C, 47.51; H, 5.80; N, 6.72.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 무독성 대사분해성 에스테르 또는 아미드; 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    (a) R1은 플루오로, XOR3, XNR4R5, SO3H, 테트라졸-5-일, CN 또는 PO3R6 2을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나;
    (b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
    (c) R1과 R2는 함께 =O, =NOR7또는 =CR8R9를 나타내거나;
    (d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내거나;
    (e) R1은 N3, (CH2)mCOOR3a, (CH2)mPO3R6a 2, NHCONHR3b또는 NHSO2R3c를 나타내고, R2는 수소를 나타내거나;
    (f) R1과 R2는 함께 =CHCOOR3b, =CHPO3R6a 2또는 =CHCN을 나타내고;
    R3은 수소 원자; (1-6C) 알킬기; (3-6C) 알케닐기; (3-6C) 알키닐기; 임의로 치환된 방향족기; 임의로 치환된 헤테로방향족기; 비방향족 카르보시클릭기; 비방향족 헤테로시클릭기; 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기; 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기; 또는 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 비방향족 카르보시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 카르보시클릭기 및 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 (1-6C) 알킬기, (3-6C) 알케닐기 또는 (3-6C) 알키닐기를 나타내며;
    R3a, R3b및 R3c는 상기 R3에 대해 정의한 바와 같으며;
    X는 결합, CH2또는 CO를 나타내며;
    m은 1 내지 3의 정수를 나타내며;
    R4는 COR10을 나타내거나, 상기 R3에 대해 정의한 바와 같으며;
    R5, R7, R8, R9및 R10은 상기 R3에 대해 정의한 바와 같으며;
    R6은 수소 또는 (1-6C) 알킬기를 나타내며;
    R6a는 상기 R6에 대해 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R1은 플루오로, XOR3, XNR4R5, SO3H, 테트라졸-5-일, CN 또는 PO3R6 2을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나;
    (b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
    (c) R1과 R2는 함께 =O, =NOR7또는 =CR8R9를 나타내거나;
    (d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) R1은 플루오로; XOR3; XNR4R5; SO3H; 테트라졸-5-일; CN 또는 PO3H2를 나타내고; X는 결합, CO 또는 CH2를 나타내며; R3은 수소 원자 또는 (1-6C) 알킬기; 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 페닐이 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기 또는 디페닐(1-4C) 알킬기를 나타내며; R4는 수소, (1-6C) 알카노일, 벤조일, (3-6C) 시클로알킬(1-4C) 알킬 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R5는 수소, (3-6C) 시클로알킬(1-4C) 알킬 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R2는 수소를 나타내거나;
    (b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
    (c) R1과 R2는 함께 =O, =NOH 또는 =CR8R9(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, (1-6C) 알킬기, 또는 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄)를 나타내거나;
    (d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내거나;
    (e) R1은 N3, CH2COOR3a, CH2PO3R6a 2, NHCONHR3b또는 NHSO2R3c를 나타내고; R3a는 수소 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R3b는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R3c는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R2는 수소를 나타내며; 각각의 R6a는 독립적으로 수소 또는 (1-6C) 알킬을 나타내거나;
    (f) R1과 R2는 함께 =CHCOOH, =CHPO3H2, =CHPO3(C2H5)2또는 =CHCN을 나타내는 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    (a) R1은 플루오로; XOR3; XNR4R5; SO3H; 테트라졸-5-일; CN 또는 PO3H2를 나타내고; X는 결합, CO 또는 CH2를 나타내며; R3은 수소 원자; (1-6C) 알킬기; 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 페닐이 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기 또는 디페닐(1-4C) 알킬기를 나타내며; R4는 수소, (1-6C) 알카노일 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R5는 수소 또는 (1-6C) 알킬을 나타내며; R2는 수소를 나타내거나;
    (b) R1및 R2는 각각 플루오로를 나타내거나;
    (c) R1과 R2는 함께 =O, =NOH 또는 =CR8R9(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, (1-6C) 알킬기, 또는 할로겐, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄)를 나타내거나;
    (d) R1과 R2중 하나는 아미노를 나타내고 다른 하나는 카르복실을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 플루오로, 히드록실, PO3H2, 메톡시, 아미노, 아지도, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메탄술포닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, N,N-디시클로프로필메틸, 카르복시, 시아노 또는 카르복스아미도를 나타내고, R2는 수소를 나타내거나, R1과 R2는 함께 =O, =NOH, =CHCO2H, =CH2, =CHPO3(C2H5)2, =CHPO3H2또는 =CHCN을 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산;(1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-[anti]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; (1S*,2S*,5R*,6R*)-2-아미노-4-[syn]-히드록시이미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; (1S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-2-아미노-4-플루오로바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-Z-카르복시메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 및 (1S*,2S*,5R*,6S*)-2-아미노-4-메틸렌바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 중에서 선택되는 화합물.
  7. (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나,
    〈화학식 II〉
    (상기 식에서, R11은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고, R12는 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타냄);
    (b) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나,
    〈화학식 III〉
    (상기 식에서, R13은 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타내고, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, (2-6C) 알카노일기, (1-4C) 알킬기, (3-4C) 알케닐기, 또는 페닐이 할로겐, (1-4C) 알킬 또는 (1-4C) 알콕시로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기를 나타냄);
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시키고,
    〈화학식 IV〉
    (상기 식에서, R18은 수소 원자 또는 질소 보호기를 나타내고, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타냄);
    이어서, 필요하고(하거나) 원하는 경우,
    (i) 화학식 I의 화합물을 분할하고(분할하거나);
    (ii) 화학식 I의 화합물을 그의 무독성 대사분해성 에스테르 또는 아미드로 전환시키고(전환시키거나);
    (iii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 무독성 대사분해성 에스테르 또는 아미드를 제약학적으로 허용되는 이들의 염으로 전환시키는 것을 포함하는(comprise), 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 제제.
  9. 제1항에 따른 화합물의 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체 기능 조절용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  10. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    〈화학식 II〉
    상기 식에서, R11은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고, R12는 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타내며, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
    〈화학식 III〉
    상기 식에서, R13은 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타내고, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, (2-6C) 알카노일기, (1-4C) 알킬기, (3-4C) 알케닐기, 또는 페닐이 할로겐, (1-4C) 알킬 또는 (1-4C) 알콕시로 치환되거나 비치환되는 페닐(1-4C) 알킬기를 나타내며, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
    〈화학식 IV〉
    상기 식에서, R18은 수소 원자 또는 질소 보호기를 나타내고, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내며, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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