CN104418924B - 一种戊糖化合物的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种戊糖化合物的中间体及其制备方法，具体涉及一种磺达肝葵钠中间体IA和IB及其制备方法；本发明以取代的苯甲酰基作为中间体IA的羟基保护基，再用IA制备磺达肝葵钠的中间体IB，操作简单，产率和收率均较高，并且各步反应中间体易于固化和纯化，更适合工业化生产；同时，本发明还涉及中间体IB在制备磺达肝葵钠中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种戊糖中间体，具体涉及一种磺达肝癸钠的中间体及其制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是完全人工合成的具有抗凝剂活性的肝素硫酸化的戊糖，由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖的Xa因子的间接抑制剂，其设计是以普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)中均包含的天然戊糖结构为基础，通过结构改良，显著增加了其与抗凝血酶III的亲和力，并优化了药代动力学特性。与UFH或LMWH相比，磺达肝癸钠具有更好的抗凝活性和更长的半衰期(15-20h)，不会引起凝血酶原失活，同时能显著降低出血等副作用，是较安全的药物。
磺达肝癸钠的CAS号：114870-03-0；中文化学名称：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3,6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。结构式如下：
美国专利US4818816描述了一种磺达肝癸钠的合成方法，该方法需要50多个步骤，出产率仅为0.1％，因为合成路线较长，总收率偏低，导致产品价格昂贵，不利于药物的推广与普及；同时较长的合成路线带来了大量的污染，不利于工业化大规模生产。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种磺达肝癸钠的中间体及其合成方法，使中间体2到11及中间体IB均易于固化和纯化，从而提高产率，简化磺达肝癸钠的合成工艺，降低生产成本，更适合用于工业生产中。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明首先提供磺达肝癸钠的中间体式IA所示化合物：
其中，Bn是苄基，R1，R2，R3，R4，R5分别独立选自以下：氢，卤素，C1～6支链或直链烷基，或硝基。进一步的R3优选甲基，R1，R2，R4，R5优选氢。
在此处以及本公开的全部范围内提供的结构式中，除非另作具体说明，单独的或结合任何其他术语的“卤”或“卤素”是指诸如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)等卤素，Bn是指苄基，Ac是指乙酰基，Me是指甲基，TMSOTf是指三氟甲基磺酸三甲基硅酯，DBU是指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，EDCI是指1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBt是指1-羟基苯并三唑，DMAP是指4-二甲氨基吡啶，DDC是指二环己基碳二亚胺，TEMPO是指2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物。
本发明还提供了磺达肝癸钠的中间体如式IB所示化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5如上述式IA所示化合物中的定义。
本发明还提供了式IB所示化合物的制备方法，包括：将式2所示化合物与W所示中间体反应，制得式IB所示化合物：
式IB所示化合物是在氮气保护下，在适当的溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯，优选二氯甲烷)，适当的催化剂(如三氟化硼乙醚或TMSOTf，优选TMSOTf)，适当的温度(-35℃～25℃，优选-25℃)下进行反应制备。
进一步的，上述式2所示化合物，是通过将式3所示化合物与冰醋酸和水合肼的混合液反应所制得：
其中，
式2所示化合物是在适当的溶剂(如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或甲醇，优选二氯甲烷或甲醇)，适当的温度(如-35℃～25℃，优选0～5℃)下进行反应制备。
进一步的，上述式3所示化合物，是将化合物4与X所示中间体反应制得：
式3所示化合物是在氮气保护下，在适当的温度(如-25℃)，适当的溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯，优选二氯甲烷)，适当的催化剂(如三氟化硼乙醚或TMSOTf，优选TMSOTf)下进行反应制备。
进一步的，上述式4所示化合物，是将式5所示化合物与三氯乙腈反应所制得：
式4所示化合物是在氮气保护下，在适当的温度(如-10℃)，在适当的溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)，适当的催化剂(如DBU或碳酸钾)下进行反应制备。
进一步的，上述式5所示化合物，是将式6所示化合物在碱性条件下(如苯胺、苄胺、哌啶或乙二胺的条件下)脱去乙酰基保护基团制得：
式5所示化合物是在适当的温度(如0～40℃，优选20～30℃)，适当的溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)下进行水解反应制备。
进一步的，上述式6所示化合物，是将式7所示化合物与乙酸酐反应所制得：
式6所示化合物是在适当的温度(如0～40℃，优选0～5℃)，适当的溶剂(如三氟乙酸)下进行反应制备。
进一步的，上述式7所示化合物，是将式8所述化合物与乙酰丙酸反应所制得：
式7所示化合物是在适当的温度(如0～5℃)，适当的溶剂(如四氢呋喃、DMF或二氯甲烷；优选二氯甲烷)，适当的催化剂(EDCI、HOBt、DDC或DMAP；优选DMAP或DDC)下进行反应制备。
进一步的，上述式8所示化合物，是将式9所示化合物甲基化制得：
式8所示的化合物可以通过在碱性(如碳酸钾或碳酸钠)条件下，20～30℃的温度下，在合适的溶剂和试剂存在下制备；其中所述的合适的溶剂和试剂可以选择以丙酮为溶剂，在硫酸二甲酯存在下进行反应制备或者以乙醚为溶剂，在重氮甲烷存在下进行反应制备，进一步的优选以丙酮为溶剂，在硫酸二甲酯存在下进行反应制备。
进一步的，上述式9示化合物，是将式10所示化合物氧化制得：
式9所示化合物可以通过在碱性(例如碳酸氢钠)条件下，在适当的溶剂(如叔丁醇、二氯甲烷和水的混合溶液)存在下，以TEMPO为催化剂，二溴海因为氧化剂，在适当的温度(如-10～30℃，优选0～5℃)中进行反应制备。
进一步的，上述式10所示化合物，是将式IA所示化合物与三氟乙酸反应制得：
式10所示化合物可以通过在适当的温度(如-10～10℃，优选0℃)，适当的溶剂(优选为二氯甲烷)下进行反应制备。
本发明另一个目的是提供式IA所示化合物的制备方法，包括：将式1所示化合物与S所示中间体反应，制得式IA所示化合物：
其中，X为卤素。
式IA所示化合物可以在碱性(如吡啶)条件下，适当的温度(如-5～5℃)，适当的溶剂(如二氯甲烷)下进行反应制备。
式1所示化合物可以参考专利文献US2012116066A1第20-21页披露的方法制备或者从市售购得(CAS:35405-71-1)；式X所示中间体参考文献Recueil des TravauxChimiques des Pays-Bas(1987),106(11),581-91中报道的方法制备；式W所示中间体参考专利文献WO2010029185A1中公开的方法制备；式S所示中间体为常用原料，可从市场购买得到或者通过化学合成方法制备。
本发明的另一个目的，是提供一种制备磺达肝癸钠的方法，包括：将式IB所示化合物在碱性条件下水解制备式11所示化合物：
式11所示化合物再经过磺化反应，还原反应，再进一步磺化反应，最终制备得到磺达肝癸钠。
与现有的技术方案相比，本发明的式IA所示化合物采用取代的苯甲酰基对羟基进行保护，本身易固化和纯化，改变了原来的油状中间体的外观性状，合成路线简单，产品纯度和产率大大提高，适合工业化生产。本发明人意外的发现，当使用式IA所示化合物为中间体制备磺达肝癸钠时，所得中间体式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10、式IB和式11均为固体，易于纯化，收率和纯度均较高。同时，式9所示化合物在制备式8所示化合物时，采用丙酮为溶剂，在硫酸二甲酯存在下进行反应，可以避免使用易燃易爆的重氮甲烷。本发明的技术用于制备磺达肝癸钠时，整个合成工艺更易于进行反应后处理，使磺达肝癸钠质量和产率得到保障和提高，降低了生产成本，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明所解决的技术问题、技术方案以及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明。下面实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂通过市售购买获得；所述的百分比、比例、比率或份数等按照重量计算。
实施例1式IAa所示化合物的制备
氮气保护下，将式1所示化合物(1800g，3mol)和吡啶(720.0g，9mol)加入到二氯甲烷(18L)溶液中，降温至-5～0℃，再缓慢滴加对甲苯甲酰氯(600.0g，3.90mol)，保持反应液温度在-5℃～5℃。滴加完毕后，室温反应。待反应完全后，向反应液中加入柠檬酸溶液调节pH值至3～4，搅拌萃取，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用20L混合溶剂(乙酸乙酯：石油醚＝1:8)打浆，得IAa纯品1881.1g，HPLC：93.6％，收率：85％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：2.426(3H,s)，3.382(1H,d)，3.482-3.529(1H,m)，3.618-3.658(1H,t)，3.717-3.848(5H,m)，4.105-4.124(1H,d)，4.348-4.387(1H,dd)，4.570-4.584(1H,d)，4.753-4.872(3H,m)，4.920-4.989(2H,d)，5.546-5.585(3H,m)，7.253-7.408(15H,m)，7.480-7.498(2H,m)，7.935-7.976(2H,d)。
实施例2式10a所示化合物的制备
氮气保护下，将上述式IAa所示化合物(1390g，1.89mol)加入到二氯甲烷(14L)中，搅拌至全部溶解，降温至0℃，滴加三氟乙酸(1100ml)水溶液(500ml)，保持反应液温度在-10℃～0℃，滴加完后，于-5℃～5℃反应1小时。反应完全后，反应液依次用碳酸氢钠水溶液、食盐水溶液洗涤，分离出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再加入甲基叔丁基醚固化，抽滤，得10a固体1000g，HPLC：95.1％，收率：81.7％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：2.410(3H,s)，2.459(1H,s)，3.215(1H,s)，3.419-3.470(3H,m)，3.513-3.546(1H,m)，3.582-3.623(1H,m)，3.652(1H,s)，3.750-3.787(1H,m)，3.832-3.865(1H,m)，3.901-3.927(1H,m)，4.094-4.113(1H,d)，4.593-4.639(2H,m)，4.685-4.714(1H,d)，4.775-4.803(1H,d)，4.979-5.007(1H,d)，5.057-5.084(1H,d)，5.625(1H,s)，5.647(1H,s)，7.236-7.256(2H,d)，7.285-7.348(8H,m)，7.351-70369(2H,d)，7.390-7.408(2H,d)。
实施例3式9a所示化合物的制备
将10a(2150g，3.40mol)溶解在二氯甲烷(20L)中，再加入叔丁醇(18L)和水(5L)，搅拌，将反应液冷却至0～5℃，再依次加入碳酸氢钠(860g，10.2mol)、二溴海因(1140g，4mol)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(5g，34mmol)。加料完毕后，再将反应液升温至室温，搅拌反应5-7h。待反应完全后，向反应液中加入硫代硫酸钠溶液，搅拌反应30min。再向反应液中加入二氯甲烷萃取(10L)，合并有机层。向有机层中加入5％盐酸水溶液(10L)，搅拌反应30min。静置分层，分离出有机相，再经饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得9a产品固体2510g。无需纯化，直接用于下步反应。
实施例4式8a所示化合物的制备
将9a(2510g，3.87mol)加入到丙酮(30L)中，搅拌溶解，再加入碳酸钾(1100g，8mol)和硫酸二甲酯(1000g，8mol)，常温下(20℃～30℃)搅拌反应4h。待反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(15L)和水(15L)，反应液降温至0-10℃，再加入氨水(800ml)，搅拌反应30min，静置分层，分离出有机层，再经水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后得8a产品固体2280g。无需纯化，直接用于下步。
实施例5式7a所示化合物的制备
将8a(2280g，3.450mol)加入到二氯甲烷(20L)中，搅拌溶解后再依次加入乙酰丙酸(1000g，8.6mol)和DMAP(500g，4.1mol)。降温至0～5℃，将DCC(900g，4.36mol)的二氯甲烷溶液(1L)滴加入反应液中，加料完毕后，于0～5℃反应4h。待反应完全后，将反应液过滤，滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后再用叔丁基甲醚固化得7a产品，固体2100g，HPLC：91.8％，三步总收率为81.3％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：2.090(3H,s)，2.369(4H,s)，2.408-2.424(1H,m)，2.592-2.623(2H,m)，3.314(1H,s)，3.657-3.741(5H,m)，3.813(2H,m)，4.008-4.032(1H,d)，4.100-4.119(1H,d)，4.632-4.644(1H,d)，4.688-4.716(1H,m)，4.750-4.831(3H,m)，5.027-5.054(1H,d)，5.182-5.228(1H,t)，5.516(2H,s)，7.210-7.295(10H,m)，7.368-7.386(2H,m)，7.870-7.889(2H,d)。
实施例6式6a所示化合物的制备
将7a(2080g，2.74mol)加入到乙酸酐(7.5L)中，降温到0～5℃，再将三氟乙酸(2.1L)的乙酸酐溶液(1L)滴加入反应液中，加料完毕后，升温至室温，搅拌反应3-4天。待反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，再加入二氯甲烷(45L)萃取，合并有机层，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩近干后再用甲基叔丁基醚固化，得6a产品固体2010g，HPLC：93.2％，收率85.1％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：2.136(3H,s)，2.206(3H,s)，2.315(3H,s)，2.333-2.409(1H,m)，2.471-2.531(4H,m)，2.649-2.689(2H,m)，3.445(3H,s)，3.477-3.519(1H,t)，3.642-3.689(2H,t)，3.744-3.769(1H,d)，3.996-4.018(1H,m)，4.085-4.133(1H,t)，4.317-4.358(1H,dd)，4.470-4.503(2H,m)，4.670-4.698(1H,d)，4.761-4.790(1H,d)，4.832(2H,s)，5.034-5.082(1H,t)，5.749-5.798(1H,t)，6.363-6.372(1H,d)，7.258-7.277(10H,m)，7.318-7.414(2H,m)，8.050-8.070(2H,d)。
实施例7式5a所示化合物的制备
将6a(3300g，3.83mol)加入到二氯甲烷(33L)中，搅拌溶解，降温至0℃，滴加苄胺(1740g，16.2mol)，滴加完毕后，于常温(20℃～30℃)搅拌反应6h。待反应完全后，再将反应降温至0℃，用冰醋酸调节pH＝6，向反应液中加入水，搅拌萃取，静置分层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩至干后经柱层析纯化(洗脱剂：丙酮/二氯甲烷)后得5a产品白色粉末2900g，HPLC：90.2％，收率92.4％。
实施例8式4a所示化合物的制备
氮气保护，搅拌下，将5a(2680g，3.27mol)加入到二氯甲烷(10L)中，搅拌溶解，再加入三氯乙腈(1390g，9.63mol)，降温至-10℃，将DBU(25g，160mmol)溶解于二氯甲烷中(500ml)，滴加入反应液，搅拌反应3h。待反应完全后，将反应液旋干后经柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯)，得4a产品白色固体2710g，HPLC：94.8％，收率86％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：2.032(3H,s)，2.123(3H,s)，2.313-2.329(1H,m)，2.391-2.413(4H,m)，2.565-2.605(2H,m)，3.347(3H,s)，3.406-3.448(1H,t)，3.567-3.612(1H,t)，3.685-3.743(2H,m)，4.074-4.130(1H,m)，4.173-4.178(1H,m)，4.237-4.278(1H,m)，4.399-4.449(2H,t)，4.596-4.625(1H,d)，4.695-4.722(3H,m)，4.954-5.002(1H,t)，5.785-5.834(1H,t)，6.473-6.482(1H,d)，7.184-7.201(4H,d)，7.243-7.291(8H,m)，7.965-7.985(2H,d)，8.830(1H,s)。
实施例9式3a所示化合物的制备
氮气保护，将4a(2710g，2.8mol)和中间体X(2640g，3.38mol)加入到二氯甲烷(30L)中，搅拌溶解，再加入分子筛(1850g)，将反应液降温至-25℃。将TMSOTf(246g，1.2mol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，缓慢滴加入反应液中，搅拌反应3h。待反应完全后，滴加三乙胺(112g)淬灭反应，将滤液旋蒸浓缩至干，再柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚)后得3a产品固体3701g，HPLC：90.6％，收率81％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：1.988(3H,s)，2.100-2.114(9H,m)，2.285(1H,m)，2.400(4H,m)，2.565-2.596(2H,m)，3.204-3.896(1H,dd)，3.314-3.329(6H,m)，3.379(1H,m)，3.533-3.579(2H,m)，3.660-3.684(4H,m)，3.724-3.786(1H,m)，3.925-4.099(4H,m)，4.113-4.201(2H,m)，4.228-4.237(2H,m)，4.395-4.414(2H,d)，4.558-4.572(3H,m)，4.601-4.819(9H,m)，4.925-4.972(2H,t)，5.016(2H,s)，5.085-5.093(1H,m)，5.349(1H,d)，5.593(1H,t)，7.179-7.333(27H,m)，7.933-7.954(2H,d)。
实施例10式2a所示化合物的制备
将3a(3301g，2.18mol)溶解于二氯甲烷(30L)中，将反应液降温至0～5℃。将冰醋酸(150g，2.5mol)以及水合肼(120g，2.4mol)溶解于甲醇(1L)中，滴加入上述反应液，保持反应液温度0℃～5℃。滴加完毕后，于室温搅拌12h。待反应完全后，向反应液中加入水，搅拌萃取，静置分液，水层再用饱和碳酸氢钠洗1次，再水洗至中性，收集有机层，无水硫酸镁干燥，旋蒸至干后柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚)，得2a产品固体2702g，HPLC：90.2％，收率81.8％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：1.902(3H,s)，1.987-2.003(3H,d)，2.035(3H,s)，2.384(3H,s)，3.101(1H,t)，3.199(3H,s)，3.282(3H,s)，3.350-3.367(3H,m)，3.412(2H,t)，3.713-3.765(5H,m)，3.918-3.936(2H,m)，4.015-4.032(1H,m)，4.127-4.134(2H,m)，4.223(1H,m)，4.328(2H,m)，4.516-4.536(1H,d)，4.601-4.792(9H,m)，4.824-4.852(2H,m)，4.956-4.982(2H,m)，5.042-5.048(1H,m)，5.210-5.218(1H,d)，5.327(1H,m)，5.653-5.668(1H,d)，5.762(2H,s)，7.096-7.159(5H,m)，7.248-7.354(21H,m)，7.851-7.951(1H,d)，7.837-7.857(2H,d)。
实施例11式IBa所示化合物的制备
氮气保护，将2a(2702g，1.78mol)和中间体W(2050g，3.58mol)溶解于二氯甲烷(14L)中，搅拌溶解，再加入分子筛(800g)，降温至-25℃。将TMSOTf(160g，780mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，缓慢滴加入反应液，搅拌反应3h。待反应完全后，滴加三乙胺(80g)淬灭反应，抽滤，将滤液旋蒸浓缩至干，再经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚)，得IBa的粗品，再进行柱层析拆分(洗脱剂：丙酮/二氯甲烷)，得IBa产品固体2481g，HPLC：95.3％，收率72.5％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：1.979(3H,t)，2.018-2.050(4H,m)，2.089-2.106(6H,m)，2.415(3H,t)，3.237-3.246(2H,m)，3.326(8H,m)，3.454-3.460(2H,m)，3.480(2H,m)，3.633-3.653(3H,m)，3.701-3.725(3H,m)，3.899-3.926(3H,m)，3.986(2H,m)，4.113-4.131(4H,m)，4.287(2H,m)，4.377-4.397(2H,d)，4.498-4.525(3H,m)，4.647-4.673(2H,t)，4.712-4.741(2H,t)，4.759-4.835(7H,m)，4.936(2H,m)，5.012(2H,s)，5.097(1H,d)，5.289(1H,s)，5.300(1H,d)，5.379-5.389(1H,d)，5.587(1H,t)，7.178-7.341(37H,m)，7.897-7.917(2H,d)。
实施例12式11所示化合物的制备
将氢氧化钠(900g，22.5mol)溶于水(3L)和甲醇(15L)的混合溶液中，搅拌均匀并降温至15℃，将IBa(1520g，0.8mol)溶解于二氯甲烷(3L)后，滴加到上述混合溶液中，室温搅拌8h，反应结束后，加入二氯甲烷萃取，有机相用酒石酸调节至pH为4～5，再水洗至中性，旋干，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸)得白色粉末状固体，经(乙酸乙酯:正己烷)重结晶得11产品固体1060g，HPLC：95.9％，收率82.3％。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：3.284(1H,t)，3.343-3.377(1H,dd)，3.413(3H，s)，3.502(1H,t)，3.627-3.716(6H,m)，3.740-3.3.826(5H,m)，3.826-3.947(6H,m)，3.970-4.089(4H,m)，4.576(1H,d)，4.609(1H,d)，4.668(1H,d)，4.700(1H，d)，4.727(1H,d)，4.764-4.816(4H,m)，4.879-4.921(4H,m)，5.000(1H,d)，5.136(1H,d)，5.306(1H,d)，5.548(1H,d)，7.188-7.447(35H,m)。
由式11所示化合物制备磺达肝葵钠可参考文献Carbohydrate research，1987，167，67-75中披露的方法。
实施例13由式1所示化合物制备式11所示化合物(注：R1、R3与R4均为H，R2为硝基，R5为Cl)
式IA所示化合物的制备：氮气保护下，将式1所示化合物(18g，30mmol)和吡啶(7.2g，90mmol)加入到二氯甲烷(180ml)溶液中，降温至-5～0℃，再缓慢滴加邻氯间硝基苯甲酰氯(8.5g，39mmol)，保持反应液温度在-5℃～5℃。滴加完毕后，室温反应。待反应完全后，向反应液中加入柠檬酸溶液调节pH值至3～4，搅拌萃取，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经柱层析纯化得IA纯品20.4g，HPLC：92.3％，收率：85.1％，[M+H]+:801.21，。
。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：3.381(1H,d)，3.482-3.528(1H,m)，3.615-3.659(1H,t)，3.717-3.850(5H,m)，4.103-4.122(1H,d)，4.349-4.388(1H,dd)，4.570-4.584(1H,d)，4.751-4.870(3H,m)，4.921-4.990(2H,d)，5.545-5.583(3H,m)，7.252-7.410(16H,m)，7.340(1H,s)7.171(1H,dd)，7.520(1H,dd)。
由式IA所示化合物制备10所示化合物的方法参考实施例2相应方法，HPLC：93.7％，收率81.8％，[M+H]+:713.18。
由式10所示化合物制备7所示化合物的方法参考实施例3～5相应方法，HPLC：90.1％，收率80.3％。[M+H]+:724.18。
由式7所示化合物制备6所示化合物的方法参考实施例6相应方法，HPLC：92.6％，收率85.1％，[M+H]+:826.22。
由式6所示化合物制备5所示化合物的方法参考实施例7相应方法，HPLC：95.0％，收率90.6％，[M+H]+:784.18。
由式5所示化合物制备4所示化合物的方法参考实施例8相应方法，HPLC：89.6％，收率83.4％，[M+H]+:929.09。
由式4所示化合物制备3所示化合物的方法参考实施例9相应方法，HPLC：93.3％，收率80.7％，[M+H]+:1547.47。
由式3所示化合物制备2所示化合物的方法参考实施例10相应方法，HPLC：90.2％，收率79.2％，[M+H]+:1564.46。
由式2所示化合物制备IB所示化合物的方法参考实施例11相应方法，HPLC：94.5％，收率73.5％，[M+H]+:1974.64。
由式IB所示化合物制备11所示化合物的方法参考实施例12相应方法，HPLC：94.8％，收率85.6％。
实施例14由式1所示化合物制备式11所示化合物(注：R1、R4与R5均为H，R2为异丙基，R3为硝基)
式IA所示化合物的制备氮气保护下，将式1所示化合物(18g，30mmol)和吡啶(7.2g，90mmol)加入到二氯甲烷(180ml)溶液中，降温至-5～0℃，再缓慢滴加间异丙基对硝基苯甲酰氯(8.85g，39mmol)，保持反应液温度在-5℃～5℃。滴加完毕后，室温反应。待反应完全后，向反应液中加入柠檬酸溶液调节pH值至3～4，搅拌萃取，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经柱层析纯化得IA纯品20.9g，收率：86.1％，HPLC：93.4％，[M+H]:809.32。
由式IA所示化合物制备10所示化合物的方法参考实施例2相应方法，HPLC：92.6％，收率80.3％，[M+H]+:721.27。
由式10所示化合物制备7所示化合物的方法参考实施例3～5相应方法，HPLC：89.8％，收率82.0％，[M+H]+:732.26。
由式7所示化合物制备6所示化合物的方法参考实施例6相应方法，HPLC：92.1％，收率83.4％，[M+H]+:834.27。
由式6所示化合物制备5所示化合物的方法参考实施例7相应方法，HPLC：90.2％，收率90.5％。[M+H]+:808.25。
由式5所示化合物制备4所示化合物的方法参考实施例8相应方法，HPLC：94.6％，收率87.3％，[M+H]+:176.94。
由式4所示化合物制备3所示化合物的方法参考实施例9相应方法，HPLC：90.6％，收率83.5％，[M+H]+:1555.56。
由式3所示化合物制备2所示化合物的方法参考实施例10相应方法，HPLC：90.1％，收率80.2％，[M+H]+:1572.58。
由式2所示化合物制备IB所示化合物的方法参考实施例11相应方法，HPLC：94.3％，收率70.8％，[M+H]+:1974.64.。
由式IB所示化合物制备11所示化合物的方法参考实施例12相应方法，HPLC：96.3％，收率81.7％。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡是在本发明的精神和原则之内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.如下式IA所示化合物：
其中，Bn是苄基，R1，R2，R3，R4，R5分别独立选自以下：氢，卤素，C1-6的支链或直链烷基，或硝基，但R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢。
2.如下式IB所示化合物：
其中，Bn是苄基，Ac是乙酰基，Me是甲基，R1，R2，R3，R4，R5如权利要求1中的定义。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3是甲基，R1、R2、R4、R5是氢。
4.一种权利要求1所述的式IA所示化合物的制备方法，其特征在于，由式1所示化合物与中间体S所示化合物反应制备：
其中，X为F、Cl或Br。
5.一种权利要求2所述的式IB所示化合物的制备方法，其特征在于，由式2所示化合物与W所示中间体反应制备：
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，还包括由式3所示化合物脱去羟基保护基团制备式2所示化合物：
其中，
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，还包括由式4所示化合物与X所示化合物反应制备式3所示化合物：
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，还包括由式5所示化合物与三氯乙腈反应制备式4所示化合物：
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，还包括由式6所示化合物脱去乙酰基保护基团制备式5所示化合物：
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，还包括由式7所示化合物与乙酸酐反应制备式6所示化合物：
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，还包括由式8所示化合物与乙酰丙酸进行酯化反应制备式7所示化合物：
12.根据权利要求11所述方法，其特征在于，还包括由式9所示化合物甲基化后制备式8所示化合物：
13.根据权利要求12所示方法，其特征在于，还包括将式10所示化合物氧化制备式9所示化合物：
14.根据权利要求13所述方法，其特征在于，还包括将式IA所示化合物脱去两个羟基的保护基团制备式10所示化合物：
15.一种式11所示化合物的制备方法，其特征在于，由式IB所示化合物制备：
其中，R1，R2，R3，R4，R5分别独立选自以下：氢，卤素，C1-6的支链或直链烷基，或硝基，但R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢。
16.一种权利要求2所述式IB所示化合物在制备磺达肝癸钠中的用途。
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