CN103570774B - 一种戊糖化合物的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用阴离子交换色谱柱纯化戊糖化合物的方法，所述的方法是将戊糖粗品上样至的阴离子交换色谱柱上，利用水溶液洗脱。所述的方法纯化效率高，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及一种戊糖的纯化方法，更具体的涉及一种制备磺达肝癸钠的纯品的方法。
背景技术
磺达肝癸钠（Fondaparinux Sodium）是完全人工合成的硫酸五聚糖的钠盐，具有如下式（I）所示的化学结构：
（I）。
磺达肝癸钠是一种抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。已在法国、英国、德国、中国和美国等国上市，临床上用于治疗和预防深部静脉血栓栓塞事件的发生，具有良好的抗血栓效果。
由于磺达肝癸钠的结构复杂，合成路线长，反应过程中会形成多种杂质，影响产品的安全性。而杂质的存在本身又会影响磺达肝癸钠的稳定性，造成存放过程中的产品质量的下降。
现有技术中，往往需要通过多次柱层析的方法纯化，效率低。过长时间的柱层析，本身也会导致磺达肝癸钠稳定性下降，产生其他降解杂质。
US4818816公开了通过50步化学反应合成磺达肝癸钠的方法，该方法中会产生多种寡糖混合物，尤其是最后一步反应中的氢化过程，会产生多聚物杂质影响磺达肝癸钠的纯度。该专利中同时公开了通过葡聚糖凝胶Sephadex G-25柱纯化磺达肝癸钠的方法。按照该方法制备获得的磺达肝癸钠的纯度低于90%。
US2005020536公开了先通过活性炭纯化磺达肝癸钠的方法，获得99%以上纯度。并公开了通过两次柱层析90%以上纯度的磺达肝癸钠，获得大于99.7%以上纯度的方法。该方法中，需要将活性炭用树脂辅助剂固定在二维纤维素碟上，活性炭过滤需循环2小时，然后还需要经过微孔滤膜过滤，实际操作方法复杂，不易操作。
因此，急需要一种操作简单，快速有效的纯化磺达肝癸钠的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备如下式（I）所示的化合物的纯品的方法，其特征在于采用阴离子交换树脂纯化磺达肝癸的盐的粗品：：
（I）。
所述的磺达肝癸的盐包括：钠盐、钾盐、铵盐、镁盐等，优选钠盐。
所述的阴离子交换树脂的粒径为2-100μm，优选粒径为10-70μm。孔径50-4000埃，孔径优选100-1000埃。
所述的阴离子交换树脂包括：甲基丙烯酸酯聚合物或聚丙烯酸酯为基质的阴离子交换树脂；或苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为基质的阴离子交换树脂。
所述的阴离子交换树脂是指在甲基丙烯酸聚合物基质或聚丙烯酸酯基质或苯乙烯-二乙烯基苯聚合物基质上键合阴离子官能团的树脂。包括但不限于强碱性甲基丙烯酸聚合物阴离子树脂，例如含有季铵基的树脂；弱碱性阴离子树脂，例如含有伯胺或肿胺基的树脂。优选强碱性阴离子树脂，例如带有C1-C10的季铵基官能团的树脂，优选带有C1-C4的季铵基官能团的树脂。更优选含有三甲基胺基官能团的甲基丙烯酸聚合物为基质或带有C1-C4的季铵基官能团的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为基质的树脂。
进一步的，本发明所述的阴离子交换树脂可以通过市售购买的方式获得，例如甲基丙烯酸聚合物基质或聚丙烯酸酯基质的阴离子交换树脂可选用购自TOSH公司的TSKgelBioAssist Q，TSKgel DNA-NPR， TSKgel SuperQ-5PW、Sugar AXI柱等；或选用购自中国的纳微科技的Uni Q-50S、Uni Q-50M、Uni Q-30S、Uni Q-10S等；苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为基质的阴离子交换树脂选用购自GE的Mono Q 5/50柱、Mono Q 4.6/50柱、Mono Q 10/100柱、Mono Q 4.6/100柱等；也可以通过自行制备的方式获得，例如可以采用JP7735779、JP7758087或JP8253589公开的方法制备苯乙烯-二乙烯基苯阴离子交换树脂。通常，Uni Q-50S是粒径50-70μm的均一粒径的树脂填料；TSKgel SuperQ-5PW是粒径10-30μm的均一粒树脂填料；Mono Q是粒径10μm的均一粒树脂填料。
进一步的，本发明的目的是提供一种制备磺达肝癸钠纯品的方法，包括：
（1）将磺达肝癸的盐的粗品上样至阴离子交换树脂上；
（2）用氯化钠水溶液进行洗脱，分离杂质，获得纯化的磺达肝癸钠。
上述步骤（1）中，所述的磺达肝癸盐包括钠盐、钾盐、铵盐、镁盐等，优选钠盐；所述的粗品可以按照US4818816公开的方法制备。所述的粗品是指在HPLC的检测条件下，磺达肝癸钠的含量小于90%的混合物：可以是磺达肝癸钠粗品溶解于水或获得的溶液，也可以是任何过程得到的磺达肝癸钠的反应液，或该反应液溶解于水获得的混合物。
所述的阴离子交换树脂的粒径为2-100μm，优选粒径为10-70μm。孔径50-4000埃，孔径优选100-1000埃。
所述的阴离子交换树脂包括：甲基丙烯酸酯聚合物或聚丙烯酸酯为基质的阴离子交换树脂或苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为基质的阴离子交换树脂。所述的甲阴离子交换树脂是指在甲基丙烯酸聚合物基质或聚丙烯酸酯基质或苯乙烯-二乙烯基苯聚合物基质上键合阴离子官能团的树脂。包括但不限于强碱性甲基丙烯酸聚合物阴离子树脂，例如含有季铵基的树脂；弱碱性阴离子树脂，例如含有伯胺或肿胺基的树脂。优选强碱性阴离子树脂，例如带有C1-C10的季铵基官能团的树脂，优选带有C1-C4的季铵基官能团的树脂。更优选含有三甲基胺基官能团的甲基丙烯酸聚合物为基质或带有C1-C4的季铵基官能团的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为基质的树脂。
进一步的，本发明所述的阴离子交换树脂可以通过市售购买的方式获得，例如甲基丙烯酸聚合物基质或聚丙烯酸酯基质的阴离子交换树脂可选用购自TOSH公司的TSKgelBioAssist Q，TSKgel DNA-NPR， TSKgel SuperQ-5PW、Sugar AXI柱等；或选用购自中国的纳微科技的Uni Q-50S、Uni Q-50M、Uni Q-30S、Uni Q-10S等；苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为基质的阴离子交换树脂选用购自GE的Mono Q 5/50柱、Mono Q 4.6/50柱、Mono Q 10/100柱、Mono Q 4.6/100柱等；也可以通过自行制备的方式获得，例如可以采用JP7735779、JP7758087或JP8253589公开的方法制备苯乙烯-二乙烯基苯阴离子交换树脂。通常，Uni Q-50S是粒径50-70μm的均一粒径的树脂填料；TSKgel SuperQ-5PW是粒径10-30μm的均一粒树脂填料；Mono Q是粒径10μm的均一粒树脂填料。
最优选的是聚丙烯酸酯为基质，用三甲基胺基官能团修饰的阴离子交换树脂，粒径10-70μm，孔径100-1000埃。
所述的磺达肝癸钠粗品上样的重量与树脂的用量比（w/v，mg/ml）为1-20%，优选1-10%。
所述的阴离子交换色谱柱长度为50-900mm；柱内径4.6-100mm，所述的柱长度和柱内径比为5:1-40:1，优选为10:1-20:1。柱长度通常和上样量相关，少量纯化时，可以选择短小的柱子；而大量纯化时，选择长柱子。柱长和柱内径的比例为5:1-40:1时，能够有效的避免管壁效应；尤其是当柱长和柱内径的比例在10:1-20:1的范围内时，纯化分离的效率较高，还避免了树脂的浪费。
所述的上样，是指将磺达肝癸钠溶于水或0-0.2M的氯化钠水溶液中进行上样，其中磺达肝癸钠的浓度为1-20mg/ml，优选为5-10mg/ml。申请人研究过程中发现，上样样品的浓度影响纯化过程的分辨率，当样品浓度5-10mg/ml范围内时，分离的分辨率最佳。
上述步骤（2）中，所述的氯化钠的水溶液的浓度为0.1-2.0M，优选0.2-1.0M。
所述的洗脱过程，可以使用不同浓度的洗脱液进行梯度洗脱，或使用固定浓度的洗脱液洗脱。优选采用0.2M-1.0M氯化钠水溶液梯度洗脱。
所述的洗脱液流速为1ml/min-1L/min，洗脱液的流速根据柱子的长度和内径不同而改变，是本领域的常规技术手段可以实现的。
进一步的，在上样结束后，洗脱开始前，可以用水冲洗阴离子交换色谱柱一个柱体积。
进一步的，在纯化结束后，还包括对纯品脱盐的过程。所述的脱盐过程是本领域常规的技术手段。
本发明操作简单，操作过程短，条件温和，纯化的收率和纯度高，减轻了工艺操作的难度，降低了生产成本。
申请人在研究过程中意外的发现，当使用强碱性甲基丙烯酸酯聚合物或聚丙烯酸酯阴离子树脂或强碱性苯乙烯-二乙烯基苯聚合物阴离子树脂时，纯化效率非常高。尤其是当使用季铵基官能团的甲基丙烯酸聚合物或聚丙烯酸酯阴离子树脂或季铵官能团的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物阴离子树脂时，仅通过一次过柱纯化，纯度就能达到99%以上，即便是当粗品纯度低于70%，甚至粗品纯度50%以下时，也仅需一次纯化即能达到99.5%以上的纯度，而且纯化过程中磺达肝癸钠的回收率非常高。极大程度的缩短了磺达肝癸钠的纯化处理时间和步骤，特别有利于稳定最终产品达到质量控制的目的。同时降低了多次纯化导致的产品收率下降的问题，有效提高了磺达肝癸钠的纯品收率。
申请人进一步对使用强碱性阴离子交换树脂纯化磺达肝癸钠时的各项操作技术参数进行了研究，在本发明的纯化条件下，可以在保证产品纯度的条件下，极大程度的降低纯化成本。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂均通过市售购买获得；所述的百分比、比例、比率或份数等按照重量计算。所述的色谱柱，是直接购买的相应填料的色谱柱，也可以是购买树脂填料自行填装的。
实施例1
将Uni Q-50S（粒径67μm，孔径500埃，购自纳微科技）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.7%的磺达肝癸钠6.0g。
实施例2
将Uni Q-50S（粒径67μm，孔径500埃，购自纳微科技）装入中压制备色谱柱中（49×310mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.6%的磺达肝癸钠5.3g。
实施例3
将Uni Q-50S（粒径67μm，孔径500埃，购自纳微科技）装入中压制备色谱柱中（15×310mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为20ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.6%的磺达肝癸钠5.7g。
实施例4
将Uni Q-10S （粒径10μm，孔径500埃，购自纳微科技）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.6%的磺达肝癸钠5.8g。
实施例5
将Uni Q-30S（粒径30μm，孔径500埃，购自纳微科技）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.6%的磺达肝癸钠5.7g。
实施例6
将Uni Q-50S（粒径50μm，孔径1000埃，购自纳微科技）装入中压制备色谱柱中（26×920mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为50ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.1g。
实施例7
将Uni Q-50S（粒径50μm，孔径100埃，购自纳微科技）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.5M的NaCl水溶液洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.2g。
实施例8
将TSKgel SuperQ-5PW（粒径30μm，购自TOSOH）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.5g。
实施例9
将TSKgel SuperQ-5PW（粒径20μm，购自TOSOH）装入中压制备色谱柱中（26×900mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.3g。
实施例10
将TSKgel SuperQ-5PW（粒径10μm，购自TOSOH）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.9g。
实施例11
将50mg磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样至MONO Q 10/100 GL（粒径10μm，购自GE）。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为3ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.7mg。
实施例12
将MONO Q填料（粒径10μm，购自GE）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.8g。
实施例13
将MONO Q填料（粒径10μm，购自GE）装入中压制备色谱柱中（26×920mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.5g。
实施例14
将MONO Q填料（粒径10μm，购自GE）装入中压制备色谱柱中（15×310mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.6g。
实施例15
采用JP5253582公开的方法制备苯乙烯-二乙烯基苯聚合物为基质的三甲胺基阴离子交换树脂（粒径20μm），装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1.0M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.6%的磺达肝癸钠5.6g。
实施例16
将Sugar AXI（粒径10μm，购自TOSH）装入中压制备色谱柱中（46×540mm）。将10g磺达肝癸钠（纯度约70%）溶解于1L水中，上样。上样完成后用水冲洗一个柱体积，用0.2-1M的NaCl水溶液梯度洗脱，流速为30ml/min。收集磺达肝癸钠，合并，脱盐浓缩，得纯度为99.5%的磺达肝癸钠5.7g。
实施例17
（1）按照实施例1的方法，将磺达肝癸钾粗品10g（纯度70%）上样纯化，最终获得99.5%的磺达肝癸钠5.2g。
（2）按照实施例1的方法，将磺达肝癸铵盐粗品10g（纯度70%）上样纯化，最终获得99.5%的磺达肝癸钠5.4g。
（3）按照实施例14的方法，将磺达肝癸钾粗品10g（纯度70%）上样纯化，最终获得99.5%的磺达肝癸钠5.4g。
（4）按照实施例1的方法，将磺达肝癸钠粗品10g（纯度小于50%），上样纯化，最终获得99.6%的磺达肝癸钠3.9g。
Claims (5)
1.一种制备磺达肝癸钠纯品的方法，包括：
(1)将磺达肝癸钠的粗品上样至阴离子交换树脂上；
(2)用氯化钠水溶液进行洗脱，分离杂质，获得纯化的磺达肝癸钠；
所述阴离子交换树脂为Mono Q柱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的阴离子交换树脂的粒径为10μm；孔径50-4000埃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的磺达肝癸钠粗品上样的重量与树脂的用量比(w/v)为1-20％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的阴离子交换色谱柱长度为50-900mm，柱内径4.6-100mm；所述的柱长度和柱内径比为5:1-40:1。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的氯化钠水溶液的浓度为0.2-1.0M。
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| "SYNTHESIS OF HEPARIN FRAGMENTS: A METHYL α-PENTAOSIDE WITH HIGH AFFINITY FOR ANTITHROMBIN III";MAURICE PETITOU，等;《Carbohydrate Research》;19871231;第167卷;第67-75页 * |
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