JP2001089367A

JP2001089367A - 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬

Info

Publication number: JP2001089367A
Application number: JP2000215701A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Toshihito Kumagai; 利仁熊谷; Kazunari Sakagami; 一成坂上; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-07-21
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2001-04-03
Anticipated expiration: 2020-07-17
Also published as: JP4783967B2

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬並びに、例えば精神分裂病、不安及びそ
の関連疾患、うつ病、二極性障害等の精神医学的障害、
例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障
害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的
疾患に治療効果及び予防効果を有するグループ２メタボ
トロピックグルタミン酸受容体の強い作用薬を提供する
こと。【解決手段】式【化１１】［式中、Ｘ¹は水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって水素原子又は炭素数１−１０の
アルキル基を示す。］で表される含フッ素アミノ酸誘導
体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な化合物を有
効成分とする医薬に関し、更に詳しくはグループ２メタ
ボトロピックグルタミン酸受容体に作用し、例えば精神
分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、
てんかん等の精神医学的障害、並びに薬物依存症、認知
障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊
髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防
効果を示す医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ
ーニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数
のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、グ
ルタミン酸受容体は「受容体がイオンチャネル型構造を
持つイオノトロピック型」及び「受容体がＧ−タンパク
質と共役しているメタボトロピック型」の２つに大きく
分類されている。更に、イオノトロピック受容体は薬理
学的にＮＭＤＡ、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メ
チルイソキサゾ−ル−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）
及びカイネ−トの３種類に分類され（Science, 258, 59
7-603, 1992）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜
タイプ８の８種類に分類されている（J.Neurosci., 13,
1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 199
5）。

【０００３】また、メタボトロピックグルタミン酸受容
体は薬理学的に３つのグループに分類される。この中
で、グループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、ア
デニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン
１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑
制する（Trends Pharmacol. Sci., 14, 13(1993)）こと
から、メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する
化合物は、急性及び慢性の精神医学的疾患及び神経学的
疾患の治療又は予防に有効なはずである。そして、グル
ープ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する
物質としては、特開平８−１８８５６１号公報に(＋)−
(1S,2S,5R,6S)−２−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸が開示されている。

【０００４】ところで、フッ素原子は強い電子吸引性と
高い脂溶性を付与する傾向を有しており、フッ素原子の
導入された化合物は物性を大きく変える。このため、フ
ッ素原子の導入は化合物の吸収性、代謝的安定性及び薬
理作用に大きく影響を及ぼす可能性がある。しかし、フ
ッ素原子の導入は決して容易なことではない。実際に、
特開平８−１８８５６１号公報において、(＋)−(1S,2
S,5R,6S)−２−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−２,６
−ジカルボン酸へのフッ素原子の導入は全く検討されて
いない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、例え
ば精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性
障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに薬物依存
症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、
脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患など、グ
ループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体が関与し
ているとされる疾患の治療剤又は予防剤として経口投与
で有効なグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容
体拮抗薬を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、（(+)-(1
S,2S,5R,6S)−２−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸にフッ素原子を導入した含フッ素
アミノ酸誘導体について鋭意検討した結果、グループ２
メタボトロピックグルタミン酸受容体に経口投与で影響
を及ぼす新規含フッ素アミノ酸誘導体を見出し、本発明
を完成した。

【０００７】以下、本発明を説明する。

【０００８】本発明は、式［１］

【０００９】

【化３】

【００１０】［式中、Ｘ¹は水素原子又はフッ素原子を
示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子又は炭素
数１−１０のアルキル基を示す。］で表される含フッ素
アミノ酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分
とする、例えばグループ２メタボトロピックグルタミン
酸受容体に作用する医薬である。本発明において、炭素
数１−１０のアルキル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状
のアルキル基を示し、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソ
ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などを挙
げることができる。また、環状アルキル基としては、炭
素数３−１０の環を含むアルキル基を意味し、例えばシ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチ
ル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、シク
ロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基、シクロヘプチル基などを挙げることができ
る。また、本発明における医薬上許容される塩とは、例
えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ
酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、ト
リメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又
はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオ
ンなどの金属イオンとの塩などである。なお、本発明に
係る化合物は各種の溶媒和物として存在し得るが、医薬
としての適用性の面からは水和物が好ましい。

【００１１】式［１］で示される化合物の中でＸ¹が水
素原子の場合、１、２、３、５及び６位に５つの不斉炭
素原子が存在する。従って、Ｘ¹が水素原子である本発
明に係る化合物は、光学活性体、ラセミ体等の２種のエ
ナンチオマー混合物及びジアステレオマーの混合物とし
て存在できる。更に、Ｘ¹がフッ素原子の場合、１、
２、５及び６位に４つの不斉炭素原子が存在する。従っ
て、Ｘ¹がフッ素原子である本発明に係る化合物は、光
学活性体、ラセミ体等の２種のエナンチオマー混合物及
びジアステレオマーの混合物として存在できる。

【００１２】式［１］で示される化合物において好まし
いＸ¹は水素原子である。更に、Ｘ¹が水素原子である場
合には、式［１］で示される化合物は下記の相対的立体
化学配置を有することがより好ましい。

【００１３】

【化４】

【００１４】また、Ｘ¹、Ｒ¹及びＲ²が水素原子の場
合、本化合物の光学異性体の中で最も好ましい光学活性
体は正の旋光性を有しており、この絶対立体化学配置
は、本化合物の合成前駆体である２−スピロ−５'−ヒ
ダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−
６−カルボン酸 (Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミン
塩のＸ線単結晶構造解析により、１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,
６Ｓと決定された。

【００１５】一方、式［１］においてＲ¹とＲ²の片方又
は両方が水素以外を示す場合、すなわちエステル体はグ
ループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を
及ぼさない。しかし、このエステル体は生体内でカルボ
ン酸に加水分解され、グループ２メタボトロピックグル
タミン酸受容体に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。
従って、エステル体はプロドラッグとして機能するた
め、極めて有用な化合物である。

【００１６】

【発明の実施の形態】式［１］の化合物は、以下に示す
製造法により供給される。以下の反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｘ¹は前記と同様であり、Ｒ³とＲ⁴は同一又は異なって
炭素数１−１０のアルキル基を示し、Ｙは一般的なアミ
ノ基の保護基（PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESI
S,THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著参
照）を示す。

【００１７】

【化５】

【００１８】光学活性体、ラセミ体等の２種のエナンチ
オマー混合物又はジアステレオマーの混合物であるモノ
フッ化化合物（２）は、対応する光学活性体、ラセミ体
等の２種のエナンチオマー混合物又はジアステレオマー
の混合物であるケトン体（１）を一旦エノールシリルエ
ーテル体又はエノールエステル体とした後フッ素化試薬
と反応するか、或いはケトン体（１）に直接フッ素化試
薬を反応することによって得られる。また、光学活性
体、ラセミ体等の２種のエナンチオマー混合物又はジア
ステレオマーの混合物であるジフッ化化合物（３）は、
モノフッ化化合物（２）を一旦エノールシリルエーテル
体とした後フッ化試薬と反応するか、モノフッ化化合物
（２）に直接フッ化試薬と反応するか、或いはケトン体
（１）に２当量以上のフッ素化試薬を反応することによ
って得られる。

【００１９】ここで、エノールシリルエーテル体の製造
は、ケトン体（１）に、例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、ベンゼン
などの炭化水素類、メタノール、ｔ−ブタノールなどの
アルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活
性溶媒中、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチ
ウムなどのアルキルリチウム類、例えばリチウムビスト
リメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリル
アミド、ナトリウムアミドなどの金属アミド類、例えば
水素化ナトリウムなどの水素化金属類、又は、例えばト
リエチルアミン等のアミン類等の塩基の存在下、例えば
クロロトリメチルシラン、クロロｔ−ブチルジメチルシ
ラン等のシリル化剤を反応することによって得られる。
ここでの反応温度は１００℃以下が好ましく、更に−７
８℃から室温が最適である。

【００２０】エノールエステル体の製造は、シリル化剤
を例えば無水酢酸等の酸無水物、例えばプロピオニルク
ロライド等の酸ハライド、又は例えば酢酸等のカルボン
酸とエトキシカルボニルクロライド等のアルコキシカル
ボニルハライドから調製される混合酸無水物等に変え、
エノールシリルエーテル体の製造と同様に反応し得られ
る。フッ素化試薬とは、例えばＮ−フルオロピリジニウ
ムトリフラート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−フルオロサッカリンスルタム、
Ｎ−フルオロビス（ベンゼンスルホン）イミド、Ｎ−フ
ルオロ−ｏ−ベンゼンスルホンイミドなどのＮ−フルオ
ロ型フッ素化剤、フッ素、ＣｌＯ₃Ｆ、又はＣＦ₃ＣＯＯ
Ｆ等である。ここで、直接フッ素化試薬を反応させる態
様としては、ケトン体（１）に、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、
ベンゼンなどの炭化水素類、メタノール、ｔ−ブタノー
ルなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の不活性溶媒中、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブ
チルリチウムなどのアルキルリチウム類、例えばリチウ
ムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムアミドなど
の金属アミド類、例えば水素化ナトリウムなどの水素化
金属類、又は例えばトリエチルアミン等のアミン類等の
塩基の存在下、反応温度を１００℃以下で、好ましくは
−７８℃から室温で、上記のようなフッ素化試薬を反応
させる態様が好ましい。

【００２１】このようにして得られた光学活性体、ラセ
ミ体等の２種のエナンチオマー混合物又はジアステレオ
マーの混合物であるモノ又はジフッ素化化合物（４）
は、ストレッカーアミノ酸合成（Strecker Amino Acid
Synthesis）（Ann.,75,27(1850);91,349(1850)）、ブッ
ヘラー−ベルグス反応（Bucherer-Bergs Reaction）
（J.Prakt.Chem.,140,69(1934)）又はこれらの変法によ
って得られたアミノシアニド誘導体又はヒダントイン誘
導体等を加水分解することによって本発明に係る化合物
である対応する光学活性体、ラセミ体等の２種のエナン
チオマー混合物又はジアステレオマーの混合物である含
フッ素アミノ酸誘導体（５）とすることができる。

【００２２】具体的には、モノ又はジフッ化合物（４）
を、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム及び炭酸
アンモニウムと、例えばエタノールなどのアルコール類
又はアルコール類と水の混合溶媒中、好ましくは３０℃
〜５０℃で１日〜２日反応し、合成中間体であるヒダン
トインに導く。続いて、例えば水酸化ナトリウムなどの
塩基、或いは塩酸、硫酸等の酸によって、例えばエタノ
ールなどのアルコール類、ジオキサンなどのエーテル
類、又はアセトンなどのケトン類などの不活性溶媒中加
水分解することによって、本発明化合物である含フッ素
アミノ酸誘導体（５）が得られる。

【００２３】

【化６】

【００２４】下記式化７に示すように、(1SR,5RS,6SR)
−（１）で示されるケトン体に１つのフッ素原子が導入
されたモノフッ化化合物（前出の（２）参照）のブッヘ
ラー−ベルグス反応によって得られる、(1SR,5RS,6SR)
−（６）で示されるヒダントイン誘導体は、例えばシリ
カゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶な
どの一般的な手法によって４つのシアステレオマーに分
離することができる。

【００２５】更に４つのジアステレオマーのエステルを
それぞれ加水分解後、例えば塩基性キラル分割剤を用い
た分割等の一般的な分割方法によって８つのエナンチオ
マー（８）に分割できる。続いて、ヒダントイン部位を
加水分解することによって本発明化合物である８つの光
学活性な含フッ素アミノ酸誘導体（９）が得られる。

【００２６】ここで、塩基性キラル分割剤としては、例
えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミン、
（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノール、
（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シンコニ
ジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエ
チルアミン等の光学活性なアミン類を使用することがで
きる。

【００２７】

【化７】

【００２８】一方、本発明化合物の一つである２つのフ
ッ素原子を含有する４つの光学活性なアミノ酸誘導体
（１２）は、下記化８に示すように、(1SR,5RS,6SR)−
（１）を出発原料にしてフッ素化、ヒダントイン化、ジ
アステレオマーの分離、エステルの加水分解、分割及び
ヒダントイン部位の加水分解によて合成することができ
る。

【００２９】

【化８】

【００３０】１つのフッ素原子を有する式(1SR,5RS,6S
R)−（２）で示されるケトン体は、下記化９に示すよう
に、ジアステレオマーの分離、エステルの加水分解及び
分割により式（１３）で示される４つの光学活性なケト
カルボン酸に導かれる。従って、４つの光学活性なケト
カルボン酸（１３）を直接、或いはエステル化後に、式
（５）に示した化合物の合成の場合と同様の操作を行
い、また更にジアステレオマーの分離を行うことによっ
ても、光学活性な本発明化合物である含フッ素アミノ酸
誘導体を製造することができる。

【００３１】

【化９】

【００３２】式（１４）で示される２つのフッ素原子を
有する２つの光学活性なケトカルボン酸は、２つのフッ
素原子を有する式(1SR,5RS,6SR)−（３）で示されるケ
トン体より、化９と同様の方法、すなわち、エステルの
加水分解及び分割によって得ることができる。従って、
２つの光学活性なケトカルボン酸（１４）を直接、或い
はエステル化後に、化６で示したアミノ酸合成法と同様
な操作を行い、また、更にジアステレオマーの分離を行
うことによって、光学活性な本発明化合物である含フッ
素アミノ酸誘導体（１５）を製造することができる。

【００３３】

【化１０】

【００３４】ところで、下記化１１に示すように、式
（６）で示される光学活性体、ラセミ体等の２種のエナ
ンチオマー混合物又はジアステレオマーの混合物の本発
明化合物である含フッ素アミノ酸は、アミノ基をＹで示
される保護基で保護した後、Ｒ ³−Ｘ²又はＲ⁴−Ｘ²で示
されるアルキルハライド、もしくはＲ³−ＯＨ又はＲ⁴−
ＯＨで示されるアルコールを用い一般的な方法にてエス
テル化し、アミノ基の保護基を除去することによって、
式（１５）で示される本発明化合物である含フッ素アミ
ノ酸エステルに誘導される。

【００３５】

【化１１】

【００３６】ここで、アミノ基の保護、エステル化及び
アミノ基の脱保護は、一般的方法（PROTECTIVE GROUPS
IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER
G. M.WUTS著参照）で実施される。

【００３７】更に、式（１５）で示される含フッ素アミ
ノ酸エステル又は式（１７）で示されるＮ−保護含フッ
素アミノ酸エステルの各ジアステレオマーは、例えばシ
リカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶
などの一般的な手法によって分離することができる。式
（１５）の各ジアステレオマーは、例えば酸性キラル分
割剤を用いた分割等の一般的な分割方法によって各エナ
ンチオマーに分割できる。ここで、酸性キラル分割剤と
しては、（＋）又は（−）−ジ−ｐ−トルオルイル酒石
酸、（＋）又は（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）又
は（−）−酒石酸、（＋）又は（−）−マンデル酸、
（＋）又は（−）−しょうのう酸、又は（＋）又は
（−）−しょうのうスルホン酸等の光学活性な有機酸類
を使用することができる。

【００３８】本発明に係る化合物は、１つ又はそれ以上
の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合
わされて医薬的製剤とすることができる。前記担体、賦
形剤及び希釈剤の例には、水、糖乳、デキストロース、
フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でん
ぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒ
ドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などが含まれる。

【００３９】本発明に係る化合物は、これらの担体、賦
形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用され
る増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの
添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸
濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経
口用医薬、特にグロープ２メタボトロピックグルタミン
酸受容体作用薬として調製されることができる。本発明
に係る化合物は、成人患者に対して０.０１〜５００ｍ
ｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与す
ることが可能である。なお、この投与量は治療対象とな
る疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜
増減することが可能である。

【００４０】

【発明の効果】本発明により、医薬として有用な薬物、
特にメタボトロピックなグルタミン酸受容体の作動薬が
提供された。従って、例えば精神分裂病、不安及びその
関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学
的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー
病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴
う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の
神経学的疾患に有用な治療薬及び予防薬として使用でき
る。

【００４１】

【実施例】以下に製造例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。製造例１ (1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート、及
び(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキ
ソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートの
合成窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム３０.９ｍｌ（１.５
４Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシ
ラザン７.５０ｇから調製したリチウムビストリメチル
シリルアミドのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に、−
７５℃でテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解した(1S
R,5RS,6SR)エチル２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレート６.６０ｇを滴下した。この
温度で１時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン７.
５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧
下濃縮後、残渣に無水ヘキサンを加え、生じた無機塩を
濾別し、濃縮した。

【００４２】残渣を塩化メチレン６６ｍｌに溶解し、Ｎ
−フルオロベンゼンスルホンイミド１５.００ｇを加
え、室温で１６.５時間攪拌した。反応溶液を水で２回
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別
後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル：ワコウゲル（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキ
サン−塩化メチレン−酢酸エチル＝６０：４：１）で精
製し、(1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−
オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレー
トと(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート
の混合物を４.３０ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.28(3Hx3/4,t,J=7.2Hz),
1.29(3Hx1/4,t,J=7.2Hz),2.11-2.79(5H,m),4.18(2H,q,J
=7.2Hz),4.51(1Hx1/4,dd,J=51Hz,8.1Hz),4.58(1Hx3/4,d
t,J=51Hz,8.1Hz) ＭＳ(FAB)(Pos)ｍ／ｅ；１８７（Ｍ⁺＋１）

【００４３】製造例２ (1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート、及
び(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキ
ソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートの
合成窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム１.５ｍｌ（１.５４
Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン０.３８ｇから調製したリチウムビストリメチルシ
リルアミドのテトラヒドロフラン６ｍｌ中に、−７５℃
でテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解した（1SR,5RS,6SR)
エチル２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カル
ボキシレート０.２０ｇを滴下した。この温度で４５分
間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
０.７５ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を
水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤
を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：ワコウゲル（和光純薬製）、展開溶
媒：ヘキサン−塩化メチレン−酢酸エチル＝６０：４：
１）で精製し、(1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオ
ロ−２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボ
キシレートと(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−
２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシ
レートの混合物を０.０８ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.28(3Hx3/4,t,J=7.2Hz),
1.29(3Hx1/4,t,J=7.2Hz),2.11-2.79(5H,m),4.18(2H,q,J
=7.2Hz),4.51(1Hx1/4,dd,J=51Hz,8.1Hz),4.58(1Hx3/4,d
t,J=51Hz,8.1Hz) ＭＳ(FAB)(Pos)ｍ／ｅ；１８７（Ｍ⁺＋１）

【００４４】製造例３ (1SR,5RS,6SR)エチル 3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−６−カルボキシレートの合成窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム３０.９ｍｌ（１.５
４Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシ
ラザン７.５０ｇから調製したリチウムビストリメチル
シリルアミドのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に、−
７５℃でテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解した(1S
R,5RS,6SR)エチル２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレート６.６０ｇを滴下した。この
温度で１時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン７.
５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧
下濃縮後、残渣に無水ヘキサンを加え、生じた無機塩を
濾別し、濃縮した。残渣を塩化メチレン６６ｍｌに溶解
し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド１５.００ｇ
を加え、室温で１６.５時間攪拌した。反応溶液を水で
２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾
別後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル：ワコウゲル（和光純薬製）、展開溶媒：
ヘキサン−塩化メチレン−酢酸エチル＝６０：４：１）
で精製し、(1SR,5RS,6SR)エチル 3,3−ジフルオロビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートを０.０２
ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.42
-2.80(5H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(Ion Spray)(Nega)ｍ／ｅ；２０３（Ｍ⁺−１）

【００４５】製造例４ (1SR,5RS,6SR)エチル 3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−６−カルボキシレートの合成窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム５.０ｍｌ（１.５４
Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン１.４０ｇから調製したリチウムビストリメチルシ
リルアミドのテトラヒドロフラン２６ｍｌ中に、−７５
℃でテトラヒドロフラン６.５ｍｌに溶解した製造例１
で合成した化合物１.３ｇを滴下した。この温度で１時
間攪拌した後、クロロトリメチルシラン１.３ｍｌを加
え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、
残渣に無水ヘキサンを加え、生じた無機塩を濾別し、濃
縮した。

【００４６】残渣を塩化メチレン１３ｍｌに溶解し、Ｎ
−フルオロベンゼンスルホンイミド３.３０ｇを加え、
室温で５時間攪拌した。反応溶液を水で２回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下、
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワ
コウゲル（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−塩化メ
チレン−酢酸エチル＝６０：４：１）で精製し、(1SR,5
RS,6SR)エチル 3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレートを０.３４ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.42
-2.80(5H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(Ion Spray)(Nega)ｍ／ｅ；２０３（Ｍ⁺−１）

【００４７】製造例５ (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−ヒダ
ントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボキシレート、(1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)エチル
２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート、及び(1SR,
2RS,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−ヒダント
イン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カ
ルボキシレートの合成 (1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートと(1SR,
3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソビロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートの混合
物４.８４ｇを、水２６ｍｌとエタノール３８ｍｌの混
合溶液に溶解し、炭酸アンモニウム６.２５ｇとシアン
化カリウム１.８６ｇを加え３５℃で３７時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで冷却後水３１ｍｌを加え、更
に氷冷下２.５時間攪拌し生じた結晶を濾取し、２.１０
ｇの第１結晶を得た。濾液に氷冷下濃塩酸を加えｐＨを
１.０に調整し、生成した結晶を濾取し、２.００ｇの第
２結晶を得た。

【００４８】第１結晶をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲル（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール＝１００：１）に付し、低極性ジアステ
レオマーを０.６１ｇと極性ジアステレオマーＡ（極性
ジアステレオマーＢを約２５％を含む、極性ジアステレ
オマーＡと極性ジアステレオマーＢのＲｆ値は同じ）
０.５５ｇに分離した。低極性ジアステレオマー０.６１
ｇを水−エタノール＝１：１の混合溶液より再結晶し、
(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５'−ヒダ
ントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボキシレートを０.５２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.
95-2.46(5H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),4.81(1H,dd,J=52H
z,5.1Hz),8.44(1H,s),10.91(1H,s) ＭＳ(EI)ｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）

【００４９】極性ジアステレオマーＡ０.５５ｇを水−
エタノール＝１：１の混合溶液より再結晶し、(1SR,2S
R,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５'−ヒダントイン
−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボ
キシレート０.３７ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.
85-2.43(5H,m),4.05(2H,q,J=7.1Hz),4.70(1H,dt,J=52H
z,8.0Hz),8.21(1H,s),10.83(1H,s) ＭＳ(EI)ｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）

【００５０】第２結晶を酢酸エチルで洗浄し不溶物を濾
別後濾液を減圧下濃縮し、残渣を水−エタノール＝１：
１で２回再結晶した。この２回の再結晶濾液を減圧下濃
縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウ
ゲル（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール＝１００：１）に付し前記低極性ジアステレオマー
を完全に除去した。得られた極性ジアステレオマーＢ
（極性ジアステレオマーＡを約１０％を含む）の結晶
０.２５ｇを水−エタノール＝１：１で再結晶を行
い、、(1SR,2RS,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５'
−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレートを０.１８ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.
81-2.17(4H,m),2.36(1H,dd,J=13Hz,7.2Hz),3.95-4.11(2
H,m),4.90(1H,ddd,J=51Hz,8.9Hz,7.2Hz),8.54(1H,s),1
0.87(1H,s) ＭＳ(EI)ｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）

【００５１】同様にして下記の化合物を合成した。 (1SR,2SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５'−ヒダント
イン−3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−
カルボキシレート¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.
85-1.89(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.15-2.27(1H,m),2.33
-2.50(1H,m),2.55-2.86(1H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),8.4
9(1H,m) ＭＳ(EI)ｍ／ｅ；２７４（Ｍ⁺）

【００５２】製造例６ (1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成 (1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５'−ヒダ
ントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボキシレート３００ｍｇを３Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液２.５ｍｌに溶解し、１６時間加熱還流した。反
応溶液を室温まで冷却後、ガラスフィルターで濾過し、
濾液を濃塩酸でｐＨ３にした後、イオン交換クロマトグ
ラフィー（ＡＧ１−Ｘ８陰イオン交換樹脂(Bio-Ra
d)、展開溶媒：０.１Ｍ酢酸〜３Ｍ酢酸）で精製し、(1S
R,2SR,3RS,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フルオロビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を５１ｍｇ得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.23-2.24(1H,m),2.56-2.
96(4H,m),5.15(1H,dt,J=52Hz,7.5Hz) ＭＳ(CI)ｍ／ｅ；２０４（Ｍ⁺＋１）

【００５３】同様にして下記の化合物を合成した。 (1SR,2SR,5RS,6SR)−２−アミノ−3,3−ジフルオロビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.46(1H,brs),2.63-2.90
(3H,m),3.01-3.12(1H,m) ＭＳ(CI)ｍ／ｅ；２２２（Ｍ⁺＋１）

【００５４】製造例７ (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成 (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−ヒダ
ントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボキシレート１００ｍｇを６０％硫酸水溶液１.
５ｍｌに溶解し、１４０℃で１２時間加熱した。反応溶
液を室温まで冷却後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ８にした後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ１
−Ｘ８陰イオン交換樹脂(Bio-Rad)、展開溶媒：０.１
Ｍ酢酸〜２Ｍ酢酸）で精製し、(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)
−２−アミノ−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン
−2,6−ジカルボン酸を２０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.49(1H,brs),2.59-3.06
(4H,m),5.40(1H,dd,J=52Hz,5.3Hz) ＭＳ(CI)ｍ／ｅ；２０４（Ｍ⁺＋１）

【００５５】同様にして下記の化合物を合成した。 (1SR,2RS,3RS,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.33(1H,brs),2.54-2.89
(4H,m),5.42-5,59(1H,m) ＭＳ(CI)ｍ／ｅ；２０４（Ｍ⁺＋１）

【００５６】製造例８ (1S,2S,3S,5R,6S)−２−アミノ−３−フルオロビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成（１）(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´
−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレート２.２０ｇと２Ｍ水酸化ナト
リウム１７ｍｌの混合物を室温で攪拌した。２時間後、
濃塩酸を加えｐＨを１.０に調整した。生成した結晶を
濾過により単離し、乾燥して(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)２
−スピロ−５'−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−６−カルボン酸を１.８１ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.85-2.44(5H,m),4.80
(1H,dd,J=52Hz,5.3Hz),8.44(1H,s),10.88(1H,s),12.30
(1H,brs) ＭＳ(FAB)(Nega)ｍ／ｅ；２２７（Ｍ⁺−１）

【００５７】（２）(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)２−スピロ
−５'−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘ
キサン−６−カルボン酸１.８０ｇをアセトン：水＝
８：５の混合溶液２６ｍｌ中５５℃で攪拌し、（Ｒ）−
（＋）−1−フェニルエチルアミン０.９６ｇを加えた
後、室温で１５時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、
（Ｒ）−(＋)−1−フェニルエチルアミン塩１.３０ｇを
得た。濾液は製造例９に使用した。この塩１.２０ｇを
水１５ｍｌに懸濁し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨを１.０に
調整し、室温で１４時間攪拌した。生成した結晶を濾過
により単離し(1S,2S,3S,5R,6S)２−スピロ−５'−ヒダ
ントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボン酸０.６５ｇを得た。更に濾液はイオン交換
クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８陽イオン交換
樹脂(Bio-Rad)、展開溶媒：１Ｍ酢酸）で精製し、(1S,2
S,3S,5R,6S)２−スピロ−５'−ヒダントイン−３−フル
オロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボン酸を０.０
６ｇ得た。_D ［α］²²＝３６.８４（ｃ＝０.２０,ＭｅＯＨ）

【００５８】（３）(1S,2S,3S,5R,6S)２−スピロ−５'
−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボン酸０.６０ｇを６０％硫酸水溶液１０
ｍｌに溶解し、１４０℃で２日間攪拌した。反応溶液を
室温まで冷却後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８
にした後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ１−Ｘ
８陰イオン交換樹脂(Bio-Rad)、展開溶媒：０.１Ｍ酢
酸〜２Ｍ酢酸）で精製し、(1S,2S,3S,5R,6S)−２−アミ
ノ−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−２,６−ジ
カルボン酸を０.３４ｇ得た。_D ［α］²²＝５８.６１（ｃ＝０.２０,１ＭＨＣｌ）

【００５９】製造例９ (1R,2R,3R,5S,6R)−２−アミノ−３−フルオロビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成（１）製造例８（２）の濾液を減圧下、濃縮した。得ら
れた結晶１.３ｇと水１７ｍｌの混合物を１Ｍ塩酸を用
いてｐＨを１.０に調整し、室温で攪拌した。４時間
後、生成した結晶を濾取し０.８１ｇの結晶を得た。濾
液はイオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８
陽イオン交換樹脂(Bio-Rad)、展開溶媒：１Ｍ酢酸）
で精製し、０.０８ｇの結晶を得た。

【００６０】（２）前記２つの結晶を合わせ（０.８９
ｇ）、アセトン：水=８：５の混合溶液１３ｍｌを加
え、５５℃で攪拌した。この溶液に（Ｓ）−（−）−1
−フェニルエチルアミン０.４７ｇを加えた後、室温で
１５時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、（Ｒ）−
(−)−1−フェニルエチルアミン塩を１.１０ｇ得た。こ
の塩を製造例８の（２）と同様に１Ｍ塩酸を用いてフリ
ー体とし、(1R,2R,3R,5S,6R)２−スピロ−５'−ヒダン
トイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−
カルボン酸０.５８ｇを得た。濾液をイオン交換クロマ
トグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８陽イオン交換樹脂(B
io-Rad)、展開溶媒：１Ｍ酢酸）で精製し、(1R,2R,3R,5
S,6R)２−スピロ−５'−ヒダントイン−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボン酸を０.０７ｇ得
た。_D ［α］²²＝−３７.５２（ｃ＝０.２０,ＭｅＯＨ）

【００６１】（３）(1R,2R,3R,5S,6R)２−スピロ−５'
−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボン酸０.５８ｇを製造例８の（３）と同
様に反応し、(1R,2R,3R,5S,6R)−２−アミノ−３−フル
オロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
０.３７ｇを得た。_D ［α］²²＝−５９.３６（ｃ＝０.２０,１ＭＨＣｌ）

【００６２】試験例１［被検薬のcＡＭＰ蓄積に及ぼす
効果］代謝型グルタメ−ト受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨ
Ｏ細胞を、１０％透析馬胎児血清含有ダルベッコ改変イ
−グル培地［１％Proline 50units/ml,Penicillin 50μ
g/ml,Streptomycin 2mM,L-glutamine（用時添加）］を
用いて１.２６×１０４cells/well/0.32cm²/150μlの割
合で９６穴プレ−トに播種し、３７℃、５％ＣＯ₂下で
２日間培養を行った。その後、L-Glutamine free培地に
交換し、４時間後に上清を吸引除去し、１５０μｌＰ
ＢＳ（＋）−ＩＢＭＸ（10mM PBS(-),1mM MgCl₂,1mM Ca
Cl₂,1mM IBMX）を添加して、２０分間、３７℃、５％Ｃ
Ｏ ₂存在下でインキュベ−ションを行った。再び上清を
吸引除去し、６０μｌ１０−５Ｍ Forskolin、１０−
１０〜１０−４Ｍの被検体を含有したＰＢＳ（＋）−Ｉ
ＢＭＸを添加して１５分間、３７℃で５％ＣＯ₂存在下
インキュベ−ションを行い、Forskolin刺激ｃＡＭＰ蓄
積量に対するアゴニストの抑制効果の検討を行った（コ
ントロ−ルは,Forskolinと化合物無添加の条件とした。
（Tanabe et al,Neuron,8,169-179(1992)））。１００
μｌの氷冷エタノールを添加して反応停止し、上清を別
のプレ−トに全量回収した後、エバポレーターで常温乾
固し、−２０℃で保存した。乾固したサンプルは、ｃＡ
ＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いてｃＡＭＰ量を定
量した。各ｃＡＭＰ量からコントロ−ルの値を差し引い
た。１０−５Ｍ Forskolinで刺激を行ったときのｃＡＭ
Ｐ蓄積を５０％抑制する被検薬の濃度をＥＤ₅₀値を求
め、結果を表１に示した。

【００６３】

【表１】

【００６４】Ｃｏｍｐ.１：(1S,2S,3S,5R,6S)−２−ア
ミノ−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジ
カルボン酸Ｃｏｍｐ.２：(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−２−アミノ−３
−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン
酸ＬＹ３５４７４０：（＋）−(1S,2S,5R,6S)−２−アミ
ノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ＤＣＧIV：(2S,2'R,3'R)−２−（2',3'−ジカルボキシ
シクロプロピル）グリシン (1S,3R)ＡＣＰＤ：(1S,3R)−１−アミノシクロペンタン
−1,3−ジカルボン酸Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ：(2S,1'S,2'S)−２−（カルボキシシク
ロプロピル）グリシン。

【００６５】試験例２［マウスのメタンフェタミン運動
過多に及ぼす効果］雄性ＩＣＲ系マウス（体重２３−３２ｇ、日本チャール
スリバー）を１群１１〜１２匹用いた。動物は塩化ビニ
ール製円筒透明測定ケージ（直径３０ｃｍ、高さ３０ｃ
ｍ）に動物を入れ９０分間環境順化させた。動物に各薬
物を経口投与３０分後にメタンフェタミンを１ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与した。その１５分後に自動活動量測定装置
（ＳＣＡＮＥＴ／ＳＶ−１０、東洋産業株式会社）を用
いて３０分間の運動量を測定した。薬物は０.３％tween
80−生理食塩水に懸濁した。溶媒投与群のカウント数と
各用量のカウント数より抑制率を求め、ＥＤ₅₀値を算出
し、結果を表２に示した。また、統計処理は分散分析
（ＡＮＯＶＡ）後、ダンネット検定を行った。ＬＹ−３
５４７４０は０.０１ｍｇ／ｋｇ経口投与群を除き、用
量依存的にメタンフェタミン運動過多を抑制［Ｆ（４,
５４）＝３.２４２,Ｐ＜０.０５］し、ＥＤ₅₀値は０.８
７ｍｇ／ｋｇであった。ＭＧＳ０００８も同様な作用が
認められ［Ｆ（３,４３）＝３.３０６,Ｐ＜０.０５］、
ＥＤ₅₀値は０.０５ｍｇ／ｋｇとなり、ＬＹ−３７４７
４０の１７.４倍の強度であった。

【００６６】

【表２】

【００６７】Ｎ：１群の動物数。*P<0.01 溶媒投与群と
の比較Ｃｏｍｐ.１：(1S,2S,3S,5R,6S)−２−アミノ−３−フ
ルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ＬＹ３５４７４０：（＋）−(1S,2S,5R,6S)−２−アミ
ノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 (72)発明者坂上一成東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C206 FA29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｘ¹は水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって水素原子又は炭素数１−１０の
アルキル基を示す。］で表される含フッ素アミノ酸誘導
体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項２】式【化２】［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子又は炭
素数１−１０のアルキル基を示す。］で表される相対的
立体化学配置を有する含フッ素アミノ酸誘導体又はその
医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項３】(1S,2S,3S,5R,6S)−２−アミノ−３−フル
オロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、そ
の医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする
医薬。
【請求項４】グループ２メタボトロピックグルタミン
酸受容体作用薬である請求項１〜３のいずれか記載の医
薬。