WO2010040880A1 - Procedimiento de síntesis de pentasacáridos desprotegidos a partir de un pentasacárido precursor protegido - Google Patents
Procedimiento de síntesis de pentasacáridos desprotegidos a partir de un pentasacárido precursor protegido Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a new method of synthesis of unprotected pentasaccharides from a protected precursor pentasaccharide.
- Heparins a type of highly sulfated glycosaminoglycan, are compounds widely used as injectable anticoagulants. Heparins bind to the enzyme antithrombin inhibitor (AT) causing a conformational change in it that results in its activation. Activated AT then deactivates thrombin and other proteases involved in blood coagulation, especially factor Xa. The speed of deactivation of these proteases by the AT can be increased up to a factor of 1000 due to the binding of heparin. Because of the formation of the ternary complex AT-thrombin-heparin, the activity of heparins against thrombin is dependent on its size.
- AT antithrombin inhibitor
- LMWHs low molecular weight heparins
- This is a synthetic pentasaccharide, whose chemical name is O- (2-amino-2-deoxy-2-sulfamido-6-O-sulfo- ⁇ -D-glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) -O- ( ⁇ -acid D-glucopyranosyluronic) - (1 ⁇ 4) - (2-amino-2-deoxy-2-sulfamido-3,6- di-O-sulfo-D- ⁇ -glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) -O- ( 2-O-sulfo- ⁇ -D-idopyranosyluronic acid) -
- Ri can be any branched or unbranched or cyclic (C 1 -C 2 0) alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyll, isobutyl, ⁇ eri-butyl, pentyl, benzyl or cyclohexyl;
- R 2 may be azido or any amine protected by a carbamate group, such as NH-Z, NH-Boc or NH-Troc;
- R 3 can be any branched or linear aliphatic acyl group (for example acetyl, levulinoyl %) or substituted or unsubstituted aromatic acyl (for example benzoyl ...);
- R 4 can be any substituted or unsubstituted aryl group
- R 5 can be any branched or unbranched or cyclic (C 1 -C 2 0) alkyl group or any substituted or unsubstituted aryl.
- R 1 is methyl
- R 2 is azido or amine protected by a carbamate group such as NH-Z
- R 3 is acetyl
- R 4 is benzyl
- R 5 is methyl
- the problem to be solved by the present invention is to provide an alternative method of synthesis of unprotected pentasaccharides in which, from a protected precursor pentasaccharide, pentasaccharides such as fondaparinux are reached with a shorter total process time and better reproducibility of it.
- the solution is based on the fact that the inventors have identified that, by introducing an intermediate stage of selective reduction of the azido groups, and reversing the order of the two subsequent stages (the N-sulphation of the amino groups and the hydrogenolysis of the benzyl groups) , a drastic reduction of the total time of the process is achieved, since the simultaneous hydrogenolysis of the traditional procedure requires reaction times of between 2 and 6 days, while the stages of selective reduction of the azides and subsequent hydrogenolysis last 7 hours and 12 hours , respectively, in addition to a reproducibility of the process that would allow a standardization of the same, since under the indicated conditions it can be certain that after the processes of 7 hours (selective reduction) and 12 hours (hydrogenolysis) the desired product is reached , something that is not always the case in the case of total reduction.
- a first aspect of the invention is directed to a method for producing unprotected pentasaccharides, including fondaparinux, from a protected precursor of the formula:
- Ri can be any branched or unbranched or cyclic (C 1 -C 2 0) alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyll, isobutyl, ⁇ eri-butyl, pentyl, benzyl or cyclohexyl;
- R 2 can be azido or any amine protected by a carbamate group, such as NH-
- R 3 can be any branched or linear aliphatic acyl group (for example acetyl, levulinoyl %) or substituted or unsubstituted aromatic acyl (for example benzoyl ...);
- R 4 can be any substituted or unsubstituted aryl group
- R 5 can be any branched or unbranched or cyclic (CrC 20 ) alkyl group or any substituted or unsubstituted aryl.
- the process of the invention comprises the following steps:
- Ri can be any branched or unbranched or cyclic (C 1 -C 2 0) alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyll, isobutyl, ⁇ eri-butyl, pentyl, benzyl or cyclohexyl;
- R 2 can be azido or any amine protected by a carbamate group, such as NH-Z, NH-Boc or NH-T roe, in which at least one of the R 2 must be an azido and at least one of the R 2 must be an NH-Z;
- R 3 can be any branched or linear aliphatic acyl group (for example acetyl, levulinoyl %) or substituted or unsubstituted aromatic acyl (for example benzoyl ...);
- R 4 can be any substituted or unsubstituted aryl group
- R 5 can be any branched or unbranched or cyclic (CrC 20 ) alkyl group or any substituted or unsubstituted aryl.
- R 6 can be NH 2 or NH-Z, at least one of them being NH-Z
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Abstract
Procedimiento de síntesis de pentasacáridos desprotegidos a partir de un pentasacárido precursor protegido, mediante un procedimiento de reacción en cinco etapas entre las cuales se incluye una N-sulfatación de grupos amino y una hidrogenólisis de grupos bencilo. Con este procedimiento se consigue una reducción drástica del tiempo total de síntesis en comparación con el proceso tradicionalmente utilizado, además de una elevada reproducibilidad del mismo, lo que permitiría su estandarización.
Description
PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE PENTASACARIDOS DESPROTEGIDOS A PARTIR DE UN PENTASACÁRIDO PRECURSOR PROTEGIDO
Campo de Ia invención La presente invención se refiere a un nuevo método de síntesis de pentasacáridos desprotegidos a partir de un pentasacárido precursor protegido.
Introducción
Las heparinas, un tipo de glicosaminoglicano altamente sulfatado, son compuestos ampliamente utilizados como anticoagulantes inyectables. Las heparinas se unen al inhibidor enzimático antitrombina (AT) causando un cambio conformacional en el mismo que da como resultado su activación. La AT activada desactiva entonces Ia trombina y otras proteasas implicadas en Ia coagulación sanguínea, sobre todo el factor Xa. La velocidad de desactivación de estas proteasas por Ia AT puede incrementarse hasta en un factor de 1000 debido a Ia unión de Ia heparina. A causa de Ia formación del complejo ternario AT-trombina-heparina, Ia actividad de las heparinas contra Ia trombina es dependiente de su tamaño. Esto ha dado lugar al desarrollo de heparinas de bajo peso molecular (LMWHs, del inglés "Low-molecular-weight heparins"), y, entre ellas, el fondaparinux. Éste es un pentasacárido sintético, cuyo nombre químico es O-(2-amino-2-desoxi-2-sulfamido-6-O-sulfo-α-D-glucopiranosil)- (1 →4)-O-(ácido β-D-glucopiranosilurónico)-(1 →4)-(2-amino-2-desoxi-2-sulfamido-3,6- di-O-sulfo-D-α-glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido 2-O-sulfo-α-D-idopiranosilurónico)-
(1 →4)-metil 2-amino-2-desoxi-2-sulfamido-6-O-sulfo-α-D-gluco-piranósido como sal decasódica, y que se representa por Ia siguiente fórmula química:
Después de un estudio de Ia bibliografía existente para Ia síntesis de este pentasacárido y otros relacionados, especialmente por los grupos originales (Petitou y Van Boeckel), se observó que Ia síntesis de estos compuestos no ha sufrido muchos cambios desde los primeros procedimientos de síntesis descritos a principios de los
80. Esta poca variación en 25 años da una primera idea de Ia complejidad de esta síntesis.
En Ia mayoría de las patentes y publicaciones de Ia síntesis de este y otros oligosacáridos relacionados se lleva a cabo un procedimiento de síntesis en el que, tras una serie de pasos de reacción que habitualmente comprenden etapas de acoplamiento de oligosacáridos inferiores, se llega a un pentasacárido precursor del fondaparinux con Ia siguiente fórmula de Markush:
en Ia que:
Ri puede ser cualquier grupo alquilo (C1-C20) ramifiacado o no ramificado o cíclico, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilio, isobutilo, íerí-butilo, pentilo, bencilo o ciclohexilo;
R2 puede ser azido o cualquier amina protegida por un grupo carbamato, tal como NH- Z, NH-Boc o NH-Troc;
R3 puede ser cualquier grupo acilo alifático ramificado o lineal (por ejemplo acetilo, levulinoilo...) o acilo aromático sustituido o sin sustituir (por ejemplo benzoilo...);
R4 puede ser cualquier grupo arilo sustituido o sin sustituir;
R5 puede ser cualquier grupo alquilo (C1-C20) ramificado o no ramificado o cíclico o cualquier arilo sustituido o sin sustituir.
En una realización preferida de Ia invención R1 es metilo, R2 es azido o amina protegida por un grupo carbamato tal como NH-Z, R3 es acetilo, R4 es bencilo y R5 es metilo, Io que da lugar a un compuesto de Ia siguiente fórmula química, que representa al pentasacárido precursor protegido que es punto de partida preferido del procedimiento de Ia invención:
1. Saponificación de los grupos éster y metoxicarbonilo, mediante tratamiento básico fuerte.
2. O-sulfatación de los hidroxilos libres generados en Ia etapa anterior.
3. Hidrogenólisis de los grupos bencilo y azido.
4. Λ/-sulfatación de las aminas generadas en Ia etapa anterior.
Este esquema de este proceso de desprotección/sulfatación conocido de Ia técnica anterior, partiendo del pentasacárido precursor protegido preferido, sería el siguiente:
Esquema I (técnica anterior)
Sin duda una de las etapas clave de este proceso es Ia reducción simultánea de los grupos bencilo y azido mediante hidrogenólisis (etapa 3). Son conocidos los problemas de reproducibilidad que presentan este tipo de reducciones simultáneas de ambos grupos al no poder ser controladas las velocidades de reacción de ambas, Io que hace que un mayor avance de una interfiera negativamente en el progreso de Ia otra. Por este motivo, es difícil establecer un procedimiento estándar que asegure el final de Ia reacción, por Io que es necesario recurrir a un análisis continuo (eg, RMN, IR) de Ia misma para determinar el final de Ia reacción. Esto conlleva en muchos casos el tener que detener Ia reacción y volver a tener que ponerla en marcha si ésta no finalizó. Todo esto unido al hecho de tiempos de reacción excesivamente largos (2-6 días) hizo pensar a los inventores en Ia posibilidad de optimizar este proceso. Ejemplos de todo Io anterior se pueden ver en: EP0347964A1 ; EP0301618A2; van Boeckel C.A.A., Petitou M., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690; Petitou M., Jaury G., Derrien M., Choay J., Bioorg. Med. Chem. Lett, 1991 , 1, 95-98; Petitou M., Jacquinet J. C, Duchaussoy P., Lederman I., Choay J., Torri G., Sinay P., Carbohydr. Res., 1986, 147, 221-236 ; Petitou M., Jacquinet J. C, Duchaussoy P., Lederman I., Choay J., Torri G., Sinay P., Carbohydr. Res., 1987, 167, 67-75 ; Petitou M., Duchaussoy P., Lederman L., Choay J., Sinay P., Carbohydr. Res., 1988, 179, 163-172 ; Beetz T., van Boeckel C AA., Tetrahedron Lett, 1986, 27, 5889-5892; Jacquinet J. C, Petitou M., Duchaussoy P., Lederman I., Choay J., Torri G., Sinay P., Carbohydr. Res., 1984, 130, 221-241 ; Ichikawa Y., Monden R., Kuzuhara H., Carbohydr. Res., 1988, 172, 37-64.
En Ia bibliografía se ha encontrado algún caso en el que se lleva a cabo una reducción selectiva de las azidas previa a Ia hidrogenólisis de los grupos bencilo
(véase, por ejemplo, Ia publicación Chem. Eur. J. 2006, 12, 8664 - 8686; así como Ia publicación internacional WO/2003/022860 de Alchemia Pty Ltd. et al). La secuencia de reacciones empleada en estas reacciones sería Ia siguiente:
1. Saponificación de los grupos éster y metoxicarbonilo.
2. O-sulfatación de los hidroxilos libres generados en Ia etapa anterior.
3. Reducción selectiva de los grupos azido.
4. Λ/-sulfatación de las aminas generadas en Ia etapa anterior.
5. Hidrogenólisis de los grupos bencilo.
Mediante esta secuencia de reacciones se llega, aunque con un paso más, a productos finales con menores tiempos de reacción y con una mayor reproducibilidad en el proceso. Sin embargo, Ia aplicación de este proceso al caso de nuestro pentasacárido precursor protegido preferido no daría resultados satisfactorios, ya que Ia presencia de un grupo benciloxicarbonilo como grupo protector de una de las aminas no permitiría una Λ/-sulfatación total. Como vemos Ia secuencia de reacciones descrita daría lugar a un nuevo producto y no a fondaparinux:
Esquema Il (técnica anterior)
En este caso particular, sería necesaria una última etapa de sulfatación de esa amina libre.
Por tanto, sería conveniente Ia existencia de un procedimiento de desprotección/sulfatación que, partiendo del pentasacárido precursor protegido preferido, diera lugar a pentasacáridos del tipo del fondaparinux con una mayor rapidez global de reacción y reproducibilidad que los procesos descritos hasta Ia fecha.
Resumen de Ia invención
El problema a ser resuelto por Ia presente invención es el de proporcionar un método alternativo de síntesis de pentasacáridos desprotegidos en el que, a partir de un pentasacárido precursor protegido, se llegue a pentasacáridos como el fondaparinux con un menor tiempo total de proceso y una mejor reproducibilidad del mismo.
La solución se basa en que los inventores han identificado que, introduciendo una etapa intermedia de reducción selectiva de los grupos azido, e invirtiendo el orden de las dos etapas subsiguientes (Ia N-sulfatación de los grupos amino y Ia hidrogenólisis de los grupos bencilo), se consigue una reducción drástica del tiempo total del proceso, ya que Ia hidrogenólisis simultánea del procedimiento tradicional requiere tiempos de reacción de entre 2 y 6 días, mientras que las etapas de reducción selectiva de las azidas y posterior hidrogenólisis duran 7 horas y 12 horas, respectivamente, además de una reproducibilidad del proceso que permitiría una estandarización del mismo, puesto que en las condiciones indicadas se puede tener Ia certeza que después de los procesos de 7 horas (reducción selectiva) y 12 horas (hidrogenólisis) se llega al producto deseado, algo que no es siempre así en el caso de Ia reducción total. El experto en Ia técnica no encontraría obvia esta solución ya que el procedimiento habitual utilizado en Ia técnica para Ia fabricación de fondaparinux es el recogido en el Esquema I, que es el que es proceso más ampliamente utilizado en Ia técnica y que es reconocido que funciona, si bien con las limitaciones anteriormente indicadas, y por tanto sería el escogido por el experto en Ia técnica para fabricar fondaparinux. Una modificación de dicho proceso que pasara por invertir dos de las etapas de reacción más introducir una tercera etapa, como se propone en Ia presente invención, no podría considerarse en absoluto, desde ningún punto de vista, una variante obvia del proceso conocido.
De esta manera, un primer aspecto de Ia invención se dirige a un método para producir pentasacáridos desprotegidos, incluyendo el fondaparinux, a partir de un precursor protegido de Ia fórmula:
en Ia que:
Ri puede ser cualquier grupo alquilo (C1-C20) ramifiacado o no ramificado o cíclico, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilio, isobutilo, íerí-butilo, pentilo, bencilo o ciclohexilo;
R2 puede ser azido o cualquier amina protegida por un grupo carbamato, tal como NH-
Z, NH-Boc o NH-T roe, en el que al menos uno de los R2 debe ser un azido y al menos uno de los R2 debe ser un NH-Z;
R3 puede ser cualquier grupo acilo alifático ramificado o lineal (por ejemplo acetilo, levulinoilo...) o acilo aromático sustituido o sin sustituir (por ejemplo benzoilo...);
R4 puede ser cualquier grupo arilo sustituido o sin sustituir;
R5 puede ser cualquier grupo alquilo (CrC20) ramificado o no ramificado o cíclico o cualquier arilo sustituido o sin sustituir.
El procedimiento de Ia invención comprende las siguientes etapas:
1. Saponificación de los grupos éster y metoxicarbonilo, mediante tratamiento básico fuerte.
2. O-sulfatación de los hidroxilos libres generados en Ia etapa anterior.
3. Reducción selectiva de los grupos azido. 4. Hidrogenólisis de los grupos bencilo.
5. Λ/-sulfatación de las aminas generadas en las etapas 3 y 4.
Este procedimiento puede esquematizarse de Ia siguiente manera:
Esquema
R2 puede ser azido o cualquier amina protegida por un grupo carbamato, tal como NH- Z, NH-Boc o NH-T roe, en el que al menos uno de los R2 debe ser un azido y al menos uno de los R2 debe ser un NH-Z;
R3 puede ser cualquier grupo acilo alifático ramificado o lineal (por ejemplo acetilo, levulinoilo...) o acilo aromático sustituido o sin sustituir (por ejemplo benzoilo...);
R4 puede ser cualquier grupo arilo sustituido o sin sustituir; R5 puede ser cualquier grupo alquilo (CrC20) ramificado o no ramificado o cíclico o cualquier arilo sustituido o sin sustituir.
R6 puede ser NH2 o NH-Z, siendo al menos uno de ellos NH-Z
En el caso concreto de que el producto de partida sea el pentasacárido precursor protegido preferido (Compuesto 38), el esquema concreto sería el siguiente:
Fondaparinux
Esta secuencia de reacciones se ha llevado a cabo con éxito con el precursor protegido pentasacarídico y se ha llegado a fondaparinux con una pureza similar a Ia de los procesos descritos pero, sobre todo, en un menor tiempo y con una reproducibilidad total en los distintos ensayos llevados a cabo.
Por último, cabe mencionar que el cambio en el orden de estas dos reacciones proporciona además ventajas desde el punto de vista práctico, ya que en este caso se lleva a cabo Ia Λ/-sulfatación en medio acuoso, sin control de pH ni necesidad de atmósfera inerte o disolventes secos, Io que sin duda simplifica en gran medida el proceso.
Descripción detallada de Ia invención
El procedimiento de síntesis de pentasacáridos desarrollado por los inventores ha sido puesto en práctica por los inventores como se describe a continuación:
(1 ) SAPONIFICACIÓN
O-(2-azido-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-α-D-glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido 2,3-di-O- bencil-β-D-glucopiranosilurónico)-(1 →4)-(2-azido-2-desoxi-D-α-glucopiranosil)-(1 →4)- O-(ácido 3-O-bencil-α-D-idopiranosilurónico)-(1 →4)-metil 3-O-bencil-2-/V- benciloxicarbonil-2-desoxi-α-D-glucopiranósido (39)
38
Sobre una disolución del compuesto 38 (266 mg, 145 μmol) en THF (10 ml_) a O0C, se añadieron H2O2 al 30%, (5.8 ml_) y una disolución acuosa 0.7M de LiOH (3.5 ml_). Después de agitar durante 16h a temperatura ambiente se añadieron MeOH (10 ml_) y una disolución acuosa 4M de NaOH (3.8 ml_). Después de otras 24h, Ia reacción se neutralizó con HCI 6M. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y Ia fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con Na2SO3 al 10% y con H2O, se secó y concentró para obtener 39 (200 mg, 89%).
(2) O-SULFATACIÓN
O-(2-azido-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-6-O-sulfo-α-D-glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido 2,3- di-O-bencil-β-D-glucopiranosilurónico)-(1 →4)-(2-azido-2-desoxi-3,6-di-O-sulfo-D-α- glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido 3-O-bencil-2-O-sulfo-α-D-idopiranosilurónico)-(1 →4)-
metil 3-O-bencil-2-Λ/-benciloxicarbonil-2-desoxi-6-O-sulfo-α-D-glucopiranósido (40 como sal heptasódica)
Un suspensión de 39 (200 mg, 125 μmol) y el complejo trióxido de azufre-trimetilamina (220 mg, 0.157 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml_) se agitó durante 24 a 6O0C. La mezcla se enfrió y sobre ella se añadió metanol (8 ml_) y diclorometano (8 ml_). La disolución se pasó por una columna Sephadex LH-20 en methanol/diclorometano (1 :1 ), y posteriormente por una columna de intercambio iónico (Dowex 50WX4-Na+) para dar lugar a 40 (228 mg, 85%).
(3) REDUCCIÓN SELECTIVA DE GRUPOS AZIDO
O-(2-amino-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-6-O-sulfo-α-D-glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido 2,3- di-O-bencil-β-D-glucopiranosilurónico)-(1 →4)-(2-amino-2-desoxi-3,6-di-O-sulfo-D-α- glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido 3-O-bencil-2-O-sulfo-α-D-idopiranosilurónico)-(1 →4)- metil 3-O-bencil-2-Λ/-benciloxicarbonil-2-desoxi-6-O-sulfo-α-D-glucopiranósido (41 A como sal heptasódica)
El compuesto 40 (228 mg, 106 mmol), disuelto en THF (32 ml_), se trató con una disolución acuosa 0.1 M de NaOH (33 ml_). Posteriormente se añadió una disolución 1 M de PMe3 en THF (4.5 ml_) y Ia reacción se agitó durante 8h. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución acuosa 0.1 M de HCI, se concentró y se purificó en Sephadex LH-20 en methanol/diclorometano (1 :1 ) para dar lugar a 41 A (205 mg, 92%).
(4) HIDROGENÓLISIS
O-(2-amino-2-desoxi-6-O-sulfo-α-D-glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido β-D- glucopiranosilurónico)-(1 →4)-(2-amino-2-desoxi-3,6-di-O-sulfo-D-α-glucopiranosil)- (1 →4)-O-(ácido 2-O-sulfo-α-D-idopiranosilurónico)-(1 →4)-metil 2-amino-2-desoxi-6-O- sulfo-α-D-glucopiranósido (41 como sal heptasódica)
40 (205 mg, 98 mmol) en metanol-H2O (12 ml_, 3:1 ) se hidrógeno en presencia de Pd(OH)2 sobre Carbón (20 wt.% Pd) (300 mg). La mezcla de reacción se filtró tras 8h
de agitación, el filtrado se concentró y el crudo de reacción se usó en Ia siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
(5) Λ/-SULFATACIÓN
O-(2-amino-2-desoxi-2-sulfamido-6-O-sulfo-α-D-glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido β-D- glucopiranosilurónico)-(1 →4)-(2-amino-2-desoxi-2-sulfamido-3,6-di-O-sulfo-D-α- glucopiranosil)-(1 →4)-O-(ácido 2-O-sulfo-α-D-idopiranosilurónico)-(1 →4)-metil 2- amino-2-desoxi-2-sulfamido-6-O-sulfo-α-D-glucopiranósido como sal decasódica (fondaparinux)
Fondaparinux
Sobre una disolución del crudo anterior en H2O (12 ml_), se añadieron Na2CO3 (100 mg) y el complejo trióxido de azufre-piridina (100 mg). Se llevaron a cabo una segunda, tercera y cuarta adición de Na2CO3 (100 mg) y complejo trióxido de azufre- piridina (100 mg) a las 2, 4 y 6h respectivamente. A las 16h, Ia mezcla de reacción se purificó por Sephadex G-25 en H2O/MeOH (9:1 ). Las fracciones que contenían el producto, se reunieron y concentraron a sequedad. Finalmente, el residuo se pasó a través de una Dowex 50WX4-Na. Las fracciones que contenían el producto, se reunieron y se liofilizaron para dar lugar a fondaparinux (1 15 mg, 68% desde el compuesto 41 ).
A modo de resumen, cabría enumerar las ventajas que presenta este proceso de 5 etapas frente al convencional de 4 etapas o incluso frente al originalmente descrito de 5 pasos:
1. Reducción drástica del tiempo total del proceso ya que Ia hidrogenólisis simultánea requiere tiempos de reacción de entre 2 y 6 días, mientras que las etapas de reducción selectiva de las azidas y posterior hidrogenólisis duran, 7 horas y 12 horas, respectivamente. 2. Reproducibilidad del proceso que permitiría una estandarización del mismo.
En las condiciones indicadas se puede tener Ia certeza que después de los procesos de reducción selectiva y de hidrogenólisis se llega al producto deseado algo que no es siempre así en el caso de Ia reducción total, sin necesitar ningún control intermedio para confirmar Ia finalización de las distintas reacciones.
3. Frente al proceso de 5 etapas de Λ/-sulfatación anterior Ia hidrogenólisis, aquella requiere unas condiciones de sequedad y un calidad de disolventes que no es necesario (al hacerse en medio acuoso) en el caso que aquí se propone.
Claims
1. Método de fabricación de pentasacáridos a partir de un precursor protegido de Ia fórmula:
Ri es cualquier grupo alquilo (C1-C20) ramificado o no ramificado o cíclico, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilio, isobutilo, íerí-butilo, pentilo, bencilo o ciclohexilo;
R2 es azido o cualquier amina protegida por un grupo carbamato, tal como NH-Z, NH-
Boc o NH-T roe, en el que al menos uno de los R2 es un azido y al menos uno de los R2 es un NH-Z;
R3 es cualquier grupo acilo alifático ramificado o lineal, tal como acetilo o levulinoilo, o un acilo aromático sustituido o sin sustituir, tal como benzoilo;
R4 es cualquier grupo arilo sustituido o sin sustituir;
R5 es cualquier grupo alquilo (CrC20) ramificado o no ramificado o cíclico o cualquier arilo sustituido o sin sustituir; que comprende someter al citado precursor protegido a las siguientes etapas de reacción:
i) saponificación de grupos éster y metoxicarbonilo, en el que el citado compuesto precursor protegido se hace reaccionar con NaOH concentrado, dando lugar a un compuesto de Ia fórmula:
i) reducción selectiva de grupos azido, en Ia que el compuesto resultante de Ia etapa (ii) anterior se hace reaccionar con P(CH3)3, dando lugar a un compuesto de Ia fórmula:
iv) hidrogenólisis de grupos bencilo, en Ia que el compuesto resultante de Ia etapa (iii) anterior se hace reaccionar con Pd(OH)2 sobre carbono/20% peso Pd dando lugar a un compuesto de Ia fórmula:
v) Λ/-sulfatación de aminas, en Ia que el compuesto resultante de Ia etapa (iv) se hace reaccionar con complejo trióxido de azufre-piridina, dando lugar a un compuesto de Ia fórmula:
2. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con Ia reivindicación 1 , en el que Ri es metilo, R2 es NHZ o N3, siendo al menos unos de los R2 un NHZ y al menos uno de los R2 un N3, R3 es Ac, R4 es Bn, R5 es metilo y R6 es NH2 o NH-Z, siendo al menos uno de ellos NH-Z
3. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Ia etapa (i) se lleva a cabo en medio THF a O0C, con adición de H2O2 al 30% y una disolución acuosa de LiOH.
4. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ia etapa (ii) se lleva a cabo en N,N-dimetilformamida con agitación a una temperatura de 24 a 6O0C.
5. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 anteriores, en el que Ia etapa (iii) se lleva a cabo en THF en medio básico.
6. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores, en el que Ia etapa (iv) se lleva a cabo en medio metanol-H2O.
7. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, en el que Ia etapa (v) se lleva a cabo en medio acuoso con adición de Na2CO3.
8. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 anteriores, en el después de Ia etapa (v) se lleva a cabo una purificación del producto obtenido en dicha etapa mediante cromatrog rafia de exclusión molecular en mezclas hidroalcohólicas.
9. Método de fabricación de pentasacáridos de acuerdo con Ia reivindicación 8 en el que el producto resultante de Ia purificación mediante cromatografía de exclusión molecular es sometido posteriormente a intercambio iónico hasta obtener Ia sal sódica del pentasacárido objetivo.
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