CN107857813A - 一种三肽‑29的液相合成方法 - Google Patents

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李乾
王昕�
韩广
范永刚
刘少军
王俊杰
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赵金礼
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Abstract

本发明公开了一种三肽‑29的液相合成方法，该方法将Boc‑Gly‑OH和L‑Pro‑OMe·HCl、1‑(4‑氯苯基)‑3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑2‑丙炔‑1‑酮、N‑甲基吗啉反应合成Boc‑Gly‑Pro‑OMe，其与LiOH反应生成Boc‑Gly‑Pro‑OH；Boc‑Gly‑Pro‑OH和H‑Hyp‑OMe·HCl、1‑(4‑氯苯基)‑3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑2‑丙炔‑1‑酮、N‑甲基吗啉反应合成Boc‑Gly‑Pro‑Hyp‑OMe，再依次与LiOH、三氟乙酸反应后得H‑Gly‑Pro‑Hyp‑OH粗品，粗品经纯化、冻干得纯度大于95％的H‑Gly‑Pro‑Hyp‑OH，即三肽‑29。本发明以氮端Boc‑Gly‑OH为基础和L‑Pro‑OMe·HCl、H‑Hyp‑OMe·HCl用液相合成方法合成了三肽‑29，所用氨基酸原料廉价易得，工艺简单快捷，合成成本较低、产品收率较高。

Description

一种三肽-29的液相合成方法
技术领域
本发明属于化妆品技术领域，具体涉及到多肽类中的短肽的合成方法。
背景技术
胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH(三肽-29)是一种含有甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸的三肽，由于胶原三肽的分子量很小，因而能够被人体充分吸收，与此同时，胶原三肽还能够极有效的渗入角质层，真皮层和头发根部细胞内，是目前分子量最小的，与皮肤胶原蛋白有相同的基本结构，无需分解，能够被皮肤直接吸收，吸收率高。胶原三肽能促进真皮胶原蛋白生成，真表皮连接层再生，表皮再生和分化，广泛应用于各种高级美容化妆品中，有保湿、滋养、亮肤、紧肤、防皱、修复的功能。
目前常规合成胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH时需要使用的Fmoc-Hyp(tBu)-OH等原料价格较高，自主合成过程繁杂，因此，简单快捷、成本较低的合成方法和H-Hyp-OH保护策略研究对广泛使用于化妆品的胶原三肽有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服常规合成胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH时使用的Fmoc-Hyp(tBu)-OH价格较高，自主合成过程繁杂的问题，提供一种氨基酸原料廉价易得、工艺简捷的液相合成胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
1、合成Boc-Gly-Pro-OMe
以无水二氯甲烷为溶剂，将Boc-Gly-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮在氮气保护下冰浴搅拌反应2～4小时，然后加入N-甲基吗啉、L-Pro-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应24～72小时，将反应液旋蒸除去二氯甲烷，用水和乙酸乙酯萃取，有机相依次经质量分数为5％～10％的柠檬酸水溶液、质量分数为5％～10％的碳酸氢钠水溶液洗涤后，旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到Boc-Gly-Pro-OMe。
2、合成Boc-Gly-Pro-OH
将Boc-Gly-Pro-OMe加入四氢呋喃与甲醇、5％～10％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液中，室温搅拌反应2～4小时，用1mol/L盐酸调pH至4～5，旋转蒸发浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，干燥得Boc-Gly-Pro-OH。
3、合成Boc-Gly-Pro-Hyp-OH
按照步骤1的方法将Boc-Gly-Pro-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮、N-甲基吗啉、H-Hyp-OMe·HCl反应，得到Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe；然后按照步骤2的方法用四氢呋喃与甲醇、5％～10％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液处理Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe，得到Boc-Gly-Pro-Hyp-OH。
4、合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向Boc-Gly-Pro-Hyp-OH中加入三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，室温搅拌反应1小时，浓缩反应液，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，沉淀经乙醚洗涤、离心后真空干燥，得到H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品；H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品经C18反相HPLC纯化、冷冻干燥，得到胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，即三肽-29。
上述步骤1中，优选Boc-Gly-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮、N-甲基吗啉和L-Pro-OMe·HCl的摩尔比为1:1:1～1.2:1～1.1。
上述步骤3中，优选Boc-Gly-Pro-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮、N-甲基吗啉和L-Pro-OMe·HCl的摩尔比为1:1:1～1.2:1～1.1。
本发明以氮端Boc-Gly-OH为基础和L-Pro-OMe·HCl、H-Hyp-OMe·HCl用液相合成方法合成了胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，氨基酸原料廉价易得，工艺简捷，收率较高，为胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH提供了一种简单快捷、成本较低的液相合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、合成Boc-Gly-Pro-OMe
在干燥的、经氮气吹扫的反应器中加入3.51g(0.02mol)Boc-Gly-OH，然后加入70mL无水二氯甲烷，冰浴并氮气保护下搅拌溶解；将5.26g(0.02mol)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮溶解于55mL无水二氯甲烷后，逐滴加入到反应器中，滴加完后在氮气保护下冰浴搅拌反应4小时；然后加入2.7mL(0.024mol)N-甲基吗啉、3.65g(0.022mol)L-Pro-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应72小时；将反应液30～40℃旋转蒸发除去二氯甲烷，加入80mL水和120mL乙酸乙酯，振荡后静置分液，取乙酸乙酯相，水相再用80mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，依次用质量分数为10％的柠檬酸水溶液洗涤(100mL×2次)、质量分数为10％的碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×1次)，30～40℃旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到4.56g Boc-Gly-Pro-OMe，收率79.58％。
2、合成Boc-Gly-Pro-OH
将4.56g Boc-Gly-Pro-OMe置于反应容器中，加入50mL四氢呋喃与甲醇、质量分数为10％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液，室温搅拌反应4小时，用1mol/L盐酸调节pH至4～5，旋转蒸发浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，30～40℃减压浓缩，干燥得4.95g Boc-Gly-Pro-OH。
3、合成Boc-Gly-Pro-Hyp-OH
在干燥的、经氮气吹扫的反应器中加入4.95g(0.0182mol)Boc-Gly-Pro-OH，然后加入70mL无水二氯甲烷，冰浴并氮气保护下搅拌溶解；将3.51g(0.0182mol)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮溶解于55mL无水二氯甲烷后，逐滴加入到反应器中，滴加完后在氮气保护下冰浴搅拌反应4小时；然后加入2.4mL(0.0218mol)N-甲基吗啉、3.63g(0.0200mol)H-Hyp-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应72小时；将反应液30～40℃旋转蒸发除去二氯甲烷，加入80mL水和120mL乙酸乙酯，振荡后静置分液，取乙酸乙酯相，水相再用80mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，依次用质量分数为10％的柠檬酸水溶液洗涤(100mL×2次)、质量分数为10％的碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×1次)，30～40℃旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到5.59g Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe，收率76.89％。
将5.59g Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe置于反应容器中，加入60mL四氢呋喃与甲醇、质量分数为10％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液，室温搅拌反应4小时，用1mol/L盐酸调节pH至4～5，旋转蒸发浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，30～40℃减压浓缩，干燥得Boc-Gly-Pro-Hyp-OH。
4、合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向步骤3得到的Boc-Gly-Pro-Hyp-OH中加入60mL三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，搅拌反应1小时，浓缩反应液至20mL，将浓缩液加入100mL冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心2次，室温真空干燥，得4.47g H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品。将4.47g H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品经C18反相HPLC纯化，纯化条件：柱子规格为GLP-ID50mm×450mm，检测波长215nm，流速30mL/min，流动相A为pH＝7.0磷酸盐缓冲溶液，流动相B为乙腈，洗脱梯度为：A相恒流60min、B相50％恒流10min、B相90％恒流10min，纯化液经减压浓缩、冷冻干燥，得到3.79g纯度96.55％的胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，即三肽-29，收率73.03％。
实施例2
1、合成Boc-Gly-Pro-OMe
在干燥的、经氮气吹扫的反应器中加入3.51g(0.02mol)Boc-Gly-OH，然后加入70mL无水二氯甲烷，冰浴并氮气保护下搅拌溶解；将5.26g(0.02mol)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮溶解于55mL无水二氯甲烷后，逐滴加入到反应器中，滴加完后在氮气保护下冰浴搅拌反应2小时；然后加入2.25mL(0.02mol)N-甲基吗啉、3.32g(0.02mol)L-Pro-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应48小时，将反应液30～40℃旋转蒸发除去二氯甲烷，加入80mL水和120mL乙酸乙酯，振荡后静置分液，取乙酸乙酯相，水相再用80mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，依次用质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤(100mL×2次)、质量分数为5％的碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×1次)，30～40℃旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到4.26g Boc-Gly-Pro-OMe，收率74.35％。
2、合成Boc-Gly-Pro-OH
将4.26g Boc-Gly-Pro-OMe置于反应容器中，加入50mL四氢呋喃与甲醇、质量分数为5％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液，室温搅拌反应2小时，用1mol/L盐酸调节pH至4～5，旋转蒸发浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，30～40℃减压浓缩，干燥得4.57g Boc-Gly-Pro-OH。
3、合成Boc-Gly-Pro-Hyp-OH
在干燥的、经氮气吹扫的反应器中加入4.57g(0.0180mol)Boc-Gly-Pro-OH，然后加入70mL无水二氯甲烷，冰浴并氮气保护下搅拌溶解；将3.47g(0.0180mol)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮溶解于55mL无水二氯甲烷后，逐滴加入到反应器中，滴加完后在氮气保护下冰浴搅拌反应3小时；然后加入2.0mL(0.0180mol)N-甲基吗啉、3.26g(0.0180mol)H-Hyp-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应48小时；将反应液30～40℃旋转蒸发除去二氯甲烷，加入80mL水和120mL乙酸乙酯，振荡后静置分液，取乙酸乙酯相，水相再用80mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，依次用质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤(100mL×2次)、质量分数为5％的碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×1次)，30～40℃旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到5.36g Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe，收率73.73％。
将5.36g Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe置于反应容器中，加入60mL四氢呋喃与甲醇、质量分数为5％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液，室温搅拌反应2小时，用1mol/L盐酸调节pH至4～5，旋蒸浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，30～40℃减压浓缩，干燥得Boc-Gly-Pro-Hyp-OH。
4、合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向步骤3得到的Boc-Gly-Pro-Hyp-OH中加入60mL三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，搅拌反应1小时，浓缩反应液至20mL，将浓缩液加入100mL冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心2次，室温真空干燥，得4.25g H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品。将4.25g H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品经C18反相HPLC纯化，纯化条件：柱子规格为GLP-ID50mm×450mm，检测波长215nm，流速30mL/min，流动相A为pH＝7.0磷酸盐缓冲溶液，流动相B为乙腈，洗脱梯度为：A相恒流60min、B相50％恒流10min、B相90％恒流10min，纯化液经减压浓缩、冷冻干燥，得到3.45g纯度97.03％的胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，即三肽-29，收率66.47％。
实施例3
1、合成Boc-Gly-Pro-OMe
在干燥的、经氮气吹扫的反应器中加入3.51g(0.02mol)Boc-Gly-OH，然后加入70mL无水二氯甲烷，冰浴并氮气保护下搅拌溶解；将5.26g(0.02mol)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮溶解于55mL无水二氯甲烷后，逐滴加入到反应器中，滴加完后在氮气保护下冰浴搅拌反应3小时；然后加入2.475mL(0.022mol)N-甲基吗啉、3.486g(0.021mol)L-Pro-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应60小时，将反应液30～40℃旋转蒸发除去二氯甲烷，加入80mL水和120mL乙酸乙酯，振荡后静置分液，取乙酸乙酯相，水相再用80mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，依次用质量分数为7.5％的柠檬酸水溶液洗涤(100mL×2次)、质量分数为7.5％的碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×1次)，30～40℃旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到4.63g Boc-Gly-Pro-OMe，收率80.80％。
2、合成Boc-Gly-Pro-OH
将4.63g Boc-Gly-Pro-OMe置于反应容器中，加入50mL四氢呋喃与甲醇、质量分数为7.5％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液，室温搅拌反应3小时，用1mol/L盐酸调节pH至4～5，旋转蒸发浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，30～40℃浓缩，干燥得5.09g Boc-Gly-Pro-OH。
3、合成Boc-Gly-Pro-Hyp-OH
在干燥的、经氮气吹扫的反应器中加入5.09g(0.0187mol)Boc-Gly-Pro-OH，然后加入70mL无水二氯甲烷，冰浴并氮气保护下搅拌溶解；将3.51g(0.0187mol)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮溶解于55mL无水二氯甲烷后，逐滴加入到反应器中，滴加完后在氮气保护下冰浴搅拌反应3小时；然后加入2.2mL(0.0206mol)N-甲基吗啉、3.47g(0.0196mol)H-Hyp-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应60小时；将反应液30～40℃旋转蒸发除去二氯甲烷，加入80mL水和120mL乙酸乙酯，振荡后静置分液，取乙酸乙酯相，水相再用80mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，依次用质量分数为7.5％的柠檬酸水溶液洗涤(100mL×2次)、质量分数为7.5％的碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×1次)，30～40℃旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到5.61g Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe，收率77.17％。
将5.61g Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe置于反应容器中，加入60mL四氢呋喃与甲醇、质量分数为7.5％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液，室温搅拌反应3小时，用1mol/L盐酸调节pH至4～5，旋转蒸发浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，30～40℃减压浓缩，干燥得Boc-Gly-Pro-Hyp-OH。
4、合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向步骤3得到的Boc-Gly-Pro-Hyp-OH中加入60mL三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，搅拌反应1小时，浓缩反应液至20mL，将浓缩液加入100mL冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，将沉淀用乙醚洗涤、离心2次，室温真空干燥，得4.54g H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品。将4.54g H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品经C18反相HPLC纯化，纯化条件：柱子规格为GLP-ID50mm×450mm，检测波长215nm，流速30mL/min，流动相A为pH＝7.0磷酸盐缓冲溶液，流动相B为乙腈，洗脱梯度为：A相恒流60min、B相50％恒流10min、B相90％恒流10min，纯化液经减压浓缩、冷冻干燥，得到3.67g纯度96.19％的胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，即三肽-29，收率70.71％。

Claims (3)

1.一种三肽-29的液相合成方法，其特征在于所述方法由以下步骤组成：
(1)合成Boc-Gly-Pro-OMe
以无水二氯甲烷为溶剂，将Boc-Gly-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮在氮气保护下冰浴搅拌反应2～4小时，然后加入N-甲基吗啉、L-Pro-OMe·HCl，在氮气保护下室温搅拌反应24～72小时，将反应液旋蒸除去二氯甲烷，用水和乙酸乙酯萃取，有机相依次经质量分数为5％～10％的柠檬酸水溶液、质量分数为5％～10％的碳酸氢钠水溶液洗涤后，旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到Boc-Gly-Pro-OMe；
(2)合成Boc-Gly-Pro-OH
将Boc-Gly-Pro-OMe加入四氢呋喃与甲醇、5％～10％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液中，室温搅拌反应2～4小时，用1mol/L盐酸调pH至4～5，旋转蒸发浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，干燥得Boc-Gly-Pro-OH；
(3)合成Boc-Gly-Pro-Hyp-OH
按照步骤(1)的方法将Boc-Gly-Pro-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮、N-甲基吗啉、H-Hyp-OMe·HCl反应，得到Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe；然后按照步骤(2)的方法用四氢呋喃与甲醇、5％～10％的LiOH水溶液体积比为2:1:1的混合溶液处理Boc-Gly-Pro-Hyp-OMe，得到Boc-Gly-Pro-Hyp-OH；
(4)合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向Boc-Gly-Pro-Hyp-OH中加入三氟乙酸与水体积比为95:5的混合液，室温搅拌反应1小时，浓缩反应液，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，沉淀经乙醚洗涤、离心后真空干燥，得到H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品；H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品经C18反相HPLC纯化、冷冻干燥，得到胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，即三肽-29。
2.根据权利要求1所述的三肽-29的液相合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述Boc-Gly-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮、N-甲基吗啉和L-Pro-OMe·HCl的摩尔比为1:1:1～1.2:1～1.1。
3.根据权利要求1所述的三肽-29的液相合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述Boc-Gly-Pro-OH、1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丙炔-1-酮、N-甲基吗啉和L-Pro-OMe·HCl的摩尔比为1:1:1～1.2:1～1.1。
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