TW201130853A - Pyrazolo [5,1b]oxazole derivatives as CRF-1 receptor antagonists - Google Patents

Description

201130853 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4_二氟甲氧基苯基㈣并[5ι州唾衍生 物、其製備、其作為醫藥品之用途及含有其之醫藥組合 . # °更具體而言’本發明剌於其作為促腎上腺皮質激素 •釋放因子（CRF〇受體拮抗劑之用途。 【發明内容】 在本發明之第一態樣中，提供式〗化合物： R1

R3 其中R1及R3可相同或不同，其各自為氫、烷基C16或鹵 代烷基C1-6 ; R2係二氟甲氧基苯基，其中該苯基可視情況經以下之一 或多者取代··烷基C1-6、烷氧基C1_6、由基、齒代烷基 Cl_6、硫代烷基ci-6、-NR5R6、-CN、齒代烷氧基ci-6、 芳基或-Het’或兩個毗鄰碳經-〇(CH2)x〇(CH2)r取代； 係5-或6-員雜芳基或4、5-或6-員雜環； 汉係伸院基C2-10、羥烧基C1-10，其各自可視情況經芳 基取代’或為-OR7、-(CH2)mNR8R9、_c〇Ri〇、5_ 或 6_ 員雜 芳基或5-或6·員雜環，該5-或6-員雜芳基或5_或6_員雜環視 情況經選自以下之群之一或多個取代基取代：烷基C1- 153575.doc 201130853 10、鹵代烷基C1-10、羥烷基C1-10、烷氧基（C1_3)烷基 (C1-3)、_基、_C〇2R”、_conr2〇r21、芳基或 5或6•員雜 環或雜芳基； R5及R6可相同或不同，其各自為氫或烷基C16，參“及 R6與其附接之氮一起形成視情況經取代之飽和或不飽和環 狀基團； R7係烷基ci-io、環烷基C3_10(其視情況與芳基稠合）、 烷基（C1-6)-環烷基（C3-6)-、羥烷基C1_1〇、羥烷基（c卜6)_ (_代烧基C1-6)、烧基（C1-6)-氧基-烷基（C1_6)、 •(CH2)qCOOR或5-或6-員雜環；其各自視情況經烧基cl l〇、 烷氧基C1-10、羥烷基C1-10、芳基或5_或6_員雜芳基中之 或多者取代，s亥芳基或5-或6-員雜芳基視情況經烧基cj 〇 取代； R8及R9可相同或不同，其各自為氩、烷基cl_1〇、鹵代 烷基C1-10、烷基（C1-6)-氧基-烷基（C1_6)、COOR"、 -COR12或芳基烷基Cl-6，或R8&R9與其附接之氮一起形成 視情況經一或多個烧基C1-6取代之5_或6-員雜環； m係整數0或1 ; q係1至6之整數； X及y可相同或不同’其各自為1至6之整數； R10係氮、烷基d-6、-NRi3rm、羥基或烷氧基C1_6; R係烧基C1-10、^•基或為5_或6-員不飽和雜環基環； R13及R14可相同或不同，其各自為烷基Cido、環烷基 C3-10、環烷基（C3-6)烷基（C1-6)-、烷氧基ci-l〇、鹵代烷 -4- 153575.doc

201130853 基Cl-io、芳基、包含i、2或3個雜原子之5_或6_員雜環或 雜芳基；其各自可視情況經芳基或雜芳基取代，或Rn及 R〗4與其附接之氮一起形成包含1、2或3個雜原子之5_或6_ 員雜環，其可視情況與苯基稠合，該雜環及視情況稠合之 笨基視情況經一或多個烧氧基C1 · 1 〇取代； R22係氫或烷基C1-6 ; R11係烷基C1-6或芳基； R19係氫或烷基C1-10 ; R20及R21可相同或不同，其各自為烷基ei_1〇; 及其同分異構體， 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 【實施方式】 出於闡釋本說明書之目的，將使用以下定義且若適宜， 以單數使用之術語亦可包括複數且反之亦然。 本文所用術語「烷基」係指完全飽和、具支鏈或無支鏈 卩分，即第一、第二或第三烷基，或若適宜，為環烷基 或經環烷基取代之烷基，其亦可為飽和或不飽和烷基。若 未另外說明，則烷基較佳包含i至20個碳原子、更佳i至16 個碳原子、1至10個碳原子、丨至7個碳原子或丨至4個碳原 子。烷基之代表性實例包括（但不限於）曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、帛二丁基、異丁基、帛三丁基、正 戊基、異戊基、新戊基、正己基、3_曱基己基、2,2_二曱 基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正 癸基及諸如此類。 153575.doc 201130853 本文所用術§吾「齒代烧基」係指如本文所定義院基，其 經如本文所定義之一或多個自基取代。較佳地，自代烷基 了為單幽代院基、二鹵代烧基或包括全自代烧基在内之多 鹵代烷基》單齒代烷基在烷基内可具有一個碘、溴、氣或 氟。二函代烷基及多画代烷基在烷基内可具有兩個或更多 個相同鹵素原子或不同鹵基之組合。較佳地，彡鹵代烷基 含有至多^2、或10、或8、或6、或4、或3、或2個函基。 i代烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟曱基、三氟甲 基、氣甲基、二氣甲基、三氣甲基、五氣乙基、七說丙 基、一 II氣甲基、二氣敗甲基、二氟乙基、二說丙基、二 氣乙基及二氣丙基。全函代烷基係指所有氫原子均經㈣ 原子替代之烷基。 本文所用術語「烧氧基」係指燒基_〇_，其中烧基係如 上文中所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、.第三_丁氧基、 戊氧基、己氧基、環丙氧基.、環己氧基_及諸如此類。較 佳地，烷氧基具有約丨至7、更佳約丨至4個碳。 本文所用術語「雜環狀或「雜環 、 Δ ^ 雜裱」係指視情況經取 代、飽和或不飽和非芳香族環或環系统，例如，其係心、 5-、6-或 7·員單環、7-、8-、9、1 η 11 、1〇_、U•或 12_ 員二環或 1〇_、11_、12-、13_、14-或15-員三環狀環系統且含有選自 0、娜之至少-個雜原子，其中咖亦可視情況經氧化 成^種氧化態。雜環基討㈣至雜原子切原子。 基可包括稠合或橋接環以及螺環狀環。雜環之實例包括四 153575.doc • 6 · 201130853 氫呋喃（THF)、二氫呋喃、Μ-二氧雜環己烷、嗎啉、1,4-二嘆烧、D底嗓、六氫°比咬、1，3-二氧戊環、味唾咬、咪0坐 琳、《•比β各淋、β比u各咬、四氫派喃、二氫n底。南、氧硫p東、二 硫崠、1,3-二氧雜環己烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環己烷、 * 硫嗎啉及諸如此類。 • 術語經取代雜環另外係指經選自由以下組成之群之1、2 或3個取代基取代的如本文所定義雜環基團： (a) 烧基； (b) 羥基（或經保護羥基）； (c) 鹵基； (d) i代烷基； (e) 側氧基，即=0 ; (f) 胺基、烧基胺基或二烧基胺基； (g) 烷氧基； (h) 環烷基； (i) 羧基； ⑴雜環氧基，其中雜環氧基表示經由氧橋鍵結之雜 基團； (k)烷基-〇-C(0)-; . (1)酼基； (m)頌基； (η)氰基； .(〇)胺磺醯基或續酿胺基； (Ρ)芳基； I53575.doc 201130853 (q)烷基-C(0)-0-; ⑴芳基-C(0)-0-; (s)芳基-S-; ⑴芳氧基； (u)烷基-S-; Ο)甲醯基，即HC(O)-; (w)胺甲醯基； 方丞-烷基-;及 (z)芳基，其經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、 烷基-C(0)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代。 本文所用術語「芳基」係指含有6至14個環碳原子之芳 香知炭衷系統’其可如所定義未經取代或經取代。 本：所用術語「芳氧基」係指·〇·芳基及_〇 雜芳基二 、芳基及雜芳基係如本文所定義。 個二」T有選1N、。或…至8 較佳地，基係二=二狀芳香族環… 括2-或34吩基、2•或3„夫以貞環H典型雜芳基包 ㈣、W或;=基;2如 3-或“从三唾基、％ -、或％異，坐基、 或4-吡啶基、3_或“荅嗪基’ ；二唑基、四唑基' 2_、3_ 基、2_、4-或5_嘧啶基。、、·、4·或5_吡嗪基、2-吡嗪 術語「雜芳基」亦係指其中 雜方香環與一或多個芳基、 153575.doc 201130853 環脂族或雜環基環稠人 芳香環上。非限制性;；；基圈，其令附接之基團或點在雜 孑嗪基、κ、, 5~ 4-、s -、4_、5_、6_或 7_異吲哚基、2- -或7_吲哚基、2-、3-、4_ 5 6·、7-或8-嗓呤基、1 基、或9+秦基、m、5·、 -3 - > Λ 唑基、2_、 6- ' 7-、〇 、6 -或 7-〇引 2-、3-、4-、 、7-或8-喹琳 -或8-異喹琳基、丨·、4、5 、 ‘ 4-、5-或6-萘啶基、2…3-、 或喹唑啉基、3_、4·、5·、6_、7_或8_啐啉 ^ d 6 或 7-喋唆基、1_、2-、3-、4-、5-、6 7 或 8-4aH咔唑 6-'7_ 、K、3 、土 -、2_、％、4_、5-、6-、7-或8_ 咔唑 心、6 '、4-、5-、6_、7_、8_ 或 9-噚啉基、1-、2_、3_ •、'、8-、9-或 1〇_徘啶基、！_、2_、3_、4、5、 萘嵌間丫 ❹、1·、2·、4·、5·、6·、7·^^ 洛琳基二氮雜苯基、mm、— 、3-、4 ;、2-、3-、4-、6-、7-、8'或9.吩嗪基、1-、2- 、7·、8-、9-或 10-吩噻嗪基、丨_、2·、3_、4_ 、7·、8·、9-或 1〇_吩咩嗪基、2_、3_、4·、5_、6 或卜 、·' 4_、5~、6_、7-、8-、9-或 10·笨并異喹啉基、2·、3_ 、4_或°塞吩并[2,3_b]呋喃基、2-、3-、5·、6·、7·、8、9_ 、1〇·或 11-711-°比嗪并[2,3-c]咔唑基、2·、3-、5-、6_或7_ H 夫南并[3,2-b]-吼味基、2-、3-、4-、5-、7·或 8-5H“比 啶并U，3-d]-〇_呤嗪基、丨_、3·或5_1Η·吡唑并[43_d]·噚唑 基2、4_或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8·β比嗅 5- 7'或8-呔嗪基、2、 6-、 基、2-、 基 153575.doc •9- 201130853 并；2,3:d]。备嗔基、2…3-、5-或6-味口坐并[2，l-b]噻唾基、^ …7~、8-或9-呋喃并[3,4_c]啐啉基、丨_、2 _、^、 …6_、8-、9-、1〇或 U_4H_吡啶并[2 3_c]咔唑基、2· 总3-、6_或7♦坐并[12_仙，2,4]三嗪基、7·苯并阶塞吩 基、2-、4-、ς -, 5·、6-或7_苯并噚唑基、2_、4_、弘、 苯并咪唑基、2、3 , ^7' 3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、卜、2_ •、5_、6-、7…8_或9_苯并氧呼呤基、2、4、$ 二或以并啊基 1〇或11]心比„各并[121)][2]苯并氮呼。典型稍合 包括（·但不限於）2·、3·、4-、5-、6-、7-或8-嗤琳基、卜、 3· 4·、5-、6_、7_或8_異喹啉基、2_、3、4·、5·、 7_°弓卜朵基、2·、3·、4一 5.、6_或7-苯并[_吩基、2_、: 、5-、6-或7-苯并w基、2一4_、5-、6_或7_苯并味唾 基、2_、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。 雜芳基可為單環、二環、三環或多環’較佳為單環、二 環或三環，更佳為單環或二環。 本文所用術語「齒素」或r函基」係指氟、氣、漠、及 碘。 、 鹵代烷基應包括單-及多-鹵化烷基，例如 _ 干*、--或三 取代。當存在一個以上鹵素原子時，其可相同或不同。 R1及R3各自較佳係甲基。 R2較佳係4.二氟甲氧基苯基’其中苯基係如上文所述經 取代。R2更佳係4-二氟甲氧基_2-甲基苯基： 153575.doc ⑤ 201130853

R4較佳係、烧基（CI_6)_氧基·院基（ci6)、 -(CH2)mNR8R、《i而，R4較佳係_(例如咖 :胺或·跡醯胺)、峻或雜芳基。tR4係雜芳基時 為吡唑、咪唑或三唾，其 ^ 其各自可視情況如上文所述經取 代。在本發明之-個態樣t ’ r4係視情況經取代之心。 在本發m態樣巾，經取代之三唾。汉4最 佳係3,5 -一曱基-1H-1，2,4 -三。坐·ι_基： CH,

Ν- CH

,Ν Ν 當R5與R6—起形成視情況經取代之飽和或不飽和環狀基 團時’其可為5-或6-員環。當R5與R6一起形成視情況經取 代之飽和環狀基團時，該環狀基團可為六氫^比啶、嗎啉、 °底嗪或氮雜環丁烷。 可提及之具體式I化合物包括： 3·(4_(二氟甲氧基）·2-甲基苯基）-7-(3,5-二甲基-1Η-1，2,4-三唾-1-基）_2,6-二甲基吡唑并[5，l-b]哼唑； ·η· 153575.doc 201130853 及其同分異構體， 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 本發明之另一態樣係關於以下事實：式I化合物及其醫 藥上可接受之鹽具有有利藥理活性且因而可用作醫藥品。 因此，根據本發明之又一態樣，提供如上文所述之式I 化合物作為藥劑。更具體而言，提供如上文所述之式I化 合物作為促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF!)受體拮抗劑。 根據本發明之又一態樣，提供如上文所述式I化合物在 製造藥劑中的用途。更具體而言，提供如上文所述在製造 用於促腎上腺皮質激素釋放因子（CRFO受體拮抗劑之藥劑 中的用途。 此外，現在已發現式I化合物或其鹽可用作CRF受體结抗 劑。 本發明藥劑之CRF-1或CRF-2a受體活性已在活體外以以 下方式測定： 在補充有10%胎牛血清、非必需胺基酸、1〇〇 U/ml青黴 素、100 mg/I鏈黴素及1 g/Ι遺傳黴素（G418)之杜貝克氏改 良鷹氏培養基（Dulbecco's modified Eagle me(jium)中增殖 表現人類重組CRF-1或CRF-2a受體之中國倉鼠印巢（ch〇) 細胞（Chen等人，Proc Natl Acad Sci USA 90，8967-8971， 1993 ; Liaw等人，Endocrinology 137，72-77，1996)。對於 環狀AMP測定而言，按照製造商說明書使用均相時間解析 榮光（HTRF) cAMP 動態 2 套組（Cishbio International， France)。將預先冷藏保存之CHO細胞解;東，以uoo rpm離 153575.doc 12 201130853 心7 min並重新懸浮於無血清培養基中，隨後用移液管移 出以2,000個細胞/孔置於透明底之黑色組織培養物處理之 3 84孔微量滴定板（Corning公司，US)上《隨後將本發明化 合物（在DMSO中製備’且隨後在分析緩衝液（lx漢克氏平 衡鹽溶液（Hanks balanced salt solution)、0.2% (w/v)牛血 清白蛋白、1.7 mM異丁基曱基黃嘌呤及i〇 mM Hepes，pH 7.4)中稀釋50倍）添加至含有細胞之板上，其中再實施2倍 稀釋並培育15 min。在培育後’將含有5倍濃度激動劑之 緩衝液添加至板中並培育30 min。最後，將在溶解緩衝液 製備之d2染料標記之cAMP及穴狀化合物標記之抗_camP 抗體添加至板中，之後沉降1小時時期。在沉降時期内， 由細胞產生之cAMP與d2標記之cAMP競爭抗-cAMP穴狀化 合物。用Pherastar (BMG，Germany)對板進行讀數。隨著勞 光信號減小，由細胞產生之内源性cAMP的含量可增大， 且反之亦然。藉由使用標準曲線將由任意螢光單位變化表 示之值轉化為cAMP濃度，利用套組供應試劑。在1 nM CRF存在下構造括抗劑劑量反應曲線（1 ηΜ-30 μΜ)。藉由 擬合CRF因括抗劑浪度增大至效應抑制百分比計算括抗劑 之 IC50值。使用 Activitybase軟體包裝 ν 5.4.5.27 (IDBS， UK)之非線性對數函數實施擬合。 在此測試中，本發明之藥劑顯示IC50 CRF值為約1 nM 至30 μΜ、較佳1 nM至10 μΜ之CRF拮抗活性。 本發明化合物可用於治療CRF(促腎上腺皮質激素釋放因 子）之内源含量增大或其中ΗΡΑ(下丘腦垂體軸）失調的任一 153575.doc •13· 201130853 狀態或由CRF誘導或促進之各種疾病。 具趙而言’本發明化合物可用於治療或預防胃腸病症 (包括有或無腹渴之刺激性腸症候群）、炎症性腸疾病、手 術後腸梗阻、返流疾病及感染性腹离。 本發明化合物亦尤其用於治療或肋重度抑#病症包 括雙相性抑繫症、單相抑繫症、具有或無精神病特徵、緊 張性特徵、憂鬱特徵、非典型特徵或產後發作之單一或復 發性重度抑營發作’用於治療焦慮症及治療恐慌症。術語 重度抑鬱病症内涵蓋之其他情緒障礙包括早期或晚期發作 且具有或無非典型特徵之疲勞症候群及情緒惡劣性病症、 神經官能性抑m傷後應激障礙、手術後應激及社交 恐懼症；阿茲海默(Alzheimer，s)型㈣，纟早期或晚期發 作’具有抑鬱情緒；具有抑鬱情緒之血管性癡呆；由酒 精、安非他命（amphetamine)、可卡因（cocaine)、致幻劑、 及入齊丨阿片樣物質、苯環利定（phencyclidine)、鎮靜 劑安眠藥、抗焦慮劑及其他物質誘導之情緒障礙；抑餐 型分裂情感障礙；及具有抑鬱情緒之適應障礙。重度抑鬱 病症亦可自包括但不限於心肌梗塞、糖尿病、流產或堕胎 等之一般醫學病況產生。 本發明化合物亦可用於治療或預防精神分裂性障礙包 括偏執3L精神分裂症、錯亂型精神分裂症、緊張型精神分 裂症、未分化型精神分裂症、殘留型精神分裂症。 本發明化合物亦可用於治療或預防神經變性疾病，例如 阿兹海默氏病（Alzheimer’s disease)、帕金森氏病 153575.doc 201130853 (kl_n s dlsease)、亨廷頓氏病（Huntington's disease)、 阿茲海默型老年性癡呆及多發性腦梗死礙呆。 本發明化合物可用作鎮痛藥。具體而言，其可用於治療 創傷性疼痛’例如手術後疼痛；創傷性撕傷疼痛，例如臂 f創傷性撕傷疼痛；慢性疼痛’例如關節疼痛，例如骨關 即炎、類風濕性關節炎或乾癬關節炎中出現之關節疼痛； 神經性疼痛，例如皰錢神經痛、三叉神經痛、節性神經 痛或肋間神經痛、纖維肌痛纟、灼性神經痛、外周神經病 變、糖尿病性神經病變、化學治療誘導之神經病變、 AIDS有關之神經病變、枕部神經痛、膝狀節神經痛、舌 咽神經痛、反射性交感神經營養障礙、幻肢痛；各種形式 之頭痛’例如偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳下領疼 :、上頜竇疼痛、叢集性頭痛；牙疼痛；癌症疼痛；内臟 盗B疼痛；胃腸疼痛；#經卡壓疼痛；運動損傷疼痛；痛 經，月經疼痛；腦膜炎；蛛網膜炎；肌肉骨路痛；腰痛， 例如椎管狹窄；椎間盤突出；坐骨神經痛·，心絞痛；強直 I·生脊柱炎’痛風；燒傷；傷痕疼痛；搔疼；及丘腦疼痛， 例如中風後丘腦疼痛。 本發明化合物亦可用於治療食欲及食物攝取功能障礙並 用於諸如厭食、厭食、貪食症、肥胖症及代謝症候 群等情況中。 本發明化合物亦可用於治療睡眠障礙，包括睡眠不良、 失眠症、睡眠呼吸暫停、發作性睡病及晝夜節律音亂。 本發明化合物亦可用於治療或預防認知障礙。認知障礙 153575.doc 15· 201130853 包括療呆、遣忘症及未特指認知障礙。 此外，本發明化合物亦可在無認知及/或記憶缺陷之健 康人類中用作記憶及/或認知增強劑。 本發明化合物亦可用於治療對多種物質之耐受及依賴 性。舉例而言，其可用於治療對尼古丁（nic〇tine)、酒精、 咖啡因（caffeine)、苯環利定（苯環利定樣化合物）依賴、或 用於治療對阿片製·劑（例如，大麻、海洛因（her〇in)、嗎啡 (morphine))或本并一氮呼（benz〇diazepjne)耐受或依賴；用 於治療可卡因、鎮靜催眠藥、安非他命或安非他命相關之 藥物（例如，右旋苯丙胺（dextroamphetamine)、去氧麻黃鹼 (methylamphetamine))成瘾或其組合。 本發明化合物亦可用作消炎劑。具體而言，其可用於治 療哮喘、流感、慢性枝氣管炎及類風濕性關節炎中之炎 症；用於治療胃腸道之炎症性疾病，例如克隆氏病 (Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、手術後胃腸阻塞 (POI)、炎症性腸疾病（IBD)及非類固醇消炎性藥物誘導之 損害，皮膚之炎症性疾病，例如皰療及濕疹；膀胱之炎症 性疾病，例如膀胱炎及欲望性尿失禁；及眼及牙炎症。 本發明化合物亦可用於治療生育問題、性功能障礙及早 產及非炎症性泌尿生殖器病症’例如膀胱過度活動症及有 關尿失禁。 本發明化合物亦可用於治療過敏性病症、具體而言皮膚 之過敏性病症（例如蓴麻疹）及呼吸道之過敏性病症（例如鼻 炎）》 153575.doc 201130853 本發明化合物亦可用 療肥大細胞活化病症，例如肥 大細胞增多。 本發明化合物亦可用 Λ ^ % 療由藥物（例如類固醇）或癌症 (例如垂體腺瘤）續道 導之庫欣氏症候群（Cushing's syndrome) 〇 本發明化合物亦可用於治療吐，即。惡心、乾唱及唱吐。 括心£延遲吐及期待性吐。本發明化合物可用於 治療吐，然而亦可誘導吐。舉例而言，吐可由以下誘導： 藥物，例如癌症化學治療劑，例如院基化試劑，例如環填 胺、卡莫司；丁（earmustine)、羅氮芥心)及苯丁酸 氮芥(ch一ucil);細胞毒性抗生素例如更生黴素 (dactinomycin) ' ^ ± vl· s /j ^未比星（dox〇rubicin)、絲裂黴素_ C(mitomycin-C)及博萊黴素（ble〇mycin);抗代謝產物例 如阿糖胞扣細bine)、胺甲蝶吟（methGtrexate)及域尿 喊咬（5-fluorouracil);長春花生物驗，例如依託泊普 ㈣poside)、長春驗（vi副astine)及長春新驗（vinc^ine); 及其他’例如順翻（cisplatin)、達卡巴嗪（“Γΐ^㈣丙 卡巴肼（pn^bazine)及經基腺；及其組合；放射疾病；放 射療法，例b ’胸部或腹部之輻照、，例>在癌症之治療 中；毒物；毒素’例如由代謝障礙或感染（例如胃幻引發 或在細菌或病毒性胃腸感染期間釋放之毒素；妊娠；前庭 病，例如暈動病、⑯暈、頭暈及梅尼埃氏病(Meniere disease);手術後疾病；胃腸阻塞；胃腸續動減少；内臟 痛’例如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顧内壓減小（例如 153575.doc •17· 201130853 高空病）；阿片樣物質鎮痛藥，例如嗎啡；及胃食管反流 疾病、胃酸過多消化不良、食物或飲品之過份沉溺、胃酸 過多、胸口作嘔、反胃、胃灼熱，例如陣發性胃灼熱、睡 眠性胃灼熱及食物誘導之胃灼熱及消化不良。 本發明化合物尤其可用於治療胃腸道病症，例如刺激性 腸症候群；皮膚病症，例如乾癬、搔癢症及曬傷；血管痙 攣疾病，例如心絞痛、血管性頭痛及雷諾氏病（Reynaud,s disease);大腦缺血，例如珠網膜下出血後大腦血管痙 攣’纖維及膠原疾病’例如硬皮病及嗜酸性片形吸蟲病； 與免疫增強或阻抑有關之病症，例如系統性紅斑狼瘡及風 濕性疾病，例如纖維織炎；及咳漱。 本發明化合物可用於治療以下之後之神經毒性損傷：大 腦中風、血拴栓塞性中風、出血性中風、大腦缺血、大腦 血管痙攣、低血糖症、低氧症、缺氧、圍產兒窒息、心動 停止。 可在多種標準測試中證實本發明藥劑在上文所示疾病中 之用途。（1)本發明藥劑之抗焦慮活性可在小鼠高架十字迷 呂中 sa貫[例如’參見 Rodgers R. J.，Behavioural

Pharmacology 8: 477-496 (1997)，其中在第 486 頁論述高架 十字迷宮之關聯；關於該方法，參見Rodgers R. j.等人 Ethology and Psychopharmacology(編輯 SJ Cooper 及 CA Hendrie) ’ 第 9-44頁（1994)，J. Wiley，Chichester]。（2)本發 明藥劑之鎮痛活性可在結腸直腸膨脹後之大鼠内臟痛覺過 敏模型中證實[例如，參見Schwetz I，Am J Physiology 286: 153575.doc 201130853 G683-G691 (2004);關於該方法，參見Ness τ j，Brain Research 450:153-169 (1988)]。（3)本發明藥劑之抗腹瀉活 性可在應激或CRF挑戰期間之大鼠排便模型中證實[例如， 參見 Maillot C·，Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)]。 在該等測試中’本發明藥劑在經口投與〇 1 111岁4至3〇 mg/kg後顯示抗焦慮樣、内臟鎮痛及抗腹瀉效應。 對於上文所提及適應症而言，適當劑量當然可根據（例 如）以下因素而變化：所用化合物 '宿主、投與模式、及 所治療病況之性質及嚴重程度。然而，一般而言，指示動 物中之滿意結果係以約0.1 mg/kg至約1〇〇 mg/kg、較佳約1 mg/kg至約30 mg/kg動物體重之曰劑量獲得。在大型哺乳 動物（例如人類）t，指定日劑量在約！ mg至約5〇〇 mg、較 佳約1 mg至約100 mg本發明藥劑範圍内’其通常以（例如） 至多一天三次之分開劑量或以持續釋放形式投與。 可藉由任一習用途徑投與本發明之藥劑，具體而言經 腸、較佳經口，例如’呈旋劑囊形式；或非經腸，例如， 呈可注射溶液或懸浮液形式。 根據上文，本發明亦提供本發明之藥劑，其作為醫藥用 於（例如）治療由CRF誘導或促進之疾病（例如上文所指示之 該等疾病）。 因此，根據本發明之又-態#，提供幻化合物或其 鹽，其用於治療或緩解CRF之内源含量增大或其中HpA(下 丘腦垂體軸)失調的任一狀態或由CRF誘導或促進之各種疾 病0 153575.doc •19_ 201130853 本發明藥劑可在活體内單獨或與其他醫藥藥劑（例如有 效治療其中CRF之内源性含量增大起作用或相關之疾病及 病況的藥劑）組合投與。適宜組合由本發明化合物與選自 由以下組成之群之一或多種化合物組成：多巴胺 (dopamine) D2受體拮抗劑、血清素5-HT4受體激動劑、血 清素5-HT3受體激動劑、血清素5-HT3受體拮抗劑、CCK1 受體拮抗劑、促胃動素（motil in)受體激動劑、μ-阿片樣物 質受體拮抗劑、阿片樣物質受體激動劑及阿片製劑、其他 CRF-1受體拮抗劑、麩胺酸鹽受體拮抗劑、神經激肽受體 拮抗劑、組胺Η2受體拮抗劑、組胺Η4受體拮抗劑、質子 幫浦抑制劑、氣離子通道激活劑、鳥苷酸環化酶-c激活 劑、毒蕈驗受體拮抗劑、鎮痙劑、刺激性輕瀉藥、滲透性 輕瀉藥、糞便軟化劑、吸收劑及纖維補充劑、抗酸藥、GI 鬆弛劑、鉍化合物、香草精類受體拮抗劑、抗痙攣劑、 NSAIDS、COX-2抑制劑、GABAb受體調節劑、CB受體配 體、鈣通道阻斷劑、鈉通道阻斷劑、三環抗抑鬱劑、血清 素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑、苯并二氮呼、α-2受體 激動劑及多肽格那琳（ghrelin)受體激動劑。 更具體而言，本發明化合物可以與選自由以下組成之群 之一或多種化合物之組合形式投與：多巴胺D2受體拮抗 劑，例如氣丙°秦（chlorpromazine)、 丙氣拉0秦 (prochlorperazine)、乳 °底 °定醇（haloperidol)、阿立必利 (alizapride)、多潘立酮（domperidone)、甲氧氯普胺 (metoclopramide)及伊托必利（itopride);血清素5-HT4 受體 153575.doc -20- 201130853 激動劑，例如西沙必利（cisapride)、西尼必利 (cinitapride)、莫沙必利（mosapride)、倫紮必利 (renzapride)、普盧卡必利（prucalopride)、替加色羅 (tegaserod)、泛盧塞曲（velusetrag)、ATI-7505 及闡述於以

下中之化合物 ：WO 2005068461 、US 2005228014 、 WO 2005080389 ' US 2006100426 、 US 2006100236 、 US 2006135764 、 US 2005277671 ' WO 2005092882 、 WO 2005073222 ' JP 2005104896 、 JP 2005082508 ' WO 2005021539 、 JP 2004277319 ' JP 2004277318 、 WO 2004026869 ' EP 1362857 、 WO 2006108127 、 US 20060183901 、 WO 2006127815 、 US 20060276482 、 WO 2007005951 、 WO 2007010390 、 WO 2007005951 ' WO 2007048643 、 WO 2007096352 、 WO 2007068739 及 WO 20070117796 ;血清素5-HT3受體激動劑，例如普美索曲 (pumesotrag)及闡述於WO 2007004041中之化合物；血清 素5-HT3受體拮抗劑，例如阿洛司瓊（alosetron)、西蘭司瓊 (cilansetron)、雷莫司瓊（ramosetron)、阿紮司瓊 (azasetron)、昂丹司瓊（ondansetron)、格拉司瑗 (granisetron)、托烧司瓊（tropisetron)、DDP225及闡述於以 下中之化合物：WO 2006183769、WO 2006105117及 WO 2007004041 ； CCK1 受體拮抗劑，例如 JNJ-17 1 565 16、地 伐西匹（devazepide)、氣麵胺（loxiglumide)及右氯麩胺 (dexloxiglumide);促胃動素受體激動劑，例如促胃動素、 阿替莫、汀（atilmotin)、紅黴素（erythromycin)、阿蘭西那 153575.doc -21- 201130853

(alemcinal)、米坦西諸（mitemcinal)、KOS-2187、l-[4-(3-氟-苯基胺基）-六氫°比啶-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基 甲基）-苯基]-乙烷酮及闡述於以下中之化合物：WO 2005060693、WO 2006127252、WO 2007007018、WO 2007012479及WO 2008000729 ; m-阿片樣物質受體拮抗 劑，例如丙稀嗎°非嗣（naloxone)、阿維莫泮（alvimopan)、 甲基納曲酮（methylnaltrexone)及闡述於以下中之化合物： US 20050203123、US 2006063792 ' WO 2007050802、US 2007103187、WO 2009029252、WO 2009029256、WO 2009029257及WO 2009029253 ;阿片樣物質受體激動劑及 阿片製劑，例如嗎徘、似普羅啡（buprenorphine)、二醋嗎 啡（diamorphine)、二氩可待因（dihydrocodeine)、芬太尼 (fentanyl) 、 β底替咬（pethidine)、 阿西馬朵林 (asimadoline)、洛派 丁胺（loperamide)及可待因（codeine); CRF-1受體括抗劑，例如GSK876008、哌克色芳 (pexacerfont)及闡述於以下中之化合物 ：WO 2004069257 、WO 9940089、US 6844351 、WO

2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480 ' WO 2005023806 ' WO 2006044958 ' WO 2006044821及US 20060211710;麩胺酸鹽受體拮抗劑，例 如 AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621 及闡述於以 下中之化合物：WO 9902497、WO 2000020001、WO 153575.doc •22- 201130853

200304758 及 WO 2005030723、WO 2005077345、US 2006009443 、EP 1716152 、 WO 2005080397 、 US

2006019997、WO 2005066155、WO 2005082884、WO 2005044266 、 WO 2005077373 、 EP 1713791 、 EP

1720860 、 WO 2005080379 ' EP 1716130 、 US

2006235024 、WO 2005080363WO 2006114264 、WO

2006114260、WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257、US 2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249、US 2006009477、WO 2006014185、EP 1723144、US 2006025414 ' US 2006004021 ' US

2006160857、WO 2006074884、WO 2006129199、WO 2006123244 > WO 2006123255 ' WO 2007040982 ' WO 2007023290 ' WO 2007023242 ' WO 2007050050 ' WO 2007039781、WO 2007039782 及 WO 2007023245 ;神經激 肽受體括抗劑，例如他奈坦（taletant)、奥沙奈坦 (osanetant)、卡索匹坦（casopitant)、奈帕坦特 (nepadutrent)、沙瑞度坦（53代(11^111;)、01^1^-3’33、81^/· 317、SLV321、SLV317及闡述於以下中之化合物：[卩96-810237 、WO 2006137790 、 WO 2006137791 、 WO 2006094934、WO 2007037742 及 WO 2007037743 ;組胺 H2 受體拮抗劑，例如法莫替丁（famotidine)、西眯替丁 (cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)及尼紮替丁 (nizatidine);組胺H4受體抬抗劑，例如JNJ7777120、 JNJ10191584及闡述於以下中之化合物：US 2006111416、 153575.doc • 23· 201130853

WO 2006050965 ' WO 2005092066、WO 2005054239、US 2005070550 、US 2005070527 、EP 1505064 、WO 2007090852、WO 2007090853、WO 2007090854、US 20070232616、US 20070238771、WO 2007117399 ' WO 200703 1529及W02007072163 ;質子幫浦抑制劑，例如奥 美拉0坐（omeprazole)、蘭索拉°坐（lansoprazole)、雷貝派《«坐 (rabeprazole)、替那拉。坐（tentoprazole)、泮托拉 〇坐 (pantoprazole)、伊索派 °坐（esomeprazole)、瑞普拉生 (revaprazan)、索普拉生（soraprazan)及 AGN201904 ;氣離 子通道激活劑，例如盧比前列酮（lubiprostone);鳥苷酸環 化酶-2c激活劑，例如利那洛肽（linaclotide)、脈尼雷 (guanilib)、鳥誓蛋白（guanylin)、尿鳥苦素（uroguanylin)及 闡述於以下中之化合物：WO 2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO 2007101161及US 7041786;毒蕈鹼受體拮抗劑，例如達非 那新（darifenacin)、索利那新（solifenacin)、阿托品 (atropine)、雙環維林（dicycloverine)、漠化丁基黑赴星 (hycosine butyl bromide)、丙胺太林（propantheline)、奧昔 布寧（oxybutinin)、西托漠敍（cimetropium bromide)及匹維 漠敍（pinaverium bromide);鎮痙劑，例如美貝維林 (mebeverine)、奥替漠敍（octylonium bromide)、曲美布 ί丁 (trimebutine)、替羅拉胺（tiropramide)、阿爾維林（alverine) 及薄荷油；刺激性輕濕藥，例如比沙可咬（bisacodyl);滲 透性輕瀉藥，例如活性炭與山梨醇、乳果糖、氫氧化鎂及 153575.doc -24- 201130853

磷酸鹽緩衝鹽水；糞便軟化劑，例如番瀉葉濃縮物、液體 石蠟及花生油；吸收劑及纖維補充劑；鬆散纖維輕瀉藥， 例如糠、曱基纖維素、卵葉車前果殼（ispaghula husk)及蘋 婆屬（sterculia);抗酸藥，例如鋁、鎂及鈣抗酸藥、西甲 石夕油（simeticone)及含有藻酸鹽之製劑；GI鬆弛劑，例如考 來稀胺（cholestyramine)樹脂；叙化合物，例如次水楊酸祕 (bismuth subsalicylate);香草精類；受體括抗劑，例如 SB-705498、ABT-102、AZD1386、GRC-6211、MK-2295 及闡述於以下中之化合物：WO 2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116 、WO 2005120510、WO

2006006740、WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US 2006058308、WO 2006033620、WO 2006038871、US 2006084640、US 2006089360、WO 2006058338、WO 2006063178、US 2006128689、WO 2006062981、WO 2006065646、WO 2006068618、WO 2006068592、WO 2006068593、WO 2006076646、US 2006160872、WO 200608082、US 2006183745、WO 2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520、US 2006241296 ' WO 2006122200 ' WO 2006120481 ' WO 2006122250、DE 102005044814、WO 2006122772、WO 2006122777、WO 2006124753、WO 2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769、WO 2006136245、WO 2007030761 、 US 20070088072 、 US 20070088073 、 US 20070105920、WO 2007042906、WO 2007045462、WO 153575.doc -25· 201130853 2007050732 ;抗痙攣劑，例如卡馬西平（carbemazepine)、 奧卡西平（oxcarbemazepine)、拉莫三 °秦（lamotrigine)、加 巴喷丁（gabapentin)及普加巴林（pregabalin) ; NSAID ’ 例 如阿司匹林（aspirin)、乙醯米他芬（acetometaphen)、布洛 芬（ibuprofen)、雙氣芬酸（diclofenac)、.萘普生 (naproxen)、敗比洛芬（flurbiprofen) 、 π弓丨 °朵美辛 (indomethacin) 、 °比羅昔康（piroxicam)、酮洛芬 (ketoprofen)、舒林酸（sulindac)及雙 IL 尼酸（diflunisal); COX-2抑制劑，例如塞來考昔（celecoxib)、羅非考昔 (rofecoxib)、魯米考昔（lumiracoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、依託考昔（etoricoxib)及闡述於以下中之化合 物：WO 2004048314 ; GABAb受體調節劑，例如外消旋及 (R)-巴氣芬（(R)-baclofen)、AZD3355、XP19986及闡述於 以下中之化合物：WO 2006001750 及 WO 200400085 6 ; CB 受體配趙，例如屈大麻紛（dronabinol)、大麻隆 (nabilone)、大麻二酷（cannabidiol)、利莫那班（rimonabant) 及闡述於以下中之化合物：WO 2002042248及WO 2003 066603 ;鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽（ziconotide)、 AGI0-003、PD-217014及闡述於以下中之化合物：WO 2006038594、WO 2006030211 及 WO 2005068448 ;鈉通道 阻斷劑，例如拉莫三唤（lamotrigine)及闡述於以下中之化 合物：WO 2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590 及WO 2005047270 ;三環抗抑鬱劑，例如氣米帕明 (clomipramine)、阿莫沙平（amoxapine)、去甲替林 153575.doc •26- 201130853 (nortripyline)、阿米替林（amitriptyline)、米帕明 (imipramine)、地昔帕明（desipramine)、多塞平（doxepin)、 曲米帕明（trimipramine)及普羅替林（protripyline);金清素 及去曱腎上腺素再攝取抑制劑，例如米那普侖 (milnacipran)、地文拉法辛（desvenlafaxine)、西布曲明 (sibutramine)、杜洛西汀（duloxetine)、脱西汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、西醜普蘭 (citalopram)、舍曲林（sertraline)及氟伏沙明 (fluvoxamine);苯并二氮呼，例如左托非索泮 (levotofisopam)、地西泮（diazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、 氯确西泮（clonazepam)及阿普°坐余 (alprazolam) ; α-2受體激動劑，例如可樂定（clonidine)、 替紮尼定（tizanidine)及脈法辛（guanfacine);多肽格那琳受 體激動劑，例如多肽格那琳、伊布莫侖（ibutamoren)、卡 普瑞林（capromorelin)、他莫瑞林（tabimorelin)、伊帕瑞林 (ip amor el in)、2-甲基丙胺酿基-N-[1(R)-甲醯胺基- 2-(1 H-吲哚-3-基）乙基]-D_ 色胺醯胺、TZP-101、TZP-102、LY-444711、EX-1314及闡述於以下中之化合物：US 6525203 ' US 20050154043 、 WO 2005097788 > W02006036932 ' WO 2006135860 ' US 20060079562、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331 ' WO 2007020013、US 20070037857 ' WO 2007014258、WO 2007113202、WO 2007118852、 US 20080194672、US 20080051383 及 US 20080051383;腎上 153575.doc -27- 201130853 腺皮質類固醇，例如氫化可的松（hydrocortisone)、可的松 (cortisone)、地塞米松（dexamethasone)、倍他米松 (betamethasone)、倍氣米松（beclomethasone)、潑尼松龍 (prednisolone) 、6·曱基潑尼松龍、布地奈德 (budesonide)、°夫喝曱酸莫米松（mometasone furoate)、環 索奈德（ciclesonide)、 丙酸敗替卡松（fluticasone propionate)及吱喝甲酸氧替卡松（fluticasone furoate);胺 基水楊酸酯，例如美沙拉秦（mesalazine)、伊普柳氣 (ipsalazide)、奥沙拉秦（olsalazine)及巴柳氮（balsalazide); 免疫調節劑，例如硫°坐嗓呤（azathioprine)、6-疏基嗓吟、 胺甲蝶呤、麥考驗酸嗎乙S旨（mycophenolate mofetil)、環抱 素（ciclosporin)及他克莫司（tacrolimus) ; PDE4抑制劑，例 如替托司特（tetomilast)、西洛司特（cilomilast)、羅氟司特 (roflumilast)及阿羅茶驗（arofylline);抗生素，例如甲石肖嗤 (metronidazole)、奥石肖《•坐（ornidazole)及環丙沙星 (ciprofloxacin);抗黏著分子試劑，例如那他珠單抗 (natalizumab)及MLN02 ;抗IL-2試劑，例如達克珠單抗 (daclizumab)及巴利昔單抗（basilixumab);抗 CD-3 試劑， 例如維西珠單抗（visilizumab);及抗-TNF試劑，例如英夫 利昔單抗（infliximab)、阿達木單抗（adalimumab)、芳妥珠 單抗（fontolizumab)及赛妥珠單抗（certolizumab pegol);包 含選自由以下組成之群之化合物的精神藥物：阿戈美拉汀 (agomelatine)、阿紮派隆（azapirone)、阿普唾侖、阿米替 林、茴拉西坦（aniracetam)、乙醯基-L-肉驗、阿立派。坐 • 28 - 153575.doc

201130853 (aripiprazol)、醋奮乃靜（acetophenazine)、苯并二氣呼、 巴必妥酸鹽（barbiturate)、丁螺環闕（buspirone)、安非他酮 (bupropione)、利眠寧（chlordiazepoxide)、氣氣卓鹽 (chlorazepate)、氯硝西泮、氯丙唤、氯氣平（clozapine)、 CX614、CX516、氣普 β塞嘲（chlorprothixene)、苯海拉明 (diphenhydramine)經 °秦、地莫西泮（demoxepam)、地西 泮、氟0底利多（droperidol)、杜洛西汀、多奈》辰齊 (donezepil)、多塞平（doxepine)、地昔帕明、氟西泮 (flurazepam)、敦奮乃靜（fluphenazine)、氣西；丁、敦》底口塞 嘲（flupentixol)、加巴喷丁、褪黑素（melatonin)、銀杏衍生 之化合物、加蘭他敏（galantamine)、氣β底咬醇、喜得鎮 (Hydergine)(甲績酸雙氫麥角毒驗（ergoloid mesylates))、 石杉驗（huperzine)、異卡波肼（isocarboxazid)、米帕明 (imipramine)、勞拉西泮、洛沙平（loxapine)、美普巴邁 (meprobamate)、美連西泮（medazepam)、嗎氣貝胺 (moclobemide)、嗎茚嗣（molindone)、馬普替林 (maprotiline)、莫達非尼（modafinil)、美滿町 (memantine)、口辰曱醋（methylphenidate)、美索達0秦 (mesoridazine)、左美丙嗪（methotrimeprazine)、去曱替林 (nortriptyline)、萘普生、奥沙西泮（oxazepam)、奥拉西坦 (oxiracetam)、奥蘭西泮（olanzapine)、普拉西泮 (prazepam)、帕羅西汀、苯乙肼（phenelzine)、旅泊嚷°秦 (pipotiazine)、奮乃靜（perphenazine)、丙0秦（promazine)、 匹莫齊特（pimozide)、PDE4抑制劑、誇西泮（quazepam)、 153575.doc -29- 201130853 喹硫平（quetiapine)、瑞波西汀（reboxetine)、利斯的明 (rivastigmine)、丙氣拉嗪、利培酮（risperidone)、舍曲 林、舍0引嘴（sertindole)、替馬西泮（temazepam)、三嗅人 (triazolam)、反苯環丙胺（tranylcypromine)、托莫西、、丁 (tomoxetine)、替沃噻噸（thiotixene)、三氟杈 (trifluoperazine)、硫利噠嗪（thioridazine)、唑 土日 (zolpidem)及齊拉西酮（ziprasidone)。 可提及之化合物之較佳群组係式Π化合物：

-6、硫 、芳基 其中R1、R3及R4各自係如上文所定義；且 R11係烷基C1-6、烷氧基C1_6、鹵基、鹵代烷基〇 代烧基Cl-6、-NR5R6、_CN、齒代烷氧基C1_6 或-Het，或兩個她鄰碳經_〇(CH2)x〇(CH2)y_取代； Het係5-或6-員雜芳基或4、5-或6-員雜環；且 R5、R6、X及y各自係如上文所定義； 及其同分異構體， 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 可提及之化合物之替代較佳群組係式m化合物： 153575.doc -30- 201130853

R3 其中R2、R3及R4各自係如上文所定義； 及其同分異構體， 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 化合物之替代較佳群組係式IV化合物：

其中R1、R2及R4各自係如上文所定義； 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 化合物之替代較佳群組係式V化合物：

其中R2及R4各自係如上文所定義； 及其同分異構體； 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 -31 · 153575.doc 201130853 化合物之替代較佳群組係式i化合物： R1

R2 I 其中R4係5-或6-員雜芳基，其視情況經選自以下之祥之 一或多個取代基取代：烷基C1-10、蟲代烷基C1-10、雞嫁 2 j 基 Cl-ίο、烷氧基（C1-3)烷基（Cl-3)、-C02R19、-C〇NR2〇R 或5 -或6-員雜環或雜芳基，且 R1、R2、R3、R19、R2。及R21各自係如上文所定義； 及其同分異構體； 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 根據本發明之此態樣，化合物之較佳群組係式VI化合 物：

R3 其中R1、R2及R3各自係如上文所定義；且 R 及R 可相同或不同’其各自為氣或烧基C1-6; 及其同分異構趙； 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 酸加成鹽可自游離鹼以已知方式製造，且反之亦然。 153575.doc •32- 201130853 本發明化合物可以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生 物形式獲得。 本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明 化合物之生物有效性及性質之鹽，且其符合生物上或其他 方面之要求。在許多情形下’本發明化合物由於存在胺基 及/或羧基或相似基團，因此能夠形成酸性及/或鹼性鹽。 可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽， 例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸 氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、 檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、 葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖酸酸鹽、六說鱗酸鹽、經 苯醯苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸 鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、丙二酸鹽、甲橫酸鹽、曱基硫酸鹽、萘酸鹽、2_萘續 酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸 鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸 鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲笨續酸鹽及三氧 乙酸酯。可自其衍生鹽之無機酸包含（例如）鹽酸、氫漠 酸、硫酸、硝酸、鱗酸、及諸如此類。可自其衍生鹽之有 機酸包含（例如）乙酸、丙酸、經乙酸、丙綱酸、草酸、馬 來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、擰檬酸、笨甲 酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲續酸、乙續酸、對-甲笨續 酸、水揚酸、及諸如此類。可使用無機及有機鹼來形成醫 藥上可接受之鹼加成鹽。可自其衍生鹽之無機鹼包含（例 153575.doc •33- 201130853 如）鈉、卸、經、敍、妈、鎮、鐵、鋅、銅、猛、紹、及 諸如此類；尤佳者係鍵、卸、納、弼及鎮鹽。可自其衍生 鹽之有機鹼包含（例如）一級、二級、及三級胺、經取代胺 (包含天然存在之經取代胺）、環狀胺、鹼離子交換樹脂及 諸如此類，具體而言，例如異丙胺、三曱胺、二乙胺、三 乙胺、三丙胺、及乙醇胺。本發明之醫藥上可接受之鹽可 藉由習用化學方法自母體化合物、鹼性或酸性部分來合 成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化 學計量之適宜鹼（例如Na、Ca、Mg或K之氩氧化物、碳酸 鹽、碳酸氫鹽、或諸如此類）反應來製備，或藉由使游離 鹼形式之該等化合物與化學計量之適宜酸反應來製備。該 等反應通常係在水或有機溶劑、或二者之混合物中實施。 通常，若可行，則較佳為非水性介質，如乙醚、乙酸乙 酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。其他適宜鹽之列表可參見 (例如）「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第 20 版， Mack Publishing 公司，Easton，Pa.，（1985)、及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」， Stahl及 Wermuth (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。 前藥係在投與後轉化為治療活性化合物之化合物。舉例 而言，轉化可藉由使酯基團或一些其他生物不穩定基團水 解來發生。前藥製法已為業内所熟知。舉例而言， 「Prodrugs and Drug Delivery Systems」係 Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第 2 版，Elsevier Academic Press: Amsterdam, 153575.doc -34- ⑤ 201130853 薦，第496_557頁中之章節，其進—步提供關於標題之 細節。 本文所用術語「同分異構體」係指具有相同分子式但原 子佈置及構型不同之不同化合物。同樣，本文所用術語 「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物 中可存在之各種立體異構構型的任一者且包括幾何異構 體。應瞭解’取代基可附接至碳原子的對掌性中心。因 此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外 消旋異構體。「對映異構體」係彼此為不可重疊鏡像之立 體異構體對。對映異構體對之i :1混合物為「外消旋」混 合物。若適宜，該術語用於指示外消旋混合物。「非對映 異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立 體異構體。根據Cahn-lng〇ld_Prelog R_s系統來詳細說明絕 對立體化學。在化合物係純對映異構體時，每一對掌性碳 之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之解析化合物可 端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向（右旋或左 旋）指定為（+)或（-)。本文所述之某些化合物含有一或多個 不對稱中心且可由此產生對映異構體、非對#異構體、及 其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為 (R) -或（S)-。本發明意欲包括所有該等可能之同分異構 體，包含外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可 使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性及 (S) -同分異構體或使用習用技術來進行解析。若化合物含 有雙鍵，則取代基可為E.z構型。若化合物含有二取代之 153575.doc •35· 201130853 環烷基’則環烷基取代基可具有順-或反-構型。本發明亦 欲包括所有互變異構體形式》 若適宜，呈光學純形式之式⑴化合物可根據熟知程序 (例如利用對掌性基質之HPLC)自相應外消旋異構體獲得。 或者，可使用光學純起始材料。 立體異構混合物（例如非對映異構體之混合物）可藉助適 宜分離方法以本身已為吾人所習知之方式分成其相應同分 異構體。舉例而言，非對映異構體混合物可藉助分級結晶 法、層析、溶劑分佈法及類似程序分成其單獨非對映異構 體。此分離可於起始化合物之層面或式⑴化合物自身中實 施。對映異構體可藉由形成非對映異構體鹽分離，例如， 藉由與對映異構體純之對掌性酸形成鹽，或藉助層析（例 如藉由HPLC)，使用層析基質及對掌性配體。 本文所用術語r同分異構體」係指具有相同分子式但原 ^佈置及構型不同之不同化合物。同樣，本文所用術語 光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物 中可存在之各種立體異構構型的任一者且包括幾何異構 體。應瞭解，取代基可附接至碳原子的對掌性中心。因 此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外 /肖旋異構體「對映異構體」係一對彼此不可重疊鏡像之 立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」 混C»物。若適宜，該術語用於指示外消旋混合物。「非對 映異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之 立體異構體。根據Cahn-lng〇ld-Prei〇g尺_8系統來詳細說明 153575.doc ⑤ -36 - 201130853 絕對立體化學《在化合物係純對映異構體時，每一對掌性 碳之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之解析化合物 可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向（右旋戍左 旋）指定為（+)或（-)。本文所述之某些化合物含有一或多個 不對稱中心且可由此產生對映異構體、非對映異構體、及 其他立體異構形式’該等形式可根據絕對立體化學定義為 (R) -或（S)-。本發明意欲包括所有該等可能之同分異構 體，包含外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可 使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性化)_及 (S) -同分異構體或使用習用技術來進行解析。若化合物含 有雙鍵，則取代基可為£或2構型。若化合物含有二取代之 環烷基，則環烷基取代基可具有順_或反_構型。本發明亦 欲包括所有互變異構體形式。 本發明化合物之任一不對稱原子（例如，碳或諸如此類） 可以外消旋異構體或對映異構體富集形式存在，例如（r)_ (S)或(R,s)-構型。在某些實施例争’每一不對稱原子在 (R)-或⑻構财皆至少5〇%對映異構體超量、至少6〇%對 映異構體超量、至少70%對映異構體超量、至少8〇%對映 、 超里至少9Q%對映異構體超量、至少％ %對映異 構體超量、或至少99%對映異構體超量。原子上具有不飽 和鍵之取代基若可能可以順_ (z)_或反 (E)形式存在。 本文所用之本發明化合物可以可能之同分異構 體^轉異構體、阻轉異構體、互變異構體或其混合物中 的種形式存在，舉例而言，為實質上純淨之幾何（順或 153575.doc •37· 201130853 反）同刀異構體、非對映異構體、光學同分異構體（對映 體）、外消旋異構體或其混合物。 任何所得同&異構體混合物皆可基於其成份之物理化學 差異（例如）藉由層析法及/或分段結晶分離成純淨或實質上 純淨之#何或光學同分異構體、非對映異構體、外消旋異 構體。 可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋 異構體解析成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性 酸或驗獲得之其非對映異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼 性化合物。具體而言，由此可使用鹼性部分藉由（例如）分 段結晶用光學活性酸（例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、 二乙醯基酒石酸、二對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇 鲅、蘋果酸或樟腦-10-磺酸）所形成之鹽將本發明化合物解 析成其光學對映體《亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層 析法（例如高壓液體層析法（HPLC))來解析外消旋產物。 根據本發明之又一態樣，提供治療或緩解CRF之内源含 量增大或其中ΗΡΑ(下丘腦垂體軸）失調的任一狀態或由 CRF誘導或促進之各種疾病的方法’其包含投與哺乳動物 治療有效量之如上文所述式I化合物或其鹽。 進一步提供醫藥組合物’其包含呈游離形式或呈醫藥上 可接受之鹽形式之如上文所述式I化合物、以及醫藥上可 接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 醫藥組合物可經調配用以特定投與途徑，例如，經口投 與、非經腸投與、及直腸投與等。另外，本發明之醫藥組 153575.doc -38- ⑤ 201130853 口物可以固體形式(包括膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑 或栓劑）、或以液體形式（包括溶液、懸浮液或乳液）製備。 醫藥組合物可經受習用醫藥作業（例如殺菌）及/或可含有習 用惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩衝劑、以及佐劑，例如防腐 劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。 通常，醫藥組合物係包含活性成份以及以下物質之 及明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露糖醇、山 梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b) U ’例如二氧化石夕、滑石粉、硬脂酸' 其鎮或 鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊劑 '明膠、磺蓍 膠、甲基纖維素、m甲基纖維素納及/或聚乙烯。比略咬 酮；若需要包括 d) 崩解劑’例如澱粉、環脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰 合劑；及/或 句吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。 鍵劑可根據業内已知方法經膜包衣或腸包衣。 適用於經π投與之組合物包括有效量之呈錠劑'菱形鍵 劑、水性或油性_液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或 軟膠囊、或糖漿或驰劑形式的本發明化合物。意欲口服使 用之組合物可根據業内已知用於製造醫藥組合物之任一方 ㈣製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯 味齊1著色劑及防腐麻成之群的試劑以提供醫藥上美觀 153575.doc •39· 201130853 且可口之製劑。錠劑含有活性成份與適於製造錠劑且在醫 藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。舉例而言，此等賦形 劑為：惰性稀釋劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸 鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉或海藻 酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑， 例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑係無包膜或 藉由已知技術包膜以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此 提供較長時間之持續作用。舉例而言，可採用諸如甘油單 硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。用於口服使用之 調配物可提供為硬明膠膠囊形式，其中將活性成份與惰性 固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合；戋其 可為軟明膠膠囊形式，其中將活性成份與水或油介質（例 如’花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。 某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑較佳 係自脂肪乳液或懸浮液製備該等組合物可經滅菌及/或 含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解 促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含 有其他治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習用 混和、造粒或塗佈方法來製備且含有約〇175%、或含有 約1-50%之活性成份。 適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與 載劑。載劑包括可吸收性藥理可接受之溶劑以有助於穿過 宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包 含背襯元件；含有該化合物（視情況具有載劑）之儲液器； 153575.doc 4〇 • · ⑤ 201130853 視情況包含速度控制障壁以便以受控之預定速度長時間遞 送化合物至宿主皮膚；及將裝置固定至皮膚之構件。 適用於外敷施用（例如，施用至皮膚及眼睛）之組合物包 括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或（例如）藉由氣溶 膠遞送之可喷霧調配物或諸如此類。該等外敷遞送系統尤 其適用於皮膚施用以（例如）治療皮膚癌、用以（例如）防曬 霜、洗劑、喷霧劑及諸如此類之預防用途β因而，其特別 適用於外敷施用’包括業内熟知之化妝品用調配物。該等 調配物可包含增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及防腐 劑。 本文所用外敷施用亦可係關於吸入或鼻内施用。其係在 使用或未使用適宜推進劑下以乾燥粉末形式（單獨、呈（例 如）乾燥摻合物與乳糖之混合物、或與（例如）磷脂之混合組 份顆粒形式）自乾燥粉末吸入器、或以氣溶膠喷霧投遞形 式自加壓容器、幫浦、喷射器、霧化器或喷霧器方便地遞 送。 本發明之醫藥組合物或組合針對約5〇_7〇 之個體可呈 約1-1000 mg活性成份、或約^500 mg或約卜25〇 mg或約卜 150 mg或約〇·5_1〇〇 mg、或約〗·5〇 mg活性成份的單位劑 量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量端視個 ，種類、體重、年齡及個體狀態、所治療病症或疾病或其 嚴重程度而定。一般熟練内科醫師、臨床醫師或獸醫可容 易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所需之各活性 成份的有效量。 153575.doc 201130853 可有利地使用哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴子） 或其經分離器官、組織及製劑在活體外及活體内測試中證 明上述劑量特性。本發明化合物可以溶液（例如，較佳為 水溶液)形式於活體外施用及以經腸、非經腸(較佳靜脈内) 方式（例如）作為懸浮液或水溶液於活體内施用。活體外劑 量可在約心莫耳漠度與1〇-9莫耳濃度之間變&。端視投 與途徑，活體内之治療有效量可介於約〇1 mg/kg與5〇〇 mg/kg之間，或約1 ^/“與1〇〇 mg/kg之間。 本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體内方法加 以評定。 本發明所用術語「醫藥上可接受之載劑」包括如熟習此 項技術者已知之任一及所有溶劑、分散介質、包衣、表面 活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗細菌劑、抗真菌 劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩 定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味 劑、染劑、該等類似物質及其組合（例如，參見

Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18 版 Mack Printing公司’ 1990 ’第1289- 1329頁）。除任何與活性成 份不相容之習用載劑之外’本發明涵蓋其於治療或醫藥組 合物中之使用。 術語「治療有效量」之本發明化合物係指可使個體產生 生物或醫學反應（例如，降低或抑制酶或蛋白活性）、或改 善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進程、或預防疾病等 之本發明化合物的量。在一個非限制性實施例中，術語 153575.doc -42· ⑤ 201130853 " ""ι」係指當投與個體時對以下有效之本發明化 八 ）至少部分減輕、抑制、預防及/或改善（i)由 導之或（11)與CRF活性相關、或（出）以CRF活性異 吊為特徵之病況或病症或疾病；或⑺降低或抑制CRF活 或⑺降低或抑制CRF之表現。在另-非限制性實施例 "。Q療有效里」係指當投與細胞、或組織或非細

也生物材料、或介質時可有效地至少部分降低或抑制CRF 或至少部分降低或抑制CRF之表現之本發明化合 物的量*針對CRF之以上實施例聞釋之術語「治療有效 量」的含義亦藉由相同方式適於任—其他有關蛋白/狀/ 酶。 本文所用術語「個體」係指動物。較佳地，動物係哺乳 動物。舉例而言，個體亦係指靈長類（例如，人類）、牛、 綿羊、山羊、馬、狗、绍、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸 如此類。在較佳實施例中，個體係人。 本文所用術語「抑制」（「inhibiti〇n」或「inhibiung」） 係指減輕或阻抑給定之病況、症狀、或病症、或疾病，或 顯著降低生物活性或過程之基線活性。 在一個實施例中，本文所用之術語「治療」 (「treating」或「treatment」）任一疾病或病症係指改善該 疾病或病症（亦即，減緩或阻止或降低該疾病或其至少一 種臨床症狀的發展）。在另一實施例中，「治I (「treating」或「treatment」）係指減輕或改善包括彼等患 者不能感受到之物理參數的至少一個物理參數❶在又一^ 153575.doc •43· 201130853 或「treatment」）係指在物 穩定可感受到之症狀）或在 如’穩定物理參數）或二者 治療j (「treating」或 疾病或病症之開始或發展 施例中，「治療」（「treating ^ 理方面調節疾病或病症（例如， 生理學方面調節疾病或病症（例 皆有。在再一實施例中，「 「treatment」）係指預防或延遲 或進程。 術語 」（」an J )、「該」（「the」）及類似術語皆 除非本文另外指明或上下文明顯矛盾，否則，在本發明 下文（尤其在中請專利範圍之上下文）中所用之本文所用 理解為涵蓋單數與複數二者。 除非本文另有說明或上下文明顯矛盾，否則，本文所述 之所有方法可以任何適宜順序實施。除非另外閱明，否 則，本文所提供之任何及所有實例、或實例性語言（例 如，例如」）僅意欲用於更好地闡釋本發明且並不對本發 明範疇加以限制。 本發明化合物可以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生 物形式獲得。 當鹼基團及酸基團二者存於同一分子中時，本發明化合 物亦可形成内鹽，例如兩性離子分子。 本發明亦提供在活體内轉化成本發明化合物之本發明化 合物的前藥。前藥係活性或非活性化合物，在將前藥投與 給個體後其經由活體内生理作用（例如水解、代謝及諸如 此類）化學修飾轉變成本發明化合物。涉及製備及使用前 藥之適用性及技術已為彼等熟習此項技術者所熟知。前藥 153575.doc ⑤ 201130853 可在概念上分成兩種非排他性種類：生物前體前藥及載劑 前藥。參見The Practice of MedicinalChemistry(：h 3i_32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001) 〇 通常，生物前體前藥係較相應活性藥物化合物為非活性或 活性較低之化合物，其含有一或多個保護基團且可藉由代 謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任^釋放 之代謝產物二者皆應具有可接受之低毒性。 載劑前藥係含有輸送部分(例如，改良攝取及/或對作用 位點之局部遞送的部分）之藥物化合物。期望在此載劑前 藥中’藥物部分與輸送部分之間之連接為共價鍵，前藥較 樂物化合物為非活性或活較為低，且任—釋放之輸送部分 ，可接受性地無毒。對於其中輸送部分意欲增強攝取之前 藥而言’輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形下，期 望使用可提供慢釋放之部分(例如，某些聚合物)或其他部 分(例如環糊精)。舉例而言’載劑前藥可用於改良一或多 個以下特性.增加親脂性、增加藥理學效應之持久性、增 加位點特異性、降低毒性及副反應、及/或改良藥物調si ^ (例如’穩定性、水溶性、阻抑不期望之感官或生理化 千特I·生）舉例而s ’可藉由⑷經基與親脂缓酸（例如，且 有b至少-個親脂部分之叛酸）之醋化 '或_酸基團與親 匕醇(例如具有至少一個親脂部分之醇，例如脂肪醇)之 醋化來增加親脂性。 與硫醇之S -醯基衍生物及 其中酿基具有如本文所定 實例性削藥係（例如）游離羧酸 醇或笨酚之0-醯基衍生物的酯， 153575.doc -45- 201130853

義之含義。較佳者係在生理條件下可藉由溶劑分解轉化成 母體羧酸之醫藥上可接受之酯衍生物，例如，低碳烷基 酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苄基酯、單-或二-取代低碳 烷基酯（例如α·(胺基、單-或二·低碳烷基胺基、羧基、低 碳烷氧基羰基）-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧 基羰基或二-低碳烷基胺基羰基）-低碳烷基酯（例如新戊醯 基氧基甲基酯））及習用於此項技術之類似物。另外，將胺 掩蔽為經芳基叛氧基曱基取代之衍生物，其在活體内可藉 由酯酶發生解離從而釋放游離藥物及甲醛（Bundgaard，L

Med· Chem. 2503 (1989))。另外，使用N-酿氧基甲基來掩 蔽含有酸性NH基團（例如味唾、酿亞胺、1 β朵及諸如此類） 之藥物（Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)) 〇 將經基掩蔽為酯及醚。EP 039,051 (Sloan及Little)揭示了曼 尼希鹼（Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。 此外，本發明之化合物（包含其鹽）亦可以其水合物形式 來獲得或包括其他用於其結晶之溶劑。 本發明包括本發明之所有醫藥上可接受之同位素標記化 合物，亦即，式（I)化合物，其中（1) 一或多個原子經具有 相同原子數、但具有與在自然界中通常發現之原子量或質 量數不同的原子量或質量數之原子替代，及/或一或多 個原子之同位素比率與天然存在比率不同。 適合納入本發明化合物中之同位素實例包括：氫之同位 素（例如2H及3H)、碳之同位素（例如、nc及、氣 同位素（例如3fiCl)、氟之同位素（例如丨8F)、碘之同位素（二 153575.doc •46· 201130853 如1231及125I)、氮之同位素（例如1^及isN)、氧之同位素（例 如15〇、170及18〇)、磷之同位素（例如32P)及硫之同位素（例 如35s)。 某些同位素標記之式（I)化合物（例如彼等納入放射性同 位素者）可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位 素氚（即3H)及碳-14(即14C)因易於納入且容易探測而尤其可 用於此目的。 較重同位素（例如氘，即2H)之取代具有更強代謝穩定性 從而可提供某些治療優勢，例如，體内半衰期之增加或劑 量需要置之減少，且因此在一些情況下較佳。 用正電子發射同位素（例如nc、、i5〇及πΝ)進行取代 可在正電子發射斷層掃描（ΡΕΤ)研究中用於檢測受質受體 佔據情況。 同位素標記之式（I)化合物通常可藉由彼等熟習此項技術 者熟知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例 及製備中者類似之方法使用適宜同位素標記試劑代替先前 採用的未標記試劑製備。 本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶化 溶劑可經同位素取代者，例如，d2〇、d6_丙酮' d6_ DMSO ο 含有能夠起氫鍵之施體及/或受體作用的基團之本發明 化合物（即式I化合物）可能夠與適宜共晶體形成劑形成共晶 體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式j化合物 製備°該等程序包括在結晶條件下在式I化合物之溶液中 153575.doc •47· 201130853 與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融、或接 觸並分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等 闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包 含式I化合物之共晶體。 根據本發明用於分開投與組合成份及以固定組合（即包 含至少兩種組合成份之單一蓋倫製劑組合物）投與的醫藥 組合物可以本身已知方式製備且係彼等適於經腸（例如經 口或經直腸）、及非經腸投與哺乳動物（包括人）者，其包含 治療有效量之單一至少一種藥理活性組合成份或與一或多 種醫藥上可接受之載劑的組合，其尤其適於經腸或非經腸 施用。 醫藥組合物含有（例如）約至約99.9%、較佳約2〇%至 約60%之活性成份。用於經腸或非經腸投與之組合療法的 醫藥製劑係（例如）彼等呈單位劑型者，例如錠劑（包括糖包 衣錠劑）、膠囊、栓劑及安瓿劑。該等製劑係以本身已習 知的方式製備，例如借助習用之混合、製粒、包糖衣、溶 解或凍乾方法。應瞭解，各劑型之個別劑量中所包含之組 合成份的單位含量自身不必構成有效量，此乃因必需的有 效量可藉由投與複數個劑量單位來達成。 本發明包括所有醫藥上可接受的同位素標記之式⑴化合 物，其中一或多個原子由具有相同原子數但具有與在自: 界中通常發現之原子量或質量數不同的原子量或質量數的 原子取代。 適合納入本發明化合物中之同位素實例包括：氫之同位 153575.doc ⑤ -48- 201130853 素（例如2h及％、碳之同位素（例如11(：、13(：及14〇、氣之 同位素(例如36C1)、氟之同位素(例如％、碘之同位素⑽ τ» 125τ\ iff _ 15 、氮之同位素（例如13Ν及15Ν)、氧之同位素（例 如0 0及〇)、磷之同位素（例如32ρ)及硫之同位素（例 如 35s) 〇 車乂重同位素（例如氣，即2H)之取代具有更強代謝穩定性 從而可提供某些治療優勢，例如，體内半衰期之增加或劑 量需要量之減少，且因此在一些情況下較佳。 同位素標記之式⑴化合物通常可藉由彼等熟習此項技術 者熟知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例 及製備中者類似之方法使用適宜同位素標記試劑代替先前 採用的未標記試劑製備。 根據本發明之額外態樣，提供製造如上文所述式I化合 物的方法’其包含一或多個以下步驟： A : (i)使式Via化合物縮聚： R1

Ο

Via 其中R1、R2、R3及R4各自係如上文所定義； (ii)使式VII化合物 153575.doc • 49- 201130853

其中R1、R2及R3各自係如上文所定義； 與式VIII化合物反應

NHR,3R14 VIII 其中R13及R14各自係如上文所定義； (iii)使式IX化合物 R1

IX 其中R1、R2及R3各自係如上文所定義； 與式X化合物反應

R7OH X 其中R7係如上文所定義； (iv)還原式XI化合物 R1

153575.doc •50- ⑤ 201130853 其中R1、R2及R3各自係如上文所定義； 且Rx係烷基C1-5 ; (v)使式XII化合物 R1

XII 其中R1、R2及R3各自係如上文所定義； 與式XIII或XIV化合物反應

R12CHO XIII

r17cor18 XIV 其中R12係如上文所定義；且 R17及R18可相同或不同，其各自為烷基C1-6 ; (vi)使式XV化合物 R1

XV 其中R1、R2及R3各自係如上文所定義； 與式XVI化合物反應

R8 R9NH XVI •51 · 153575.doc 201130853 其中R8及R9係如上文所定義；且 B:使式IV化合物

其中R、R及R4各自係如上文所定義；且 R係盼基’其可視情況如上文所述經取代； 與2-氣-2,2-二敗乙酸醋反應。 在視需要實施之任一額外過程步驟中，不應參與反應之 起始化合物的官能團可以未經保護形式存在或可（例如）由 下文所提及之一或多個保護基困保護。隨後根據本文所述 方法中之一種完全或部分去除保護基團。 保護基團可已經存於前體中且應保護所關注官能團免於 不期望次要反應》保護基團之特徵在於其通常（例如）在類 似於生理條件之條件下藉由溶劑分解、還原、光解或亦藉 由酶活性自身適合容易地（即無期望次要反應）去除且其不 存於終產物中。熟習此項技術者知曉或可容易地確立與上 文及下文提及之反應適宜之保護基團。 該等官能團由保護基團之保護、保護基團本身及其去除 反應闡述於（例如）標準參考著作中，例如JFW Mc〇mie， Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973) ； T.W. Greene, Protective Groups in 153575.doc _52_ ⑧ 201130853

Organic Synthesis，Wiley, NY (1981); The Peptides;第3 卷，Ε· Gross及 J Meienhofer編輯，Academic Press, London and NY (1981) ； Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry)，Houben Weyl，第 4版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart (1974) ; H.D. Jakubke 及 H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach 及 Basel (1982);及 Jochen

Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates monosaccharides and derivates) Georg Thieme Verlag.，Stuttgart (1974)。 本文所述之所有過程步驟可在以下條件下實施：在已知 反應條件下、較佳在彼等特別提及者下、在不存在或通常 存在溶劑或稀釋劑（較佳例如對所用試劑呈現惰性且能夠 溶解該等所用試劑）下、端視反應及/或反應物之類型在不 存在或存在觸媒、縮合劑或中和劑（例如離子交換劑，通 常陽離子交換劑’例如呈H+形式）下、在低溫、正常溫度 或高溫下（例如，範圍為_1〇〇t至約19〇t、較佳約_8〇它至 約 150°C ’ 例如，於-8〇。「5 &Λτ 至60C下’於室溫下，於_2〇。〇至 40t或於所用溶劑之彿點下）、在大氣壓下或在封閉容器 中，若適宜在壓力下及/或在惰性氛圍中，例如在氬或氮 下。 本發明進-步包括本發明製程之任何變化形式，其中使 用在其任—階段獲得之中間產物作為起始材料且實施剩餘 153575.doc -53- 201130853 步驟’或其中起始材料係在反應條件下原位形成，或其中 反應組份係以其鹽或光學純對映體形式使用。 用於製備本發明化合物之中間體闡述於同在申請之國際 專利申請案第PCT/EP2009/060094號中。 式1化合物可藉由一般反應製備（應注意，在下文反應序 列中提及之基團R僅出於闡明目的且並不精確對應於上文 所定義R基團）。 參照以下實例’使用本文所述方法或該項技術習知之其 他方法合成較佳實施例之化合物。 應瞭解，根據較佳實施例之有機化合物可呈現互變異構 現象。由於本說明書中化學結構僅可代表可能的互變異構 體形式中的一種’因此應理解較佳實施例涵蓋所繪示結構 之任一互變異構體形式。 應瞭解，本發明並不限於本文所述說明性實施例，而是 /函蓋其屬於上述揭示内容範鳴的所有該等形式。 實驗細節： 一般方法. H-NMR :在 Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHz)分光光 度s·)·上運行或在開放式存取Bruker AVAnce 400 nmr分光 光度&十上使用ICON-NMR運行。光譜係以298K量測且使用 溶劑峰進行參考，化學位移（δ_值）係以ppm報告，偶合常 數（J)係以Hz表示’光譜裂分圖案表示為單一⑷、二重 (句、三重（t)、四重（q)、多重或更多重疊信號（m)、寬信號 (br) ’在括號中給出溶劑。 153575.doc ⑧ •54· 201130853 MS :該等係Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質譜 儀組合或Waters Acquity UPLC與SQD質譜儀或配備有MS 檢測器 Waters MicromassZQ 之 Waters Alliance HT HPLC 系 統或 Waters Micromass Platform LCZ 系統。可使用 LCMS 系 統藉助電噴射離子化來實施質譜分析。[M+H]+意指單-同 位素之分子量。 HPLC : Waters Alliance HPLC系統，系統A之保留時間 (AtRet)係以min報告，線性梯度為5-100% CH3CN及H20 (0.1% TFA)，在 4 min+0.5 min 内 100% CH3CN，PDA MaxPlot 檢測（210.0 nm 至 400.0 nm)、流速為 3 ml/min，於 35〇C T，管柱係 SunfireTM C18(4.6x20 mm，3.5 μιη)。 prep-HPLC : Waters HPLC製備型系統，UV檢測器 Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector 或 MS 檢測器 Waters micromassZQ，反相管柱 SunFireTM Prep，C18 OBD， 100x30 mm，5 μιη，或 100x19 mm，5 μιη，梯度洗脫（CH3CN /水與0.1% TFA)，通常在冷凍乾燥後獲得TFA鹽形式之產 物。 TLC :預塗佈矽膠60 F254玻璃板（Merck)，由UV光（254 nm)可見。 各種起始材料、中間體及較佳實施例之化合物若適宜可 使用諸如以下等習用技術進行分離及純化：沉澱、過濾、 結晶、蒸發、蒸餾、及層析。除非另有說明，否則所有起 始材料均自商業供應商獲得，且無需進一步純化即可使 用。鹽可藉由已知鹽形成程序自化合物製備。 153575.doc •55· 201130853 以下實例僅欲闡釋本發明，而不應理解為限制本發明。 溫度係以攝氏溫度表示。若無另外說明，則所有蒸發皆係 在較佳介於約15 mmHg與1〇〇 mmHg(=20-133毫巴）之低壓 下實施。終產物、中間體及起始材料之結構皆藉由標準分 析方法來證實，例如微量分析法及光譜特徵分析法（例如 MS、IR、NMR)。所用縮寫係彼等業内習用者。 用來合成本發明化合物之所有起始材料、結構單元、試 劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒皆市面有售或可藉由熟 習此項技術者所習知之有機合成方法來製得（Houben-Weyl 第 4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第 21 卷）。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示為熟 習此項技術者所習知之有機合成方法來製得。 一般條件： 1H-NMR :光譜係在Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHz) 分光光度計上或在Bruker AVANCE 400 NMR分光光度計上 使用ICON-NMR運行。光譜係以298K量測且使用溶劑峰進 行參考，化學位移（δ-值）係以ppm報告，偶合常數（J)係以 Hz表示，光譜裂分圖案係以單一（s)、二重（d)、三重⑴、 四重（q)、多重或更多重疊信號（m)、寬信號（br)表示，在 括號中出示溶劑。 MS :該等係 Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform 質譜 儀組合或Waters Acquity UPLC與SQD質譜儀或配備有MS 檢測器 Waters MicromassZQ 之Waters Alliance HT HPLC 系 統或 Waters Micromass Platform LCZ 系統。可使用 LCMS 系 153575.doc -56- ⑧ 201130853 統藉助電喷射離子化來實施質譜分析。[M+H]+意指單-同 位素之分子量。 各種起始材料、中間體及較佳實施例之化合物若適宜可 使用諸如以下等習用技術進行分離及純化：沉澱、過濾、 ' 結晶、蒸發、蒸餾、捕捉及釋放、及層析。除非另有說 - 明，否則所有起始材料均自商業供應商獲得且無需進一步 純化即使用。鹽可藉由已知鹽形成程序自化合物製備。 另外，使用各種市售試劑及材料。該等試劑及材料包括 1ST PE-AX/SCX-2及SCX-2柱且可容易地自指定供應商獲 得。 關於下文實例以及整個申請案，以下縮寫具有以下含 義。倘若未定義，則該等術語具有其公認的含義。 細寫· DCM 二氣曱烷 DMF N,N-二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 eq. 當量 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HPLC 高效液相層析 HPLC 高壓液相層析 LCMS 液相層析質譜分析 MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質譜分析 NBS Ν-溴琥珀醯亞胺 153575.doc -57- 201130853 NMR 核磁共振 O/N 過夜 prep-HPLC Rt 製備型高壓液相層析 保留時間 RT 室溫 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 若未另外指明，則分析型HPLC條件係如下：

方法 10minLC_v001 管柱 Waters BEH C18 100x2.1 mm，1.7 μιη 官柱溫度 50°C 洗脫劑 A : H20，B :乙腈，二者均含有0.1% TFA 流速 0.7 mL/min 梯度 0.25 min 5% B ;在 7.75 min 中 5%至 95% B，1.00 min 95% B

方法 10minLC_v002 管柱 Waters BEH C 1 8 5〇x2.1 mm, 1.7 μιη 管柱溫度 50°C 洗脫劑 A : H20，B :曱醇，二者均含有0.1% TFA 流速 0.8 mL/min 梯度 0.20 min 5% B ;在 7.80 min 中 5%至 95% B > 1.00 min 95% B 方法 2minLC_ _30_v002 管柱 Waters BEH C18 5〇x2.1 mm, 1.7 μηι 管柱溫度 50°C 153575.doc -58 - 201130853

洗脫劑 A : H20，B :甲醇，二 TFA 、者均含有〇.1% 流速 0.8 mL/min 梯度 0.25 min 30% B ;在 1.00 min 中 3〇%i 95% B > 0.25 min 95% B 方法LowpH_ _v001 管柱 Phenomenex Gemini C18 μιη 50x4.6 mm, 3.0 管柱溫度 40°C 洗脫劑 A : H20，B :乙腈，二 TFA -者均含有0.1% 流速 1.0 mL/min 梯度 在 2.0 min 中 5%至 95% B，0.2 min 95% B 實例之製備 實例1 3_(4_(—敦甲氧基）·2-甲基苯基）-7-(3,5-二甲基_ijj-l，2,4-三 唾-1-基）-2,6-二甲基吡唑并【5，l-b】呤唑

步琢 1 · 4-(7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三 〇坐_1·基）_2,6-二甲 基。比唾并[5，l-b]»号唑_3_基）_3_曱基酚 將7-(3,5-二甲基_[ι，2,4]三唑-1·基）-3-(4-甲氧基·2·曱基- 苯基）-2,6-二曱基·吡唑并[5，υρ号唑（中間體c)(1〇〇 mg， 153575.doc -59- 201130853 0.285 mmol)溶解於無水DCM (5 ml)中。將該混合物置於通 入N2之氛圍下並於RT下逐滴用三溴化硼（1.423 ml，1.423 mmol)處理。在約30 min後，藉由小心添力σ H2O驟冷反應。 將混合物轉移至分液漏斗並用DCM (50 ml)萃取。分離有 機部分並用1M HCM、1M NaOH、鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 並在真空中蒸發，從而得到褐色固體。與EtOAc —起研 磨，獲得米色固體狀標題化合物。LC-MS Rt 1·02 min ; MS m/z 338.2 [M+H]+ ;方法=2minLC一30_v002。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H)，2.35 (s，3H)，2.30 (s，6H)，2.2 (s，3H)，2.15 (s，3H)。 步驟2 : 3-(4-(二氟曱氧基）-2-甲基苯基）-7-(3,5-二甲基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二曱基吡唑并[5，l-b]哼唑 將 4-(7-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-2,6-二曱基吡唑 并[5，l-b：h号唑-3-基）-3-甲基酚（步驟 l)(i〇〇 mg，0.296 mmol) 存於無水DMF (4 ml)中之溶液用碳酸鉀（205 mg，1.482 mmol)處理並於5〇C下在N2下撥拌30 min。添加2-氣-2,2-二氟乙酸曱酯（428 mg，2.96 mmol)並將反應加熱至9(TC達 1.5 hr。在冷卻至RT後，將混合物在EtOAc與水之間分 配《將有機部分用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並在真空中濃 縮，從而得到褐色油。藉由反相層析[prep_HPLC(Waters系 統）]純化粗產物’從而產生無色油狀標題化合物（TFA鹽）。 將該鹽溶解於DCM (2 ml)中並添加MP-碳酸鹽樹脂（大孔聚 本乙稀陰離子交換樹脂）（5〇〇 mg，2.8 mmol/g，Argonaut)並 將内容物於RT下攪拌30 mine過濾樹脂，用DCM洗滌並在真 153575.doc ⑧ -60. 201130853 空中濃縮據液，從而得到游離驗形式之標題化合物。LC-MS Rt 4.86 min ; MS m/z 3 88.2 [M+H]+ ;方法=1 〇 minLC_v002。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.4 (1H, d)， 7.15 (1H, s), 7.10 (1H, d), 6.6 (1H, t), 2.40 (6H, m), 2.35 (6H，m)，2.20 (3H，s)。

中間體之製備 中間體A 4-(3,5-二甲基-[1，2,4]三嗤-1-基）-5-甲基·2Η-°Λ 唾-3-醇

HN一N

步称1 : 2 - >臭-3 -側氧基-丁酸节基酉旨 向乙醯乙酸苄基酯（20 ml, 116 mmol)及NBS (21.64 g， 122 mmol)存於Et20 (1000 ml)中之攪拌分散液中添加乙酸 錄（0.893 g，11.58 mmol)。將反應於RT下攪拌4小時且隨後 過濾，用水（400 ml)、鹽水洗滌，經MgS04乾燥並在真空 中濃縮，從而得到黃色油狀標題化合物；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.42 (5Η, m, 5xArH), 5.27 (2H, s, ArCH20R)，4.82 (1H，s，CHBr)，2.42 (3H，s，RCOCH3) 〇 步驟2 : 2-(3,5-二甲基-111-1，2,4-三唑-1-基）-3-側氧基丁酸 苄基酯 向 3,5-二甲基-1 -H-[ 1，2,4]-三0坐（0.502 g，5.16 mmol)存於 153575.doc -61- 201130853 THF (36.9 ml)中之攪拌溶液中添加NaH (0.199 g，4·98 mmol)。在RT下授拌i〇 min後，添加2-溴-3-側氧基-丁酸苄 基酯（步驟1)(1.0 g，3.69 mmol)。將混合物於4(TC下攪拌3 0

min且隨後使其冷卻至RT。將混合物吸收於氧化矽上並藉 由層析在氧化矽上用〇_1〇% DCM/MeOH洗脫來進行純化， 從而獲得检色油狀標題化合物；LC-MS Rt 1.95 min ; MS m/z 288.3 [M+H]+ ;方法L〇wpH_v001。 步麻3 : 4-(3,5-二甲基412,4]三唑-1基）_5_甲基_2H_吡 唑-3-酵 於50°C下將包含存於EtOH (124 ml)中之2-(3,5-二甲基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）_3_側氧基丁酸苄基酯（步驟2)(7.1 g， 24.71 mmol)及肼（2.327 ml, 74.1 mmol)的混合物攪拌 3 小 時。使該反應冷卻至RT過夜》隨後藉由過濾收集所得固體 並用少量冷的EtOH洗滌，從而獲得淺黃色固體狀標題化 合物；LC-MS Rt 0.61 min ; MS m/z 193.9 [M+H]+ ;方法= 方法 LowpH_v001。

中間體B 2-溴-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-丙-1-酮 於 60C 下向 CuBr2 (11.91 g，53.3 mmol)存於 EtOAc (40.0 ml)及氣仿（40 ml)中之攪拌分散液中添加1-(4-甲氧基-2-甲 基苯基）丙-1-酮（4.753 g，26.7 mmol)並使混合物授拌3.5小 時。使反應物冷卻至RT並經由Celite®過濾，用EtOAc洗滌 濾餅。在真空中還原濾液，從而產生深褐色油。藉由層析 在氧化矽上用10% EtOAc/異己烷洗脫來純化油，從而獲得 153575.doc •62· ⑧ 201130853 淺黃色油狀標題化合物；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ7.77 (d, 1Η), 6.80 (m, 2H), 5.25 (q, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.90 (d，3H)。

中間體C 7-(3,5-二甲基-【1，2,4]三唑-1-基）-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯 基）-2,6-二甲基-吡唑并[5，1-1)]呤唑 步驟1 : 2-[4-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-5-甲基-2Η-»比 唑-3-基氧基]-1-(4-甲氧基-2-曱基-苯基）-丙-1-酮： 向4-(3,5-二曱基-[1,2,4]三唑-1-基）-5-曱基-211-吡唑-3-醇 (1 g，5.18 mmol)(中間體A)存於DMF (25 ml)中之授拌溶液 中添加Cs2C03 (1.771 g，5.43 mmol)。將混合物於5〇。(：下攪 拌30分鐘且隨後用存於DMF (10 ml)中之2-溴-1-(4-曱氧 基-2-甲基-苯基）丙-1-酮（中間體B)(1.397 g，5.43 mmol)處 理。將混合物於50°C下攪拌1小時並在真空中濃縮。將殘 留物溶解於水（300 ml)中並用EtOAc (3x150 ml)萃取。將合 併之有機萃取物用NaHC03、水洗滌，乾燥（MgS04)並在真 空中濃縮，從而產生淺黃色固體。藉由層析在氧化石夕上用 存於異己烷中之20-100% EtOAc洗脫來純化固體，從而獲 付白色固體狀標題化合物；LC-MS Rt 1.03 min ; MS m/z 370.3 [M+H]+ ;方法 2minLC_30_v002。 步驟2 : 7-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基）-3-(4-甲氧基-2-甲 基-苯基）-2,6-二f基比》坐并[5,l-b]p号嗅 向2-[4-(3,5-二甲基-[1，2,4]三唑-1-基）-5-曱基-2H-吡唑 _3_基氧基]-1-(4-甲氧基-2-甲基-笨基）-丙-1-嗣（步驟 153575.doc -63- 201130853

1)(0.905 g，2.45 mmol)存於 1，2-二氣乙烷（2〇 ml)中之分散 液中添加四氣化鈦（0.675 ml，6.12 mmol)。將反應混合物 加熱至85°C達2.5小時並置於RT下過夜。將混合物小心地 用飽和NH4C1 (50 ml)驟冷並用EtOAc (2x50 ml)萃取。將合 併之有機萃取物用NaHC〇3(50 ml)、鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)並在真空中濃縮’從而獲得深褐色油。隨後將粗 製油溶解於10% EhO/異己烷（50 ml)中並對褐色溶液實施 超聲處理。收集所得固體並用異己烷洗滌，從而產生奶油 色固體，藉由自熱Et20 (〜40 ml)重結晶純化此固體，從 而產生棕褐色晶體狀標題化合物；LC-MS Rt 3.7 min ; MS m/z 352.1 [M+H]+ ;方法= i〇minLC—v001。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.26 (6H, s), 2.11 (3H，s)。 生物學數據 實例 1 之化合物係 0.071 μιη (hCRFlANTAG/IC50 [μιηοΐ 1-1])。 153575.doc ·64· ⑧

Claims (1)

1. 201130853 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， R1

   R3 其中R1及R3可相同或不同，其各自為氮、烧基cl_6或函 代烷基C1-6 ; R2係二氟曱氧基笨基，其中該苯基可視情況經以下之一 或多者取代：烷基C1_6、烷氧基C1_6、齒基、齒代烷基 C1-6、硫代烷基ci-6、-NR5R6、-CN、齒代烷氧基C1-6、 芳基或_Het，或兩個毗鄰碳經-0(CH2)x〇(CH2)y-取代； Het係5-或6·員雜芳基或4、5-或6-員雜環； R係伸院基C2-10、經燒基C1-10，其各自可視情況經芳 基取代，或為-OR7、-(CH2)mNR8R9、-COR〗0、5_ 或 6-員 雜芳基或5-或6-員雜環，該5·或6-員雜芳基或5-或6-員雜 環視情況經選自以下之群之一或多個取代基取代：烷基 C1-10'鹵代烧基C1-10、羥烧基C1-10、垸氧基（C1-3)统 基（C1-3)、函基、-C02R19、-CONR20R21、芳基或 5_或6_ 員雜環或雜芳基； R5及R6可相同或不同’其各自為氫或烷基C1-6，或R5及 R6與其附接之氮一起形成視情況經取代之飽和或不飽和 環狀基團； 153575.doc 201130853 R7係烧基Cl-10、視情況與芳基稠合之環烷基C3_1〇 '烷 基（C1-6)-環烷基（C3-6)-、羥烷基ci_i〇、羥烷基（C1_6)_ (li代烧基C1-6)、烷基（C1-6) -氧基-烷基（ci-6)、 -(CHJqCOOR22或5-或6·員雜環；其各自視情況經烷基 ci-io、烷氧基ci-10、羥烷基CM0、芳基或5_或6員雜 芳基中之一或多者取代，該芳基或5_或6_員雜芳基視情 況經烷基C1-10取代； R8及R9可相同或不同，其各自為氫、烷基cll〇、鹵代 烷基 C1-10、烷基（C1-6)-氧基-烷基（C1_6)、_c〇〇Rll、 -COR12或芳基烷基C1-6,或R8及r9與其附接之氮一起形 成視情況經一或多個取代之5 -或6 -員雜環； m係整數〇或1 ; q係1至6之整數； X及y可相同或不同’其各自為1至6之整數； R係氫、烷基ci-6、-nr13r14、羥基或烷氧基C16 ; R12係烷基C1-10、芳基，或為5_或6_員不飽和雜環基 環； Ru及R14可相同或不同，其各自為烷基Cl l〇、環烷基 C3-10、環烷基（C3-6)烷基（C1_6)·、烷氧基cli〇、齒代 烷基C1-10、芳基、包含i、2或3個雜原子之5或6員雜 環或雜芳基；其各自可視情況經芳基或雜芳基取代，或 R13及R〗4與其附接之氮一起形成包含丨、2或3個雜原子之 5-或6-員雜環，其可視情況與苯基稠合，該雜環及視情 況稠合之苯基視情況經一或多個烷氧基Cl_1〇取代； 153575.doc 小 ⑧ 201130853 R22係氫或烷基Cl-6 ; R"係烷基C1-6或芳基； R19係氫或烷基Cl-10 ; R20及R21可相同或不同，其各自為烷基cl_1〇; • 及其同分異構體， 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 2·如請求項1之化合物，其中該化合物具有式11:

   其中R、R3及R4各自如請求項j中所定義；且

   R5 ' R6 > R R、X及y各自如請求項i中所定義； 及其同分異構體， 鹵代烷氧基C1-6、芳基 、烷氧基C1-6、齒基、函代烷基ci_6、硫 -NR5R6 λ _Γχτ χ ^ μ, •取代；

   如請求項1之化合物， 二接受之鹽形式。 其中該化合物具有式ΙΠ : 153575.doc III 201130853

   R2 R3 其中R、R3及R4各自如請求項!中所定義； 及其同分異構體， 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 4.如請求項1之化合物’其中該化合物具有式IV

   其中R、R2及R4各自如請求項！中所定義； 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 5·如請求項1之化合物，其中該化合物具有式V

   其中RW各自如請求項1中所定義； 及其同分異構體； 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 6.如4求項1之化合物，其中該化合物具有式工： 153575.doc 201130853 R

   R2 R3 八 係5-或6-員雜芳基，其視情況經選自以下之鮮之 =多個取代基取代：燒基cl_1Gm基 烧基C1，、&氧基⑹谓基(c1_3)、_c〇r/ 儒了〜或6-員雜環或雜芳基4 2R、 R R、R、R”、R20及r21各自如請求項i中所定 及其同分異構體； ， 其：游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 如明求項6之化合物，其中該化合物具有式VI :

   R2 VI 其中R、R2及R3各自如請求項6中所定義；且 R及R可相同或不同，其各自為氫或烷基cK6 ; 及其同分異構體； ’ 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 基笨 11比〇坐 如"月求項1之化合物’其係3_(4_(二氣甲氧基）_2_甲 基）-7-(3,5·二曱基·1Η_12 4三唑小基>2 6二甲基 并[5，l-b]»号唾； 153575.doc 201130853 及其同分異構體； 其呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式。 9. 一種式I化合物，其用作藥劑。 10. —種式I化合物，其用作促腎上腺皮質激素釋放因子 (CRF〇受體拮抗劑。 11. 一種如請求項1之化合物的用途，其用於製造藥劑。 12. —種如請求項丨之化合物的用途，其用於製造用於促腎 上腺皮質激素釋放因子（CRFi)受體拮抗劑之藥劑。 13. —種如請求項丨之化合物或其鹽之用途，其用於製造用 於治療或緩解CRF之内源含量增大或其中騰（下丘腦垂 體轴）失調的任一狀態或由CRF誘導或促進之各種疾病的 藥劑。 14. 一種醫藥組合物，其包含呈游離形式 之鹽形式之如請求項1之化合物，與 劑、稀釋劑或載劑組合。 、 或呈醫藥上可接受 醫藥上可接受之佐 15. 種醫藥組合物，其包含呈 游離形式或呈醫藥上可接受 之鹽形式之如請求項1之式I化八蘇 份之組合’視情㈣合醫藥上;^2—治療活性成 載劑。 钱又之佐劑、稀釋劑或 153575.doc 201130853 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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