JP4574849B2 - 成長ホルモン放出特性を有する化合物を調製するための方法 - Google Patents
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-
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Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、例えば成長ホルモンの欠損から生ずる医学的疾患を治療するために用いることができるＧＨ分泌促進物質である式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
成長ホルモンは、成長することができる全ての組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは、代謝過程、例えばタンパク質合成及び遊離脂肪酸代謝の刺激に対していくつかの効果を有すること、並びに炭水化物から脂肪酸への代謝においてエネルギー代謝のスイッチを引きおこすことが知られている。成長ホルモンの欠損は、いくつかの激しい医学的疾患、例えば小人症を引きおこし得ることが知られている。
【０００３】
成長ホルモンは、下垂体から放出される。その放出は、直接又は間接にいくつかのホルモン及び神経伝達物質の厳重な制御下にある。成長ホルモン放出は成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）により刺激され、ソマトスタチンにより阻害され得る。両方の場合、ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの機能は主に下垂体内に位置した特定のレセプターを介して媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物も記述されている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−Ｄｏｐａ）、グルカゴン、バソプレッシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン様レセプターアゴニスト及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接的効果により、又は視床下部からのＧＨＲＨ及び／又はソマトスタチンの放出に作用することにより内在性成長ホルモン放出する。
【０００４】
増加したレベルの成長ホルモンが要求される疾患又は状態において成長ホルモンのタンパク質性質は、決して非経口投与を実行不能にするわけではない。更に、他の直接的に作用する天然の分泌促進剤、例えばＧＨＲＨ及びＰＡＣＡＰは長いポリペプチドであり、その理由のため、非経口投与が好ましい。
ＷＯ９７／２３５０８は、式Ｉの化合物を調製するための方法を開示する。この方法は、極めて高価で、環境に悪影響を与える試薬を利用する。
【０００５】
本発明の目的は、高い収率で高い純度で式Ｉの化合物を調製するための新規方法を供することである。更に、本方法は再現性があり、より経済的で、大規模生産に適する。
発明の概要
本発明によれば、式Ｉ：
【０００６】
【化８】
【０００７】
の化合物又はその塩を調製するための新規のかつ改良された方法であって、
ａ）式II：
【０００８】
【化９】
【０００９】
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤で、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式III ：
【００１０】
【化１０】
【００１１】
（式中、Ｒはカルボニル成分と一緒にアミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸である）の化合物又はその塩を生成して単離し、
ｂ）該式III の単離された化合物又はその塩を、式（IV）：
【００１２】
【化１１】
【００１３】
の化合物又はその塩で、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式（Ｖ）：
【００１４】
【化１２】
【００１５】
の化合物又はその塩を生成し、次にそれを慣用的な方法で脱保護化して、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む方法を供する。
発明の記載
従って、本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化１３】
【００１７】
の化合物又はその塩を調製するための方法であって、
ａ）式II：
【００１８】
【化１４】
【００１９】
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤で、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式III ：
【００２０】
【化１５】
【００２１】
（式中、Ｒはカルボニル成分と一緒にアミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸である）の化合物又はその塩を生成して単離し、
ｂ）該式III の単離された化合物又はその塩を、式（IV）：
【００２２】
【化１６】
【００２３】
の化合物又はその塩で、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式（Ｖ）：
【００２４】
【化１７】
【００２５】
の化合物又はその塩を生成し、次にそれを慣用的な方法で脱保護化して、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む方法に関する。
本方法の一実施形態においては、Ｐは１又は複数のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基である。Ｐは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，Ｔｒｏｃ，Ｂｏｃ，及びＦｍｏｃから選択される。一実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。第２の実施形態において、ＰはＢｏｃである。第３の実施形態において、ＰはＦｍｏｃである。最も好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。
【００２６】
本方法の別の実施形態において、前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤は、ベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、ＤＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、及びＨＯＡｔから選択される。最も好ましい実施形態において、前記アミドもしくはエステル、又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤はＤＨＯＢｔである。
【００２７】
更に、本方法のステップｂにおける溶媒は、好ましくは、有機溶媒と水との混合物、好ましくはエステルと水、例えばＣ1-6 アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル、例えば酢酸エチルと水の混合物である。
脱保護は、通常、酸性、塩基性、酸化的又は還元的開裂によって行われ、例えば保護基がＴｒｏｃである場合にはＺｎ及び酢酸で還元的開裂が行われる。
【００２８】
本方法の好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃであり、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤はＤＨＯＢｔである。
本発明の別の態様は、式III ：
【００２９】
【化１８】
【００３０】
（式中、Ｒは、カルボニル成分と一緒に、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸であり、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩に関する。一実施形態において、Ｐは１又は複数のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基である。Ｐは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，Ｔｒｏｃ，Ｂｏｃ，及びＦｍｏｃから選択される。一実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。第２の実施形態において、ＰはＢｏｃである。第３の実施形態において、ＰはＦｍｏｃである。最も好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。更なる実施形態において、前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤は、ベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、ＤＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、又はＨＯＡｔ、好ましくはＤＨＯＢｔである。最も好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃであり、前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸は、ＤＨＯＢｔを、式IIの化合物中のカルボン酸成分と反応させることにより得られる。
【００３１】
本発明の更なる態様は、式Ｖ：
【００３２】
【化１９】
【００３３】
（式中、ＰはＴｒｏｃ又はＦｍｏｃである）の化合物又はその塩に関する。
一実施形態において、その化合物は、
【００３４】
【化２０】
【００３５】
である。
第２の実施形態において、その化合物は、
【００３６】
【化２１】
【００３７】
である。
本発明の化合物、即ち式Ｉ，II，III ，IV及びＶの化合物は、任意に、塩の形態、例えば医薬として許容される塩の形態、例えば、式Ｉ，II，III ，IV及びＶの化合物の医薬として許容される酸付加塩であってよい。これには、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸もしくはフマル酸及び／又は水に、式Ｉ，II，III ，IV及びＶの化合物を反応させることにより調製されたものを含む。
【００３８】
【化２２】
【００３９】
本発明による方法は、上述のスキーム１に詳述されるが、これは決して本発明を限定するものとして解釈すべきでない。これにより、上述の特定の化合物の使用は実例目的のためだけに供される。
化合物１は、市販の化合物であるか、又は例えば実施例１に示されるように、慣用的な反応ステップにより周知の出発材料から調製することができる。ここでは例えばＷＯ９７／２３５０８に開示される５−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸が５−（Ｎ−Ｔｒｏｃ）−アミノ−５−メチル−エキセ（２Ｅ）−エン酸に変換される。５−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）エン酸から出発して、本明細書の実施例１に記載されるのと同様の手順を用いて、好適な保護基、例えば１又は複数のハロゲン、Ｃ1- 6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選択される保護基、好ましくはＴｒｏｃを導入することが可能である。次に、化合物１はアミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤、例えばベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（ＨＯＳｕ）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、好ましくはＤＨＯＢｔと、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物、例えば酢酸エチル中で反応され、それにより化合物２を作り出し、それは慣用的な方法で、例えば本明細書の実施例２に記載されるように単離される。極めて結晶性で従って取り扱いやすい単離された化合物２は、遊離アミンとして又は塩、例えばＨＣｌ塩として、化合物３で、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒、好ましくは有機溶媒と水との混合物、例えばエーテル及び水、例えばＴＨＦ及び水、好ましくはエステル及び水、例えばＣ1-6 アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル、例えば酢酸エチル及び水中で処理され、それにより化合物４を作り出し、次にそれは慣用的な方法で、例えば有機酸、例えば酢酸及びＺｎでの還元的開裂等により脱保護化され、式Ｉの化合物である化合物５を得る。化合物３は、ＷＯ９７／２３５０８に記載されるように得ることができる。
【００４０】
上述の構造式及び本明細書全体を通して、以下の用語は次に示す意味を有する：
本明細書で特定されるＣ1-12−アルキル、Ｃ1-6 −アルキル又はＣ1-4 −アルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖又は環形態である示される長さのアルキル又はアルキレン基を含むことを意図する。直鎖アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル及びイソヘプチルである。環状アルキルの例はＣ3-12−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。本明細書で特定されるＣ1-6 アルコキシ基は、上述のＣ1-6 −アルキルに結合した酸素原子を含むことを意図する。例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ等である。
【００４１】
用語“アリール”は、一環、二環又は多環である一価炭素環式芳香環成分を含むことを意図し、例えば、１又は複数のＣ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、フェニル及びナフチルからなる群から選択される。このようなアリール基はMorrison及びBoyd“Organic Chemistry ”, 4 Ed. に記載される。
【００４２】
用語“ヘテロアリール”は、一環、二環又は多環である一価ヘテロ環式芳香環を含むことを意図し、例えば１又は複数のＣ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシハロゲン、アミノ又はアリールにより任意に置換された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル又はイソチアゾリルからなる群から選択される、このようなヘテロアリール基は、Morrison及びBoyd“Organic Chemistry ”, 4 Ed. に記載される。
【００４３】
用語“縮合環芳香族系”は、二環又は多環式炭化水素である一価芳香環成分を含むことを意図し、例えばフルオレン類からなる群から選択されるシステム、例えばフロウレニルである。このような縮合環系は、Morrison及びBoyd“Organic Chemistry ”, 4 Ed. に記載される。
用語“ハロゲン”は、塩素Ｃ（ｌ），フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含むことを意図する。
【００４４】
用語“保護基”は、式IIの化合物中のカルボキシル基を機能的誘導化にかけた時にアミノ基を保護し、そして後に開裂により容易に除去されるいずれの基をも含むことを意図する。このような保護基は、“Protective groups in organic chemistry”, 2.Ed, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc. 1991；and “The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, vol 3 “Protection of Functional Groups in Peptide synthesis”, Gross, E.；Meienhofer, J.；Academic Press に記載される。好適な保護基は、１又は複数のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基、例えばＴｒｏｃ、Ｂｏｃ、及びＦｍｏｃである。
【００４５】
用語“アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤”は、アシル化に用いることができる官能性誘導体を形成することにより化合物を活性化するような剤を含むことを意図する。このような剤は、“The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, vol 1 “Major Methods of Bond Formation ”, Gross. E.; Meienhofer, J.; Academic Press, 1981 に記載される。好適な剤は、ベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、ＤＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、及びＨＯＡｔから選択される。
【００４６】
用語“脱保護”は、“The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, vol 1 “Major Methods of Bond Formation ”, Gross, E.; Meienhofer, J.; Academic Press, 1981 に記載されるように、酸性、塩基性、酸化的又は還元的開裂を含むことを意図する。例えば保護基がＴｒｏｃであるなら、Ｚｎ及び酢酸で還元的開裂が行われる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、内在性成長ホルモンを放出する意図した目的のために用いる場合、医薬として許容される酸付加塩の形態で、又は適切なら、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与することができる。このような塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じオーダーの活性を示すと思われる。
【００４８】
一般式Ｉの化合物は、ＷＯ９７／２３５０８に言及されるように、内在性成長ホルモンを放出する能力を有する。それゆえ、その化合物は、例えば成長ホルモン欠損のヒト又は年輩の患者もしくは家畜において、血漿成長ホルモンレベルの増加を要求する状態の治療に用いることができる。
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの現在の及び潜在的な使用が多様で広大であることは公知である。これにより、式Ｉの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与することができ、同様の効果を有するであろうし、成長ホルモン自体として用いられよう。式Ｉの化合物は、年配者において、グルココルチコイドの異化作用による副作用の防止、骨粗しょう症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、駆出手術後の急性疲労症候群及び筋肉喪失の治療、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折修復の加速、複雑骨折、例えば骨形成不全（disctraction osteogenesis ）の治療、骨折後の消耗の治療、成長遅延の治療、腎不全から生ずる成長遅延の治療、心筋症の治療、慢性肝臓病に関連する消耗の治療、血小板減少症の治療、クローン病に関連する成長遅延の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する消耗の治療、移植に関連する合併症の治療、成長ホルモン欠損の子供を含む生理的に短い身長及び慢性疾患に関連する短い身長の治療、肥満症及び肥満症に関連する成長遅延の治療、食欲不振の治療、プラダー・ウィリ症候群及びターナー症候群に関連する成長遅延の治療；部分的な成長ホルモン無感受性症候群を有する患者の成長率の加速、回復の加速及び火傷患者の入院期間の減少；子宮内成長遅延、骨格形成異常及びクッシング症候群の治療；摶動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスのある疾患における成長ホルモンの置換、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂症、うつ病、アルツハイマー病、遅延化創傷治癒及び心理社会的デプリベーションの治療、肺不全及び人工呼吸器依存に関連する異化作用の治療、心不全又は関連する脈管不全の治療、欠陥的心不全の治療、心筋梗塞の治療、血圧の低下、心室不全に対する保護又は再灌流の防止、成人の慢性的透析の治療、大きな手術後のタンパク質異化応答の減少、慢性疾患、例えば癌又はＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質喪失の減少；島細胞過形成を含むインスリン過剰血症の治療、排卵誘導のためのアジュバント治療；胸腺発達の刺激及び胸腺機能の老化関連の低下の防止、免疫抑制患者の治療、サルコペニア（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）の治療、ＡＩＤＳに関連する消耗の治療、筋肉強度、移動度、皮膚厚のメンテナンスの改善、弱い年配者における代謝性ホメオスタシス及び腎臓ホメオスタシスの治療、骨芽細胞の刺激、骨リモデリング及び軟骨成長、食物摂取の制御、コンパニオン動物における免疫系の刺激及びコンパニオン動物における老化による疾患の治療、家畜の成長の促進及びヒツジのウールの成長の刺激、家畜のミルク生産の増加、代謝性症候群（シンドロームＸ）の治療、哺乳動物、例えばヒトにおけるＮＩＤＰＭを含むインスリン抵抗性の治療、心臓におけるインスリン抵抗性の治療、ヒツジの質の改善及び−ＲＥＭ睡眠の高い増加及びＲＥＭ潜時の減少による老化の相対的低ソマトトロピン症の補正、低体温症の治療、老化に関連する弱化の治療、うっ血性心不全の治療、股関節骨折の治療、低下したＴ４／Ｔ８細胞比の個体の免疫不全の治療、筋萎縮症の治療、年配者の骨格筋障害の治療、プロテインキナーゼ（ＰＫＢ）の活性の増強、全体的肺機能の改善、並びに睡眠疾患の治療において、成長ホルモン放出の刺激のために役立つ。治療は、予防も含むことを意図する。
【００４９】
上述の適応症のために、投与量は、用いる式Ｉの化合物、投与の態様及び要求される治療法に依存して種々であろう。本発明による化合物の投与量は、被検体、例えばヒトに薬剤として投与する場合、好適には、０．０１〜５００mg／日、例えば投与量当り約５〜約５０mg、例えば約１０mgである。しかしながら、１日当り体重１kg当り０．０００１〜１００mgの一般的な投与レベルが、内在性成長ホルモンの有効な放出を得るために患者及び動物に投与される。
【００５０】
更に、式Ｉの化合物は、上述の投与レベルで投与する場合、副作用は全く又は実質的にない。ここでその副作用は、例えば、ＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＴＨ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾル及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、鼻、肺又は経皮投与のために適した投与形態は、医薬として許容される担体又は希釈剤と混合して、約０．０００１mg〜約１００mg、好ましくは約０．００１mg〜約５０mgの式Ｉの化合物を含む。
【００５１】
任意に、本発明の方法により、調製された式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、異なる活性、例えば抗生物質を示す１又は複数の化合物又は他の薬理的に活性な材料と組み合わせることができる。
投与の経路は、活性化合物を作用の適切な又は要求される部位に有効に輸送するいずれかの経路であり得る。例えば、経口、鼻、肺、経皮又は非経口であるが、経口経路が好ましい。
【００５２】
式Ｉの化合物の医薬的使用とは別に、それらは成長ホルモン放出の制御を研究するための試験管内ツールとして役立ち得る。
式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放出能力を上昇させるための生体内ツールとしても役立ち得る。例えば、これらの化合物のヒトへの投与の前及び後に採取した血清サンプルは成長ホルモンについてアッセイすることができる。各々の血清サンプル中の成長ホルモンの比較は、患者の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接、決定するであろう。
【００５３】
式Ｉの化合物は、成長の速度及び程度を増加させるため、及びミルク生産量を増加させるために商業的に重要な動物に投与することができる。
式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進剤、例えばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＨ及びそのアナログ、成長ホルモン及びそのアナログ又はソマトメジン、例えばＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２との組合せである。
【００５４】
本明細書に記載されるいずれの新規な特徴又は組合せも本発明に本質的であると考えられる。
実施例：
式Ｉの化合物を調製するための方法は、以下の実施例に更に詳述されるが、これらは限定するものとして解釈すべきでない。
【００５５】
化合物の構造は、元素分析（ＭＡ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）により確認する。ＮＭＲシフト（ｄ）は、パーツ・パー・ミリオン（ppm ）で示し、選択されたピークのみを示す。ｍｐは融点であり、℃で示す。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０でW.C. Still ら、J. Org. Chem 1978, 43, 2923-2925 に記載される技術を用いて行った。出発材料として用いる化合物は周知の化合物又はそれ自体、周知の方法により直ちに調製することができる化合物である。
【００５６】
実施例１
５−（Ｎ−Ｔｒｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン酸の合成
１０４ｇ（０．４３mol ）の５−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸を８００mLの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶かす。その混合物を氷浴で０〜５℃に冷やし、ＨＣｌガスで撹拌しながらその混合物をバブリングする。２０分後に沈殿が生ずる。その温度をＨＣｌ添加の制御により最大１５℃まで上げる。約９２ｇのＨＣｌガスを用いてその反応を完了する。反応はＨＣｌにより追跡する。
【００５７】
次の日に、その混合物を半分の容量までエバポレートし、２×１００mLのＥｔＯＡｃではぎとってＨＣｌを除去する。その混合物を４時間、０〜５℃に維持する。得られた沈殿を単離し、真空下で３０℃で乾燥させ一定の収量にする。５−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）エン酸、ＨＣｌの収量は７３ｇ（９５％）である。そのＨＣｌ塩を７３０mLのＮａＨＣＯ3 ／ＮａＯＨ緩衝液、pH１１及び７３０mLの２−ＰｒＯＨに溶かす。pHは約９．５である。０〜５℃まで冷却する。
【００５８】
スクシニミジル−２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（ＴｒｏｃＯＳｕ）を１．５時間にわたって３部で加える。pHを２ＭのＮａＯＨ（約７５mL）で９．５〜１０に維持する。沈殿が発生するその混合物を０〜５℃で一晩、撹拌してその反応を完了させる。その反応混合物（pH９．１）をろ過する。そのろ液中の２−プロパノール（２−ＰｒＯＨ）成分を真空下で（３０℃）蒸留して除く。pHを２ＭのＮａＯＨで９．５に調節する。５００mLのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加える。３相が生じる。産物を含む２つの下方の相を単離する。その有機ＭＴＢＥ相は３００mLの水で抽出する（ＮａＯＨ水溶液でpH１０に調節）。
【００５９】
それらの水性相を組み合わせ、５００mLのＭＴＢＥを加える。その混合物を環境温度で４ＭのＨＣｌでpH２に酸性化する。ＣＯ2 ガスが放出する。その有機相を単離し、その水性相を５００mLのＭＴＢＥで抽出する。その組み合わせた有機相を乾燥させる。溶媒のエバポレーションにより、１３１ｇの５−（Ｎ−Ｔｒｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸（１００％）を生成する。それは、ゆっくり結晶化する油として単離される。
【００６０】
実施例２
５−（Ｎ−トリクロロエチル−オキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステル
１０２ｇの５−（トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸及び６６ｇの３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＯＢｔ）を撹拌しながら１０００mLのＥｔＯＡｃに加える。その混合物を０〜−５℃に冷やし、３００mLのＥｔＯＡｃに溶かした５２ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を窒素雰囲気下で１時間にわたって加える。その溶液を０〜−５℃で一晩、撹拌して反応を完了させる。その溶液を環境温度まであたためてろ過する。そのろ液中のＥｔＯＡｃ成分を真空（３０℃）下で蒸留して除き、２−ＰｒＯＨと置換する。残ったＥｔＯＡｃを２−ＰｒＯＨ（２×２００mL）ではぎとる。その原材料を９５０mLの２−ＰｒＯＨ中で再結晶化する。結晶化は７０℃で始める。その混合物をゆっくり０〜５℃に冷やし、０〜５℃で一晩、撹拌する。その混合物をろ過し、２−ＰｒＯＨで洗う。そのフィルターケーキを真空下で一定の重量になるまで乾燥させる。その収量は９３ｇの５−（Ｎ−トリクロロエチル−オキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステル（６３％）である。白色結晶である。
【００６１】
実施例３
５−（Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキセ−（２Ｅ）−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
２Ｌリアクターは、機械スターラー、サーモメーター、加熱装置及びＮ2 の入口を備える。８０．２ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、ＨＣｌを２０〜２５℃で５４０mLのＥｔＯＡｃに懸濁する。１８．６ｇのＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及び後に５４０mLの水を加える。Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、ＨＣｌをゆっくりと溶かす。Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、ＨＣｌの大部分を溶かした後、５−（Ｎ−トリクロロエチル−オキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステルをそのリアクターに入れ、その混合物を５０〜５５℃に加熱する。その温度を２４〜４８時間、５０〜５５℃に保持して反応を完了させる。冷却した後、２００mLのＥｔＯＡｃを加え、その有機層を単離する。その有機層を１×５００mLの０．５Ｍ ＫＨＳＯ4 ，１×５００mLの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び１×３００mLの水で洗う。その後、その有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、ろ過して１４６ｇの標題化合物（＞１００％，ＥｔＯＡｃを含む）油／泡をエバポレーションの後に得る。
【００６２】
１８．６ｇのかわりに３７．２ｇのＮＭＭを利用すると、反応性を大きく増強し、その反応は２４時間未満に終了する。
実施例４
式Ｉの化合物の合成
１Ｌリアクターは、機械スターラー、サーモメーター、加熱／冷却装置、滴下漏斗及びＮ2 入口を備える。３５．３ｇの活性化Ｚｎダスト（＜６０μｍ）を１６２mLの酢酸に懸濁する。１６２mLのＥｔＯＡｃに溶かした５−（Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキセ−（２Ｅ）エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドを３時間にわたってゆっくりと加える。特に最初に、熱及びガスが発生する。温度を３０〜３５℃に１８〜２４時間維持して反応を完了させる。次の日に、その混合物を２０〜２５℃に冷やし、２００mLのＥｔＯＡｃ及び６００mLの水を加える。Ｈ2 が発生する。その反応混合物をろ過し、その水相を単離する。その有機層を１×５００mL及び１×１００mLの０．０１Ｍ ＨＣｌで抽出する。その組み合わせた水相に８００mLのＥｔＯＡｃを加え、そのpHを４００mLの水中２５％ＮＨ3 で９に調節する。その温度を１５〜２５℃に維持する。その有機層を単離し、その水相を４００mLのＥｔＯＡｃで抽出する。その組み合わせた有機相を１×５００mL及び１×２５０mLの水中１％ＮＨ3 で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまでエバポレートして９４ｇの式Ｉの化合物（９９％、ＥｔＯＡｃを含む）を得る。灰色がかった白の泡／油である。
【００６３】
実施例５
保護基としてＦｍｏｃを用いる式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物の合成は、保護基としてＴｒｏｃのかわりにＦｍｏｃを用いて実施例１〜４に記載されるのと同じ方法を用いて行うことができよう。この場合、それらステップは、５−（Ｎ−Ｆｍｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン酸の合成、次に５−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステルの合成、次に１８．６ｇのＮＭＭを用い、pHを７未満に維持しての５−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキセ−（２Ｅ）−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの合成となろう。この化合物は、脱保護化されて式Ｉの化合物になる。
【００６４】
参考例
ＷＯ９７／２３５０８に記載される式Ｉの化合物の調製
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００６５】
【化２３】
【００６６】
ステップＡ；０℃で、エチルクロロホルメート（１．１０mL，１１．５mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２．５０ｇ，１１．５mmol）及びトリエチルアミン（１．９２mL，１３．８mmol）の溶液に滴下して加えた。その溶液を０℃で４０分、撹拌した。その形成された沈殿をろ過して除き、テトラヒドロフラン（２０mL）で洗った。その液体を０℃に直ちに冷却した。テトラヒドロフラン中水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（１４．４mL、２８．８mmol）を滴下して加えた。その溶液を０℃で２時間、撹拌し、次に、４時間にわたって室温まであたためた。それを０℃に冷やした。メタノール（５mL）を注意深く加えた。１Ｎの塩酸（１００mL）を加えた。その溶液を酢酸エチルで抽出した（２×１００mL，３×５０mL）。その組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空下で除去した。その粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン１：２でのシリカ（１１０ｇ）でのクロマトグラフィーにかけて、１．８４ｇの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００６７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール；
【００６８】
【化２４】
【００６９】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（１．２２mL，１７．２mmol）をジクロロメタン（１５mL）中、−７８℃でオキサリルクロライドの溶液（１．１mL，１２．９mmol）に加えた。その混合物を−７８℃で１５分、撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（１．７５ｇ，８．６mmol）を１５分にわたって滴下して加えた。その溶液を更に１５分、−７８℃で撹拌した。トリエチルアミン（６．０mL，４３mmol）を加えた。その溶液を５分、−７８℃で撹拌し、次に室温まであたためた。その溶液をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、１Ｎの塩酸（１００mL）で抽出した。その水性相をジクロロメタン（５０mL）で抽出した。その組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空下で除去した。その粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）でのシリカ（１４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して１．１０ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールを供した。
【００７０】
エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エノエート；
【００７１】
【化２５】
【００７２】
ステップＣ；トリエチルホスホノアセテート（１．９６mL，９．８mmol）をテトラヒドロフラン（３０mL）に溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１０ｇ，９．８mmol）を加えた。その溶液を室温で４０分、撹拌した。テトラヒドロフラン（６mL）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールの溶液（１．１０ｇ，５．５mmol）を加えた。その溶液を室温で７５分、撹拌した。それを酢酸エチル（１００mL）及び１Ｎの塩酸（１００mL）で希釈した。それらの相を分離した。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。その組み合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空で除去した。その粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）でのシリカ（９０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、精製して１．２７ｇのエチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エノエートを供した。
【００７３】
（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸；
【００７４】
【化２６】
【００７５】
ステップＤ；エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エノエート（１．２３３ｇ，４．５４mmol）をジオキサン（２０mL）に溶かした。水酸化リチウム（０．１２０ｇ，５．００mmol）を固体として加えた。透明な溶液になるまで水（１０mL）を加えた。その溶液を室温で１６時間、撹拌した。その溶液を水（７０mL）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１６０mL）で抽出した。その水性相を１Ｎの硫酸水素ナトリウム溶液（pH＝１）で酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０mL）で抽出した。それら有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空下で除去して１．０５ｇの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸を供した。その粗生成物を更なる合成のために用いた。
【００７６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００７７】
【化２７】
【００７８】
ステップＥ；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（１．２２ｇ，４．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５９ｇ，４．４mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（０．８８ｇ，４．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）に溶かし、３０分、撹拌した。メチルアミン（メタノール中４０％溶液の０．５１ｇ，６．６mmol）を加え、その混合物を一晩、撹拌した。メチレンクロライド（８０mL）及び水（１００mL）を加え、それらの相を分離した。その有機相を水酸化ナトリウム（２０mL，１Ｎ）、硫酸水素ナトリウム（５０mL，１０％）及び水（５０mL）で洗った。その有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空下で除去して１．３９ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００７９】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド；
【００８０】
【化２８】
【００８１】
ステップＦ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ，７．２３mmol）をトリフルオロ酢酸（５mL）及びメチレンクロライド（１０mL）の混合物に溶かし、４５分、撹拌した。その揮発物を真空下で除去し、その残留物を酢酸エチル（１００mL）及び水（１００mL）の混合物と共に撹拌した。炭酸水素ナトリウム（５０mL、飽和）を加え、その相を分離した。その有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空下で除去して３３０mgの（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミドを供した。
【００８２】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００８３】
【化２９】
【００８４】
ステップＧ；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（５４８mg，１．６６mmol）をメチレンクロライド（５mL）に溶かし、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２７mg，１．６６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）と共に加えた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（３５１mg，１．８３mmol）を加え、その溶液を１５分、撹拌した。メチレンクロライド（４mL）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL，１．６６mmol）に溶かした（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（３２０mg，１．６６mmol）を加え、その混合物を一晩、撹拌した。メチレンクロライド（５０mL）を加え、その有機相を水（１００mL）、硫酸水素ナトリウム（５０mL，５％）及び炭酸水素ナトリウム（５０mL，飽和）で洗った。その有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空下で除去した。その残留物を、酢酸エチル／メチレンクロライド（１：１）を用いてクロマトグラフィー（シリカ、２×４５cm）にかけ、６０４mgのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００８５】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
【００８６】
【化３０】
【００８７】
ステップＨ；Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルアルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（６００mg，１．１９mmol）を１０分、トリフルオロ酢酸／メチレンクロライド（１：１．５mL）中で１０分、撹拌し、その揮発物を真空下で除去した。その残留物をジエチルエーテル（２×５mL）ではぎとり、メタノール（２mL）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（１０mL）及び酢酸エチル（１５mL）と混合した。その有機相を分離し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、４２０mgの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを供した。
【００８８】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００８９】
【化３１】
【００９０】
ステップＩ：（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸（２００mg，０．８２mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１２mg，０．８２mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロライド（１７３mg，０．９０mmol）をメチレンクロライド（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物に溶かし、１５分、撹拌した。メチレンクロライド（５mL）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL）に溶かしたＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３３２mg，０．８２mol ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で一晩、撹拌した。その混合物をメチレンクロライド（５０mL）で希釈し、水（５０mL）、炭酸水素ナトリウム（３０mL、飽和）及び硫酸水素ナトリウム（３０mL，５％）で洗った。それらの相を分離し、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下でエバポレートした。その残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２×４０cm）にかけて、４５０mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００９１】
ステップＪ：（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル−（（１Ｒ）−１−（メチル−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３mg，０．６３mmol）を、１０分、トリフルオロ酢酸（４mL）及びメチレンクロライド（４mL）の混合物中で撹拌した。その揮発物を真空下で除去し、その粗生成物を、溶離液としてメチレンクロライド、エタノール及びアンモニア（水中２５％）の混合物（８０／１８／２）を用いて、シリカ（４００ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。その単離された生成物を酢酸エチル中３Ｍの塩酸に溶かし、エバポレートし、次にメチレンクロライドに再び溶かし、２回、エバポレートして１４０mgの標題化合物を供した。
発明の分野
本発明は、例えば成長ホルモンの欠損から生ずる医学的疾患を治療するために用いることができるＧＨ分泌促進物質である式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
成長ホルモンは、成長することができる全ての組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは、代謝過程、例えばタンパク質合成及び遊離脂肪酸代謝の刺激に対していくつかの効果を有すること、並びに炭水化物から脂肪酸への代謝においてエネルギー代謝のスイッチを引きおこすことが知られている。成長ホルモンの欠損は、いくつかの激しい医学的疾患、例えば小人症を引きおこし得ることが知られている。
【０００３】
成長ホルモンは、下垂体から放出される。その放出は、直接又は間接にいくつかのホルモン及び神経伝達物質の厳重な制御下にある。成長ホルモン放出は成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）により刺激され、ソマトスタチンにより阻害され得る。両方の場合、ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの機能は主に下垂体内に位置した特定のレセプターを介して媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物も記述されている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−Ｄｏｐａ）、グルカゴン、バソプレッシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン様レセプターアゴニスト及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接的効果により、又は視床下部からのＧＨＲＨ及び／又はソマトスタチンの放出に作用することにより内在性成長ホルモン放出する。
【０００４】
増加したレベルの成長ホルモンが要求される疾患又は状態において成長ホルモンのタンパク質性質は、決して非経口投与を実行不能にするわけではない。更に、他の直接的に作用する天然の分泌促進剤、例えばＧＨＲＨ及びＰＡＣＡＰは長いポリペプチドであり、その理由のため、非経口投与が好ましい。
ＷＯ９７／２３５０８は、式Ｉの化合物を調製するための方法を開示する。この方法は、極めて高価で、環境に悪影響を与える試薬を利用する。
【０００５】
本発明の目的は、高い収率で高い純度で式Ｉの化合物を調製するための新規方法を供することである。更に、本方法は再現性があり、より経済的で、大規模生産に適する。
発明の概要
本発明によれば、式Ｉ：
【０００６】
【化８】
の化合物又はその塩を調製するための新規のかつ改良された方法であって、
ａ）式II：
【０００８】
【化９】
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤で、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式III ：
【００１０】
【化１０】
（式中、Ｒはカルボニル成分と一緒にアミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸である）の化合物又はその塩を生成して単離し、
ｂ）該式III の単離された化合物又はその塩を、式（IV）：
【００１２】
【化１１】
の化合物又はその塩で、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式（Ｖ）：
【００１４】
【化１２】
の化合物又はその塩を生成し、次にそれを慣用的な方法で脱保護化して、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む方法を供する。
発明の記載
従って、本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化１３】
の化合物又はその塩を調製するための方法であって、
ａ）式II：
【００１８】
【化１４】
（式中、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩を、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤で、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式III ：
【００２０】
【化１５】
（式中、Ｒはカルボニル成分と一緒にアミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸である）の化合物又はその塩を生成して単離し、
ｂ）該式III の単離された化合物又はその塩を、式（IV）：
【００２２】
【化１６】
の化合物又はその塩で、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒中で処理することにより、式（Ｖ）：
【００２４】
【化１７】
の化合物又はその塩を生成し、次にそれを慣用的な方法で脱保護化して、式（Ｉ）の化合物又はその塩を得ることを含む方法に関する。
本方法の一実施形態においては、Ｐは１又は複数のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基である。Ｐは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，Ｔｒｏｃ，Ｂｏｃ，及びＦｍｏｃから選択される。一実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。第２の実施形態において、ＰはＢｏｃである。第３の実施形態において、ＰはＦｍｏｃである。最も好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。
【００２６】
本方法の別の実施形態において、前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤は、ベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、ＤＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、及びＨＯＡｔから選択される。最も好ましい実施形態において、前記アミドもしくはエステル、又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤はＤＨＯＢｔである。
【００２７】
更に、本方法のステップｂにおける溶媒は、好ましくは、有機溶媒と水との混合物、好ましくはエステルと水、例えばＣ1-6 アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル、例えば酢酸エチルと水の混合物である。
脱保護は、通常、酸性、塩基性、酸化的又は還元的開裂によって行われ、例えば保護基がＴｒｏｃである場合にはＺｎ及び酢酸で還元的開裂が行われる。
【００２８】
本方法の好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃであり、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤はＤＨＯＢｔである。
本発明の別の態様は、式III ：
【００２９】
【化１８】
（式中、Ｒは、カルボニル成分と一緒に、アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸であり、Ｐは保護基である）の化合物又はその塩に関する。一実施形態において、Ｐは１又は複数のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基である。Ｐは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，Ｔｒｏｃ，Ｂｏｃ，及びＦｍｏｃから選択される。一実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。第２の実施形態において、ＰはＢｏｃである。第３の実施形態において、ＰはＦｍｏｃである。最も好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃである。更なる実施形態において、前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤は、ベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、ＤＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、又はＨＯＡｔ、好ましくはＤＨＯＢｔである。最も好ましい実施形態において、ＰはＴｒｏｃであり、前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸は、ＤＨＯＢｔを、式IIの化合物中のカルボン酸成分と反応させることにより得られる。
【００３１】
本発明の更なる態様は、式Ｖ：
【００３２】
【化１９】
（式中、ＰはＴｒｏｃ又はＦｍｏｃである）の化合物又はその塩に関する。
一実施形態において、その化合物は、
【００３４】
【化２０】
である。
第２の実施形態において、その化合物は、
【００３６】
【化２１】
である。
本発明の化合物、即ち式Ｉ，II，III ，IV及びＶの化合物は、任意に、塩の形態、例えば医薬として許容される塩の形態、例えば、式Ｉ，II，III ，IV及びＶの化合物の医薬として許容される酸付加塩であってよい。これには、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸もしくはフマル酸及び／又は水に、式Ｉ，II，III ，IV及びＶの化合物を反応させることにより調製されたものを含む。
【００３８】
【化２２】
本発明による方法は、上述のスキーム１に詳述されるが、これは決して本発明を限定するものとして解釈すべきでない。これにより、上述の特定の化合物の使用は実例目的のためだけに供される。
化合物１は、市販の化合物であるか、又は例えば実施例１に示されるように、慣用的な反応ステップにより周知の出発材料から調製することができる。ここでは例えばＷＯ９７／２３５０８に開示される５−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸が５−（Ｎ−Ｔｒｏｃ）−アミノ−５−メチル−エキセ（２Ｅ）−エン酸に変換される。５−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）エン酸から出発して、本明細書の実施例１に記載されるのと同様の手順を用いて、好適な保護基、例えば１又は複数のハロゲン、Ｃ1- 6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選択される保護基、好ましくはＴｒｏｃを導入することが可能である。次に、化合物１はアミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤、例えばベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（ＨＯＳｕ）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、好ましくはＤＨＯＢｔと、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物、例えば酢酸エチル中で反応され、それにより化合物２を作り出し、それは慣用的な方法で、例えば本明細書の実施例２に記載されるように単離される。極めて結晶性で従って取り扱いやすい単離された化合物２は、遊離アミンとして又は塩、例えばＨＣｌ塩として、化合物３で、有機溶媒、有機溶媒の混合物又は有機溶媒と水との混合物から選択される溶媒、好ましくは有機溶媒と水との混合物、例えばエーテル及び水、例えばＴＨＦ及び水、好ましくはエステル及び水、例えばＣ1-6 アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6 アルキル、例えば酢酸エチル及び水中で処理され、それにより化合物４を作り出し、次にそれは慣用的な方法で、例えば有機酸、例えば酢酸及びＺｎでの還元的開裂等により脱保護化され、式Ｉの化合物である化合物５を得る。化合物３は、ＷＯ９７／２３５０８に記載されるように得ることができる。
【００４０】
上述の構造式及び本明細書全体を通して、以下の用語は次に示す意味を有する：
本明細書で特定されるＣ1-12−アルキル、Ｃ1-6 −アルキル又はＣ1-4 −アルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖又は環形態である示される長さのアルキル又はアルキレン基を含むことを意図する。直鎖アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル及びイソヘプチルである。環状アルキルの例はＣ3-12−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。本明細書で特定されるＣ1-6 アルコキシ基は、上述のＣ1-6 −アルキルに結合した酸素原子を含むことを意図する。例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ等である。
【００４１】
用語“アリール”は、一環、二環又は多環である一価炭素環式芳香環成分を含むことを意図し、例えば、１又は複数のＣ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、フェニル及びナフチルからなる群から選択される。このようなアリール基はMorrison及びBoyd“Organic Chemistry ”, 4 Ed. に記載される。
【００４２】
用語“ヘテロアリール”は、一環、二環又は多環である一価ヘテロ環式芳香環を含むことを意図し、例えば１又は複数のＣ1-6 −アルキル、Ｃ1-6 −アルコキシハロゲン、アミノ又はアリールにより任意に置換された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル又はイソチアゾリルからなる群から選択される、このようなヘテロアリール基は、Morrison及びBoyd“Organic Chemistry ”, 4 Ed. に記載される。
【００４３】
用語“縮合環芳香族系”は、二環又は多環式炭化水素である一価芳香環成分を含むことを意図し、例えばフルオレン類からなる群から選択されるシステム、例えばフロウレニルである。このような縮合環系は、Morrison及びBoyd“Organic Chemistry ”, 4 Ed. に記載される。
用語“ハロゲン”は、塩素Ｃ（ｌ），フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含むことを意図する。
【００４４】
用語“保護基”は、式IIの化合物中のカルボキシル基を機能的誘導化にかけた時にアミノ基を保護し、そして後に開裂により容易に除去されるいずれの基をも含むことを意図する。このような保護基は、“Protective groups in organic chemistry”, 2.Ed, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc. 1991；and “The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, vol 3 “Protection of Functional Groups in Peptide synthesis”, Gross, E.；Meienhofer, J.；Academic Press に記載される。好適な保護基は、１又は複数のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系で任意に置換された、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基、例えばＴｒｏｃ、Ｂｏｃ、及びＦｍｏｃである。
【００４５】
用語“アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤”は、アシル化に用いることができる官能性誘導体を形成することにより化合物を活性化するような剤を含むことを意図する。このような剤は、“The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, vol 1 “Major Methods of Bond Formation ”, Gross. E.; Meienhofer, J.; Academic Press, 1981 に記載される。好適な剤は、ベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、ＤＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、及びＨＯＡｔから選択される。
【００４６】
用語“脱保護”は、“The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, vol 1 “Major Methods of Bond Formation ”, Gross, E.; Meienhofer, J.; Academic Press, 1981 に記載されるように、酸性、塩基性、酸化的又は還元的開裂を含むことを意図する。例えば保護基がＴｒｏｃであるなら、Ｚｎ及び酢酸で還元的開裂が行われる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、内在性成長ホルモンを放出する意図した目的のために用いる場合、医薬として許容される酸付加塩の形態で、又は適切なら、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与することができる。このような塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じオーダーの活性を示すと思われる。
【００４８】
一般式Ｉの化合物は、ＷＯ９７／２３５０８に言及されるように、内在性成長ホルモンを放出する能力を有する。それゆえ、その化合物は、例えば成長ホルモン欠損のヒト又は年輩の患者もしくは家畜において、血漿成長ホルモンレベルの増加を要求する状態の治療に用いることができる。
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの現在の及び潜在的な使用が多様で広大であることは公知である。これにより、式Ｉの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与することができ、同様の効果を有するであろうし、成長ホルモン自体として用いられよう。式Ｉの化合物は、年配者において、グルココルチコイドの異化作用による副作用の防止、骨粗しょう症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、駆出手術後の急性疲労症候群及び筋肉喪失の治療、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折修復の加速、複雑骨折、例えば骨形成不全（disctraction osteogenesis ）の治療、骨折後の消耗の治療、成長遅延の治療、腎不全から生ずる成長遅延の治療、心筋症の治療、慢性肝臓病に関連する消耗の治療、血小板減少症の治療、クローン病に関連する成長遅延の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する消耗の治療、移植に関連する合併症の治療、成長ホルモン欠損の子供を含む生理的に短い身長及び慢性疾患に関連する短い身長の治療、肥満症及び肥満症に関連する成長遅延の治療、食欲不振の治療、プラダー・ウィリ症候群及びターナー症候群に関連する成長遅延の治療；部分的な成長ホルモン無感受性症候群を有する患者の成長率の加速、回復の加速及び火傷患者の入院期間の減少；子宮内成長遅延、骨格形成異常及びクッシング症候群の治療；摶動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスのある疾患における成長ホルモンの置換、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂症、うつ病、アルツハイマー病、遅延化創傷治癒及び心理社会的デプリベーションの治療、肺不全及び人工呼吸器依存に関連する異化作用の治療、心不全又は関連する脈管不全の治療、欠陥的心不全の治療、心筋梗塞の治療、血圧の低下、心室不全に対する保護又は再灌流の防止、成人の慢性的透析の治療、大きな手術後のタンパク質異化応答の減少、慢性疾患、例えば癌又はＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質喪失の減少；島細胞過形成を含むインスリン過剰血症の治療、排卵誘導のためのアジュバント治療；胸腺発達の刺激及び胸腺機能の老化関連の低下の防止、免疫抑制患者の治療、サルコペニア（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）の治療、ＡＩＤＳに関連する消耗の治療、筋肉強度、移動度、皮膚厚のメンテナンスの改善、弱い年配者における代謝性ホメオスタシス及び腎臓ホメオスタシスの治療、骨芽細胞の刺激、骨リモデリング及び軟骨成長、食物摂取の制御、コンパニオン動物における免疫系の刺激及びコンパニオン動物における老化による疾患の治療、家畜の成長の促進及びヒツジのウールの成長の刺激、家畜のミルク生産の増加、代謝性症候群（シンドロームＸ）の治療、哺乳動物、例えばヒトにおけるＮＩＤＰＭを含むインスリン抵抗性の治療、心臓におけるインスリン抵抗性の治療、ヒツジの質の改善及び−ＲＥＭ睡眠の高い増加及びＲＥＭ潜時の減少による老化の相対的低ソマトトロピン症の補正、低体温症の治療、老化に関連する弱化の治療、うっ血性心不全の治療、股関節骨折の治療、低下したＴ４／Ｔ８細胞比の個体の免疫不全の治療、筋萎縮症の治療、年配者の骨格筋障害の治療、プロテインキナーゼ（ＰＫＢ）の活性の増強、全体的肺機能の改善、並びに睡眠疾患の治療において、成長ホルモン放出の刺激のために役立つ。治療は、予防も含むことを意図する。
【００４９】
上述の適応症のために、投与量は、用いる式Ｉの化合物、投与の態様及び要求される治療法に依存して種々であろう。本発明による化合物の投与量は、被検体、例えばヒトに薬剤として投与する場合、好適には、０．０１〜５００mg／日、例えば投与量当り約５〜約５０mg、例えば約１０mgである。しかしながら、１日当り体重１kg当り０．０００１〜１００mgの一般的な投与レベルが、内在性成長ホルモンの有効な放出を得るために患者及び動物に投与される。
【００５０】
更に、式Ｉの化合物は、上述の投与レベルで投与する場合、副作用は全く又は実質的にない。ここでその副作用は、例えば、ＬＨ，ＦＳＨ，ＴＳＨ，ＡＣＴＨ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾル及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、鼻、肺又は経皮投与のために適した投与形態は、医薬として許容される担体又は希釈剤と混合して、約０．０００１mg〜約１００mg、好ましくは約０．００１mg〜約５０mgの式Ｉの化合物を含む。
【００５１】
任意に、本発明の方法により、調製された式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、異なる活性、例えば抗生物質を示す１又は複数の化合物又は他の薬理的に活性な材料と組み合わせることができる。
投与の経路は、活性化合物を作用の適切な又は要求される部位に有効に輸送するいずれかの経路であり得る。例えば、経口、鼻、肺、経皮又は非経口であるが、経口経路が好ましい。
【００５２】
式Ｉの化合物の医薬的使用とは別に、それらは成長ホルモン放出の制御を研究するための試験管内ツールとして役立ち得る。
式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放出能力を上昇させるための生体内ツールとしても役立ち得る。例えば、これらの化合物のヒトへの投与の前及び後に採取した血清サンプルは成長ホルモンについてアッセイすることができる。各々の血清サンプル中の成長ホルモンの比較は、患者の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接、決定するであろう。
【００５３】
式Ｉの化合物は、成長の速度及び程度を増加させるため、及びミルク生産量を増加させるために商業的に重要な動物に投与することができる。
式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進剤、例えばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＨ及びそのアナログ、成長ホルモン及びそのアナログ又はソマトメジン、例えばＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２との組合せである。
【００５４】
本明細書に記載されるいずれの新規な特徴又は組合せも本発明に本質的であると考えられる。
実施例：
式Ｉの化合物を調製するための方法は、以下の実施例に更に詳述されるが、これらは限定するものとして解釈すべきでない。
【００５５】
化合物の構造は、元素分析（ＭＡ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）により確認する。ＮＭＲシフト（ｄ）は、パーツ・パー・ミリオン（ppm ）で示し、選択されたピークのみを示す。ｍｐは融点であり、℃で示す。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０でW.C. Still ら、J. Org. Chem 1978, 43, 2923-2925 に記載される技術を用いて行った。出発材料として用いる化合物は周知の化合物又はそれ自体、周知の方法により直ちに調製することができる化合物である。
【００５６】
実施例１
５−（Ｎ−Ｔｒｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン酸の合成
１０４ｇ（０．４３mol ）の５−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸を８００mLの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶かす。その混合物を氷浴で０〜５℃に冷やし、ＨＣｌガスで撹拌しながらその混合物をバブリングする。２０分後に沈殿が生ずる。その温度をＨＣｌ添加の制御により最大１５℃まで上げる。約９２ｇのＨＣｌガスを用いてその反応を完了する。反応はＨＣｌにより追跡する。
【００５７】
次の日に、その混合物を半分の容量までエバポレートし、２×１００mLのＥｔＯＡｃではぎとってＨＣｌを除去する。その混合物を４時間、０〜５℃に維持する。得られた沈殿を単離し、真空下で３０℃で乾燥させ一定の収量にする。５−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）エン酸、ＨＣｌの収量は７３ｇ（９５％）である。そのＨＣｌ塩を７３０mLのＮａＨＣＯ3 ／ＮａＯＨ緩衝液、pH１１及び７３０mLの２−ＰｒＯＨに溶かす。pHは約９．５である。０〜５℃まで冷却する。
【００５８】
スクシニミジル−２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（ＴｒｏｃＯＳｕ）を１．５時間にわたって３部で加える。pHを２ＭのＮａＯＨ（約７５mL）で９．５〜１０に維持する。沈殿が発生するその混合物を０〜５℃で一晩、撹拌してその反応を完了させる。その反応混合物（pH９．１）をろ過する。そのろ液中の２−プロパノール（２−ＰｒＯＨ）成分を真空下で（３０℃）蒸留して除く。pHを２ＭのＮａＯＨで９．５に調節する。５００mLのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加える。３相が生じる。産物を含む２つの下方の相を単離する。その有機ＭＴＢＥ相は３００mLの水で抽出する（ＮａＯＨ水溶液でpH１０に調節）。
【００５９】
それらの水性相を組み合わせ、５００mLのＭＴＢＥを加える。その混合物を環境温度で４ＭのＨＣｌでpH２に酸性化する。ＣＯ2 ガスが放出する。その有機相を単離し、その水性相を５００mLのＭＴＢＥで抽出する。その組み合わせた有機相を乾燥させる。溶媒のエバポレーションにより、１３１ｇの５−（Ｎ−Ｔｒｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸（１００％）を生成する。それは、ゆっくり結晶化する油として単離される。
【００６０】
実施例２
５−（Ｎ−トリクロロエチル−オキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステル
１０２ｇの５−（トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン酸及び６６ｇの３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＯＢｔ）を撹拌しながら１０００mLのＥｔＯＡｃに加える。その混合物を０〜−５℃に冷やし、３００mLのＥｔＯＡｃに溶かした５２ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を窒素雰囲気下で１時間にわたって加える。その溶液を０〜−５℃で一晩、撹拌して反応を完了させる。その溶液を環境温度まであたためてろ過する。そのろ液中のＥｔＯＡｃ成分を真空（３０℃）下で蒸留して除き、２−ＰｒＯＨと置換する。残ったＥｔＯＡｃを２−ＰｒＯＨ（２×２００mL）ではぎとる。その原材料を９５０mLの２−ＰｒＯＨ中で再結晶化する。結晶化は７０℃で始める。その混合物をゆっくり０〜５℃に冷やし、０〜５℃で一晩、撹拌する。その混合物をろ過し、２−ＰｒＯＨで洗う。そのフィルターケーキを真空下で一定の重量になるまで乾燥させる。その収量は９３ｇの５−（Ｎ−トリクロロエチル−オキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステル（６３％）である。白色結晶である。
【００６１】
実施例３
５−（Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキセ−（２Ｅ）−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
２Ｌリアクターは、機械スターラー、サーモメーター、加熱装置及びＮ2 の入口を備える。８０．２ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、ＨＣｌを２０〜２５℃で５４０mLのＥｔＯＡｃに懸濁する。１８．６ｇのＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及び後に５４０mLの水を加える。Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、ＨＣｌをゆっくりと溶かす。Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、ＨＣｌの大部分を溶かした後、５−（Ｎ−トリクロロエチル−オキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステルをそのリアクターに入れ、その混合物を５０〜５５℃に加熱する。その温度を２４〜４８時間、５０〜５５℃に保持して反応を完了させる。冷却した後、２００mLのＥｔＯＡｃを加え、その有機層を単離する。その有機層を１×５００mLの０．５Ｍ ＫＨＳＯ4 ，１×５００mLの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び１×３００mLの水で洗う。その後、その有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、ろ過して１４６ｇの標題化合物（＞１００％，ＥｔＯＡｃを含む）油／泡をエバポレーションの後に得る。
【００６２】
１８．６ｇのかわりに３７．２ｇのＮＭＭを利用すると、反応性を大きく増強し、その反応は２４時間未満に終了する。
実施例４
式Ｉの化合物の合成
１Ｌリアクターは、機械スターラー、サーモメーター、加熱／冷却装置、滴下漏斗及びＮ2 入口を備える。３５．３ｇの活性化Ｚｎダスト（＜６０μｍ）を１６２mLの酢酸に懸濁する。１６２mLのＥｔＯＡｃに溶かした５−（Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキセ−（２Ｅ）エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドを３時間にわたってゆっくりと加える。特に最初に、熱及びガスが発生する。温度を３０〜３５℃に１８〜２４時間維持して反応を完了させる。次の日に、その混合物を２０〜２５℃に冷やし、２００mLのＥｔＯＡｃ及び６００mLの水を加える。Ｈ2 が発生する。その反応混合物をろ過し、その水相を単離する。その有機層を１×５００mL及び１×１００mLの０．０１Ｍ ＨＣｌで抽出する。その組み合わせた水相に８００mLのＥｔＯＡｃを加え、そのpHを４００mLの水中２５％ＮＨ3 で９に調節する。その温度を１５〜２５℃に維持する。その有機層を単離し、その水相を４００mLのＥｔＯＡｃで抽出する。その組み合わせた有機相を１×５００mL及び１×２５０mLの水中１％ＮＨ3 で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまでエバポレートして９４ｇの式Ｉの化合物（９９％、ＥｔＯＡｃを含む）を得る。灰色がかった白の泡／油である。
【００６３】
実施例５
保護基としてＦｍｏｃを用いる式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物の合成は、保護基としてＴｒｏｃのかわりにＦｍｏｃを用いて実施例１〜４に記載されるのと同じ方法を用いて行うことができよう。この場合、それらステップは、５−（Ｎ−Ｆｍｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−２Ｅ−エン酸の合成、次に５−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−アミノ−５−メチル−ヘキセ−（２Ｅ）−エン（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）酸エステルの合成、次に１８．６ｇのＮＭＭを用い、pHを７未満に維持しての５−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキセ−（２Ｅ）−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの合成となろう。この化合物は、脱保護化されて式Ｉの化合物になる。
【００６４】
参考例
ＷＯ９７／２３５０８に記載される式Ｉの化合物の調製
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００６５】
【化２３】
ステップＡ；０℃で、エチルクロロホルメート（１．１０mL，１１．５mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２．５０ｇ，１１．５mmol）及びトリエチルアミン（１．９２mL，１３．８mmol）の溶液に滴下して加えた。その溶液を０℃で４０分、撹拌した。その形成された沈殿をろ過して除き、テトラヒドロフラン（２０mL）で洗った。その液体を０℃に直ちに冷却した。テトラヒドロフラン中水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（１４．４mL、２８．８mmol）を滴下して加えた。その溶液を０℃で２時間、撹拌し、次に、４時間にわたって室温まであたためた。それを０℃に冷やした。メタノール（５mL）を注意深く加えた。１Ｎの塩酸（１００mL）を加えた。その溶液を酢酸エチルで抽出した（２×１００mL，３×５０mL）。その組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空下で除去した。その粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン１：２でのシリカ（１１０ｇ）でのクロマトグラフィーにかけて、１．８４ｇの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００６７】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール；
【００６８】
【化２４】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（１．２２mL，１７．２mmol）をジクロロメタン（１５mL）中、−７８℃でオキサリルクロライドの溶液（１．１mL，１２．９mmol）に加えた。その混合物を−７８℃で１５分、撹拌した。ジクロロメタン（１０mL）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（１．７５ｇ，８．６mmol）を１５分にわたって滴下して加えた。その溶液を更に１５分、−７８℃で撹拌した。トリエチルアミン（６．０mL，４３mmol）を加えた。その溶液を５分、−７８℃で撹拌し、次に室温まであたためた。その溶液をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、１Ｎの塩酸（１００mL）で抽出した。その水性相をジクロロメタン（５０mL）で抽出した。その組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空下で除去した。その粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）でのシリカ（１４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して１．１０ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールを供した。
【００７０】
エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エノエート；
【００７１】
【化２５】
ステップＣ；トリエチルホスホノアセテート（１．９６mL，９．８mmol）をテトラヒドロフラン（３０mL）に溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１０ｇ，９．８mmol）を加えた。その溶液を室温で４０分、撹拌した。テトラヒドロフラン（６mL）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールの溶液（１．１０ｇ，５．５mmol）を加えた。その溶液を室温で７５分、撹拌した。それを酢酸エチル（１００mL）及び１Ｎの塩酸（１００mL）で希釈した。それらの相を分離した。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。その組み合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空で除去した。その粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）でのシリカ（９０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、精製して１．２７ｇのエチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エノエートを供した。
【００７３】
（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸；
【００７４】
【化２６】
ステップＤ；エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エノエート（１．２３３ｇ，４．５４mmol）をジオキサン（２０mL）に溶かした。水酸化リチウム（０．１２０ｇ，５．００mmol）を固体として加えた。透明な溶液になるまで水（１０mL）を加えた。その溶液を室温で１６時間、撹拌した。その溶液を水（７０mL）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１６０mL）で抽出した。その水性相を１Ｎの硫酸水素ナトリウム溶液（pH＝１）で酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０mL）で抽出した。それら有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空下で除去して１．０５ｇの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸を供した。その粗生成物を更なる合成のために用いた。
【００７６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００７７】
【化２７】
ステップＥ；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（１．２２ｇ，４．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５９ｇ，４．４mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（０．８８ｇ，４．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）に溶かし、３０分、撹拌した。メチルアミン（メタノール中４０％溶液の０．５１ｇ，６．６mmol）を加え、その混合物を一晩、撹拌した。メチレンクロライド（８０mL）及び水（１００mL）を加え、それらの相を分離した。その有機相を水酸化ナトリウム（２０mL，１Ｎ）、硫酸水素ナトリウム（５０mL，１０％）及び水（５０mL）で洗った。その有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空下で除去して１．３９ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００７９】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド；
【００８０】
【化２８】
ステップＦ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ，７．２３mmol）をトリフルオロ酢酸（５mL）及びメチレンクロライド（１０mL）の混合物に溶かし、４５分、撹拌した。その揮発物を真空下で除去し、その残留物を酢酸エチル（１００mL）及び水（１００mL）の混合物と共に撹拌した。炭酸水素ナトリウム（５０mL、飽和）を加え、その相を分離した。その有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空下で除去して３３０mgの（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミドを供した。
【００８２】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００８３】
【化２９】
ステップＧ；（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（５４８mg，１．６６mmol）をメチレンクロライド（５mL）に溶かし、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２７mg，１．６６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）と共に加えた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（３５１mg，１．８３mmol）を加え、その溶液を１５分、撹拌した。メチレンクロライド（４mL）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL，１．６６mmol）に溶かした（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド（３２０mg，１．６６mmol）を加え、その混合物を一晩、撹拌した。メチレンクロライド（５０mL）を加え、その有機相を水（１００mL）、硫酸水素ナトリウム（５０mL，５％）及び炭酸水素ナトリウム（５０mL，飽和）で洗った。その有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空下で除去した。その残留物を、酢酸エチル／メチレンクロライド（１：１）を用いてクロマトグラフィー（シリカ、２×４５cm）にかけ、６０４mgのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００８５】
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド；
【００８６】
【化３０】
ステップＨ；Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルアルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（６００mg，１．１９mmol）を１０分、トリフルオロ酢酸／メチレンクロライド（１：１．５mL）中で１０分、撹拌し、その揮発物を真空下で除去した。その残留物をジエチルエーテル（２×５mL）ではぎとり、メタノール（２mL）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（１０mL）及び酢酸エチル（１５mL）と混合した。その有機相を分離し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、４２０mgの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを供した。
【００８８】
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００８９】
【化３１】
ステップＩ：（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸（２００mg，０．８２mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１２mg，０．８２mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロライド（１７３mg，０．９０mmol）をメチレンクロライド（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物に溶かし、１５分、撹拌した。メチレンクロライド（５mL）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL）に溶かしたＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３３２mg，０．８２mol ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で一晩、撹拌した。その混合物をメチレンクロライド（５０mL）で希釈し、水（５０mL）、炭酸水素ナトリウム（３０mL、飽和）及び硫酸水素ナトリウム（３０mL，５％）で洗った。それらの相を分離し、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下でエバポレートした。その残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２×４０cm）にかけて、４５０mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを供した。
【００９１】
ステップＪ：（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル−（（１Ｒ）−１−（メチル−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３mg，０．６３mmol）を、１０分、トリフルオロ酢酸（４mL）及びメチレンクロライド（４mL）の混合物中で撹拌した。その揮発物を真空下で除去し、その粗生成物を、溶離液としてメチレンクロライド、エタノール及びアンモニア（水中２５％）の混合物（８０／１８／２）を用いて、シリカ（４００ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。その単離された生成物を酢酸エチル中３Ｍの塩酸に溶かし、エバポレートし、次にメチレンクロライドに再び溶かし、２回、エバポレートして１４０mgの標題化合物を供した。
Claims (6)
- 式Ｉ：
ａ）式II：
ｂ）該式III の単離された化合物又はその塩を、式（IV）：
- Ｐがハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール、アリール又は縮合環芳香族系から選択される１又は複数の置換基で任意に置換された、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-12アルケニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルケニルの基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，Ｔｒｏｃ，Ｂｏｃ，及びＦｍｏｃから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物もしくは無水物もしくはハロゲン化酸を形成することができる剤が、ベンゾトリアゾール、イソブチルクロロカーボネート、ＤＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、及びＨＯＡｔから選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の方法。
- 前記アミドもしくはエステル又は混合炭酸無水物を形成する剤がＤＨＯＢｔであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
- 前記ステップｂにおける溶媒が、有機溶媒と水との混合物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の方法。
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