CN108148101B - 一种制备磺达肝癸钠的新工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备磺达肝癸钠的新工艺方法，采用全保护戊糖I为原料，经过酯水解反应、甲酯化、氢化、磺酸化反应等最终得到磺达肝癸钠粗品。本发明反应均为选择性高的专一性反应，每步反应收率均高于90％，所得中间体粗品纯度较高，易于使用在线监测手段控制，操作简单，重现性好，生产成本较低，适于工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域将全保护戊糖转化为磺达肝癸钠的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠是目前唯一一种化学合成的新型选择Xa因子抑制剂，是以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。与普通肝素、低分子肝素相比，具有无可比拟的先天优势。
磺达肝癸钠在预防和治疗静脉血栓栓塞症方面，国际医学领域已进行了大量探索和临床研究，尤其对骨科关节置换术血栓栓塞及静脉血栓性疾病的预防和治疗中，已作为首选抗凝药物在临床得到广泛应用，获一致认可。
磺达肝癸钠的分子结构如下所示：
上世纪八十年代，法国科学家经过多于70步的化学反应步骤，完成这个化合物的全合成反应过程(Carbohydr.Res.，1986，147，221-236)。
近年来，关于磺达肝癸钠的合成方法及策略的文献报道较多(CarbohydrateResearch，371，(2013)，32-39；Organic Process Research&Development，2013，17，869-875；Carbohydrate Research，361，(2012)，155-161)，但对于由全保护戊糖向磺达肝癸钠转化的反应，还是使用最初的反应方法，该工艺一般为四步反应：
1.全保护戊糖经过碱水解，将结构中的乙酸酯基，甲酸酯基水解羟基和羧基
2.将水解得到的羟基磺酸化
3.使用氢氧化钯/炭催化加氢，将苄氧羰基(CBz)和苄基还原，将叠氮基还原成氨基；
4.选择性的进行氨基的磺酸化反应
四步法工艺各步中间体极性较大，分离纯化难度较大，使用正相硅胶进行纯化，产品拖尾严重，对硅胶吸附作用较强，无法洗脱完全，导致产率低，同时由于产品极性较大，在反相柱上保留时间较短，并且产品与杂质的分离度较低，无法在HPLC上将产品与杂质完全分开，建立合理的在线监测方法困难。氢化步骤反应时间为7天，使用钯炭催化剂不易除去，由于金属钯为一类金属，原料药中需控制在1ppm以下；产品纯度低于50％并且产生大量杂质，不易分离。
发明内容
本发明提供一种全新的将全保护戊糖转化为磺达肝癸钠的制备方法，实现各步中间体质量可控，易于纯化与监测，工艺更适用于工业化规模生产。
本发明将全保护五糖水解后，将羧酸甲酯化，再将未被保护的羟基全部硫酸化，然后将甲酸甲酯水解成甲酸，采用催化氢化方法，还原叠氮，苄基，Cbz基团，最后将选择性将氨基进行磺酸化，得到磺达肝癸钠成品。
为实现本发明目的，本发明磺达肝癸钠中间体为如下所示结构式的化合物IV，
其中，R1选自烷基或取代烷基；R2选自苄基或取代苄基；R3选自氢离子、钠离子、钙离子或钾离子。
所述取代苄基选自苄基。
所述烷基或取代烷基选自甲基。
制备上述中间体化合物IV的方法包括以下步骤：
(1)、在氢氧化钠存在条件下对全保护戊糖I进行酯水解反应，再将酯水解产物II甲酯化得到化合物III，
(2)、将化合物III进行硫酸化，得到中间体化合物IV
其中：R1选自苄基或取代苄基；R2选自烷基或取代烷基；R3选自氢离子、钠离子、钙离子或钾离子。
本发明制备磺达肝癸钠的反应过程如下所示：
本发明工艺具有以下优点：
1.第二步甲酯化反应的加入，使得中间体可以使用正相硅胶柱纯化，
2.第四步皂化水解反应的加入，使得氢化反应产品纯度提高至95％以上，反应时间由7天缩短为3小时，所得氢化产品不需纯化即可进行下一步反应。
3.第六步氮磺化反应，通过控制反应pH值，有选择性磺酸化氨基，所得产品纯度高于95％。
4.通过对原工艺改进，新工艺总收率为50％，高于原工艺25％，产品生产成本降低，极具市场竞争力。
附图说明：
图1：全水解产品HPLC图
图2：甲酯化产品HPLC图
图3：氧磺化产品HPLC图
图4：皂化水解产品HPLC图
图5：氢化产品HPLC图
图6：磺达肝癸钠产品HPLC图
图7：四步法工艺流程图。
具体实施方式
实施例
中间体化合物II即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：
将全保护戊糖原料I(5g，2.7mmol)溶于四氢呋喃/水(60mL)(7∶3，v/v)中，0℃下滴加1M NaOH(100mL)溶液，25℃搅拌过夜。HPLC显示反应完成，旋蒸除去体系中四氢呋喃，得到水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥。旋蒸蒸除乙酸乙酯，得到白色固体4.5g，HPLC检测纯度为92.6％(图1)，收率为98.4％。
中间体化合物III即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸甲酯)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸甲酯)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：
将全水解产物II(4.5g，2.82mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸氢钟(1.1g，11.28mmol)，搅拌，加入碘甲烷(1.6g，11.28mmol)，反应过夜。HPLC显示反应完成；使用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到粗品甲酯化产物，将粗品直接上样于硅胶柱，使用DCM/MeOH洗脱，旋干，得到4g白色固体，HPLC检测纯度为98.32％(图2)，收率87.3％。
中间体化合物IV即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸甲酯)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-3，6-二-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸甲酯)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：
将甲酯化产物(4g，2.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入三氧化硫三甲胺络合物(3.4g，24.4mmol)，40℃油浴中反应50h。HPLC结果显示反应完成；将反应液直接上样于Sephadex LH-20柱，使用DCM/MeOH洗脱，旋干，上样于Dowex 50w X 4阳离子树脂柱，使用MeOH/H2O洗脱，旋干，称量4.5g，HPLC检测纯度为99.36％(图3)，收率85.6％。
中间体化合物V即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-3，6-二-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备：
称取氧磺化产品IV(4.5g)溶于甲醇和H2O(9∶1)混合液(60mL)，在室温下滴加1NNaOH(60mL)，室温下搅拌过夜。HPLC检测反应完成。旋蒸除去体系中甲醇，水，得到含盐固体加入甲醇，减压过滤生成的盐，滤液减压旋干，得到4g固体，HPLC检测纯度为95.63％(图4)，产品不经纯化，直接进行下一步，收率为90.1％。
中间体化合物VI即(2-氨基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(β-D-吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1，4)-O-(2-氨基-2-脱氧-3，6-二-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1，4)-2-氨基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备：
称取中间体化合物V(4g)溶于甲醇/水(9∶1)(50mL)中，加入至氢气反应瓶中，加入氢氧化钯/炭(1.5g)，氢气提供0.6-0.8MPa压力，40℃搅拌20h后，HPLC检测反应完成，减压过滤，滤液旋干后得到2.5g固体，HPLC检测纯度为99.42％(图5)，收率为95.6％，产品不经纯化，直接进行下一步。
磺达肝癸钠即(2-氨基磺酸钠-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(β-D-吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1，4)-O-(2-氨基磺酸钠-2-脱氧-3，6-O-二磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1，4)-2-氨基磺酸钠-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备：
将氢化产品VI(2.5g，1.81mmol)溶于H2O(100mL)中，滴加碳酸氢钠水溶液，使反应体系pH＝11；加入三氧化硫三甲胺络合物(8.6g，54.3mmol)，使用0.2M NaOH维持pH＝9。反应3小时；HPLC监测反应完全；反应液上样于Sephadex G-25柱，使用水为流动相洗脱，旋干，得到2.5g固体，HPLC检测纯度为97.57％(图6)，收率为79.6％。
Claims (7)
1.一种中间体化合物IV，其特征在于它为如下所示结构式：
2.一种制备如权利要求1所述的中间体化合物IV的方法，包括如下步骤：
(1)、在氢氧化钠存在条件下对全保护戊糖I进行酯水解反应，再将酯水解产物II甲酯化得到化合物III，
(2)、将化合物III进行硫酸化，得到中间体化合物IV
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：将酯水解产物II甲酯化使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；甲酯化试剂为碘甲烷。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：将化合物III进行硫酸化使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，硫酸化试剂为三氧化硫三甲胺络合物。
5.一种制备磺达肝癸钠的方法，其特征在于：根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法得到化合物Ⅳ，并按照以下反应方案进行步骤：进行酯水解反应得到化合物Ⅴ，使用氢氧化钯或钯催化剂，在甲醇和水中对化合物Ⅴ进行催化氢化，得到化合物Ⅵ，三氧化硫三甲胺络合物进行硫酸化反应得到磺达肝癸钠；
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：进行酯水解反应得到化合物Ⅴ为将化合物Ⅳ溶于9:1的甲醇和H2O的混合液中，在室温下滴加1NNaOH，室温下搅拌过夜。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：将化合物VI进行硫酸化反应所得的反应液洗脱后旋干得到磺达肝癸钠。
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