TWI728404B - 一種1,2,4-三-3-胺類衍生物的晶型及製備方法 - Google Patents

一種1,2,4-三-3-胺類衍生物的晶型及製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種1,2,4-三𠯤-3-胺類衍生物的晶型及製備方法。具體地，本發明涉及式（1）化合物的A、B、C、D、E、F、G、H、J晶型及製備方法。本發明式（1）化合物的晶型具備良好的晶型穩定性，可更好地用於臨床。

Description

一種1,2,4-三𠯤-3-胺類衍生物的晶型及製備方法
本發明屬於藥物化學領域，涉及6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1, 2, 4-三𠯤-3-胺的A、B、C、D、E、F、G、H、J晶型及製備方法。
本申請要求申請日為2018年7月13日的中國專利申請CN201810767419.8的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是許多生理功能的內源性調節劑。在心血管系統、中樞神經、呼吸系統、腎臟、脂肪和血小板的功能調節中發揮重要作用。
腺苷的作用由G蛋白偶聯受體家族介導，目前已知至少有四種亞型的腺苷受體，分類為A1 、A2a 、A2b 和A3 。其中A1 和A3 受體抑制酶腺苷酸環化酶的活性，而A2a 和A2b 受體刺激該酶的活性，由此調節細胞中環AMP水準，通過這些受體，腺苷調節廣泛的生理功能。
A2a 受體(A2a R)在機體分佈較為廣泛，在中樞神經系統主要表達於紋狀體，在外周、心、肝、肺、腎等組織也均有表達。數個臨床前研究表明，腺苷A2a 受體拮抗劑對於治療神經變性疾病，主要是帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症或阿茲海默症具有驚人療效(Trends in Neurosci. 2006, 29(11), 647-654; Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2007, 17, 979-991等)。而且也可以用於治療其他中樞神經系統（CNS）相關的疾病例如抑鬱、多動綜合症、睡眠障礙和焦慮症(Clin.Neuropharmacol. 2010, 33, 55-60; J.Neurosci. 2010, 30 (48),16284-16292; Parkinsonisn Relat. Disord. 2010, 16 (6), 423-426; 及其中的參考文獻: Mov. Disorders, 2010, 25(2), S305)。此外腺苷A2a 受體拮抗劑還具有作為神經保護劑的治療潛力(參見Jenner P. J Neuro l. 2000; 24 7Supp12: 1143-50)。
近來研究表明，在缺血低氧、炎症、創傷、移植等諸多病理過程中，腺苷A2a 受體的啟動可以發揮重要的免疫調節作用，這可能與A2a 受體在T細胞、B細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞上表達水準較高有關。此外，A2a 受體的活化可以促使機體產生免疫耐受，密切參與了腫瘤細胞 “免疫逃逸” 或 “免疫抑制” 的形成，為腫瘤的發生發展創造了有利條件。Lokshin及其同事（Cancer Res.2006Aug1; 66(15): 7758-65）證實自然殺傷細胞上的A2a R活化可以通過升高cAMP，啟動PKA抑制自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。還有研究表明，啟動A2a 受體的活化可以促進黑色素瘤A375細胞、成纖維瘤NIH3T3細胞及嗜鉻細胞瘤PC12細胞等腫瘤細胞的增殖，其可能與T細胞上A2a 受體的活化可以抑制T細胞活化、增殖、與腫瘤細胞的黏附及對腫瘤細胞產生細胞毒性作用相關；而A2a 受體基因剔除的小鼠則可以加強CD8+ T細胞抗腫瘤的免疫作用，顯著抑制腫瘤的增殖。因此，A2a 受體拮抗劑可用於腫瘤的治療。Deepak Mittal等人研究發現，A2b 受體抑制劑與化療藥物或免疫檢查點抑制劑聯用可以顯著降低小鼠三陰性乳腺癌模型中的腫瘤轉移；剔除小鼠體內或人結腸癌細胞系中的A2b 受體顯著降低結腸癌的轉移和細胞的成瘤性；同時，研究發現A2b 受體在人三陰性乳腺癌細胞系中高表達，且A2b 受體的表達程度與腫瘤進展密切相關。這些結果均表明，抑制A2b 受體可抑制腫瘤的轉移，因此A2b 受體有望成為治療腫瘤的一個理想標靶(Cancer Res. 2016 Aug 1; 76(15): 4372-82)。研究A2a 受體和A2b 受體雙抑制劑也成為一個值得探索的方向。
儘管對多種腺苷受體亞型具有顯著生物學活性的化合物可具有治療作用，但它們可導致不想要的副作用。例如腺苷A1 受體在組織缺血/缺氧時，在中樞、循環、消化系統和骨骼肌中，細胞在處於缺氧和低氧的應激環境時，胞外聚集的腺苷通過啟動胞膜上的A1 受體啟動相應的保護機制，從而增加細胞對缺氧低氧的耐受。位於免疫細胞上的A1 受體在低氧環境中能促進細胞免疫應答。另外，A1 受體還能降低游離脂肪酸和甘油三酯，參與調節血糖。因此，A1 受體的持續阻斷可能會引起機體組織中各種不良反應的發生(Chinese Pharmacological Bulletin, 2008, 24(5), 573-576)。如有文獻報導，在動物模型上，阻斷A1 受體將會產生焦慮、覺醒等不良反應(Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2011, 109(3), 203-7)。腺苷A3 受體(如Gessi S 等人，Pharmacol. Ther. 117 (1), 2008, 123-140 所述)在心肌缺血期間釋放的腺苷在心臟中發揮強力的保護作用，A3 受體的持續阻斷可能增加由任何預先存在的或正在發展的缺血性心臟病引起的併發症的可能性，所述缺血性心臟病諸如心絞痛或心衰。
目前，已有許多化合物被開發為A2a 受體的拮抗劑用於治療很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373 、WO2015031221中所述。
申請號為PCT/CN2018/072308(申請日2018年1月12日)的申請中描述了一種腺苷A2a 受體拮抗劑，結構如下所示：
Figure 02_image001
。
作為藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究式（1）化合物的晶型，改善式（1）化合物的各方面性質是很有必要的。
本發明提供式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型及其製備方法，本發明的晶型具備良好的晶型穩定性。
本發明提供一種式（1）化合物的A晶型，其特徵在於，A晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.697、13.216、17.581、18.245、21.624、23.458處有特徵峰。
進一步地，所述A晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.697、13.216、17.581、18.245、21.624、23.458、25.412、26.496、29.398、31.981、33.576處有特徵峰。
更進一步地，所述A晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.019、8.697、11.846、13.216、13.521、15.602、16.033、16.658、16.968、17.581、18.245、19.660、21.624、23.458、24.139、25.412、26.496、29.398、31.981、33.576處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的B晶型，其特徵在於，B晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為7.815、12.972、14.272、15.835、17.655、19.448、22.273處有特徵峰。
進一步地，所述B晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為7.815、12.972、14.272、15.835、17.655、19.448、22.273、24.864、27.601處有特徵峰。
更進一步地，所述B晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為6.212、7.815、8.657、10.723、11.654、12.972、14.272、15.835、17.655、18.342、19.448、21.283、22.273、22.353、23.915、24.864、26.562、27.601、32.485處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的C晶型，其特徵在於，C晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.168、16.543、17.658、19.774、21.003、23.319處有特徵峰。
進一步地，所述C晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.168、11.733、12.178、12.660、13.923、16.543、17.658、19.774、21.003、23.319、24.995、28.419處有特徵峰。
更進一步地，所述C晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.168、11.733、12.178、12.660、13.923、16.543、17.658、19.774、21.003、21.982、23.319、23.673、24.995、26.137、27.799、28.419、30.947、31.817處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的D晶型，其特徵在於，D晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.122、12.200、20.179、24.973、27.303處有特徵峰。
進一步地，所述D晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為6.225、6.234、8.122、12.200、15.173、20.179、24.973、27.303處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的E晶型，其特徵在於，E晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.262、12.398、16.792、20.417、21.344、22.819、23.929、25.347處有特徵峰。
進一步地，所述E晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.262、12.398、13.080、16.792、20.417、21.344、22.819、23.929、25.347、28.760、29.104處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的F晶型，其特徵在於，F晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.081、13.837、16.514、17.700、19.758、20.953處有特徵峰。
進一步地，所述F晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.081、13.837、16.514、17.700、19.758、20.953、23.039、23.640、24.777、28.277處有特徵峰。
更進一步地，所述F晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為5.717、8.081、9.022、11.645、12.581、13.837、16.514、17.700、19.758、20.953、21.859、23.039、23.640、24.777、26.164、27.141、28.277、31.599、33.303、36.342、43.863、44.435、46.344處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的G晶型，其特徵在於，G晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為7.877、8.328、8.462、12.457、16.866、21.399、22.293處有特徵峰。
進一步地，所述G晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為7.877、8.328、8.462、12.457、16.866、21.399、22.293、22.502、23.974、24.868、25.439、27.617處有特徵峰。
更進一步地，所述G晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為7.877、8.328、8.462、12.457、13.115、14.324、16.201、16.866、18.034、19.575、20.453、21.399、22.293、22.502、23.974、24.868、25.439、26.460、27.617、28.820、29.199、31.766處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的H晶型，其特徵在於，H晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.277、12.498、16.800、17.823、20.204、21.241、23.774、25.361處有特徵峰。
進一步地，所述H晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.277、12.096、12.498、16.800、17.823、20.204、21.241、22.359、23.774、25.361、28.719、31.521、32.534處有特徵峰。
更進一步地，所述H晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.277、12.096、12.498、14.237、16.800、17.823、19.712、20.204、21.241、22.359、23.774、25.361、28.719、31.521、32.534、48.634處有特徵峰。
本發明提供一種式（1）化合物的J晶型，其特徵在於，J晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.004、12.258、19.183、24.484、26.059、33.718處有特徵峰。
進一步地，所述J晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.004、12.258、13.839、19.183、21.759、22.820、24.484、26.059、28.875、33.718處有特徵峰。
更進一步地，所述J晶型的X-射線粉末衍射圖譜，在衍射角2θ為8.004、8.942、12.258、13.839、15.415、17.197、19.183、20.314、20.924、21.759、22.820、24.484、26.059、27.140、28.875、33.718處有特徵峰。
本發明還涉及式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型。
式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型的結晶溶劑選自烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑、含氮溶劑、水、二甲基亞碸的一種或者多種。所述烴類溶劑包括但不限於環己烷、正庚烷、對二甲苯；所述醚類溶劑包括但不限於四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基三級丁基醚、異丙醚或1, 4-二氧六環；所述醇類溶包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇；所述酯類溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所述酮類溶劑包括但不限於丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮；所述腈類溶劑包括但不限於乙腈、丙腈；所述鹵代烴類溶劑包括但不限於氯甲烷、二氯甲烷、1, 2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；所述含氮溶劑包括但不限於硝基甲烷、N, N-二甲基甲醯胺、N, N-二甲基乙醯胺。
式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、J晶型的析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及式（1）化合物的A晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式（1）化合物的A晶型。所述溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙腈的一種或多種。所述A晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及式（1）化合物的A晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量二氯甲烷中，打漿，收集固體。將固體加入適量二氯甲烷/甲醇溶解，打漿，得到A晶型。本發明還涉及式（1）化合物的A晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量二氯甲烷/甲醇的混合溶劑，室溫攪拌未溶清，濾液自然揮發，得到A晶型。本發明還涉及式（1）化合物的A晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶於適量乙腈，加熱溶清，程序降溫，室溫攪拌，得到A晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式（1）化合物的B晶型。所述溶劑選自甲醇、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、水的一種或多種。所述B晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量甲醇中，室溫攪拌未溶清，濾液自然揮發，得到B晶型。本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量甲醇/二氯甲烷混合溶液中，加熱溶清，程序降溫，室溫攪拌，得到B晶型。本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量乙醇/二氯甲烷混合溶液中，加熱溶清，程序降溫，室溫攪拌，得到B晶型。本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量異丙醇/二氯甲烷混合溶液中，加熱溶清，程序降溫，室溫攪拌，得到B晶型。本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量丙酮中，加熱溶清，程序降溫，室溫攪拌，得到B晶型。本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物A晶型和B晶型，溶於適量異丙醇或異丙醚中，打漿，得到B晶型。本發明還涉及式（1）化合物的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物B晶型和B晶型（不同批次），溶於適量正己烷中，打漿，得到B晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的C晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式（1）化合物的C晶型。所述溶劑為四氫呋喃。所述C晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及式（1）化合物的C晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量四氫呋喃中，加熱溶清，降至室溫攪拌，得到C晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的D晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式（1）化合物的D晶型。所述溶劑為二氯乙烷。所述D晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及式（1）化合物的D晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量二氯乙烷中，加熱溶清，降至室溫攪拌，得到D晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的E晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式（1）化合物的E晶型。所述溶劑選自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的一種或幾種。所述E晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及式（1）化合物的E晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量甲醇中，加熱溶清，降至室溫攪拌，得到E晶型。本發明還涉及式（1）化合物的E晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶劑中，加熱溶清，降至室溫攪拌，得到E晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的F晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式（1）化合物的F晶型。所述溶劑為1, 4-二氧六環。所述F晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
本發明還涉及式（1）化合物的F晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物，溶解於適量1, 4-二氧六環中，室溫攪拌未溶清，濾液自然揮發，得到F晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的G晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物E晶型，研磨，得到G晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的H晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物A晶型和B晶型，溶於適量丙酮，打漿，得到H晶型。本發明還涉及式（1）化合物的H晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物B晶型和H晶型，溶於適量丙酮，打漿，得到H晶型。
本發明還涉及式（1）化合物的J晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物A晶型和B晶型，溶於適量乙酸乙酯，打漿，得到J晶型。本發明還涉及式（1）化合物的J晶型的製備方法，包括：取一定量的式（1）化合物B晶型和J晶型，溶於適量乙酸乙酯，打漿，得到J晶型。
本發明還涉及包括式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型和任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明所述包含式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型的藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些實施方案中，本發明式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些實施方案中，本發明所述式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本發明進一步涉及一種製備藥物組合物的方法，包括使選自本發明的式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型中的一種或多種晶型與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
本發明進一步涉及所述式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型在製備用於治療通過對A2a 受體抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。本發明進一步涉及所述式（1）化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型或J晶型在製備治療選自腫瘤、憂鬱症、認知功能病症、神經退化性病症、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為的疾病的藥物中的應用。本發明中所述的腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤 (具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌 (結腸癌、直腸癌等)、肺癌 (非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌 (子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤 (上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤 (網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤 (尤文氏肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)；優選為肺癌。本發明中所述的神經退化性病症選自帕金森氏症、亨丁頓氏症、阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化、共濟失調毛細血管擴張症、牛海綿狀腦病、庫賈氏病、小腦萎縮症、多發性硬化症、原發性側索硬化、脊髓性肌萎縮症。
發明詳述
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述的 “醚類溶劑” 是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基三級丁基醚、異丙醚或1, 4-二氧六環。
本發明所述的 “醇類溶劑” 是指一個或多個 “羥基” 取代 “C1-6 烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述 “羥基” 和 “C1-6 烷基” 如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的 “酯類溶劑” 是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的 “酮類溶劑” 是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮。
本發明所述的 “腈類溶劑” 是指一個或多個 “氰基” 取代 “C1-6 烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述 “氰基” 和 “C1-6 烷基” 如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的 “鹵代烴類溶劑” 是指一個或多個 “鹵素原子” 取代“C1-6 烷基” 上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述 “鹵素原子” 和 “C1-6 烷基” 如前文所定義，具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的 “X-射線粉末衍射圖譜或XRPD” 是經Cu-Kα射線衍射得到。
本發明所述的 “差示掃描量熱分析或DSC” 是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本發明所述的 “2θ或2θ角度” 是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，所述2θ的誤差範圍可以是±0.3、±0.2或±0.1。
發明的有益效果
本發明提供的6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1, 2, 4-三𠯤-3-胺（式（1）化合物）的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型和J晶型的溶解度、穩定性、吸濕性方面更有優勢，更適合於藥物開發，滿足生物利用度和藥效要求，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )、氘代氯仿(CDCl3 )、氘代甲醇(CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜柱)。
XRPD為X射線粉末衍射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線衍射儀進行，具體採集資訊：Cu陽極(40kV，40 mA)，Cu-Kα1射線（λ=1.54060Å），Kα2射線（λ=1.54439Å），Kβ射線（λ=1.39222Å）。掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2q範圍)：3~64°。
DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300或25-350℃），氮氣吹掃速度 50 mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300℃），氮氣吹掃速度 20 mL/min。
DVS為動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化為50%-95%-0%-95%-50%，步進為10%（最後一步為5%）（濕度具體範圍以相應圖譜為準，此處所列為大多使用方法），判斷標準為dm/dt不大於0.02%。
高效液相製備使用Waters 2767-SQ製備型色譜儀。
PSD為粒徑分佈，儀器：Malvern MS3000，參數：測試模式：濕法，分散介質：液體石蠟，轉速：900 rmp/min，遮光度：9.11%。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
SGF為模擬胃液，配製方法：取2.0 g氯化鈉，加7.0 mL鹽酸和水使溶解至1000 mL，即得。
FaSSIF溶液為類比人類餐前饑餓狀態下小腸內的腸液，配製方法：溶液(A)：在900 mL超純水中加入4.441 g NaH2 PO4 •2H2 O、0.348 g NaOH顆粒和6.186 g NaCl，混合均勻，並加入1 M NaOH調節溶液pH至6.5± 0.05，用水定容至1000 mL。4°C冷藏備用；FaSSIF溶液 (B)：20 mL溶液（A）中溶解0.161 g牛膽磺酸鈉（NaTC，分子量537.68）和59 mg卵磷脂（分子量788.13），強力攪拌過夜，形成澄清的膠束溶液，加入溶液（A）至體積為100 mL，4℃冷藏備用（不超過2周）。
FeSSIF溶液為類比人類餐後飽食狀態下小腸內的腸液，配製方法：溶液(A)：準確稱量20.2 g NaOH顆粒，43.25 g冰醋酸與59.37 g氯化鈉，用適量超純水溶解並定容至5 L，用1 M NaOH 或1 M HCl調節pH至5.0。4°C冷藏備用；FeSSIF溶液 (B)：25 mL溶液（A）中溶解0.80652 g牛膽磺酸鈉（NaTC，分子量537.68）和295.5 mg卵磷脂（分子量788.13），強力攪拌過夜，形成澄清的膠束溶液，加入溶液（A）至體積為100 mL，4℃冷藏備用（不超過2周）。
式(1)化合物製備例
6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三𠯤-3-胺1 （ 式(1)化合物）
Figure 02_image001
Figure 02_image003
第一步 8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)喹啉：1b
在氬氣氛下依次加入6-溴-8-氟喹啉：1a (226 mg，1.00 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(305 mg，1.20 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(146 mg，0.20 mmol)和乙酸鉀(294 mg，3.00 mmol)溶解於10 mL乙二醇二甲醚溶液中，加熱至80℃，攪拌12小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題產物1b (220 mg)，產率：80.1 %。
MS m/z (ESI):274.1 [M+1]。
第二步 6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三𠯤-3-胺：1
在氬氣氛下依次加入1b (109 mg，0.40 mmol)、1c (100 mg，0.40 mmol，採用公知的方法 (“Journal of Medicinal Chemistry , 2012, 55(5), 1898-1903”) 製備而得、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (58 mg，0.08 mmol)和碳酸鉀 (156 mg，1.20 mmol)溶解於12 mL 1, 4-二氧六環和水 (V:V = 5:1)的混合溶液中，加熱至80℃，攪拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到標題產物1 (20 mg)，產率：15.9 %。
MS m/z (ESI):318.4 [M+1]。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.95 (m, 1H), 8.38-8.40 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 4H), 7.35-7.37 (m, 2H)。
式(1)化合物生物活性測試例
式(1)化合物對腺苷A2a 受體、腺苷A1 受體（adenosine A1 receptor，A1 R）cAMP訊號通路和腺苷A3 受體cAMP訊號通路抑制活性。
腺苷A2a 受體
CHO-K1/A2a R細胞用含有10% 胎牛血清和800 μg/ml博來黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20 mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為106 個/mL。在384孔板中每孔加入5 μL細胞懸液，2.5 μL用含有20 mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54 μM咯利普蘭 (Rolipram)和2.7 U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入2.5 μL用含有20 mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54 μM咯利普蘭 (Rolipram)和2.7 U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的乙基咔唑，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256，0.00512，0.001024 nM，乙基咔唑終濃度是20nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按1:4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物 (Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5 μL稀釋後的cAMP-d2，再加入5 μL稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50 值。
腺苷A1 受體
CHO-K1/A1 R用含有10%胎牛血清和1 mg/mL G418的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，然後用含有20 mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為5×105 個/mL。在384孔板中每孔加入12.5 μL細胞懸液，6.25 μL用含有20 mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54 μM咯利普蘭 (Rolipram)和2.7 U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25 μL用含有20 mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54 μM咯利普蘭 (Rolipram)和2.7 U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和N6-環戊基腺苷，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0 nM，毛喉素的終濃度是10 μM，CPA的終濃度是10 nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1:4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5 μL稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5 μL稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50 值。
腺苷A3 受體
CHO-K1/A3 R用含有10%胎牛血清和10 μg/mL嘌呤黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20 mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為5×105 /mL。在384孔板中每孔加入12.5 μL細胞懸液，6.25 μL用含有20 mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54 μM咯利普蘭 (Rolipram)和2.7  U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25 μL用含有20 mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54 μM咯利普蘭 (Rolipram)和2.7 U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0 nM，毛喉素的終濃度是10 μM，2Cl-IB-MECA的終濃度是5 nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1:4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5μL稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5μL稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50 值。
Figure 108124692-A0304-0001
式(1)化合物小鼠藥代動力學實驗
試驗動物：C57小鼠9只，雌性，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
藥物配製：稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的tween 80和90%生理鹽水配置成0.1 mg/mL無色澄清透明液體。
給藥：C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0 mg/kg，給藥體積均為0.2 mL/10g。
操作：小鼠灌胃給藥，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時採血0.1 mL，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20°C保存。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25 μL，加入內標溶液喜樹鹼50 μL（100  ng/mL），乙腈200 μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘 (4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液5 μL進行LC/MS/MS分析。
Figure 108124692-A0304-0002
實施例1 A晶型的製備
將化合物1c (3.5 g, 13.94 mmol)，1b (3.807 g, 13.94 mmol)，[1, 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.04 g, 2.79 mmol)和碳酸鉀 (5.771 g, 41.82 mmol)溶解於12 mL 1,4-二氧六環和水(V:V=5:1)的混合溶液中，氬氣置換三次，加熱至80℃，攪拌2小時。冷卻，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化，得到粗品。粗品溶解於20 mL二氯甲烷中，打漿，反應液過濾，收集濾餅。將濾餅溶解於二氯甲烷和甲醇(V:V = 30:1)的混合溶液中，再次打漿，反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物（2 g）。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為A晶型，XRPD譜圖如圖1。DSC圖譜如圖2，吸熱峰峰值為230.97℃，238.04℃，在170℃左右有小的放熱峰，將樣品在DSC中升溫至150℃、190℃，分別取出檢測晶型，發現放熱峰後晶型轉變為B晶型，如圖3。TGA圖譜如圖4所示。
DVS表徵：A晶型樣品在25℃的條件下，樣品穩定吸濕；根據相對品質變化曲線，在10% RH-80% RH之間，隨著濕度增加，品質增加約為0.3805%，小於2%但不小於0.2%，根據《中華人民共和國藥典》2015年版藥物引濕性試驗指導原則，該樣品略有引濕性。在正常儲存條件（即25℃、濕度60%），吸水約為0.2935%；在加速試驗條件（即濕度70%），吸水約為0.3508%；在極端條件（即濕度90%），吸水約為0.5340%。在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合(見圖5)；DVS前後X-射線粉末衍射對比圖顯示DVS檢測前後晶型未發生轉變(見圖6)。 表1、A晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0003
實施例2 A晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL甲醇和二氯甲烷(V:V = 1:10)混合溶劑中，室溫攪拌未溶清，濾膜過濾，濾液自然揮發60小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (26 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例3 A晶型的製備
將式(1)化合物(1.2 g)溶於30 mL乙腈中，室溫攪拌未溶清，加熱至70℃，溶清後攪拌30分鐘，程序降溫，再室溫攪拌17小時，反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (876 mg)。
經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例4 B晶型的製備
將式(1)化合物 (30 g)用高效液相製備 (Waters 2767-SQ，洗脫體系(醋酸銨，水，乙腈))純化，反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(15 g)。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為B晶型，XRPD譜圖如圖7。DSC圖譜如圖8，吸熱峰峰值231.03℃，237.78℃，將樣品在DSC中升溫至150℃、190℃，分別取出檢測晶型，均未轉變，如圖9。TGA圖譜如圖10。PSD圖譜如圖11所示。
DVS表徵：B晶型樣品在25℃的條件下，在P/P0 70開始迅速吸濕；根據相對品質變化曲線，在10% RH-80% RH之間，隨著濕度增加，品質增加約為0.4010%，小於2%但不小於0.2%，根據《中華人民共和國藥典》2015年版藥物引濕性試驗指導原則，該樣品略有引濕性。在正常儲存條件（即25℃、濕度60%），吸水約為0.2150%；在加速試驗條件（即濕度70%），吸水約為0.283%；在極端條件（即濕度90%），吸水約為0.760%。在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合 (見圖12)；DVS前後X-射線粉末衍射對比圖顯示DVS檢測前後晶型未發生轉變 (見圖13)。 表2、B晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0004
實施例5 B晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL甲醇中，室溫攪拌未溶清，濾膜過濾，濾液自然揮發60小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (23 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例6 B晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL甲醇和二氯甲烷 (V:V = 1:1)的混合溶液中，室溫攪拌未溶清，加熱至70℃，溶清後攪拌30分鐘，程序降溫，室溫攪拌17小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (23 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例7 B晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL乙醇和二氯甲烷 (V:V = 1:3)的混合溶液中，室溫攪拌未溶清，加熱至70℃，溶清後攪拌30分鐘，程序降溫，室溫攪拌17小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (27 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例8 B晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL異丙醇和二氯甲烷 (V:V = 1:5)的混合溶液中，室溫攪拌未溶清，加熱至70℃，溶清後攪拌30分鐘，程序降溫，室溫攪拌17小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (26 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例9 B晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL丙酮中，室溫攪拌未溶清，加熱至70℃，溶清後攪拌30分鐘，程序降溫，室溫攪拌17小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (26 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例10 C晶型的製備
將式(1)化合物 (200 mg)溶於25 mL四氫呋喃中，加熱至60℃，溶清後攪拌30分鐘，緩慢降至室溫，繼續攪拌17小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (123 mg)。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為C晶型，XRPD譜圖如圖14。DSC圖譜如圖15，顯示吸熱峰峰值為145.52℃，231.45℃，238.60℃。TGA圖譜如圖16，在40℃-150℃之間失重9.0743%。
所得產物的1 H-NMR資料如下所示，核磁資料表明該鹽中主成分與四氫呋喃的莫耳比為1:0.36，四氫呋喃重量含量為7.6%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm8.95 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.69 (m, 3 H), 7.40 - 7.48 (m, 4 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 3.59 (t,1.43 H), 1.72 - 1.79 (m, 1.44 H)。 表3、C晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0005
實施例11 D晶型的製備
將式(1)化合物 (200 mg)溶於30 mL二氯乙烷中，加熱至60℃，溶清後攪拌30分鐘，緩慢降至室溫，繼續攪拌17小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (117 mg)。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為D晶型，XRPD如圖17。DSC圖譜如圖18，顯示吸熱峰峰值為238.18℃。TGA圖譜如圖19，在40℃-180℃之間失重11.7276%。
所得產物的1 H-NMR資料如下所示，核磁資料表明該鹽中主成分與二氯乙烷的莫耳比為1:0.32，二氯乙烷重量含量為9.1%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δppm 8.95 ((dd, 1 H), 8.39 (d, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 7.52 - 7.69 (m, 3 H), 7.39 - 7.48 (m, 4 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 3.90 (s, 1.28H)。 表4、D晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0006
實施例12 E晶型的製備
將式(1)化合物 (1.2 g)溶於30 mL甲醇中，室溫攪拌未溶清，加熱至70℃，再加入10 ml二氯甲烷至溶清後攪拌30分鐘，程序降溫，室溫攪拌17小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (838 mg)。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為E晶型，XRPD譜圖如圖20。DSC圖譜如圖21，顯示吸熱峰峰值為232.02℃, 239.26℃。TGA圖譜如圖22，在40℃-140℃之間失重1.8556%。
所得產物的1 H-NMR資料如下所示，核磁資料表明該鹽中主成分與二氯甲烷的莫耳比為1:0.25，二氯甲烷重量含量為6.3%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 3 H), 7.40 - 7.48 (m, 4 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 5.76 (s, 0.50 H)。 表5、E晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0007
實施例13 E晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL乙酸乙酯和二氯甲烷 (V:V = 1:2)的混合溶液中，室溫攪拌未溶清，加熱至70℃，溶清後攪拌30分鐘，程序降溫，室溫攪拌17小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (16 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為E晶型。
實施例14 F晶型的製備
將式(1)化合物 (50 mg)溶於2 mL 1,4-二氧六環中，室溫攪拌未溶清，用濾膜過濾，自然揮發60小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (23 mg)。
經X-射線粉末衍射檢測，該產物為F晶型，XRPD譜圖如圖23。 表6、F晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0008
實施例15 G晶型的製備
將E晶型 (5 mg)研磨30分鐘，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為G晶型，XRPD譜圖如圖24。 表7、G晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0009
實施例16 混合晶漿實驗
將A晶型 (150 mg)和B晶型 (150 mg)溶於10 mL丙酮中，混合打漿24小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (266 mg)。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為H晶型，XRPD譜圖如圖25。DSC圖譜如圖26，吸熱峰峰值為110℃、230℃、240℃。TGA圖譜如圖27。
所得產物的1 H-NMR資料如下所示，核磁資料表明該鹽中主成分與丙酮的莫耳比為1:0.18，丙酮重量含量為3.3%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95(d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.55 - 7.68 (m, 3 H), 7.40 - 7.48 (m, 4 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 2.08 (s, 1.09H)。 表8、H晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0010
實施例17 混合晶漿實驗
將B晶型 (20 mg)和H晶型 (20 mg)溶於2 mL丙酮中，混合打漿24小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (33 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為H晶型。
實施例18 混合晶漿實驗
將A晶型 (150 mg)和B晶型 (150 mg)溶於10 mL乙酸乙酯中，混合打漿24小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (269 mg)。
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為J晶型，XRPD譜圖如圖28。DSC圖譜如圖29，顯示吸熱峰峰值為108.43℃、227.41℃、238.51℃。TGA圖譜如圖30，在40℃-150℃之間失重11.1442%。
所得產物的1 H-NMR資料如下所示，核磁資料表明該鹽中主成分與乙酸乙酯的莫耳比為1:0.24，乙酸乙酯重量含量為6.2%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.52 - 7.68 (m,3 H), 7.39 - 7.47 (m, 4 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 4.02 (d, 0.53 H), 1.99 (s,0.73 H), 1.17 (t,0.73 H)。 表9、J晶型的特徵峰
Figure 108124692-A0304-0011
實施例19 混合晶漿實驗
將B晶型 (20 mg)和J晶型 (20 mg)溶於2 mL乙酸乙酯中，混合打漿24小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (33 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為J晶型。
實施例20 混合晶漿實驗
將A晶型 (20 mg)和B晶型 (20 mg)溶於3 mL異丙醇中，混合打漿24小時。取1 mL反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (8 mg)，剩餘反應液繼續打漿24小時，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (23 mg)，共計得到產物31 mg。經X-射線粉末衍射檢測，兩部分所得產物均為B晶型。
實施例21 混合晶漿實驗
將A晶型 (20 mg)和B晶型 (20 mg)溶於3 mL異丙醚中，混合打漿24小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (35 mg)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例22 混合晶漿實驗
將兩個不同批次的B晶型 (10 g)和B晶型 (10 g)溶於30 mL正己烷中，混合打漿1小時。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物 (14.5 g)。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例23 本發明B晶型的溶解度測定
本發明得到的式(1)化合物B晶型樣品進一步評價在FaSSIF、SGF、水、Fessif溶液中的溶解度，溶解度檢測後回收過飽和樣品檢測晶型，均未轉變。
實驗結果： 表10、式(1)所示化合物B晶型的溶解度測試實驗結果
Figure 108124692-A0304-0012
實施例24 本發明A晶型和B晶型影響因素實驗
將式(1)化合物A晶型和B晶型敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)、高溫 (40℃、60℃)、高濕 (RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
實驗結果： 表11、式(1)化合物A晶型和B晶型影響因素實驗結果
Figure 108124692-A0304-0013
實驗結論：
在高溫、高濕條件下，A晶型和B晶型樣品化學穩定性好。在光照條件下放置30天，A晶型和B晶型樣品略有降解；樣品放置30天后複測晶型，均未轉變，物理穩定性良好。上述結果表明：光照對A晶型和B晶型略有影響，建議A晶型和B晶型於陰涼處、密封條件下保存，兩個晶型物理、化學穩定性良好。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由申請專利範圍限定。
無
圖1為以A晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖2為以A晶型形式存在的式（1）化合物的DSC圖； 圖3為以A晶型形式存在的式（1）化合物DSC升溫前後XRPD對比圖； 圖4為以A晶型形式存在的式（1）化合物的TGA圖； 圖5為以A晶型形式存在的式（1）化合物的DVS圖； 圖6為以A晶型形式存在的式（1）化合物DVS前後XRPD對比圖； 圖7為以B晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖8為以B晶型形式存在的式（1）化合物的DSC圖； 圖9為以B晶型形式存在的式（1）化合物DSC升溫前後XRPD對比圖； 圖10為以B晶型形式存在的式（1）化合物的TGA圖； 圖11為以B晶型形式存在的式（1）化合物的PSD圖； 圖12為以B晶型形式存在的式（1）化合物的DVS圖； 圖13為以B晶型形式存在的式（1）化合物DVS前後XRPD對比圖； 圖14為以C晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖15為以C晶型形式存在的式（1）化合物的DSC圖； 圖16為以C晶型形式存在的式（1）化合物的TGA圖； 圖17為以D晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖18為以D晶型形式存在的式（1）化合物的DSC圖； 圖19為以D晶型形式存在的式（1）化合物的TGA圖； 圖20為以E晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖21為以E晶型形式存在的式（1）化合物的DSC圖； 圖22為以E晶型形式存在的式（1）化合物的TGA圖； 圖23為以F晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖24為以G晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖25為以H晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖26為以H晶型形式存在的式（1）化合物的DSC圖； 圖27為以H晶型形式存在的式（1）化合物的TGA圖； 圖28為以J晶型形式存在的式（1）化合物的XRPD圖； 圖29為以J晶型形式存在的式（1）化合物的DSC圖； 圖30為以J晶型形式存在的式（1）化合物的TGA圖。

Claims (27)

  1. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0039-10
    -3-胺的A晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.697±0.2、13.216±0.2、17.581±0.2、18.245±0.2、21.624±0.2、23.458±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0039-1
  2. 如請求項1所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0039-11
    -3-胺的A晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.697±0.2、13.216±0.2、17.581±0.2、18.245±0.2、21.624±0.2、23.458±0.2、25.412±0.2、26.496±0.2、29.398±0.2、31.981±0.2、33.576±0.2處有特徵峰。
  3. 如請求項1所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0039-12
    -3-胺的A晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.019±0.2、8.697±0.2、11.846±0.2、13.216±0.2、13.521±0.2、15.602±0.2、16.033±0.2、16.658±0.2、16.968±0.2、17.581±0.2、18.245±0.2、19.660±0.2、21.624±0.2、23.458±0.2、24.139±0.2、25.412±0.2、26.496±0.2、29.398±0.2、31.981±0.2、33.576±0.2處有特徵峰。
  4. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0039-13
    -3-胺的B晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為7.815±0.2、12.972±0.2、14.272±0.2、15.835±0.2、17.655±0.2、19.448±0.2、22.273±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0040-2
  5. 如請求項4所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0040-14
    -3-胺的B晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為7.815±0.2、12.972±0.2、14.272±0.2、15.835±0.2、17.655±0.2、19.448±0.2、22.273±0.2、24.864±0.2、27.601±0.2處有特徵峰。
  6. 如請求項4所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0040-15
    -3-胺的B晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為6.212±0.2、7.815±0.2、8.657±0.2、10.723±0.2、11.654±0.2、12.972±0.2、14.272±0.2、15.835±0.2、17.655±0.2、18.342±0.2、19.448±0.2、21.283±0.2、22.273±0.2、22.353±0.2、23.915±0.2、24.864±0.2、26.562±0.2、27.601±0.2、32.485±0.2處有特徵峰。
  7. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0040-16
    -3-胺的C晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.168±0.2、16.543±0.2、17.658±0.2、19.774±0.2、21.003±0.2、23.319±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0040-3
  8. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0040-17
    -3-胺的D晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.122±0.2、12.200±0.2、20.179±0.2、24.973±0.2、27.303±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0041-4
  9. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0041-18
    -3-胺的E晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.262±0.2、12.398±0.2、16.792±0.2、20.417±0.2、21.344±0.2、22.819±0.2、23.929±0.2、25.347±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0041-5
  10. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0041-19
    -3-胺的F晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.081±0.2、13.837±0.2、16.514±0.2、17.700±0.2、19.758±0.2、20.953±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0041-6
  11. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0041-20
    -3-胺的G晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為7.877±0.2、8.328±0.2、8.462±0.2、12.457±0.2、16.866±0.2、21.399±0.2、22.293±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0041-7
  12. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0042-21
    -3-胺的H晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.277±0.2、12.498±0.2、16.800±0.2、17.823±0.2、20.204±0.2、21.241±0.2、23.774±0.2、25.361±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0042-8
  13. 一種式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0042-22
    -3-胺的J晶型，其中，其X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ為8.004±0.2、12.258±0.2、19.183±0.2、24.484±0.2、26.059±0.2、33.718±0.2處有特徵峰，
    Figure 108124692-A0305-02-0042-9
  14. 一種如請求項1-3任一項所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0042-23
    -3-胺的A晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式(1)化合物的A晶型，所述溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙腈的一種或多種，所述A晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  15. 一種如請求項4-6任一項所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的B晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式(1)化合物的B晶型，所述溶劑選自 甲醇、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、水的一種或多種，所述B晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  16. 一種如請求項7所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的C晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式(1)化合物的C晶型，所述溶劑為四氫呋喃，所述C晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  17. 一種如請求項8所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的D晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式(1)化合物的D晶型，所述溶劑為二氯乙烷，所述D晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  18. 一種如請求項9所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的E晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式(1)化合物的E晶型，所述溶劑選自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的一種或幾種，所述E晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  19. 一種如請求項10所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的F晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物，加入適量溶劑，析晶、過濾、乾燥，得到式(1)化合物的F晶型，所述溶劑為1,4-二氧六環，所述F晶型析晶方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶。
  20. 一種如請求項11所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的G晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物E晶型，研磨，得到G晶型。
  21. 一種如請求項12所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的H晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物A晶型和B晶型，溶於適量丙酮，打漿，得到H晶型。
  22. 一種如請求項13所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三-3-胺的J晶型的製備方法，包括：取一定量的式(1)化合物A晶型和B晶型，溶於適量乙酸乙酯，打漿，得到J晶型。
  23. 一種藥物組合物，其中，其含有至少一種請求項1-13所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0044-24
    -3-胺的A、B、C、D、E、F、G、H或J晶型，還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  24. 一種製備藥物組合物的方法，其中，使至少一種請求項1-13所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0044-25
    -3-胺的A、B、C、D、E、F、G、H或J晶型與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
  25. 一種如請求項1-13任一項所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0044-26
    -3-胺的A、B、C、D、E、F、G、H或J晶型或請求項23所述的藥物組合物在製備用於治療通過對A2a受體抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
  26. 一種如請求項1-13任一項所述的式(1)化合物6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三
    Figure 108124692-A0305-02-0044-27
    -3-胺的A、B、C、D、E、F、G、H或J晶型或請求項23所述的藥物組合物在製備治療選自腫瘤、憂鬱症、認知功能病症、神經退化性病 症、注意力相關病症、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為的疾病的藥物中的應用。
  27. 如請求項26所述的用途，其中腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌；及/或，其中神經退化性病症選自帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化、共濟失調毛細血管擴張症、牛海綿狀腦病、庫賈氏病、小腦萎縮症、多發性硬化症、原發性側索硬化、脊髓性肌萎縮症。
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