JP2015127325A

JP2015127325A - 含フッ素アミノ酸プロドラッグの結晶形とその製造方法

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Publication number: JP2015127325A
Application number: JP2014239609A
Authority: JP
Inventors: 隆端早田; Takashi Hashihayata; 憲一大嶽; Kenichi Otake; 直樹宮腰; Naoki Miyakoshi; 洋樹浦部; Hiroki Urabe; 尚人大崎; Naohito Osaki
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-11-29
Filing date: 2014-11-27
Publication date: 2015-07-09
Anticipated expiration: 2034-11-27
Also published as: JP5983714B2

Abstract

【課題】含フッ素アミノ酸プロドラッグの医薬品としての使用環境で安定な結晶形及びその製造方法の提供。【解決手段】下記式で表されるベンゼンスルホン酸塩の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶及びその製造方法。（ａ）ＸＲＤ（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．４度、１７．１度，２２．７度及び２５．７度にピーク；（ｂ）融点が１７３〜１７８℃；（ｃ）ＩＲ特性吸収帯が１７６３ｃｍ-1、１４４６ｃｍ-1、１２５７ｃｍ-1、１１５７ｃｍ-1、１０７２ｃｍ-1、１０４０ｃｍ-1、９６１ｃｍ-1及び７３３ｃｍ-1【選択図】図１

Description

本発明は、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸又はその医薬上許容される塩の結晶多形及びその製造方法に関する。更に詳しくは、例えば統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害等の精神神経疾患、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患など、グループ２代謝型グルタミン酸受容体が関与しているとされる疾患の治療剤及び予防剤として有用性が期待される代謝型グルタミン酸受容体作動薬である（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（以下、親化合物又は化合物２と記すこともある）のプロドラッグの結晶多形及びその製造方法に関する。
また、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体に作用する化合物である親化合物のプロドラッグ化により、経口吸収性等の粘膜吸収性が高められ、親化合物の生体内暴露量が増大したプロドラッグの結晶多形及びその製造方法に関する。

近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には多くのサブタイプが存在することが明らかとなった。現在、グルタミン酸受容体は「受容体がイオンチャンネル型構造を持つイオンチャンネル型」及び「受容体がＧ−タンパク質と共役している代謝型」の２つに大きく分類されている。更に、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体はＮＭＤＡ、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）及びカイネートの３種類に分類され（非特許文献１）、代謝型グルタミン酸受容体はｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８の８種類に分類されている（非特許文献２、３）。グループ２代謝型グルタミン酸受容体は、グルタミン酸神経系のプレシナプスに存在し、自己受容体として機能するため、グルタミン酸の過剰遊離を抑制している（非特許文献４、５）。グルタミン酸神経系は種々の精神神経機能に関与することから、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する化合物は急性及び慢性の精神神経的疾患及び神経学的疾患の治療又は予防に有効なはずである。
グループ２代謝型グルタミン酸受容体のアゴニストとして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が開示されている（特許文献１）。そのアゴニスト活性のＥＤ₅₀値は、それぞれ２９．４ｎＭ（ｍＧｌｕＲ２）及び４５．４ｎＭ（ｍＧｌｕＲ３）であり、統合失調症モデルであるラットのフェンサイクリジン運動過多を抑制する効果も認められ、そのＥＤ₅₀値は５．１ｍｇ／ｋｇであることが報告されている。更に、統合失調症モデルである、フェンサイクリジン誘発首振り行動および条件回避反応を抑制する効果も認められている（非特許文献６、非特許文献７）。
しかしながら、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸は、サルでの経口吸収性が悪い。そのことから、ヒトについても、経口吸収性が悪い可能性がある。
化合物の経口吸収性等の粘膜吸収性を改善するためには、大きく分けて２つのアプローチがある。１つは、化合物の化学構造そのものを変える方法、もう１つは化学構造を変えずに、製剤的に工夫する方法である。前者の中に化合物の水酸基やアミノ基などの反応性置換基にアルキル基やアシル基などの小さな修飾基を結合させるプロドラッグ化がある。
上記プロドラッグとしては、吸収前はプロドラッグ体として安定に存在し、プロドラッグ化により吸収が改善され、吸収時及び／又は吸収後には小腸、肝臓、及び/又は血漿で、化学的または酵素的に速やかに親化合物に変換される化合物が望まれる。
しかしながら、上記の全ての条件を満たす理想的なプロドラッグの開発は難しい。例えば、エステル結合をもつプロドラッグ誘導体は、加水分解反応を受けやすくなることもあるため、吸収前の化学的安定性に大きく影響を及ぼす可能性がある。アミド結合をもつプロドラッグ誘導体は、化合物の物性が大きく変わることにより、経口吸収性等の粘膜吸収性に大きく影響を及ぼす可能性がある。また、アミド結合は加水分解されにくいため、化合物の生体内での親化合物への変換及び血漿中濃度に大きく影響を及ぼす可能性がある。さらに、プロドラッグから親化合物への生体内変換を制御する酵素は、基質特異性があり、特に、プロドラッグ化するために挿入した置換基の立体障害により酵素が反応できない等、プロドラッグの体内動態の予測が難しい。これらの理由のため、プロドラッグ化された化合物の経口吸収性等の粘膜吸収性と親化合物への変換を見積もって、親化合物の血漿中濃度を高めることは決して容易なことではない。
実際、特許文献１では、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸のプロドラッグについて一般的な記載はあるものの具体的な開示は全くなく、この文献の出願があった１９９９年以降今までプロドラッグ化の成功例がなかった。
また、医薬品としては、工業的に規模における取り扱いやすさと、製品の保存安定性に優れた物理的特性が望まれる。

特開平１１−２７９１２９号公報

Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，５９７−６０３，１９９２．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３，１３７２−１３７８，１９９３．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４，１−２６，１９９５．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０，２０−２７，２００１．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５６，１４９−１５７，１９９８．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４８９３−４９０９，２０００．ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ，７３，１７２１−１７２８，２００３．

本発明の目的は、例えば統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害等の精神神経疾患の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患など、グループ２代謝型グルタミン酸受容体が関与しているとされる疾患の治療剤又は予防剤として、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する親化合物の経口吸収性等の粘膜吸収性を高め、生体内暴露量を増大させるプロドラッグの保存安定性や取り扱いのし易さ等の点で医薬品や医薬品原料としての使用環境で好ましい結晶形とその製造方法を提供することである。

本発明者らは、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（以下、化合物２と記すこともある）を親化合物としたプロドラッグについて鋭意検討した結果、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 (（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−amino−３−fluoro−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−isopropyl−５−methylcyclohexyl）oxy）carbonyl）oxy）ethoxy）carbonyl）bicyclo［３．１．０］hexane−２−carboxylic acid)（以下、化合物１と記すこともある）がプロドラッグとして、経口吸収性等の粘膜吸収性を高め、親化合物の生体内暴露量を高めることを見出し、さらに、該化合物又はその医薬上許容される塩には、結晶多形及び水和物が存在することを見いだした。

そして、該化合物にはフリー体のA、B形結晶の他に、ベンゼンスルホン酸塩のA、B形結晶、エタンスルホン酸塩のA、B形結晶、パラトルエンスルホン酸塩、およびカンファースルホン酸塩が存在し、医薬品の使用環境においてエタンスルホン酸塩は、B形結晶が室温安定形であること、ベンゼンスルホン酸塩は、A、B形結晶ともに固体安定性、吸湿性の良好な結晶形であることを見出した。

すなわち、本願発明の１つの態様は、
（Ｉ）下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（以下、本明細書では化合物１−１と記すこともある）の結晶（A形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．４度、１７．１度，２２．７度及び２５．７度にピークを有する；
（ｂ）融点が１７３〜１７８℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７６３ｃｍ^-1、１４４６ｃｍ^-1、１２５７ｃｍ^-1、１１５７ｃｍ^-1、１０７２ｃｍ^-1、１０４０ｃｍ^-1、９６１ｃｍ^-1及び７３３ｃｍ^-1にある。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＩＩ）酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（以下、化合物１―１―３と記すこともある）を溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）を懸濁させた後、ベンゼンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（Ｉ）記載の結晶の製造方法である。

また、本願発明の１つの態様は、
（ＩＩＩ）下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１―１）の結晶（B形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．６度、９．２度，１０．９度及び１７．８度にピークを有する；
（ｂ）融点が１７７〜１８２℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７６３ｃｍ^-1、１４４５ｃｍ^-1、１２６１ｃｍ^-1、１０７１ｃｍ^-1、９６１ｃｍ^-1及び７３０ｃｍ^-1にある。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＩＶ）エタノールに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１―１）のＡ形結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（ＩＩＩ）記載の結晶の製造方法である。

また、本願発明の１つの態様は、
（Ｖ）下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１―１）の結晶（2-プロパノール和物）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．９度、１６．０度，１７．８度及び２０．２度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱質量測定にて１２７℃付近で９〜１０％の重量減少がある；並びに
（ｃ）示唆熱分析において、吸熱ピークが１２０〜１３０℃及び１７３〜１７８℃である。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＶＩ）２−プロパノールに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）のＡ形結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（Ｖ）記載の結晶の製造方法である。

また、本願発明の１つの態様は、
（ＶＩＩ）下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（以下、化合物１−２と記すこともある）の結晶のA形結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１２．０度、１７．８度及び２１．２度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１９３〜１９８℃である。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＶＩＩＩ）酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−３）を溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を懸濁させた後、エタンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（ＶＩＩ）記載の結晶の製造方法である。

また、本願発明の１つの態様は、
（ＩＸ）下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（化合物１−２）の結晶のB形結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．９度、１４．６度、１６．８度及び２３．４度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１６０〜１６５℃である。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（Ｘ）酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−３）を溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を懸濁させた後、エタンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（ＩＸ）記載の結晶の製造方法である。

また、本願発明の１つの態様は、
（ＸＩ）下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 p-トルエンスルホン酸塩（以下、化合物１−３と記すこともある）の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．２度、１３．１度、２１．３度及び２４．６度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１７２〜１７７℃である。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＸＩＩ）酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１―１―３）を溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）を懸濁させた後、ｐ−トルエンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（ＸＩ）記載の結晶の製造方法である。

また、本願発明の１つの態様は、
（ＸＩＩＩ）下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（−）−カンファースルホン酸塩（以下、化合物１−４と記すこともある）の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１７．６度、２０．２度及び２９．１度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１７１〜１７６℃である。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＸＩＶ）酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１―１―３）を溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）を懸濁させた後、（−）−カンファースルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（ＸＩＩＩ）記載の結晶の製造方法である。

また、本願発明の１つの態様は、
（ＸＶ）下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）の結晶のＡ形結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１０．０度、１３．７度，１６．６度及び１９．９度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１７３〜１７８℃である。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＸＶＩ）アセトンと水の混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）のＡ形結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（ＸＶ）記載の結晶の製造方法である。
また、本願発明の１つの態様は、
（ＸＶＩＩ）下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）の結晶のＢ形結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．２度、１１．３度，１７．９度及び２０．４度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１８６〜１９１℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７５１ｃｍ^-1、１４５２ｃｍ^-1、１２６２ｃｍ^-1、１０８１ｃｍ^-1、９６０ｃｍ^-1、及び６０２ｃｍ^-1にある。
また、本願発明の他の１つの態様は、
（ＸＶＩＩＩ）水に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１―１）のＡ形結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（ＸＶＩＩ）記載の結晶の製造方法である。

化合物１−１のA形結晶は室温付近の温度で安定な無水物の結晶形であり、さらに、粉砕、圧縮等の製剤操作によっても結晶形の転移を起こさないため、取り扱いやすく、有用な医薬品原料となりうることが確認された。
また、化合物１又はその医薬上許容される塩の、結晶多形及び水和物を得ることを可能にする。

化合物１−１のＡ形結晶、Ｂ形結晶、２−プロパノール和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物１−１のＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１−１のＡ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。化合物１−１のＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１−１のＢ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。化合物１−１の２−プロパノール和物の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１−２のＡ形結晶、Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物１−２のＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１−２のＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１−３の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物１−３の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１−４の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物１−４の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１のＡ形結晶、Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物１のＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１のＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物１のＢ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。

化合物１−１のA形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示したとおりである。A形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．４度、１７．１度，２２．７度及び２５．７度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。

化合物１−１のA形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図２に示したとおりである。Ａ形結晶は、融解に由来する示差熱分析の吸熱ピークが１７３〜１７８℃付近であるという特徴を有する。

化合物１−１のA形結晶の赤外線吸収スペクトルは図３に示したとおりである。Ａ形結晶は、赤外線吸収スペクトルにおいて、１７６３ｃｍ-1、１４４６ｃｍ-1、１２５７ｃｍ-1、１１５７ｃｍ-1、１０７２ｃｍ-1、１０４０ｃｍ-1、９６１ｃｍ-1及び７３３ｃｍ-1付近の特性吸収帯を有することを特徴とする。

図１〜図３から分かるように、各物性データからは、有意な量のＢ形結晶、溶媒和物、フリー体などの不純物に由来する下記物性データは検出されていない。

たとえば、Ｂ形結晶の物性データとしては、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．６度、９．２度，１０．９度及び１７．８度にピークを有する；並びに（ｂ）融点が１７７〜１８２℃であるという物性が挙げられる。

たとえば、２−プロパノール和物の結晶の物性データとしては、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．９度、１６．０度、１７．８度及び２０．２度にピークを有する；並びに（ｂ）熱質量測定にて１２７℃付近で９〜１０％の重量減少がある、；並びに（ｃ）示差熱分析において、吸熱ピークが１２０〜１３０℃及び１７３〜１７８℃であるという物性が挙げられる。

化合物１−２のA形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図７に示したとおりである。A形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．０度、１２．０度、１７．８度及び２１．２度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。

化合物１−２のA形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図８に示したとおりである。Ａ形結晶は、融解に由来する示差熱分析の吸熱ピークが１９３〜１９８℃付近であるという特徴を有する。

Ｂ形結晶の物性データとしては、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．９度、１４．６度、１６．８度及び２３．４度にピークを有する；並びに（ｂ）融点が１６０〜１６５℃であるという物性が挙げられる。

化合物１−３の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１０に示したとおりである。A形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．２度、１３．１度、２１．３度及び２４．６度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。

化合物１−３の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図１１に示したとおりである。結晶は、融解に由来する示差熱分析の吸熱ピークが１７２〜１７７℃付近であるという特徴を有する。

化合物１−４の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１２に示したとおりである。結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．０度、１７．６度、２０．２度及び２９．１度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。

化合物１−４の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図１３に示したとおりである。結晶は、融解に由来する示差熱分析の吸熱ピークが１７１〜１７６℃付近であるという特徴を有する。

化合物１のA形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１４に示したとおりである。A形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．０度、１３．７度，１６．６度及び１９．９度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。

化合物１のA形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図１５に示したとおりである。Ａ形結晶は、融解に由来する示差熱分析の吸熱ピークが１７３〜１７８℃付近であるという特徴を有する。

化合物１のＢ形結晶の物性データとしては、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．２度、１１．３度，１７．９度及び２０．４度にピークを有する；並びに（ｂ）融点が１８６〜１９１℃であるという物性が挙げられる。

化合物１のＢ形結晶の赤外線吸収スペクトルは図１７に示したとおりである。B形結晶は、赤外線吸収スペクトルにおいて、１７５１ｃｍ-1、１４５２ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1、１０８１ｃｍ-1、９６０ｃｍ-1、及び６０２ｃｍ-1付近の特性吸収帯を有することを特徴とする。

以上より、本発明の製造方法により製造される化合物１−１のA形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。A形結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。

後述の試験例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物１−１のA形結晶は、特に医薬品として使用される環境において安定な結晶であるから、医薬品の材料として好ましく利用できる。すなわち、本発明によれば、医薬組成物又は医薬品を製造するためのＡ形結晶の使用をも提供できる。

本発明の化合物の結晶は１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤と組み合わされて医薬的製剤とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
本発明の化合物の結晶は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループ２代謝型グルタミン酸受容体作用薬のプロドラッグとして調製される。
本発明の化合物の結晶は成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。

次に、本発明の化合物１−１のA形結晶の製造方法について説明する。本発明の化合物１−１のA形結晶は、基本的には、所定の溶媒に化合物１または中間体である（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−３）を溶解または懸濁させてから、ベンゼンスルホン酸を加え、結晶を得て、乾燥させることにより得ることができる。また、再結晶を行うことにより得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。

再結晶前の原料の化合物１−１としては、Ｂ形結晶などのA形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。

溶媒和物としては２−プロパノール和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。

結晶化前の原料の化合物１を溶解、又は懸濁させる所定の溶媒とは、例えば有機溶媒、または有機溶媒の混液が挙げられる。結晶化前の原料の化合物１をこれらの溶媒に溶解、または懸濁させた後、ベンゼンスルホン酸を加え、攪拌することにより結晶化させる。

有機溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、トルエン、2−ブタノン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２-プロパノールなどが挙げられる。

中間体である化合物１−１−３を溶解、又は懸濁させる所定の溶媒とは、例えば有機溶媒、または有機溶媒の混液が挙げられる。中間体の化合物１−１−３をこれらの溶媒に溶解、または懸濁させた後、ベンゼンスルホン酸を加え、攪拌することにより結晶化させる。

Ａ形結晶の結晶化は、通常室温付近で懸濁させた後、ベンゼンスルホン酸を加え、結晶を析出させる。析出したＡ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥させる。

また、本発明の化合物１−1のＡ形結晶は、化合物１-１を有機溶媒に懸濁した液に、Ａ形結晶を種晶として加えた場合の結晶転移により得ることもできる。

結晶転移前の原料の化合物１としては、Ｂ形結晶などのＡ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。

また、本発明の化合物１−1のＡ形結晶は、中間体である化合物１−１−３を有機溶媒に溶解、または懸濁させた後、ベンゼンスルホン酸を加えた液に、Ａ形結晶を種晶として加えた場合の結晶転移により得ることもできる。

有機溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、トルエン、2−ブタノン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２-プロパノールなどが挙げられる。好ましくは酢酸エチル、およびアセトンである。

懸濁温度は、通常４０℃以下であり、好ましくは５〜３０℃である。

懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、使用原料の結晶形、その他の条件により必ずしも一定しないが、転移の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。

以上のようにして得られたＡ形結晶は、懸濁液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。

化合物１−１の結晶多形として、無水物Ａ形結晶以外に無水物Ｂ形結晶、２−プロパノール和物が見いだされた。

化合物１−１のＢ形結晶は次の（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．６度、９．２度，１０．９度及び１７．８度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１７７〜１８２℃である。

化合物１−１のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図４に示した通りである。

化合物１−１のＢ形結晶は、Ａ形結晶をエタノール中に懸濁させ、結晶転移させる事により得られる。

化合物１−１の２−プロパノール和物は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．９度、１６．０度、１７．８度及び２０．２度にピークを有する；
（ｂ）熱質量測定にて１２７℃付近で９〜１０％の重量減少がある；並びに
（ｃ）示差熱分析において、吸熱ピークが１２０〜１３０℃及び１７３〜１７８℃にある。

化合物１−１の２−プロパノール和物の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図６に示した通りである。

熱質量測定において観察された１２７℃付近で９〜１０％の重量減少、及び示差熱分析において観察された１２０〜１３０℃の吸熱ピークは脱溶媒によるＡ形結晶への転移、１７３〜１７８℃の吸熱ピークはＡ形結晶の融解を示唆する。

化合物１−１の２−プロパノール和物は、Ａ形結晶を２−プロパノール中で懸濁させ、結晶転移させることで得られる。

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

参考例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−Ｓｉｌ及びＨＰ−Ｓｉｌを使用した。逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の逆相カラムクロマトグラフィー」にはＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク）を使用した。
実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＬＣＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ、島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓＧＣＴ、Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０、Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００
ＮＭＲスペクトル：［¹Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）
Ｘ線構造解析：ＲＩＮＴ２２００ＵｌｔｉｍａＩＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ）
融点：示差熱天秤（TG-DTA)：ＴｈｅｒｍｏｐｌｕｓＥＶＯＴＧ８１２０（Ｒｉｇａｋｕ）
赤外スペクトル：ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１（島津製作所）
実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．）により命名した。
実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）、ｑｄ：カルテットダブレット（ｑｕａｒｔｅｔｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔｒｉｐｌｅｔ）、ｄｄｄｄ：ダブルダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
全δ値を、ｐｐｍ値で示した。

参考例１：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）の合成

（１）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−１）

（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸（２）（７０．０ｇ）に、１ｍｏｌ／Ｌトリエチルボラン・テトラヒドロフラン溶液（３６２ｍＬ）を、氷冷で２０分間かけて滴下し、水冷で４時間攪拌した。ヘプタン（４２００ｍＬ）にこの反応溶液を１時間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。得られた固体をろ取、ヘプタン（１４０ｍＬ）で洗浄し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−１、８９．６８ｇ）を無色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８９−６．８０（ｍ, １Ｈ）, ６．１５−６．０４（ｍ, １Ｈ）, ４．９５−４．８１（ｍ, １Ｈ）, ３．３３（ｓ, １Ｈ）, ２．５３−２．３７（ｍ, １Ｈ）, ２．２５−２．１５（ｍ, １Ｈ）, ２．０６−２．０２（ｍ, １Ｈ）, ２．００−１．９３（ｍ, １Ｈ）, １．８２−１．７６（ｍ, １Ｈ）, ０．７７−０．６９（ｍ, ６Ｈ）, ０．３５−０．２２（ｍ, ４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；２７２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）

（２）（Ｓ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（化合物１−１−２−１）、及び（Ｒ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（化合物１−１−２−２）

１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（１４６ｇ）のヘプタン（１４６ｍＬ）溶液を、−２５℃で１．５時間攪拌した。得られた固体をろ取し、（Ｓ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナートを含む無色固体として得た。得られた（Ｓ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナートを含む無色固体（４６．８ｇ）のヘプタン（９４ｍＬ）溶液を、−４０℃で１．５時間攪拌した。得られた固体をろ取し、（Ｓ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（化合物１−１−２−１、３７．８７ｇ）を無色固体として得た。また、１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（３００ｍｇ）を、キラルカラムクロマトグラフィーによる分取（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、ヘキサン）で、（Ｓ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（化合物１−１−２−１、１１７ｍｇ）を無色固体として、（Ｒ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（化合物１−１−２−２、１２９ｍｇ）を無色油状物として得た。得られた化合物１−１−２−１の絶対立体配置は、Ｘ線構造解析により決定した。
化合物１−１−２−１のスペクトル ¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．４３（ｑ, Ｊ＝５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５８（ｄt, Ｊ=４．５, １０．９Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１５−２．１０（ｍ, １Ｈ）, ２．００−１．９０（ｍ, １Ｈ）, １．８３（ｄ, Ｊ=２．８Ｈｚ, ３Ｈ）, １．７２−１．６６（ｍ, ２Ｈ）, １．５２−１．４１（ｍ, ２Ｈ）, １．１２−１．０２（ｍ, ２Ｈ）, ０．９４−０．８６（ｍ, ７Ｈ）, ０．７９（ｄ, Ｊ=７．０Ｈｚ, ３Ｈ）．
化合物１−１−２−２のスペクトル ¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．４３（q, Ｊ=５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６０（ｄｔ, Ｊ=４．１, １０．９Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１０−２．０５（ｍ, １Ｈ）, １．９８−１．９１（ｍ, １Ｈ）, １．８３（ｄ, Ｊ=５．８Ｈｚ, ３Ｈ）, １．７２−１．６７（ｍ, ２Ｈ）, １．５３−１．４０（ｍ, ２Ｈ）, １．１１−１．０３（ｍ, ２Ｈ）, ０．９４−０．８６（ｍ, ７Ｈ）, ０．８１（ｄ, Ｊ=７．０Ｈｚ, ３Ｈ）．

（３）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−３）

参考例１−（１）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−１、２５．０ｇ）のジメチルスルホキシド（４７５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３．３８ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この反応液に、（２）で得られた（Ｓ）−１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（化合物１−１−２−１、２９．０８ｇ）と、１８−クラウン−６（２５．６０ｇ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）で洗い込みながら加え、室温で４．５時間攪拌した。この反応混合物を氷冷下酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、氷冷した反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の溶液に、２０分間かけて加えた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）で反応容器を洗い、これも一緒にした。合わせた反応液を分液後、得られた有機層にヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。得られた有機層を飽和食塩水で１回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮及び精製することなく、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−３）を含む溶液を、次の反応へ用いた。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．９４−６．８５（ｍ, １Ｈ）, ６．６４−６．５４（ｍ, １Ｈ）, ６．１９−６．０９（ｍ, １Ｈ）, ４．９９−４．８４（ｍ, １Ｈ）, ４．５１−４．４３（ｍ, １Ｈ）, ２．４９−２．３９（ｍ, １Ｈ）, ２．２４−２．１５（ｍ, １Ｈ）, ２．１４−２．０９（ｍ, １Ｈ）, ２．０８−２．０２（ｍ, １Ｈ）, １．９８−１．９２（ｍ, １Ｈ）, １．８３−１．７２（ｍ, ２Ｈ）, １．６７−１．５８（ｍ, ２Ｈ）, １．５０−１．４２（ｍ, ４Ｈ）, １．３９−１．３０（ｍ, １Ｈ）, １．０８−０．９８（ｍ, ２Ｈ）, ０．９１−０．８４（ｍ, ７Ｈ）, ０．７８−０．６７（ｍ, ９Ｈ）, ０．３７−０．２１（ｍ, ４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；５２０（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）

（４）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）

参考例１−（３）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（１−１−３）の溶液に、ベンゼンスルホン酸・１水和物（１９．５０ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。得られた固体をろ取、酢酸エチルとヘプタン（５０ｍＬ、２５ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、３３．０ｇ）を無色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６２−７．５６（ｍ, ２Ｈ）, ７．３４−７．２７（ｍ, ３Ｈ）, ６．６１−６．５７（ｍ, １Ｈ）, ５．１７−５．０５（ｍ, １Ｈ）, ４．５０−４．４４（ｍ, １Ｈ）, ２．６５−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．２９−２．１８（ｍ, ２Ｈ）, ２．１５−２．１０（ｍ, １Ｈ）, ２．１０−２．０６（ｍ, １Ｈ）, １．９７−１．９２（ｍ, １Ｈ）, １．８３−１．７４（ｍ, １Ｈ）, １．６７−１．５９（ｍ, ２Ｈ）, １．５０−１．４３（ｍ, ４Ｈ）, １．３８−１．３１（ｍ, １Ｈ）, １．０９−０．９８（ｍ, ２Ｈ）, ０．９１−０．８１（ｍ, ７Ｈ）, ０．７５（ｄ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；４２８（［Ｍ−Ｈ］^-）
［α］_D ²⁴ −５．８（c １．０２, ＥｔＯＨ）

実施例１：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）のＡ形結晶

参考例１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、３３．０ｇ）のアセトン（１２５ｍＬ）懸濁液に、水（２５ｍＬ）を加え、溶解させた。水（１２２５ｍＬ）に、得られた溶液を３０分間かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。得られた固体をろ取、水（５０ｍｌ）で洗浄し、表題化合物（化合物１、２４．０８ｇ）を無色固体、Ａ形結晶として得た。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６１−６．５５（ｍ, １Ｈ）, ４．９０−４．７７（ｍ, １Ｈ）, ４．５０−４．４３（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５４（ｍ, １Ｈ）, ２．１１−２．００（ｍ, ２Ｈ）, １．９７−１．８９（ｍ, ３Ｈ）, １．８３−１．７５（ｍ, １Ｈ）, １．６６−１．５９（ｍ, ２Ｈ）, １．５１−１．４１（ｍ, ４Ｈ）, １．３８−１．３１（ｍ, １Ｈ）, １．０９−０．９７（ｍ, ２Ｈ）, ０．９１−０．８０（ｍ, ７Ｈ）, ０．７５（ｄ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；４２８（［Ｍ−Ｈ］^-）

実施例１−１−１：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）のＡ形結晶の合成

実施例１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１、３００mg）の酢酸エチル（３０ｍＬ）懸濁液に、ベンゼンスルホン酸・１水和物（１３３ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。得られた固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、３６８ｍｇ）を無色固体、Ａ形結晶として得た。

実施例１−１−２：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（１−１）のＢ形結晶の合成

実施例１−１−１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、Ａ形結晶、３０ｍｇ）のエタノール（０．４ｍｌ）懸濁液を、８０℃に加温して溶解した後、室温下で1日間放置した。析出した固体をろ取し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）を白色固体、B形結晶の種晶として得た。実施例１−１−１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、Ａ形結晶、３００ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）懸濁液に、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）のＢ形結晶の種晶を加えた後、２５℃で３日間攪拌した。得られた固体をろ取し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）を無色固体、Ｂ形結晶として得た。

実施例１−１−３：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）の２−プロパノール和物の合成

実施例１−１−１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、Ａ形結晶、３０ｍｇ）の２−プロパノール（０．６ｍｌ）懸濁液を、８０℃に加温して溶解した後、室温下で1日間放置した。析出した固体をろ取し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）の白色固体、Ａ形結晶及び２−プロパノール和物の混合物の種晶を得た。実施例１−１−１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、Ａ形結晶、１６ｍｇ）、及び実施例１−１−２で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、Ｂ形結晶、３ｍｇ）の２−プロパノール（０．５ｍｌ）懸濁液に、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１、７ｍｇ、Ａ形結晶及び２−プロパノール和物）の種晶を加えた後、２５℃で１週間攪拌した。得られた固体をろ取し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）を無色固体、２−プロパノール和物として得た。

実施例１−２−１：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（化合物１−２）のＡ形結晶

実施例１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１、３０ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍｌ）懸濁液に、エタンスルホン酸（１８．５ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。得られた固体をろ取し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（化合物１−２、３８５ｍｇ）を無色固体、Ａ形結晶として得た。

実施例１−２−２：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（化合物１−２）のＢ形結晶の合成

実施例１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１、３４０ｍｇ）の酢酸エチル（３４ｍｌ）懸濁液に、エタンスルホン酸（１０５ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。得られた固体をろ取し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（化合物１−２、３８５ｍｇ）を無色固体、Ｂ形結晶として得た。

実施例１−３：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物１−３）

実施例１−１−１と同様にして、実施例１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１、４００ｍｇ）と、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２１３ｍｇ）より、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−３、４７０ｍｇ）を無色固体として得た。

実施例１−４：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（−）−１０−カンファースルホン酸塩（１−４）

実施例１−１−１と同様にして、実施例１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）と、（−）−１０−カンファースルホン酸より、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（−）−１０−カンファースルホン酸塩（化合物１−４）を無色固体として得た。

実施例１−５：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）のＢ形結晶の合成

実施例１−１−１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（１−１、３０ｍｇ）のＡ形結晶の水（１ｍｌ）懸濁液を、２５℃で１週間攪拌した。得られた固体をろ取し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）を無色固体、Ｂ形結晶として得た。

参考例２：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）の合成

（１）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物２−１）

（１）参考例１−（３）と同様にして、参考例１−（１）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物１−１−１、３．００ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６１ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この反応液に、１−クロロエチル（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）カルボナート（３．４９ｇ）と、１８−クラウン−６（３．０７ｇ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）で洗い込みながら加え、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を氷冷下酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈し、氷冷した反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の溶液に、３０分間かけて加えた。酢酸エチル（３０ｍＬ）で反応容器を洗い、これも一緒にした。合わせた反応液を分液後、得られた有機層にヘプタン（９０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を飽和食塩水で１回洗浄した後、不溶物をろ別、ろ液を濃縮及び精製することなく、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物２−１）を含む溶液を、次の反応へ用いた。

（２）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）

（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（化合物２−１）を含む溶液に、メタンスルホン酸（１．２８ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。得られた固体をろ取、酢酸エチル／ヘプタン＝２/１の混合溶媒で洗浄し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メタンスルホン酸塩（１．４５ｇ）を無色固体として得た。得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メタンスルホン酸塩（１．４５ｇ）のアセトン（１４．５ｍＬ）懸濁液に、水（１４５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。得られた固体をろ取、水で洗浄し、表題化合物（化合物１、１．２５ｇ）を無色固体として得た。

実施例２−１−１−１：実施例１−１−１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（ＵｌｔｉｍａＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝４．４度、１７．１度，２２．７度及び２５．７度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（ＴｈｅｒｍｏｐｌｕｓＥＶＯＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１７３〜１７８℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数２０回、分解能：４ｃｍ^-1の条件で測定した。１７６３ｃｍ-1、１４４６ｃｍ-1、１２５７ｃｍ-1、１１５７ｃｍ-1、１０７２ｃｍ-1、１０４０ｃｍ-1、９６１ｃｍ-1及び７３３ｃｍ-1付近にピークが認められた。

実施例２−１−１−２：実施例１−１−２で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）のＢ形結晶について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．６度、９．２度，１０．９度及び１７．８度にピークを有すること、（ｂ）融点が１７７〜１８２℃であること、（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７６３ｃｍ^-1、１４４５ｃｍ^-1、１２６１ｃｍ^-1、１０７１ｃｍ^-1、９６１ｃｍ^-1及び７３０ｃｍ^-1にあることが認められた。

実施例２−１−１−３：実施例１−１−３で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩（化合物１−１）の２−プロパノール和物について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．９度、１６．０度，１７．８度及び２０．２度にピークを有すること、（ｂ）熱質量測定にて１２７℃付近で９〜１０％の重量減少があること、（ｃ）示唆熱分析において、吸熱ピークが１２０〜１３０℃及び１７３〜１７８℃であることが認められた。

実施例２−１−２−１：実施例１−２−１で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（化合物１―２）のＡ形結晶について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１２．０度、１７．８度及び２１．２度にピークを有すること、（ｂ）融点が１９３〜１９８℃であることが認められた。

実施例２−１−２−２：実施例１−２−２で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩（化合物１―２）のＢ形結晶について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．９度、１４．６度、１６．８度及び２３．４度にピークを有すること、（ｂ）融点が１６０〜１６５℃であることが認められた。

実施例２−１−３：実施例１−３で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 p-トルエンスルホン酸塩（化合物１−３）について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．２度、１３．１度、２１．３度及び２４．６度にピークを有すること、（ｂ）融点が１７２〜１７７℃であることが認められた。

実施例２−１−４：実施例１−４で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（−）−カンファースルホン酸塩（化合物１―４）について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１７．６度、２０．２度及び２９．１度にピークを有すること、（ｂ）融点が１７１〜１７６℃であることが認められた。

実施例２−１−５−１：実施例１−（４）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）のＡ形結晶について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１０．０度、１３．７度，１６．６度及び１９．９度にピークを有すること、（ｂ）融点が１７３〜１７８℃であることが認められた。

実施例２−１−５−２：実施例１−５で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（化合物１）のＢ形結晶について、実施例２−１−１−１と同様に測定し、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．２度、１１．３度，１７．９度及び２０．４度にピークを有すること、（ｂ）融点が１８６〜１９１℃であることと、（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７５１ｃｍ-1、１４５２ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1、１０８１ｃｍ-1、９６０ｃｍ-1、及び６０２ｃｍ-1にあることが認められた。

参考例３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（エトキシカルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（参考例３）の合成

（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（参考例３−１）

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸（化合物２、４．００ｇ）のジオキサン（２４ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４８ｍＬ）懸濁液に、クロロギ酸アリル（０．４２ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、室温で２０時間攪拌した。この反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ１とした後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（参考例３−１、６．２３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２７（ｓ, １Ｈ）, ５．９８−５．８１（ｍ, １Ｈ）, ５．４３−５．０３（ｍ, ３Ｈ）, ４．５９−４．３６（ｍ, ２Ｈ）, ２．４８−２．３６（ｍ, １Ｈ）, ２．２２−１．９３（ｍ, ３Ｈ）, １．７９（ｂｒｓ, １Ｈ）, １．７１（ｔ, Ｊ＝３．１Ｈｚ, １Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；３１０（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）

（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（参考例３−２）

得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（参考例３−１、６．２３ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．００ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４５ｍｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分分離器を付け３４時間、加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物をろ過、ろ液を減圧下濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（参考例３−２、５．６５ｇ）を無色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝５．８９−５．７８（ｍ, １Ｈ）, ５．４９（ｄ, Ｊ＝４．５Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２５−５．１０（ｍ, ３Ｈ）, ４．６５−４．４８（ｍ, ３Ｈ）, ２．５４−２．３５（ｍ, ２Ｈ）, ２．２７−２．１１（ｍ, ２Ｈ）, １．９６（ｄｄ, Ｊ＝３．３, ６．６Ｈｚ, １Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；３００（［Ｍ＋Ｈ］⁺）

（３）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル６−エチル３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（参考例３−３）

得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（参考例３−２、２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（２６１ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。更にエチルトシラート（２０１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル２回抽出した。合わせた有機層を水で１回、飽和食塩水で１回順次洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル６−エチル３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（参考例３−３、６８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．０１−５．９２（ｍ, １Ｈ）, ５．６０（ｄ, Ｊ＝４．５Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３７−５．３０（ｍ, １Ｈ）, ５．２９−５．２１（ｍ, ２Ｈ）, ４．７７−４．６２（ｍ, ３Ｈ）, ４．２０−４．１２（ｍ, ２Ｈ）, ２．６２−２．４６（ｍ, ２Ｈ）, ２．３７−２．２５（ｍ, １Ｈ）, ２．２２−２．１７（ｍ, １Ｈ）, １．２７（ｔ, Ｊ＝１．０Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；３５０（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）

（４）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（エトキシカルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（参考例３）

得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル６−エチル３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（参考例３−３、６８ｍｇ）のクロロホルム（ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１，３−ジメチルバルビツール酸（９７ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣にアセトニトリルを加え、室温で２０分間攪拌した。得られた固体をろ取、水で洗浄し、表題化合物（３、２８ｍｇ）を無色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．９０−４．７２（ｍ, １Ｈ）, ４．１２−３．９５（ｍ, ２Ｈ）, ２．６５−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．１５−１．８２（ｍ, ４Ｈ）, １．１９（ｔ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ；２３２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）

試験例１：溶液安定性試験
化合物１−１について、以下の胃及び小腸の消化液を想定した溶液での安定性を試験した。
化合物１−１の塩酸溶液（ｐＨ１．２）及び２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）の各々における残存率を以下の試験方法に従って測定した。
塩酸及び塩化ナトリウムを含む塩酸溶液（ｐＨ１．２）又はリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び塩化ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に試験化合物を溶解し、約５０μｇ／ｍＬ（溶解しない場合は、溶解度付近）の濃度の溶液を調製した。この溶液を３７℃にて３時間インキュベーションし、インキュベーション前後の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより定量し、残存率を算出した。
化合物１−１の塩酸溶液（ｐＨ１．２）及び２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）における残存率は、それぞれ９９．６％及び９７．８％であった。
以上より、化合物１−１は、胃及び小腸の消化液を想定した溶液での安定性が良く、消化管ではプロドラッグ体で安定して存在することが想定できた。

試験例２：肝ミクロソームおける化合物２の生成試験
化合物１及び化合物１―１についてヒト及びサル肝ミクロソームにおける化合物２の生成率試験は以下の方法に従って行った。比較対照として、化合物２のエチルエステル（参考例３）を用いた。
試験化合物を、ＮＡＤＰＨ生成系（０．１６ｍＭＮＡＤＰ⁺、２．４ｍＭＭｇＣｌ₂、１．５ｍＭｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）存在下、ヒト肝ミクロソーム（Ｍｓ）画分（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ／Ｈ６３０Ｂ／ｌｏｔ．０８１０４７２）、またはサル肝Ｍｓ画分（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／４５２４１３／ｌｏｔ．９４５１８）とともに６９ｍＭのＫＣｌを含有する０．２５０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でインキュベートした（３７℃，１５分間）。試験化合物、肝Ｍｓタンパクの終濃度は、それぞれ３μＭ及び１ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬとした。インキュベート後の反応混液は、２倍容のＤＭＳＯを添加、攪拌したのち３０００ｒｐｍで遠心分離した（４℃，１０分間）。得られた上清は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムによる分析に供した。定量下限は、化合物１、化合物１―１、及び化合物２ともに０．３μＭであった。
代表的な化合物についてヒト及びサル肝ミクロソームにおける化合物２の生成率の結果を下記の表１に示す。

ＮＴ：試験せず
ヒト肝ミクロソームによる参考例３から化合物２への変換率は低く、ほぼ100％未変化体（参考例３）のままであった。一方、化合物１、及び化合物１−１は、親化合物２への変換率が高く、ヒト肝ミクロソーム及びサル肝ミクロソームで変換が進行し、プロドラッグから親化合物への変換が想定できた。

試験例３：サルにおける化合物２血漿中濃度の測定
化合物２及び化合物１−１の経口投与における化合物２の血漿中濃度測定試験は以下の方法に従って行った。
化合物２及び化合物１−１を雄性カニクイザル（飽食）に、４．９２μｍｏｌ／ｋｇの用量で経口投与した（基剤：０．５％メチルセルロース（ＭＣ）液、投与容量５ｍＬ／ｋｇ）。
経口投与後２時間、及び４時間に橈側皮静脈より血液約０．７ｍＬを採取した（抗凝固剤：ＥＤＴＡ−２Ｋ）。遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１０分間）により得られた血漿は、分析に供するまで−８０℃で凍結保存した。分析の際は，氷冷下で融解した血漿サンプル５０μＬに対し、内標準物質を含有するアセトニトリル/メタノール混液２００μＬを加え攪拌したのち、遠心分離し（４℃、１０分間）、得られた上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。化合物１及び化合物２の定量下限は、それぞれ１ｎｇ／ｍＬ及び３ｎｇ／ｍＬであった。
代表的な化合物の経口投与した後の、化合物２の血漿中濃度の結果を下記の表２に示す。

以上より、化合物１−１は、化合物２の経口投与時に比べ、化合物２の血漿中濃度が飛躍的に向上した。

試験例４：化合物１―１のA形結晶、約２００ｍｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）にて保存した。保存７日後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、結晶形の変化はなかった。

試験例５：化合物１―１のＡ形結晶、約３０ｍｇをガラス瓶に量りとり、密栓後、６５℃において保存した。保存後１カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形の変化はなかった。

試験例６：化合物１―１のＡ形結晶をハンマーミル（ＳＰ−２（サカイ）、回転数：９５００ｒｐｍ）を用いて粉砕した。粉砕後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、結晶形の変化はなかった。

試験例７：化合物１―１のＡ形結晶の過剰量をｐＨ６．８リン酸緩衝液１０ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ａ形結晶の溶解度は３４．６μｇ／ｍＬであった。
化合物１−１のＡ形結晶は室温付近では、より安定な結晶形であり、製造時及び長期保存時の安定性の面で他の結晶形より優れる。

本発明により、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸又はその医薬上許容される塩の安定な塩形、結晶形及びその製造方法を提供することが可能となり、統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害等の精神神経疾患、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患における新しいタイプの薬剤の開発が期待される。

Claims

下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．４度、１７．１度，２２．７度及び２５．７度にピークを有する；
（ｂ）融点が１７３〜１７８℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７６３ｃｍ^-1、１４４６ｃｍ^-1、１２５７ｃｍ^-1、１１５７ｃｍ^-1、１０７２ｃｍ^-1、１０４０ｃｍ^-1、９６１ｃｍ^-1及び７３３ｃｍ^-1にある。
酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイドを溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を懸濁させた後、ベンゼンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項１に記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．６度、９．２度，１０．９度及び１７．８度にピークを有する；
（ｂ）融点が１７７〜１８２℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７６３ｃｍ^-1、１４４５ｃｍ^-1、１２６１ｃｍ^-1、１０７１ｃｍ^-1、９６１ｃｍ^-1及び７３０ｃｍ^-1にある。
エタノールに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の請求項１記載の結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項３記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩２-プロパノール和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．９度、１６．０度，１７．８度及び２０．２度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱質量測定にて１２７℃付近で９〜１０％の重量減少がある；並びに
（ｃ）示唆熱分析において、吸熱ピークが１２０〜１３０℃及び１７３〜１７８℃である。
２−プロパノールに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の請求項１記載の結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項５記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１２．０度、１７．８度及び２１．２度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１９３〜１９８℃である。
酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイドを溶解させた後、または酢酸エチルおよびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を懸濁させた後、エタンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項７記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エタンスルホン酸塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．９度、１４．６度、１６．８度及び２３．４度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１６０〜１６５℃である。
酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイドを溶解させた後、または酢酸エチルおよびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を懸濁させた後、エタンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項９記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 p-トルエンスルホン酸塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．２度、１３．１度、２１．３度及び２４．６度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１７２〜１７７℃である。
酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイドを溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を懸濁させた後、ｐ−トルエンスルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項１１記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（−）−カンファースルホン酸塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１７．６度、２０．２度及び２９．１度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１７１〜１７６℃である。
酢酸エチルおよびヘプタン混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイドを溶解させた後、または酢酸エチル、およびアセトンに（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を懸濁させた後、（−）−カンファースルホン酸を加え、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項１３記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１０．０度、１３．７度，１６．６度及び１９．９度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が１７３〜１７８℃である。
アセトンと水の混合溶媒に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の請求項１記載の結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項１５記載の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．２度、１１．３度，１７．９度及び２０．４度にピークを有する
（ｂ）融点が１８６〜１９１℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７５１ｃｍ^-1、１４５２ｃｍ^-1、１２６２ｃｍ^-1、１０８１ｃｍ^-1、９６０ｃｍ^-1、及び６０２ｃｍ^-1にある。
水に（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩の請求項１記載の結晶を懸濁させて、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項１７記載の結晶の製造方法。